Immunité et vieillissement – L. Guglielmi
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Immunité et Vieillissement Laurence Guglielmi Institut de Génétique Humaine CNRS UPR1142, Montpellier « Lentivirus et Transfert de Gènes » Directeur d'équipe : Pr. Pierre Corbeau IMMUNOSENESCENCE Détérioration progressive du système immunitaire avec l’âge Affecte les réponses innée et adaptative Déficit immunitaire des personnes âgées illustré par : ü Diminution des réponses protectives et de l’efficacité des vaccins. ü Augmentation de la sensibilité aux maladies infectieuses ü Augmentation de l’incidence des cancers et des maladies auto- immunes. LA REPONSE IMMUNE agent infectieux (bactérie, virus, parasite) non soi (greffe incompatible) soi modifié (ex: cellule tumorale) IMMUNITÉ INNÉE - Cellules phagocytaires : (monocyte/macrophage, neutrophiles) IMMUNITÉ ADAPTATIVE - Cellules présentatrices d'antigène récepteur spécifique de l'antigène - Cellules sécrétrices de médiateurs inflammatoires : (basophiles, éosinophiles, mastocytes) - Lymphocyte T (è TCR) - Lymphocytes NK - Lymphocytes B (è Ig) ACTION IMMEDIATE ACTION RETARDÉE MÉMOIRE ETAPES DE LA REPONSE IMMUNE SPECIFIQUE 2. Activation cellule T CD4 naïve TCR spécifique de l'Ag 4. Différenciation IL-2 CD4 Th1 CD8 CTL cytokines CD4 Th2 LB CPA CMH/Ag + antigène 1. Reconnaissance spécifique 3. Prolifération clonale 5. Effecteurs Mémoire 6. Mort lignée myéloïde Cellules souches hématopoïétiques PNN, monocytes, cellules dendritiques Au cours du vieillissement ü diminution des capacités d'auto-renouvellement : diminution de l'hématopoïèse Moelle osseuse cellules souches hématopoïétiques → raccourcissement des télomères lignée lymphoïde cellules B naïves cellules T naïves ü diminution des capacités de différenciation en progéniteurs lymphoïdes → moins de nouvelles cellules matures en périphérie ganglion lymphatique T and B cells Effet de l'âge sur les lymphocytes T Causes majeures du déclin des compétences immunitaires du sujet âgé : è involution du thymus è perturbation de l'homéostasie T è modification de la diversité du répertoire de TCR Involution du Thymus Gras Nouveau né 17 ans 50 ans à l’enfance : le thymus comprend essentiellement de 2 régions (cortex + médulla) constituées de cellules T en développement è è l’involution du thymus débute dès l’âge de 20 ans ~ 50 ans : le thymus n’existe plus que sous forme de reliquat, constitué essentiellement de tissu gras parsemé de quelques patches de cortex et de médulla è Causes : ü facteurs hormonaux ? ü défaut d'engagement des CSH vers la voie lymphoïde ü défaut de migration des précurseurs lymphoïdes T dans le thymus Perturbation de l'homéostasie T Pool cellules T naïves Pool cellules T mémoires individu jeune Involution du thymus Accumulation de lymphocytes T mémoires fortement différenciés Diminution de la production de lymphocytes T naïfs individu âgé prolifération homéostatique accrue adapté de Nikolich-Žugich, Nature Reviews in Immunology, 2008 Défaut de signalisation des cellules T cellule T cellules présentatrice d'antigène IL-2 individu jeune individu âgé è diminution de la sécrétion d'IL-2 et de la prolifération des cellules T adapté de Nikolich-Žugich, Nature Reviews in Immunology, 2008 Conséquences … Modification de la diversité du répertoire de TCR : L'accumulation de cellules T mémoire remplit "l'espace immunologique". Le moindre renouvellement des cellules T naïves restreint les réponses immunes pour de nouveaux antigènes. Diversité du répertoire maintenue jusqu’à 65 ans ● ↓ brutale d’un facteur 100 entre 65 et 75 ans (108 → 106 spécificités antigéniques) ● Diminution de l'efficacité de l'immunosurveillance qui contribue à la susceptibilité des personnes âgées aux maladies infectieuses et possiblement aux cancers. Etude réalisée sur des sujets >80 ans : corrélation étroite entre les anomalies immunitaires et la morbidité ou la mortalité dues à des cancers ou des pneumopathies infectieuses. Khanna KV, et al. Clin. Infect. Dis. (1999) 28:710-713 INFECTIONS CHRONIQUES : cercle vicieux de l’activation immunitaire Les infections chroniques jouent un rôle important dans l’accélération du vieillissement infection aïgue infections chroniques virales (CMV, EBV…) stimulation immunitaire constante et systématique infection persistante Expansion oligoclonale de cellules T CD8+ (sur-représentation de certains clones) Fréquence accrue de Ly T CD8+ sénescents adapté de Nikolich-Žugich, Nature Reviews in Immunology, 2008 Rapport CD4/CD8 bas (<1) REPONSE HUMORALE des sujets âgés ü Diminution de la production de LB naïfs / Accumulation de LB mémoire. moelle osseuse : taux élevé de progéniteurs de cellules B pool cellules B mémoires et plasmocytes pool cellules B naïves ü Répertoire antigénique altéré : baisse de la diversité et de l’affinité des anticorps produits. Abaissement de la réponse humorale à certains vaccins, notamment au vaccin antigrippal. è moelle osseuse : ↓ progéniteurs de cellules B Production anormale d’auto-anticorps en l'absence de manifestations cliniques correspondant à la spécificité de ces auto-anticorps (faible traduction clinique) è Emergence d’hémopathies lymphoïdes (en particulier LLC) et de gammapathies monoclonales (10% des sujets de plus de 80 ans). è Statut Hyper-Inflammatoire des sujets âgés Immunité innée : met en jeu des mécanismes de défense immédiats contre les micro-organismes ; première ligne de défense avant la réponse spécifique ü Baisse modérée des fonctions des polynucléaires neutrophiles, des cellules dendritiques et des lymphocytes NK ü Activité des macrophages fortement augmentée : production prolongée et exagérée de cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, IL-6, IL-8, TNFα). Marqueurs de vieillissement immunitaire « Phénotype à Risque Immunologique » (IRP) Inversion du rapport CD4/CD8 (<1) Augmentation des lymphocytes T sénescents (CD8+CD28-) Baisse des réponses prolifératives Séropositivité pour le CMV L’IRP est un marqueur de fragilité et de mortalité
