Par Clément Bars TITRE: « IMPORTANCE DE LA RESERVE

UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE
FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL
*****************
ANNEE 2006
N°
THESE
POUR LE DIPLOME D’ETAT
DE
DOCTEUR EN MEDECINE
Discipline :Pathologies cardio-vasculaires
--------------------Présentée et soutenue publiquement le 22 décembre 2006
A Créteil
---------------------
Par Clément Bars
Né le 3 mars 1978 à Paris 12ème
--------------------
TITRE: « IMPORTANCE DE LA RESERVE CONTRACTILE
DANS LA REPONSE HEMODYNAMIQUE A LA
RESYNCHRONISATION CARDIAQUE »
PRESIDENT DE THESE :
Professeur Jean-Luc Dubois-Randé
DIRECTEUR DE THESE :
Docteur Nathalie Elbaz
LE CONSERVATEUR DE LA
BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE
2
UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE
FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL
*****************
ANNEE 2006
N°
THESE
POUR LE DIPLOME D’ETAT
DE
DOCTEUR EN MEDECINE
Discipline :Pathologies cardio-vasculaires
--------------------Présentée et soutenue publiquement le 22 décembre 2006
A Créteil
---------------------
Par Clément Bars
Né le 3 mars 1978 à Paris 12ème
--------------------
TITRE: « IMPORTANCE DE LA RESERVE CONTRACTILE
DANS LA REPONSE HEMODYNAMIQUE A LA
RESYNCHRONISATION CARDIAQUE »
PRESIDENT DE THESE :
Professeur Jean-Luc Dubois-Randé
DIRECTEUR DE THESE :
Docteur Nathalie Elbaz
LE CONSERVATEUR DE LA
BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE
3
4
Remerciements
A Céline, l’amour de ma vie
5
A mes parents,
Qui m’entourent de tellement d’amour et à qui je voue une admiration sans
borne.
A mon frère Mathieu,
Dont j’ai du mal à me décoller.
A mes grands-parents,
Qui représentent tant pour moi.
6
Au professeur Jean-Luc Dubois-Randé,
Qui me fait l’honneur d’accepter la présidence de cette thèse.
Son expérience, ses compétences et sa disponibilité m’ont accompagné depuis mon premier
stage d’étudiant en médecine, et c’est avec le plus profond respect que je lui témoigne toute
ma gratitude pour l’intérêt porté à ce travail.
Qu’il trouve dans mes remerciements toute l’estime que je lui porte.
Au docteur Nathalie Elbaz,
Qui m’a témoigné sa confiance en acceptant de diriger cette thèse.
Son enseignement et ses conseils ont été précieux, tant dans mon parcours que dans la
réalisation de ce travail.
Que ces remerciements soient pour elle l’assurance de ma très grande reconnaissance.
Au professeur Pascal Guéret,
Qui me fait l’honneur de juger ce travail.
Son implication et l’intérêt qu’il a porté à la réalisation de ce premier travail scientifique ont
été pour moi d’une grande valeur, tout comme l’enseignement qu’il m’a transmis.
Qu’il trouve ici le témoignage de mon plus grand respect.
7
Au professeur Jérôme Garôt,
Pour l’honneur qu’il me fait en acceptant de juger mon travail.
Ses compétences m’ont permis de progresser dans un contexte amical et chaleureux.
Qu’il trouve dans ces remerciements l’expression de mon respect et de ma reconnaissance
pour sa disponibilité et son enseignement.
Au docteur Pascal Lim
Que je ne remercierai jamais assez pour sa générosité, le temps qu’il a consacré à mon travail,
sa patience et sa profonde gentillesse.
Travailler à ses cotés fut autant d’enrichissement qu’un plaisir de chaque instant.
Aux professeurs Emmanuel Teiger, Luc Hittinger, aux docteurs Brahim Hamdaoui,
Jean-Luc Monin, Thomas Hovasse, Sebastien Terrazzoni, Remy Cohen, Thibaut Damy.
Pour l’enseignement qu’ils m’ont transmis au sein du service de Cardiologie d’Henri Mondor,
dans un contexte amical et chaleureux.
Aux professeurs Robert Slama, Philippe Beaufils, Antoine Leenhardt, aux docteurs
Fabrice Extramiana et Paul Milliez
Pour leur enseignement en cardiologie et en rythmologie lors de ma présence au sein du
service de Cardiologie de l’hôpital Lariboisière.
8
Au docteur Jérôme Lacotte
Qui a su le premier me transmettre sa passion pour la rythmologie et à qui je témoigne ma
plus grande estime.
Au docteur Xavier Monnet
Qui m’a enseigné la réanimation avec rigueur et passion, dans un contexte amical, au sein du
service de réanimation médicale du Kremlin-Bicêtre.
Aux professeurs Salem Kasset, Dominique Lacroix, aux docteurs Didier Klug, François
Brigadeau et Christelle Marquié.
Je les remercie pour tout l’enseignement qu’ils m’apportent au quotidien.
Ma présence dans de ce service pour mon dernier semestre est un honneur.
Aux docteurs Serge Boveda, Jean-Paul Albenque et Christophe Goutner
Qui m’ont accueilli chaleureusement dans leur établissement et ont su me transmettre leur
savoir avec confiance et sérieux.
A mes amis,
Simon, Jonas, Jean-François, le docteur Jean–Cyrille Bourre, le docteur Louis Fouché
Camus, Vincent, Jean-Baptiste, Etienne
Lionel et Gaëlle, Eric, David et Julie, Nanou, Antoine, Damien
Rachel et Julien, Virginie et Benoît, Olivia, Tom, Ronan, Rodolphe, Nicolas, les Rabouse
Marie
A Dorothée et à Pierre,
Car grâce à eux, je suis heureux !
9
Table des matières
Introduction
1
12
Insuffisance cardiaque, asynchronisme et resynchronisation 14
1.1
Insuffisance cardiaque : généralités et épidémiologie
14
1.2
Physiopathologie de l’asynchronisme cardiaque
15
1.3
Comment rechercher un asynchronisme ?
17
1.3.1 Parallélisme éléctro-mécanique
17
1.3.2 Valeur de l’asynchronisme mécanique
18
1.3.3 Avantages de l’échographie cardiaque
19
Les différentes approches échographiques
19
1.4.1 Asynchronisme inter-ventriculaire
19
1.4.2 Asynchronisme intra-ventriculaire
20
Les étapes de la resynchronisation
23
1.5.1 La resynchronisation atrio-ventriculaire
23
1.5.2 La resynchronisation biventriculaire
23
1.6
Validations cliniques de la resynchronisation
25
1.7
Recommandations
28
1.4
1.5
10
2
Problématique
30
3
Méthodologie
32
3.1
Sélection des patients
32
3.2
Implantation
32
3.3
Echocardiographie
33
3.4
Analyse échographique
33
3.5
Délai interventriculaire
34
3.6
Délai intraventriculaire
34
3.7
Réserve contractile
34
3.8
Paroi stimulée
34
3.9
Analyse statistique
35
4
5
Résultats
36
4.1
Patients
36
4.2
Effets de la resynchronisation sur l’asynchronisme et l’hémodynamique 37
4.3
Amélioration échographique et réserve contractile
38
4.4
Validation des mesures
40
Discussion
41
5.1
41
Résultats principaux
5.1.1
5.1.2
Valeur de l’asynchronisme échographique et discordance éléctromécanique
41
Valeur de la réserve contractile locale et fibrose
42
11
5.2
Limites
43
Conclusion
45
Annexe
46
Les différentes formes d’asynchronisme
Bibliographie
48
Table des figures
Figure 1 : Insuffisance cardiaque et durée de QRS p15
Figure 2 : Surmortalité corrélée à la largeur des QRS p16
Tableau 1 : Prévalence de l’asynchronisme mécanique selon la largeur des QRS p18
Figure 3 : Mesure du délai inter-ventriculaire par mesure des temps pré-éjectionnels. p20 et 47
Figure 4: Mesure de l’asynchronisme intra-VG par le TM ; différence entre le pic septal et
postéro-latéral. p22
Figure 5 : Mesure de l’asynchronisme par DTI en mode BD couleur. Mesure des délais du
pied du QRS au pic de l’onde S de chaque segment.p22
Tableau 2 : Réduction de la mortalité dans les études COMPANION et CARE-HF.p26
Tableau 3 : Principales études de validation de resynchronisation cardiaque.p27 et 28
Tableau 4 : Caractéristiques cliniques des patients à l’état de base.p36
Tableau 5 : Caractéristiques cliniques et échographiques sous resynchronisation. p37
Tableau 6 : Amélioration hémodynamique sous resynchronisation selon l’asynchronisme.p38
Figure 6 : Amélioration de l’asynchronisme mécanique sous CRT selon la réserve
contractile.p39
Figure 7 : Amélioration du VES selon le délai inter-V et la réserve contractile.p40
Figure 8 : Corrélation entre l’amélioration du VES en % et la sévérité de l’asynchronisme
intra-VG, selon la présence d’une réserve contractile.p40
12
Introduction
Compte tenu du vieillissement de la population, l’insuffisance cardiaque (IC) représente un
important problème de santé publique, par son incidence qui ne cesse d’augmenter et par le
coût de sa prise en charge.
