Antagonistes des Récepteurs Minéralocarticoïdes (ARMs) et SCA
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Antagonistes des Récepteurs Minéralocorticoïdes (ARMs) et SCA Pr Michel GALINIER (Toulouse) Antagonistes des Récepteurs Minéralocorticoïdes (ARMs) et Syndrome Coronarien Aigu Pr M. GALINIER Pôle Cardio Vasculaire et Métabolique CHU Rangueil, Toulouse France 2013 Déclaration de Relations Professionnelles Disclosure Statement of Financial Interest J’ai actuellement, ou j’ai eu au cours des deux dernières années, une affiliation ou des intérêts financiers ou intérêts de tout ordre avec une société commerciale ou je reçois une rémunération ou des redevances ou des octrois de recherche d’une société commerciale : I currently have, or have had over the last two years, an affiliation or financial interests or interests of any order with a company or I receive compensation or fees or research grants with a commercial company : Affiliation/Financial Relationship • Grant research support • Consulting fees/Honoraria Company • Company One : Alere • Company Eight : Pfizer • Company Two: Astra-Zeneca • Company Nine : Pierre Fabre • Company Three: Bayer • Company Ten : Roche Diagnostic • Company Four : BioMérieux • Company Eleven : Sanofi-Aventis • Company Five : Boehringer • Company Twelve : Servier • Company Six : Bristol-Myers Squibb • Company Thirteen : Thoratec • Company Seven : Novartis • Company Fourth : ViforPharma Aldostéronémie à l‘admission des SCA ST+ et pronostic Event rates according to admission plasma aldosterone level quartiles 30,0 Quartile 1 Quartile 2 Quartile 3 Quartile 4 P=0.005 27,0 P=0.01 P=0.03 20,2 25,0 P=n.s. P=0.02 P=0.01 13,5 13,5 15,0 12,4 CV death 2,3 2,3 4,5 2,3 2,3 0,0 2,3 2,3 0,0 0,0 Death 6,7 7,9 4,5 5,6 2,3 4,5 5,6 5,0 12,4 11,2 10,0 2,3 Percent (%) 20,0 Recurrent MI New or worsening HF Ventricular fibrillation Reuscitated cardiac arrest Les concentrations plasmatiques d’aldostérone s’élèvent très rapidement à la phase aiguë de l’IDM et constituent un marqueur pronostique puissant Beygui F et al. Circulation 2006; 114: 2604-2610 Effets délétères de l’aldostérone au cours des SCA ST+ • Rétention sodée • Effets arythmogènes de la déplétion en potassium et magnésium • Dysfonction endothéliale • Augmentation du tonus vasculaire • Nécrose des cardiomyocytes • Action profibrosante • Remodelage ventriculaire gauche L’aldostérone participe aux processus de remodelage, notamment de fibrose, favorisant la genèse des arythmies, en particulier ventriculaires ARM et SCA compliqué de dysfonction VG et d’insuffisance cardiaque Registre VALIANT Incidence de l’insuffisance cardiaque et des dysfonctions VG précoces post-IDM : DVG à l’imagerie* et/ou signes d’IC (Killip ≥ 2) 42 % * FEVG ≤ 40 % ou index de cinétique pariétale du ventricule gauche 1,2 (à l’écho), selon les critères définis dans l’étude TRACE (n = 2 347/5 573 pts) DVG sans signes d’IC Signes d’IC sans DVG objectivée DVG symptomatique Signes d’IC FEVG inconnue 17,8 % 6,7 % 6,8 % 9,4 % (n = 992) (n = 377) (n = 382) (n = 524) Observatoire OPTIMIST n = 1668 pts avec IDM; âge moyen : 75 ans DVG (FE < 40 %) : 34 %; signes IC : 32 %; DVG + signes IC : 24 % IC et dysfonction VG précoce post IDM : valeur pronostique REGISTRE VALIANT L’IC en phase hospitalière (Killip ≥ 2) et/ou la DVG précoce (FE ≤ 35 %) sont des facteurs prédictifs puissants de mortalité après un IDM Taux de mort subite ou d'arrêt cardiaque avec réanimation (%), selon FEVG 2,50 2,25 FEVG ≤ 30% (n=3 852) 2,00 FEVG 31-40% (n=4 998) 1,75 FEVG 40% (n=2 406) 1,50 1,25 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00 