En complément du traitement classique comprenant des inhibiteurs du système rénine
angiotensine aldostérone et des bêta-bloquants, la resynchronisation cardiaque par stimulation
biventriculaire permet d’améliorer le pronostic des patients ayant un élargissement du QRS,
en IC sévère réfractaire à un traitement médical optimal, en diminuant l’incidence des
hospitalisations et de la mortalité.
En améliorant le débit cardiaque et en diminuant le processus de remodelage ventriculaire, les
bénéfices de la resynchronisation sont actuellement bien démontrés en terme d’amélioration
des symptômes, de qualité de vie, et de mortalité. Plusieurs études multicentriques totalisant
plus de quatre milles patients inclus ont confirmé ce bénéfice 1 2
3 4
. Les critères d’inclusions
de ces études reposaient surtout sur la largeur du QRS (>120ms).
Malgré le respect de ces indications, 20 à 30 % des patients sont dits non répondeurs, sans
amélioration clinique ou sans bénéfice sur le remodelage ventriculaire.
En raison des complications liées à l’implantation d’un stimulateur biventriculaire et de son
coût, l’identification des non répondeurs représente un enjeu important pour réduire le rapport
risque-bénéfice. Plusieurs hypothèses ont été émises permettant de mieux comprendre
l’absence de réponse à la resynchronisation.
La première hypothèse de non-réponse est la discordance entre l’asynchronisme mécanique et
électrique. En effet le but de la resynchronisation est avant tout d’homogénéiser la contraction
mécanique pour diminuer la tension pariétale du ventricule gauche (VG) et ainsi améliorer
l’éjection aortique. Or de nombreuses études observationnelles n’ont pas retrouvé
d’asynchronisme mécanique malgré des QRS larges.
13
Malgré l’absence d’étude comparative randomisée, il semble que l’asynchronisme mécanique
dans un groupe de patients à QRS large soit un meilleur prédicteur de réponse à la
resynchronisation biventriculaire que l’asynchronisme électrique.
Les autres causes possibles de non-réponse ont été émises par Bax5 et peuvent être ainsi
résumées :
1. Un réglage non optimal du stimulateur (délai auriculo-ventriculaire et délai VD-VG).
2. Une sonde VG non positionnée en zone asynchrone.
3. Une zone VG stimulée non viable.
Sur ce dernier point, une étude récente de l’équipe de Bleeker 6 sur une population de patients
ayant une cardiopathie ischémique a démontré l’importance de la viabilité de la paroi postérolatérale évaluée en IRM. Ce travail repose sur l’hypothèse que la correction de
l’asynchronisme mécanique par la resynchronisation biventriculaire nécessite un myocarde
encore viable, pouvant se contracter efficacement et permettant la propagation électrique au
voisinage.
Dans le présent travail, nous avons souhaité évaluer l’impact de la viabilité de la zone
stimulée dans une population mixte de cardiopathie dilatée et ischémique.
14
1
Insuffisance cardiaque, asynchronisme et resynchronisation
1.1
Insuffisance cardiaque : généralités et épidémiologie
L’insuffisance cardiaque (IC) est une pathologie fréquente touchant 22 millions de personnes
dans le monde dont 6,5 millions en Europe et 5 millions aux USA, avec des incidences
annuelles respectives de 580 000 et de 500 0007.
Soixante pour cent des insuffisants cardiaques sont en stade II ou III de la New-York Heart
Association (NYHA) et la mortalité annuelle de ce groupe est de 10%.
L’incidence et la prévalence augmentent régulièrement avec le vieillissement de la
population, et l’IC est désormais un problème de santé publique, responsable de 150 000
hospitalisations par an en France (base PMSI 1999), et environs 900 000 aux USA, sachant
que la durée moyenne de séjour est de 10 à 11 jours7.
L’insuffisance cardiaque par dysfonction systolique et/ou diastolique, ischémique ou non,
résulte de la combinaison de plusieurs mécanismes.
Les études des vingt dernières années ont établi l’importance du traitement médical, en
particulier le blocage du système Rénine-Angiotensine 8, 9,
bêta-adrénergique12
13
10,11
, et le blocage du système
. Ces traitements améliorent le pronostic de l’insuffisance cardiaque,
réduisent les volumes ventriculaires, et améliorent la fonction systolique.
Ainsi, les recommandations de la Société Européenne de Cardiologie (ESC) de juin 2005
préconisent l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion et de bêtabloquants
(carvedilol, bisoprolol, métoprolol, ou le nebivolol) pour tous les patients insuffisants
cardiaques (recommandation de niveau 1, niveau d’évidence A) 14.
Cependant, l’évolution de l’insuffisance cardiaque est généralement irréversible, grevée d’un
mauvais pronostic, et marquée par des hospitalisations itératives pour décompensations
cardiaques. Malgré les progrès du traitement pharmacologique ces dernières années, le
pourcentage de patients symptomatiques reste élevé et souligne l’importance d’autres voies
thérapeutiques, notamment le traitement mécanique de l’insuffisance cardiaque par
resynchronisation.
15
1.2
Physiopathologie de l’asynchronisme cardiaque
La contraction ventriculaire physiologique se déroule de manière très coordonnée.
L’activation mécanique des ventricules dépend de la rapidité de conduction électrique à
travers le système de His-Purkinje tapissant l’endocarde des ventricules droit (VD) et gauche
15
. Une activation normale va de l’endocarde vers le péricarde, de la base vers l’apex, et
dépolarise de manière synchrone toutes les parois du VG16. Chez les patients insuffisants
cardiaques, des troubles de conduction peuvent survenir
en raison du remodelage
ventriculaire, affectant soit la conduction entre les deux ventricules, soit une partie du
myocarde au niveau du ventricule gauche17.
Cet asynchronisme électrique, souvent sous forme de retard gauche et facilement mesurable
sur la largeur des QRS, peut alors être responsable d’un asynchronisme mécanique.
L’élargissement du QRS et la présence d’un BBG sont constamment retrouvés dans les grands
registres d’insuffisance cardiaque comme un facteur indépendant de mortalité (figure1).
Figure 1 : Insuffisance cardiaque et durée de QRS, d’après Shenkman et col. Chest 2002. 18
16
La largeur des QRS est un facteur pronostique indépendant surtout à partir de 120ms, dans la
population avec une FEVG<35%18.
Dans un registre de 669 patients admis pour insuffisance cardiaque, Iuliano et col.
19
ont
montré que les patients ayant un élargissement du QRS >120ms présentaient une surmortalité
à 45 mois indépendamment des autres facteurs de risque (49,3% vs 34%, p<0,0001).
Baldasseroni et col.
20
ont retrouvé des résultats similaires
dans l’Italian Network on
Congestive Heart Failure Registry, avec une surmortalité liée en partie à une augmentation de
la mort subite. (figure 2)
Figure 2 : Surmortalité corrélée à la largeur des QRS d’après le registre italien d’insuffisance
cardiaque20
Total patients =N=5517
20
HR* 1.70
(1 . 4 1 -2 . 0 5 )
16.1
15
10
11.9
BBG N=1391
* HR = Hazard Ratio
HR * 1.58
(1 . 2 1 -2 . 0 6 )
7.3
5
5.5
0
Mortalité totale
Mort subite
Mortalité à un an
17
Expérimentalement, la stimulation ventriculaire droite seule, reproduisant un modèle de
BBG, induit une surmortalité par insuffisance cardiaque même en l’absence de
cardiopathies21.
L’asynchronisme cardiaque résulte typiquement d’un retard d’activation de la paroi latérale
du ventricule gauche et se manifeste le plus souvent par un BBG. La contraction septale et
antérieure survenant lors de la protosystole va induire un étirement de la paroi latérale, non
activée. Par contre durant la télésystole, c’est la contraction latérale tardive qui va étirer la
région antéro-septale.
Cette désynchronisation
induit une augmentation globale de la tension pariétale et une
augmentation de la consommation d’oxygène.
Sur le plan hémodynamique, le débit cardiaque diminue par une éjection aortique moins
efficace et par une insuffisance mitrale multifactorielle : dilatation de l’anneau, dysfonction de
l’appareil sous-valvulaire, contraction ventriculaire gauche post-systolique 22.
La systole va ainsi être prolongée et la diastole sera amputée, ce qui va majorer la chute du
débit cardiaque. L’augmentation de la contrainte pariétale augmente non seulement la
consommation d’oxygène mais expose les patients au risque de mort subite par une
augmentation de la vulnérabilité aux arythmies.
A long terme, l’asynchronisme va induire une stimulation du système adrénergique et
favoriser le remodelage ventriculaire. Il s’installe alors un cercle vicieux entre majoration de
l’asynchronisme et altération de la fonction VG 23 24 25.
1.3
Comment rechercher un asynchronisme ?
1.3.1 Parallélisme éléctro-mécanique
La prévalence d’un bloc de branche gauche (BBG) dans l’IC, traduisant des troubles de
conduction inter et/ou intra-ventriculaires, augmente quand la FEVG diminue selon une
relation linéaire18. Elle est de 8% quand la FEVG est normale, 28% pour une dysfonction VG
modérée et 38% pour une dysfonction VG sévère26,27. L’augmentation de la largeur des QRS
est d’environ 5ms par an.
Cependant, malgré l’élargissement des QRS, un tiers des patients
28 5
d’asynchronisme mécanique
.
ne présentent pas
18
De la même manière, il faut noter qu’un asynchronisme mécanique est retrouvé dans environ
un tiers des patients avec des QRS fins29. Il en résulte une corrélation non linéaire entre la
largeur des QRS et l’asynchronisme mécanique (tableau 1).
Ainsi Achili et col. 30 ont étudié de manière prospective 52 patients séparés en deux groupes,
QRS inférieurs et supérieurs à 120ms. Un asynchronisme mécanique retrouvé en échographie
chez tous les patients permettait leur inclusion dans son étude. Après resynchronisation
cardiaque, tous les patients étaient améliorés de la même manière, sur les mêmes paramètres
(stade NYHA, test de marche de six minutes, FEVG, diamètres ventriculaires, critères
échographiques d’asynchronisme).
Prévalence de l’asynchronisme
mécanique
Yu 285}
Bader et al 316}
Bleeker. 327}
QRS>120 ms
QRS<120ms
73%
51%
84%
56%
70%
27%
Tableau 1: prévalence de l’asynchronisme mécanique selon la largeur des QRS.
1.3.2
Valeur de l’asynchronisme mécanique
Ainsi, pour plusieurs auteurs, la largeur du QRS n’est pas un déterminant de l’asynchronisme
mécanique. Les résultats comparatifs entre présence d’un asynchronisme et largeur des QRS
sont expliqués par une trop faible sensibilité de l’ECG qui ne peut mesurer un asynchronisme
entre toutes les parois du VG.
19
Les travaux d’Aurricchio et Yu
29
confirment les résultats d’Achili et soutiennent l’idée que
seul un examen d’imagerie permet de mettre en évidence un asynchronisme, et que
l’asynchronisme mécanique doit être préféré à l’asynchronisme électrique.
1.3.3
Avantages de l’échocardiographie
A l’heure actuelle, de nombreux outils sont proposés pour quantifier l’asynchronisme
mécanique. L’IRM et la scintigraphie cardiaque peuvent être utilisées mais l’utilisation de
l’échographie cardiaque apparaît comme la technique la plus intéressante en pratique
quotidienne, par son faible coût, sa disponibilité et sa haute résolution spatiale et temporelle.
Par ailleurs, l’échographie permet de mettre en évidence et de quantifier les trois types
d’asynchronisme (auriculo-ventriculaire, inter et intra-ventriculaire, cf annexe) mais aussi de
coupler l’examen à une épreuve de stress à la recherche d’une réserve contractile.
1.4
Les différentes approches échographiques
1.4.1 Asynchronisme inter-ventriculaire
L’asynchronisme inter-ventriculaire peut être évalué par Doppler pulsé, en recueillant les flux
éjectionnels pulmonaires et aortiques. Le délai inter-ventriculaire est défini par la différence
entre les intervalles pré-éjectionnels droits et gauches (figure 3). Sa mesure peut aussi être
effectuée en DTI, même si cette approche est moins classique 33 34.
Un délai au moins supérieur à 40 ms a été proposé comme marqueur d’asynchronisme interventriculaire
35,36
. La valeur prédictive de ce paramètre nécessite encore confirmation, mais
est néanmoins soutenue par certains travaux. Da Costa a ainsi démontré le caractère prédictif
de l’asynchronisme interventriculaire dans la réponse à la CRT37. Les patients présentant un
délai interventriculaire supérieur à 40ms présentaient moins de mortalité cardio-vasculaire,
d’hospitalisation
pour
cause
cardiaque
et
de
transplantation
cardiaque,
après
resynchronisation.
Cependant, la valeur prédictive de l’asynchronisme interventriculaire dans la réponse à la
resynchronisation reste controversée parmi les études observationnelles38 39 33.
20
Figure 3: Mesure du délai inter-ventriculaire par mesure des temps pré-éjectionnels.
1.4.2 Asynchronisme intra-ventriculaire
De multiples techniques échographiques ont été proposées afin d’évaluer l’asynchronisme
intra-VG. On distingue globalement deux types d’approches :
-une approche globale, mesurant une dispersion moyenne du myocarde. Cette approche,
représentée notamment par Yu 33 utilise principalement le Doppler Tissue Imaging (DTI). Le
DTI permet de mesurer des pics de vélocité dans différentes régions du myocarde et les délais
les séparant des QRS (time to peak)
40 41
. Il fournit donc des informations sur les délais
électromécaniques et permet de calculer l’asynchronisme intra-VG.
Dans un modèle à 12 segments proposé par Yu et col., l’asynchronisme intraventriculaire a
été démontré comme facteur prédictif de remodelage inverse après la CRT, avec une valeur
seuil de 33ms, représentant la déviation standard des différents délais 42 41.
Utilisant le DTI dans un modèle à 5 segments, Ansalone et col. ont démontré que les réponses
cliniques (classe NYHA, test de marche de 6 minutes) et échographiques (remodelage
21
inverse) après la CRT étaient corrélées à l’asynchronisme intraVG en pré-implantation
43
.
Bordachar et col. 44 ont montré que l’asynchronisme intraVG évalué par DTI avant CRT était
corrélé à l’amélioration du débit cardiaque.
-une approche segmentaire, mesurant le déphasage entre deux parois, utilisant soit le mode M,
soit le DTI.
Pitzalis et col
45
, dans une population de 20 patients ( FEVG=24+/-5%, QRS=169 +/- 16ms,
patients en stade III de la NYHA) ayant bénéficié de l’implantation d’un stimulateur triple
chambre, ont montré que l’intervalle de temps>130 ms entre le pic de contraction septal et de
la paroi postérieure, évalué en TM permettait d’identifier les répondeurs (réduction du
DTS>15%) avec une sensibilité de 85% et une spécificité de 63% (figure 4). Cependant une
étude récente de Marcus a montré que la faisabilité du TM était faible, surtout en cas de
cardiopathie ischémique46. Il existe un intérêt certain au couplage couleur de cette technique.
Bax a par ailleurs retrouvé en DTI (sur le délai entre les parois septales et latérales) une
évaluation satisfaisante de l’asynchronisme mécanique en pré et post-implantation40 (figure
5).
Les valeurs DTI ayant montré leurs corrélations avec l’amélioration sous resynchronisation,
et les plus étudiées notamment dans les travaux de Bax et de Yu
41 47 39 48
, sont représentées
par :
-le plus grand délai entre 2 pics de vélocités ( le plus souvent septaux et latéraux), avec une
valeur optimale de 65ms permettant une sensibilité et une spécificité de 80% en terme de
réponse clinique et de 92% en terme de réponse échographique (remodelage inverse). 39
-par la déviation standard des 12 valeurs, correspondants aux 12 parois étudiées, supérieure à
33ms 33 avec une sensibilité et une spécificité de 96% et de 78%, respectivement.
D’autres techniques dérivées des données du DTI ont été étudiées et concluent à des résultats
similaires.