1 2 3 4 5 6 12 24 36 48 Mois après l'infarctus du myocarde IDM compliqué de DVG et/ou signes d’insuffisance cardiaque : un risque de mort subite maximal dans les 30 premiers jours N Engl J Med 2005; 352: 2581-8 Buts du traitement du post IDM compliqué d’insuffisance cardiaque et/ou de dysfonction VG •Lutter contre le remodelage ventriculaire gauche pour prévenir l’aggravation de la fonction systolique et ainsi l’apparition d’une insuffisance cardiaque •Prévenir le risque de mort subite par arythmie ventriculaire principale cause de décès de ces patients Bloquer l’activation du système nerveux sympathique et du système rénine-angiotensine-aldostérone Les bêtabloquants en post IDM avec dysfonction VG Etude CAPRICORN 1959 patients traités par IEC depuis 48 h post IDM + dysfonction VG (FE 4O %) Mortalité totale Proportion event free 1 23 % (p = 0.03) 0.95 15 % VS 12 % at 1,3 year 0.9 Carvedilol 0.85 0.8 Placebo 0.75 0,77 [95%CI 0,60-0,98], p < 0,031 0.7 0 0.5 1 1.5 2 2.5 Years Diminution de 8 % mortalité toute cause ou hospitalisation CxVx (NS) Lancet 2000;355:1575-1581 - Lancet 2001;357:1385-1390 Les IEC en post IDM avec dysfonction VG AIRE SAVE Clinical and/or radiographic signs of HF Radionuclide EF 40% 0.4 Echocardiographic EF 35% All-Cause Mortality 0.35 Probability of Event TRACE - 26 % 0.3 Placebo 0.25 ACE-I 0.2 0.15 Placebo: 866/2971 (29.1%) ACE-I: 702/2995 (23.4%) 0.1 OR: 0.74 (0.66–0.83) 0.05 Years 0 0 1 2 3 4 ACE-I 2995 2250 1617 892 223 Placebo 2971 2184 1521 853 138 Lancet. 2000;355:1575–1581 Les Antagonistes des Récepteurs Minéralocorticoïdes en post IDM compliqué de dysfonction VG : Etude EPHESUS Mortalité totale RRR*** -15 % à 16 mois éplérénone - 21 % MS p = 0.03 J Am Coll Cardiol 2005;46(3):425-31 N Engl J Med 2003; 348:1309–21 Effets de l’éplérénone à court terme 30 j Risques de mortalité toutes causes Données non incluses dans l’AMM Réduction des morts subites d’origine cardiaque J Am Coll Cardiol 2005;46(3):425-31 Effets des Antagonistes des Récepteurs Minéralocorticoïdes sur les arythmies ventriculaires : méta-analyse Effets d’une initiation précoce de l’éplérénone après un infarctus compliqué d’IC : analyse post-hoc EPHESUS EPHESUS Early use Early use (n=1804) Early use (n=1793) Late use (n=1509) Late use (n=1526) Late use (n=3035) Early use (n=3597) All-cause mortality, HR (95% CI) CV-related death or hospitalisation, HR (95% CI) Sudden cardiac death, HR (95% CI) Placebo earlier versus eplerenone earlier (3-7j) 0.69 (0.57-0.85) P = 0.001 0.76 (0.66-0.88) P < 0.0001 0.66 (0.55-0.80) P < 0.0001 Placebo later versus eplerenone later (7-14j) 0.94 (0.80-1.10) P = 0.45 0.94 (0.84-1.05) P = 0.30 1.02 (0.78-1.33) P = 0.85 Eplerenone later versus eplerenone earlier 0.66 (0.55-0.80) P < 0.0001 0.81 (0.70-0.92) P = 0.002 0.62 (0.44-0.87) P = 0.006 P = 0.02 P = 0.03 P = 0.003 Interaction of time-torandomization and treatment Données non incluses dans AMM 14 Eur J Heart Fail. 2009;11:1099-1105 Effets de l’éplérénone sur les biomarqueurs de fibrose myocardique en post-IDM : sous étude d’EPHESUS 476 pts, suivi biologique à T0 puis 1, 3, 6, 9 mois après IDM N-terminal propeptide of type I procollagen N-terminal propeptide of type III procollagen Tissue inhibitor of matrix metalloproteinase Type I collagen telopeptide Circulation 2009; 119 : 2471-79 Antagonistes des Récepteurs Minéralocorticoïdes et remodelage ventriculaire gauche post-IDM Effets de l’éplérénone vs placebo chez 93 pts en post-IDM : interaction avec les valeurs de base de l’aldostérone plasmatique et de l’excrétion urinaire des 24h de tétrahydroaldostérone