Quel que soit le type d’approche, il apparaît que l’asynchronisme intra-ventriculaire serait un
meilleur prédicteur (comparé à la largeur du QRS, à l’inter) de la réponse à la
resynchronisation chez les patients ayant déjà des QRS larges. D’après Yu, il semble que
l’approche globale permet de mieux prédire la réponse à la stimulation bi ventriculaire.
Cependant ces études sont strictement observationnelles et n’ont inclus qu’un nombre limité
de patients. Il est donc difficile d’utiliser ces critères en pratique clinique.
22
Figure 4: Mesure de l’asynchronisme intra-VG par le TM ; différence entre le pic septal et
postéro-latéral.
Figure 5 : Mesure de l’asynchronisme par DTI en mode BD couleur. Mesure des délais du
pied du QRS au pic de l’onde S de chaque segment.
23
1.5
Les étapes de la resynchronisation
Parallèlement au traitement pharmacologique s’est donc développé le concept mécanique de
l’insuffisance cardiaque et son traitement par resynchronisation. Cependant, les sites de
stimulation ont été, et restent encore, des voies de recherche majeures.
1.5.1
La resynchronisation atrio-ventriculaire
Les premières études ont porté sur l’asynchronisme auriculo-ventriculaire (A-V), et
l’optimisation du remplissage ventriculaire gauche par le délai A-V. Ainsi, Brecker et coll ont
proposé en 1992 une stimulation DDD avec un DAV court49, chez des patients insuffisants
cardiaques avec PR allongé et insuffisance mitrale pré-systolique, avec des premiers résultats
encourageants. Cependant l’étude contrôlée de Gold en 1995 ne confirma pas ces résultats50.
Néanmoins, après l’implantation, l’optimisation du délai A-V avec mesure du remplissage
VG par échographie est désormais une étape importante et validée51.
1.5.2
La resynchronisation biventriculaire
La première tentative de stimulation biventriculaire date de 1994 avec la publication par Serge
Cazeau d’un cas clinique d’un homme de 54 ans52. L’implantation d’un stimulateur quadruple
chambre (OD, OG, VD, VG) a permis à ce patient, réfractaire au traitement médical et
présentant des troubles de conduction (QRS à 200ms, et espace PR à 200 ms), une
amélioration nette de ses symptômes cliniques avec une diminution de sa classe NYHA de IV
à II.
Ces résultats ont été confirmés en 1996 par la même équipe avec la publication d’une série de
huit patients insuffisants cardiaques, réfractaires au traitement médical, à QRS larges53.
L’amélioration fonctionnelle était associée à une augmentation de l’index cardiaque de 25%,
avec des résultats réversibles à l’arrêt de la stimulation.
Par la suite, plusieurs études de grande envergure ont confirmé le bénéfice de la
resynchronisation cardiaque.
24
Sur le plan anatomique, plusieurs sites de stimulation ont été évalués.
Concernant la sonde auriculaire droite, celle-ci est placée soit sur la face latérale de l’oreillette
droite, soit dans l’auricule droit.
Le site de stimulation du ventricule droit a été évalué par plusieurs travaux.
La stimulation ventriculaire droite apicale est la plus facile d’accès mais peut-être la plus
délétère en termes électrophysiologiques et hémodynamiques, en majorant l’asynchronisme
inter et intra-VG. Son activation prolongée est associée à un risque de remodelage électrique
et/ou anatomique, source d’arythmies et d’insuffisance cardiaque. Ce phénomène de
remodelage négatif a été bien démontré dans deux situations ; les blocs auriculo-ventriculaires
congénitaux54et les cardiopathies ischémiques à FEVG altérées55. La cardiomyopathie
obstructive est en fait la seule situation où la désynchronisation imposée peut avoir un effet
favorable, en réduisant le gradient intra-VG 56.
Ainsi, plusieurs sites de stimulation optimale ont été évalués afin de corriger la
désynchronisation spontanée ou induite par la stimulation à l’apex du VD.
-l’infundibulum pulmonaire, qui n’apporte pas de supériorité
en terme de symptômes,
fraction d’éjection du VG (FEVG), largeur des QRS 57.
-Le septum interventriculaire est un site prometteur mais qui demande encore confirmation.
En effet, les premiers résultats d’une étude randomisée en cross-over de l’équipe de Rennes58,
a montré que, comparée à la stimulation apicale, la stimulation septale prévenait la
détérioration de la FEVG dés 3 mois, chez des patients à FEVG initialement basse (<45%).
L’amélioration est plus tardive chez les patients à FEVG initialement normale. Des résultats
récents d’une équipe tchèque, sur une série de 99 patients, retrouvent une supériorité du site
septal par rapport à l’apex en terme d’amélioration des symptômes et de remodelage
inverse59.
Des études complémentaires sont nécessaires mais ce site pourrait être à l’avenir un site de
choix dans la stimulation ventriculaire droite.
-La stimulation « hissienne », qui est en fait une stimulation septale de voisinage, à l’aide
d’une électrode vissée guidée par le repérage intra-cavitaire du potentiel hissien60. Cette
stimulation, encore peu évaluée, induit des QRS fins ou peu élargis, préserve la FEVG et
améliore les symptômes cliniques par rapport à la stimulation apicale. Les limites sont
essentiellement techniques, avec des seuils de stimulation 2 à 3 fois plus élevés et un recueil
25
endocavitaire de faible amplitude. Enfin, elle n’a d’intérêt qu’en cas d’absence de trouble
conductifs distaux.
La sonde ventriculaire gauche est positionnée idéalement dans une veine latérale du sinus
coronaire. En terme de fréquence, la paroi latérale est celle où siège le retard de contraction le
plus important, mais il conviendrait de placer la sonde VG en regard de la paroi concernée, en
mesurant les temps de contraction de chaque paroi avant l’implantation.
Les difficultés de cathétérisme du sinus coronaire et l’absence de veine latérale sont les causes
essentielles d’échec technique. Selon Cazeau et col. 61le taux de succès est de l’ordre de 93%.
Chez les autres patients, le recours à une implantation chirurgicale par voie épicardique est
nécessaire.
1.6
Validations cliniques de la resynchronisation cardiaque
La resynchronisation cardiaque (CRT) a modifié le traitement des patients en insuffisance
cardiaque avancée, avec échec du traitement médical.
Se basant sur les principes hémodynamiques de l’asynchronisme, 8 grandes études cliniques
randomisées ont à ce jour évalué la CRT 62, 61, 2, 63, 4, 1, 64 65 (tableau 3).
Au total, 4017 patients ont été inclus sur la largeur des QRS (>120ms) avec comme critères
cliniques une insuffisance cardiaque systolique (FEVG<35%) symptomatique (stade III à IV
NYHA), malgré un traitement médical optimal.
-CARE-HF 1 est la seule à avoir intégré des critères échographiques d’asynchronisme chez les
patients ayant des QRS peu élargis (entre 120 et 150 ms). Ces patients présentaient soit un
asynchronisme interventriculaire > 40ms soit un asynchronisme intraventriculaire définit par
une contraction post systolique de la paroi postérieure.
Parmi les 4000 patients inclus dans les études, 1683 patients avaient pour critère de jugement
principal l’amélioration clinique. Dans l’ensemble, les résultats sont concordants et montrent
une amélioration significative du test de 6 minutes de marche, du stade NYHA, et du score de
qualité de vie.
Deux études ont évalué l’impact de la resynchronisation sur la morbi-mortalité (Companion et
CareHF, n=2334) et ont démontré que la resynchronisation comparée à un traitement médical
26
seul permettait de réduire la mortalité totale et la réhospitalisation pour insuffisance cardiaque
(tableau 2).
Les résultats de Companion ont été quelque peu controversés. Dans cette étude, les patients
ont été inclus dans trois bras : traitement médical optimal, traitement médical optimal avec
défibrillateur triple chambre et traitement médical optimal avec resynchronisation. Le critère
de jugement concernant la mortalité entre resynchronisation seule ou avec défibrillateur était
significative mais en étude de sous-groupe seul le défibrillateur triple chambre présentait une
réduction significative de la mortalité. Ce qui laissait planer le doute sur l’efficacité de la
resynchronisation sur la mortalité.
Cependant l’étude Care-HF1 vient de démontrer clairement que la resynchronisation réduit
bien significativement la mortalité totale. Sur les 813 patients suivis sur 29,4 mois en
moyenne, les résultats montrent une réduction relative de la mortalité de 36% dans le groupe
resynchronisé par rapport au groupe traitement médical.
MUSTIC et MIRACLE (61et2) ont montré une réduction du nombre d’hospitalisation, ce qui
n’était pas le cas dans CONTAK-CD et MIRACLE-ICD (65et63).
Sur le plan échocardiographique, les données de ces études ne sont qu’inconstamment
disponibles. De manière générale, la fonction systolique est améliorée, on assiste à un
remodelage inverse et à une diminution de la fuite mitrale.
Tableau 2 : réduction de la mortalité dans les études COMPANION et CARE-HF
Etude
Nombre de patients
Objectif primaire
Résultats
COMPANION
1520
Mortalité totale
Positifs
CARE-HF
814
Mortalité totale
Positifs
Total
2334
27
Tableau 3 : principales études de validation de resynchronisation cardiaque
Etude
PATH-CHF
N
35
Schéma
Etude
Critères
Critères
d’inclusion
jugement
de Résultats
NYHA III et IV, Pic de VO2, 6WT, Amélioration QDV,NYHA,
longitudinale en 3 QRS>120ms,
phases. BiV
vs rythme
placebo
en
ème
phase,
Bi-V
2
classe NYHA, QDV.
capacités physiques.
sinusal
PR>150ms
vs
stimulation VG en
phase 1 et 3.
PATH-CHFII
42
Etude randomisée NYHA II à IV
Pic de VO2, 6WT, Amélioration QDV, NYHA,
en
classe
cross-over, FEVG<30%,
stimulation VG vs QRS>120ms,
Placebo
NYHA, 6WT, pic VO2
QDV,hospitalisations
Traitement
Objectifs non atteints dans
groupes médical optimal
2
le groupe QRS fins.
(QRS>150 ou 120150ms).
MUSTIC
67
Etude prospective NYHA
III, 6WT, NYHA, pic VO2, *Amélioration
randomisée, simple FEVG<35%,
QDV,
aveugle, sur le BiV QRS>150ms,
critères ETT, mortalité
pic
VO2,
hospitalisation, 6WT, NYHA
*Réduction hospitalisations
6WT<450m
MIRACLE
266
Etude prospective NYHA III, IV
NYHA, QDV, 6WT, Amélioration NYHA , 6WT,
contrôlée,
FEVG<35%,
critères ETT, pic VO2, QDV, FEVG, pic VO2,
randomisée,
VG>55mm
mortalité, durée QRS, volumes VG, IM
double
aveugle, QRS>130ms
hospitalisations
*Réduction hospitalisations
Etude randomisée, NYHA III, IV
Mortalité/
Réduction
contrôlée. BiV et FEVG<35%,
hospitalisation
durée de 6 mois
Traitement
médical optimal
CARE-HF
813
mortalité,
pour hospitalisations,
traitement médical QRS>150ms
ou cause cardiaque
vs
et NYHA, QDV, FEVG, diamètres VG, IM, délai
traitement QRS>120
médical seul.
asynchronisme
à impact économique
l’ETT. Traitement
médical optimal
Amélioration
FEVG,
inter-V, NYHA, QDV
28
COMPANION
1520 Etude randomisée NYHA III, IV
Mortalité/
Réduction
3 bras : ttt med, ttt FEVG<35%,
hospitalisation,
hospitalisations.
med et BiV, ttt QRS>120ms
QDV, NYHA.
Arrêt précoce
med et DAI-BiV
mortalité
PR>150ms
BiV : Stimulation biventriculaire, vs : versus, 6WT : test de marche de six minutes, QDV : qualité
de vie, ETT : échographie trans-thoracique, IM : insuffisance mitrale, DAI-BiV : défibrillateur
triple chambre.
1.7
Recommandations
Les études échographiques ont permis de mettre en évidence les mécanismes des effets
bénéfiques de la resynchronisation :
-Amélioration de l’asynchronisme atrio-ventriculaire
-Amélioration de l’asynchronisme inter et intra-ventriculaire
Avec comme conséquences :
-Optimisation du remplissage VG
-Diminution du stress pariétal avec :
-Augmentation de la dP/dt41, de la FEVG41 66, du volume d’éjection41 et du débit cardiaque41
Aboutissant à un remodelage inverse avec diminution du diamètre télé-systolique du VG
Sur ces différentes données et sur la base des études randomisées, les recommandations
conjointes de l’ACC/ AHA/ NASPE de 2002 ont établi une indication de classe IIA pour la
resynchronisation dans l’insuffisance cardiaque à QRS larges 67.
Les recommandations de 2005 de l’ESC
14
rapportent que « la stimulation biventriculaire en
l’absence de défibrillation est indiquée dans le traitement des patients en insuffisance
cardiaque stade III à IV de la NYHA, ayant une FEVG basse, un QRS>120 ms, un diamètre
télé-diastolique du VG>55mm, et qui restent symptomatiques malgré un traitement médical
optimal, pour diminuer les symptômes ( indication de classe I, niveau de preuve A), les
hospitalisations (indication de classe I, niveau de preuve A), et la mortalité ( indication de
classe I, niveau de preuve B) »
et
29
Les récentes recommandations de septembre 2006 de l’ACC/AHA/ESC 68, recommandent la
stimulation biventriculaire en l’absence de défibrillation dans la prévention de la mort subite
chez les patients en stade III à IV de la NYHA, avec une FEVG<35% et un QRS>160 ms (ou
>120 ms avec preuve d’asynchronisme), recevant un traitement médical optimal, et ayant un
pronostic supérieur à un an (indication de classe IIa, niveau de preuve B).
30
2
Problématique
Avec un recul de plus de 4000 patients inclus dans des études randomisées, il est désormais
établi que la resynchronisation améliore la fonction systolique et le pronostic clinique dans
l’insuffisance cardiaque avec asynchronisme. Malgré les bénéfices réels de cette technique, il
existe de façon constante une non-réponse chez environs un tiers des patients 2.
La notion de réponse est classiquement évaluée sur des critères cliniques, résumés par
l’équipe de Daubert : patient en vie, absence d’hospitalisation pour cause cardiaque,
amélioration d’au moins une classe de NYHA
69
, auxquels il faut rajouter des critères
échographiques : diminution de plus de 15% du diamètre télé-systolique du VG 70.
Afin de diminuer le coût et d’augmenter le rapport bénéfice/risque, il semble important de
mieux sélectionner les patients. Quatre voies de recherche pourraient expliquer l’absence de
réponse à la resynchronisation:
- la discordance éléctro-mécanique.
- Le réglage non optimisé du stimulateur ( DAV et le délai VV)
- Le positionnement de la sonde VG en zone non asynchrone
-La stimulation VG inefficace en une zone non viable
Cette dernière hypothèse repose sur le concept qu’une stimulation efficace nécessite un
remodelage myocardique peu avancé.
Or l’asynchronisme électrique et mécanique sont étroitement corrélées à l’importance du
remodelage ventriculaire. L’agencement de la matrice extracellulaire et de la fibrose est
responsable de blocs de conduction dont la conséquence est un asynchronisme mécanique.
L’asynchronisme mécanique peut donc siéger dans les segments dysfonctionnels avec un
remodelage avancé. Cependant l’asynchronisme mécanique peut aussi être présent sans
trouble conductifs et stimuler une paroi touchée par de la fibrose et dépourvue de propriétés
contractiles, peut améliorer des troubles conductifs s’ils sont présents, sans pour autant
corriger un asynchronisme mécanique.
31
La présence d’un asynchronisme mécanique ou électrique parait donc insuffisant pour
identifier la réponse à la stimulation et il semble donc nécessaire de caractériser le degré de
remodelage tissulaire.
L’échographie de stress à la dobutamine, largement validée dans cette indication
71 72
est
particulièrement intéressante par sa spécificité. Par ailleurs, plusieurs études ont montré son
intérêt pour stratifier le pronostic des patients avec aussi bien des cardiomyopathies dilatées à
coronaires saines que ischémiques 73 74 75 76 77,78.
L’objectif de ce travail est d’étudier la relation entre la viabilité de la paroi stimulée et
la réponse hémodynamique à la stimulation biventriculaire d’une part et les modifications des
paramètres d’asynchronisme mécanique d’autre part.
32
3
Méthodologie
3.1
Sélection des patients
Entre novembre 2005 et mai 2006, 19 patients stables ayant bénéficié d’un stimulateur
cardiaque triple chambre avec une sonde ventriculaire positionnée avec succès soit dans une
veine latérale soit dans une veine postéro-latérale du sinus coronaire ont été inclus. Les
indications d’implantation reposaient sur les recommandations de la SFC et de l’ESC14. Les
patients hémodynamiquement instables, présentant un syndrome coronaire aigu de moins de
trois mois, en fibrillation auriculaire, stimulo-dépendants ou anéchogènes ont été exclus. Un
consentement éclairé écrit avant l’infusion de la dobutamine a été obtenue pour tous les
patients.
3.2
Implantation
Trois sondes furent insérées par voie veineuse.
En présence d’un rythme sinusal, la sonde auriculaire a été mise en place sur la face latérale
de l’oreillette droite, ou dans l’auricule.
La sonde ventriculaire droite a été positionnée à l’apex et la sonde ventriculaire gauche dans
une veine latérale ou postéro-latérale après angiographie et cathétérisme du sinus coronaire79.
Pour un patient, compte tenu d’un échec de mise en place de la sonde VG, celle-ci fut mise en
place en position latérale du VG par voie épicardique chirurgicale.
Le délai A-V a été optimisé pour tous les patients. Le délai V-V n’a pas été modifié.
33
3.3
Echocardiographie
Les patients ont été convoqués en soins intensifs de cardiologie pour l’étude et les Bbloquants ont été arrêtés 48 heures avant. L’examen comportait trois étapes d’acquisitions
échographique successives:
-une étape d’acquisitions en stimulation synchrone.
-suivie (5 minutes après) d’une seconde étape sans stimulation (réglage VVI 30).
-puis une troisième étape sans stimulation mais après 5 minutes de perfusion de dobutamine à
la dose de 5γ/kg/min.
Pour chaque étape, les acquisitions comportaient :
-une séquence dynamique des vues apicales, une coupe parasternale grand axe en TM couleur
-les vélocités en Doppler pulsé au niveau de la chambre de chasse aortique et pulmonaire.
Toutes ces données ont été acquises à chaque étape, enregistrées en mode de stress et stockées
sur disque optique pour analyse ultérieure avec le logiciel Echo-PAC. Les analyses
statistiques ont été analysées sur la moyenne de trois mesures successives.
3.4
Analyse échographique
Le volume d’éjection systolique a été calculé à partir du produit surface de la chambre de
chasse et l’intégrale temps vitesse de l’éjection aortique. Ses variations sous resynchronisation
sont données par la formule :
(VESPM+ -VESPM-)/VESPM- (VES : volume d’éjection
systolique, PM+ :resynchronisation, PM- :rythme spontané)
34
3.5
Délai interventriculaire
Il a été défini par l’intervalle de temps entre les délais préejectionnels pulmonaires et
aortiques et considéré comme significatif si sa valeur était supérieur à 40 ms. (cf annexe 1)
3.6
Délai intraventriculaire
Il a été défini par une contraction post systolique de la paroi postéro-latérale. L’intervalle de
temps entre le pic de contraction de la paroi postéro-latérale (en mode TM couleur) et la
fermeture de la valve aortique a été considérée comme un index d’asynchronisme
intraventriculaire. Pour chaque mesure l’ECG a été amplifié.
3.7
Réserve contractile
La cinétique segmentaire des séquences apicales sans et avec dobutamine a été interprétée
selon les recommandations par 2 opérateurs expérimentés, en aveugle des données
d’asynchronisme et cliniques. La cinétique segmentaire a été quantifiée de façon semiquantitative en trois grades : normale (1), hypokinétique (2), akinétique (3).
Une réserve contractile était considérée comme présente dans un segment dysfonctionnel si sa
contraction s’améliorait sous dobutamine.
3.8
Paroi stimulée
C’est la paroi où est la sonde ventriculaire est supposée stimuler et correspond à la paroi
latérale et postérieure si la sonde VG est positionnée dans une veine latérale ou postérolatérale, respectivement.
35
3.9
Analyse statistique
Toutes les variables continues ont été exprimées sous forme de moyenne +/-1 déviation
standard. Les variables dichotomiques sont exprimées en pourcentage. Les variables
continues ont été comparés soit par test de student soit une analyse de variance selon le
nombre de groupe. Une analyse pairée a été réalisée pour les variables dépendantes. . Les
comparaisons de variables dichotomiques ont été réalisées en utilisant un test de X² ou de
Fischer. La régression linéaire a été utilisée pour étudier la relation entre les variations du
VES (avec et sans CRT) et les paramètres d’asynchronisme. Les mesures du VES, de
l’asynchronisme inter et intra-ventriculaire ont été réalisées par deux opérateurs indépendants
chez tous les patients, pour évaluer la reproductibilité inter-observateur. Le risque alpha est
fixé à 5% avec une analyses en hypothèse bilatérale (Statview® v 5.0 pour Windows®, SAS
institute, Inc).
36
4
Résultats
4.1
Patients
Au total, 19 patients ont été inclus et leurs caractéristiques cliniques figurent dans le tableau 4.
La moyenne d’âge est de 64 ans et la population majoritairement masculine (74%). Les
cardiopathies ischémiques et non ischémiques sont en proportion égale ( 9 et 10,
respectivement). Tous les patients remplissaient les indications de resynchronisation 14 .
Age, années
Hommes, n (%)
NYHA stade II, n (%)
NYHA stade III, n(%)
Durée QRS, ms
Fraction d’éjection moyenne, %
Diamètre diastolique du VG, mm
Cardiopathie ischémique, n (%)
Traitement: IEC, n (%)
B-bloquants, n (%)
Spironolactone, n (%)
Sonde VG: veine latérale, n (%)
postéro-latérale, n (%)
64±13
14 (74)
15 (78)
4 (21)
154±25
27±8
71±8
9 (47)
18 (95)
17 (89)
12 (63)
10 (53)
9 (47)
Tableau 4 : caractéristiques cliniques des patients à l’état de base.
37
4.2
Effets de la resynchronisation sur l’asynchronisme et l’hémodynamique
En rythme spontané, un asynchronisme inter-ventriculaire a été retrouvé chez 13 patients
(68%), et intra-ventriculaire chez 12 patients (63%). La fréquence cardiaque et la pression
artérielle ne sont pas modifiées par la stimulation (tableau 5).
La stimulation biventriculaire permet une amélioration significative des paramètres
hémodynamiques avec une augmentation du VES de 10% en moyenne (p=0,02). Le délai
inter-ventriculaire est réduit de 46ms+/-41 à 17ms+/-31 (p=0,002). L’amélioration de
l’asynchronisme intra-ventriculaire n’est en revanche pas significative, probablement dû à un
manque de puissance (tableau 5).
Rythme
Stimulation
p
66±25
73±25
0.02
Délai interventriculaire, ms
46±41
17±31
0.002
Délai intraventriculaire, ms
5±22
-2±36
0.08
112±17
114±18
0.4
75±11
76±12
0.2
spontané
Volume d’éjection systolique,
ml
Pression artérielle systolique,
mmHg
Fréquence
cardiaque,
battement par minute
Tableau 5 : Caractéristiques cliniques et échographiques sous resynchronisation
L’amélioration du VES n’est cependant significative qu’en présence d’un asynchronisme
mécanique (inter-ventriculaire : +5% vs +12% et intra-ventriculaire, 0% vs +15%, tableau 6).
38
Asynchronisme inter-V
Asynchronisme intra-VG
CRT off
CRT on
% VES
CRT off
CRT on
%
VES
Présent
ml
59±20
65±24*
12%
63±26
72±27*
15%
Absent
ml
83±27
85±23
5%
72±24
72±24
0%
Tableau 6 : amélioration hémodynamique sous resynchronisation selon le type
d’asynchronisme
CRT off : rythme spontané, CRT on : resynchronisation
(*) p<0.05 vs. BiV off
4.3
Amélioration échographique et réserve contractile
La paroi stimulée par la sonde ventriculaire gauche est latérale pour 10 patients et postérolatérale pour 9 patients. La contraction systolique de ces parois a été considérée comme
dysfonctionnelle (hypo-, a-, ou dyskinétique) en rythme spontané. Une réserve contractile
sous faible dose de dobutamine a été observée chez 10 des 19 patients, sans différence de
cardiopathie ( 5 ischémiques et 5 non ischémiques).
En présence d’une réserve contractile sur la paroi stimulée, on retrouve lors de la
resynchronisation, une amélioration de l’asynchronisme mécanique ( réduction du délai interV de 64 à 22 ms, p=0.002, et du délai intra-V de 12 à –10ms, p=0.03). Ces améliorations ne
sont pas observées lors de l’absence de réserve contractile sur cette paroi (figure 6).
De façon intéressante, l’augmentation moyenne du VES chez les patients avec asynchronisme
inter-VG est de 26% en présence d’une réserve contractile sur la paroi stimulée et de 0% en
son absence (figure 7). De plus une corrélation linéaire, significative a été retrouvée entre
l’amélioration du VES sous CRT et la sévérité de l’asynchronisme intra-VG dans le groupe
présentant une réserve contractile (figure 8).
39
Figure 6 : Amélioration de l’asynchronisme mécanique sous CRT selon la réserve contractile.
CRT off : rythme spontané, CRT on : resynchronisatio, CR : réserve contractile
40
n=7 n=5
n=3 n=4
Amélioration du VES (%)
25
20
15
RC+
10
RC-
5
0
InterVG+
InterVG-
Figure 7 : Amélioration du VES selon le délai inter-V et la réserve contractile (RC)
Figure 8 : Corrélation entre l’amélioration du VES en % et la sévérité de l’asynchronisme
intra-VG, selon la présence d’une réserve contractile (CR).
4.4
Validations des mesures
Les différences de moyennes inter-observateur pour le VES, le délai inter-V et intra-V étaient
de 1±6 ml, 0±9ms et 0±15 ms respectivement80.
41
5
Discussion
5.1
Résultats principaux
Les résultats de cette étude suggèrent que pour une resynchronisation efficace, la présence
d’une viabilité myocardique du segment désynchronisé est nécessaire, en plus de
l’asynchronisme mécanique, quelque soit la cardiopathie. Cela souligne donc l’importance de
la mise en évidence d’une éventuelle viabilité avant implantation pour mieux sélectionner les
patients et éventuellement optimiser la position de la sonde VG.
5.1.1
Valeur de l’asynchronisme échographique et discordance éléctro-mécanique.
Chez les patients insuffisants cardiaques (stade III à IV de la NYHA), avec dysfonction VG
(FE<35%), et QRS larges (>120 ms), les bénéfices de la resynchronisation en termes de
symptômes et de pronostic ont été clairement démontrés5. Améliorer l’asynchronisme
mécanique permet de diminuer le stress pariétal, l’insuffisance mitrale, d’augmenter le débit
cardiaque, et ainsi participer au remodelage inverse51. Cependant, la majorité des études
rapportent 20 à 30% de non répondeurs, attribués à une absence d’asynchronisme malgré des
QRS larges. Cette dissociation éléctro-mécanique est rapportée par plusieurs travaux
28,31,32
81 82
, et notre population comprend elle aussi environs un tiers de patients à QRS larges sans
asynchronisme mécanique. Plusieurs études suggèrent que l’asynchronisme mécanique pemet
de mieux identifier les répondeurs
33,34,39,43-45,47,83,84
. Les résultats de notre étude sont
concordants avec ces données puisque l’augmentation de l’éjection aortique n’est significative
qu ‘en présence d’un asynchronisme mécanique.
En plus de la présence d’un asynchronisme mécanique, certains auteurs proposent
d’évaluer la viabilité5,37, dans le but d’obtenir une stimulation efficace et donc une
resynchronisation optimale.
En effet, plusieurs études électrophysiologiques ont permis de mettre en évidence les
conséquences d’un tissu fibrotique sur la conduction électrique. Les travaux de De Bakker85,
de De Mello 12et de Kawara86 ont montré que la nécrose et la fibrose interstitielle conduisent à
une perte de contact cellulaire et à une profonde altération de la structure ventriculaire. Le
myocarde
pathologique
présente
ainsi
des
caractéristiques
électrophysiologiques
42
intracellulaires souvent normales alors que les troubles extracellulaires sont importants,
représentés par des troubles de conduction, conséquences d’une fibrose. La cardiomyopathie,
ischémique ou non, entraîne la formation de tissu fibrotique, composée de longues lignes de
bloc ainsi que de multiples petites barrières disséminées, ces dernières semblant jouer le rôle
le plus important dans le trouble de conduction intra-cardiaque. De même, la conduction
dépend plus de l’architecture de la fibrose que de sa densité.
Dans ce cas, l’échographie-dobutamine à l’avantage de pouvoir évaluer en un seul examen à
la fois la réserve contractile et l’asynchronisme d’un même segment. En
pratique, la
réalisation de cet examen est privilégiée par sa facilité d’accès et par le temps de réalisation
qui est de 50 minutes en moyenne.
5.1.2
Valeur de la réserve contractile locale et fibrose
Dans notre étude, nous avons identifié chez les patients désynchronisés un sous-groupe sans
réserve contractile (5/12, 41%) dont l’augmentation du VES est inférieure à 5% et les
paramètres d’asynchronisme inchangés sous CRT. L’absence de réponse hémodynamique
malgré un asynchronisme préexistant suggère que la stimulation VG n’est pas efficace. Cela
peut s’expliquer par un stade avancé de remodelage et de fibrose, où la perte de tissu
contractile entraîne des troubles importants de conduction et de contraction, et donc une
resynchronisation inefficace. Au final, la corrélation linéaire entre l’augmentation du VES et
la sévérité de l’asynchronisme observée seulement en cas de viabilité et l’absence de réponse
sous resynchronisation des patients désynchronisés sans viabilité démontrent que
l’asynchronisme mécanique est une condition nécessaire mais non suffisante à la réponse au
stimulateur triple chambre.
Concernant l’asynchronisme intra-VG, Skulstad et col. ont étudié le « Post Systolic
Shortening », ou contraction post-systolique, dans un modèle animal, afin de mettre en
évidence la part respective des mouvements passifs et actifs dans cette « contraction »
87
.
Lorsqu’il s’agit d’un myocarde hypo ou akinétique, la contraction post-systolique est
essentiellement un mouvement actif alors que dans le cadre d’une dyskinésie, la composante
passive est dominante. La part de mouvement passif dans la mise en évidence d’un délai
éléctro-mécanique est donc d’autant plus présente que le myocarde est dyskinétique, tout en
sachant qu’une augmentation des conditions de charges peut faire passer un myocarde
d’akinétique à dyskinétique. La contraction post-systolique est donc essentiellement un
43
marqueur de dysfonction myocardique88,89 et peut-être mis en évidence sur un myocarde
viable ou non90 selon les conditions de charges90,91 .
Donc, l’asynchronisme intra-VG n’est pas un marqueur spécifique de réponse à la
resynchronisation et la mise en évidence d’une viabilité sur les segments désynchronisés
apparaît nécessaire pour améliorer la sélection des patients. C’est ce qu’ont récemment
montré Bleeker et col.
6
qui ont étudié de façon prospective 40 patients présentant une
cardiomyopathie ischémique avec indication de resynchronisation. Le taux de réponse était
faible en cas de nécrose sur la paroi postéro-latérale même en présence d’un asynchronisme
intra-VG (18%). En revanche, le taux de répondeurs était de 95% en présence d’un
asynchronisme intra-VG (évalué par DTI) associé à l’absence de cicatrice de nécrose sur la
paroi postéro-latérale mise en évidence par IRM. De plus, Hummel et col. 92 ont retrouvé les
mêmes résultats en utilisant l’échographie de contraste pour la mise en évidence de la
viabilité. Dans notre étude, nous avons étendu ces résultats aux cardiomyopathies dilatées non
ischémiques qui représentent 50% de notre effectif. Au regard de ces résultats concordants
utilisant différentes méthodes d’évaluation, nous proposons, avant implantation d’un
stimulateur cardiaque biventriculaire, une évaluation de la réserve contractile.
Enfin, la relation entre réserve contractile et resynchronisation suggère qu’il serait intéressant
d’étudier l’intérêt d’une resynchronisation plus précoce, lorsqu’une viabilité est encore
présente et que le remodelage inverse est toujours possible.
5.2
Limites
Nous avons choisi le VES en tant que mesure objective de la réponse à la resynchronisation
car l’évaluation séquentielle est précise, indépendante des conditions de charges.
Par ailleurs, pour s’affranchir de la variabilité de l’intervalle RR, l’asynchronisme intra-VG a
été défini comme l’intervalle de temps séparant le pic de contraction de la paroi postérolatérale de la fin de la systole et non du début du QRS. Nous n’avons pas utilisé l’indice de
Pitzalis compte-tenu des difficultés à mettre en évidence le pic de contraction septal
46
. La
valeur seuil pour définir un asynchronisme significatif a été définie par rapport à la fermeture
de la valve aortique, généralement utilisé pour mesurer le PSS, et non l’ouverture de la valve
mitrale comme dans l’étude CARE-HF 1.
Le mode M fut préféré au DTI compte tenu de sa faisabilité et de son excellente résolution
temporale.
44
La dose de dobutamine peut aussi être discutée, car il a été montré que la sévérité d’une
cardiopathie est proportionnelle à sa réponse aux inotropes. Il apparaît qu’une faible dose ne
permet pas de recruter tout le potentiel contractile d’une cardiopathie évoluée où il existe une
diminution des B-récepteurs, et qu’il conviendrait d’utiliser des doses plus élevées, jusqu’à
40γ/kg/min93 94.
La mise en évidence du remodelage inverse comme critère de réponse est bien sûr
impossible, d’autant plus que le délai entre l’implantation et l’expérimentation est différent
pour chaque sujet.
Enfin il s’agit d’un travail réalisé à distance de l’implantation, donc non prospectif, et sur un
effectif réduit (n=19). La puissance des résultats est donc limitée et une confirmation par une
étude prospective de plus grande envergure est nécessaire, qui pourrait alors permettre
d’évaluer aussi le remodelage inverse et les modifications hémodynamiques sur le long terme.
Par ailleurs l’appréciation d’une réserve contractile par échographie-dobutamine est une
méthode subjective et semi-quantitative pouvant donc être source de biais, que nous avons
essayé de limiter par des mesures en aveugle de deux opérateurs confirmés.
45
CONCLUSION
L’asynchronisme cardiaque, cause et conséquence de l’insuffisance cardiaque, peut
être corrigé par la stimulation multisite, permettent une resynchronisation biventriculaire.
Cependant 20 à 30% des patients ne répondent pas à cette thérapeutique. Parmi les voies de
recherche concernant la sélection des patients, la mise en évidence d’une réserve contractile
semble intéressante. En effet, l’étude de Da Costa publiée en avril 2006 37 a permis de valider
de façon prospective cette recherche comme facteur prédictif d’événements cliniques majeurs.
Dans une même logique, notre travail a permis de démontrer la corrélation existant entre
réserve contractile évaluée en échographie-dobutamine et amélioration hémodynamique aiguë
sous stimulation bi-ventriculaire.
Dans cette étude, la resynchronisation n’améliore l’hémodynamique et l’asynchronisme des
patients qu’en présence d’une réserve contractile sur la paroi stimulée. Il est raisonnable de
penser que les patients présentant l’asynchronisme le plus marqué et la réserve contractile la
plus importante seront les patients ayant le plus de chances de répondre cliniquement et
échographiquement à la resynchronisation. Une recherche d’asynchronisme et de réserve
contractile est donc recommandée en pré-implantation. . L’échocardiographie semble être
actuellement le meilleur examen dans cette situation. En effet, elle permet de rechercher un
asynchronisme mécanique mais aussi une réserve contractile dans le même temps, et présente
les avantages d’une grande disponibilité, d’un coût peu élevé, et d’un temps d’examen
relativement court.
Devant le probable élargissement des indications de resynchronisation aux patients en stade I
et II de la NYHA (études randomisées REVERSE95 et MADIT-CRT96, en cours), la
disponibilité d’un nouveau critère prédictif de réponse semble intéressant.
Ce travail souligne le caractère prédictif de la réserve contractile de la paroi stimulée évaluée
par
échographie-dobutamine
en
pré-implantation,
ainsi
que
de
l’importance
de
l’asynchronisme échographique de base, pour permettre une meilleure sélection des patients
candidats à une resynchronisation, et donc une meilleure prise en charge des patients
insuffisants cardiaques.
46
ANNEXE
Les différentes formes d’asynchronisme
-Asynchronisme auriculo-ventriculaire (A-V) :
Les anomalies de la synchronisation A-V sont liées soit à un allongement de l’espace PR, soit
à un élargissement des QRS, soit à une association des deux. Le temps de remplissage est
diminué par sommation de l’onde E (remplissage passif) et de l’onde A (systole auriculaire).
En raison d’une systole prolongée, l’onde E est retardée dans le cycle cardiaque et fusionne
avec l’onde A, qui est fixe. Le remplissage ventriculaire est donc amputé (fusion des deux
flux de remplissage).
Pour rechercher un asynchronisme A-V, il faut mesurer la durée du flux transmitral, recueilli
en doppler pulsé au sommet de la valve mitrale en coupe 4 cavités. Physiologiquement, la
durée du remplissage correspond à au moins 50% du cycle. On parle d’asynchronisme si la
durée du flux mitral est inférieure à 40% du cycle cardiaque.
-Asynchronisme inter-ventriculaire (inter-V) :
Il est définit par un décalage entre la systole ventriculaire gauche et ventriculaire droite. Cela
aboutit à une distribution hétérogène de la contraction myocardique affectant surtout le
septum et une réduction du remplissage ventriculaire gauche. Il est défini par une différence
de plus de 40ms entre les délais pré-éjectionnels droits et gauches, mesurés du début du QRS
au début du flux éjectionnel en doppler pulsé35,36,97. Sa mesure peut aussi être effectuée en
DTI, même si cette approche est moins classique 33 34
47
Mesure du délai inter-ventriculaire par mesure des temps pré-éjectionnels.
-Asynchronisme intra-ventriculaire (intra-V) :
Il se caractérise par une contraction hétérogène au sein du ventricule gauche, le plus souvent
associé à des troubles conductifs à type de gauche responsable d’une activation retardée de la
paroi latérale. La contraction de certains segments peut persister après la fin de l’éjection, lors
de l’ouverture mitrale et réaliser ainsi une contraction « diastolique ».
La phase de relaxation iso volumétrique se trouve d’autant plus raccourcie que le retard est
important.
Une contraction asynchrone induit un étirement des parois non contractées.
Le résultat est une performance systolique diminuée, un volume télésystolique et une tension
pariétale augmentée, une relaxation retardée, et donc un débit cardiaque diminué24.
48
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ANNEE : 2006
AUTEUR : BARS CLEMENT
PRESIDENT DE THESE : Professeur Jean-Luc DUBOIS-RANDE
DIRECTEUR DE THESE : Docteur Nathalie ELBAZ
TITRE : IMPORTANCE DE LA RESERVE CONTRACTILE DANS LA REPONSE
HEMODYNAMIQUE A LA ERSYNCHRONISATION CARDIAQUE
RATIONNEL
L’insuffisance cardiaque est devenue un important problème de santé publique par son
incidence qui ne cesse d’augmenter ainsi que par le coût de sa prise en charge. En corrigeant
l’asynchronisme cardiaque, conséquence de la fibrose et du remodelage ventriculaire, la
stimulation biventriculaire permet d’améliorer les symptômes et de diminuer la mortalité des
patients insuffisants cardiaques, sous traitement médical optimal.
OBJECTIF
Vingt à trente pour cent des patients ne répondent pas à cette thérapeutique. La présence
d’un asynchronisme mécanique est reconnue comme un important facteur prédictif de
réponse. Cependant, il semble que cette condition ne soit pas suffisante pour prédire le
maximum de répondeurs. En effet, la présence d’une fibrose et d’une viabilité sur la paroi
ventriculaire gauche stimulée serait une donnée importante à prendre en compte.
METHODOLOGIE
Dix-neuf patients insuffisants cardiaques porteurs d’un stimulateur cardiaque biventriculaire
ont été étudiés (neuf cardiopathies ischémiques). Une échographie avec mesures
d’asynchronisme et de débit cardiaque a été effectuée (en mode spontané et en entraînement
biventriculaire) et une réserve contractile sur la paroi stimulée a été recherchée par
échographie sous faibles doses de dobutamine (5γ/kg/min).
RESULTATS
La resynchronisation permet une amélioration du volume d’éjection systolique de 10%
(p=0,02), cependant cette amélioration n’est présente qu’en présence d’un asynchronisme
mécanique, intra ou inter-ventriculaire. Par ailleurs, on observe une diminution de ces délais
qu’en présence d’une réserve contractile sur la paroi stimulée. De plus, l’amélioration
hémodynamique n’est significative qu’en présence d’une réserve contractile.
CONCLUSION
La mise en évidence d’un asynchronisme mécanique est une étape indispensable avant une
resynchronisation cardiaque, mais il semblerait qu’une réserve contractile pourrait, si elle est
présente, permettre d’encore mieux sélectionner les patients répondeurs.
MOTS-CLES :
-Insuffisance cardiaque
-Resynchronisation cardiaque
-Non répondeurs
-Réserve contractile
-Echographie-Dobutamine
ADRESSE DE L’UFR : 8 Rue du Général SARRAIL 94010 CRETEIL
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