Eur J Heart Fail 2011; 13 : 1305-13 Antagonistes des Récepteurs Minéralocorticoïdes Recommandations Les antagonistes des récepteurs de l’aldostérone sont recommandés en association aux IEC et aux bêtabloquants au cours des dysfonctions systoliques VG du post IDM chez les patients ayant présenté en phase aiguë une insuffisance cardiaque ou diabétiques pour diminuer la mortalité et le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque (classe I, niveau B) Prescription dès le 3ème jour si : • DFG ≥ 50 ml/min (30 mL/min en pratique) • K+ ≤ 5 mmol/L Recommandations ESC. Eur Heart J 2005;26;1715-40 ARM et SCA non compliqué d’IC ou de DVG précoce Essai REMINDER : évaluation des effets d’un traitement précoce par éplérénone chez des patients présentant un IDM Hypothèse Un blocage très précoce des effets délétères de l’aldostérone par l’éplérénone dès la phase aiguë de l’infarctus du myocarde participerait à la diminution de la morbi-mortalité cardiovasculaire et préviendrait le risque de développer une insuffisance cardiaque ou une dysfonction ventriculaire gauche chez des patients sans dysfonction ventriculaire gauche connue ou insuffisance cardiaque. Essai REMINDER : évaluation des effets d’un traitement précoce par éplérénone chez des patients présentant un IDM Méthodologie • Essai multicentrique de phase III, versus placebo • 1012 patients avec SCA ST+, troponine +, sans antécédent d’IC ou DVG systolique (FE < 40 %), DFG > 30 mL/mm – Éplérénone : 25 mg débuté dans les 24 premières heures suivant IDM (12 h préférentiellement) puis 50 mg dès J2 si K+ < 5 mmol/L – Placebo • Critère primaire combiné : – – – – – Mortalité cardiovasculaire, Réhospitalisation ou prolongation d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, Tachycardie ventriculaire soutenue ou fibrillation ventriculaire, Fraction d’éjection VG ≤ 40 % un mois post-randomisation, Peptides natriurétiques élevés un mois post-randomisation : BNP > 200 pg/mL ou NT-proBNP > 450 pg/mL avant 50 ans, > 900 pg/mL entre 50 et 75 ans, > 1800 pg/mL après 75 ans. • Suivi moyen : 10,5 mois REMINDER – Caractéristiques des patients Caractéristiques Age Traitements Eplérenone (N = 506) Placebo (N = 506) 58.5 ± 10.8 57.8 ± 11.0 Eplerenone (N = 505) Placebo (N = 505) aspirine 497 (98.4) 496 (98.2) thienopiridines 498 (98.6) 498 (98.6) Heparine / Fondaparinux 395 (78.2) 401 (79.4) 7 (1.4) 5 (1.0) 148 (29.3) 148 (29.3) 13 (2.6) 12 (2.4) 431 (85.3) 439 (86.9) 31 (6.1) 21 (4.2) Antithrombotiques Femmes (%) 86 (17.0) 103 (20.4) 73 ± 13 74 ± 13 PAS (mmHg) 126 ± 19 / 76 ± 13 127 ± 17 / 77 ± 12 IMC (kg/m2) 27.9 ± 4.5 28.2 ± 4.2 Créatininémie (mg/dl) 0.91 ± 0.20 0.91 ± 0.21 eGFR (ml/min/1.73m2) 86.5 ± 28.2 86.4 ± 24.9 Serum potassium (mmol/L) 4.07 ± 0.46 4.05 ± 0.45 Fc (bpm) anticoagulants oraux anti GP IIb/IIIa Bivalirudine Infarctus antérieur (%) 180 (35.6) 205 (40.5) ATL / Thrombolyse Hypertension (%) 241 (47.6) 260 (51.4) Diabete (%) 65 (12.8) 78 (15.4) Atcd d‘Idm(%) 33 (6.5) 23 (4.5) ATL Thrombolyse REMINDER – Résultats Critère primaire HR [95% CI] = 0.581 [0.449, 0.753] P = <0.0001 Placebo Eplérenone PRIMARY ENDPOINT: Time to first occurrence of CV mortality, re-hospitalization or extended initial hospital stay due to diagnosis of HF or sustained ventricular tachycardia or ventricular fibrillation, as well as at 1 month post randomization: LVEF ≤ 40% or elevated BNP / NT-proBNP REMINDER – Résultats Détails des critères d’évaluation Eplérenone Placebo Adjusted HR (n = 506) (n = 506) (95%CI) 93 (18.4) 150 (29.6) 0.57 (0.44-0.74) <0.0001 Mortalité CV 2 (0.4) 2 (0.4) 0.52 (0.05-5.99) 0.60 Re-hospitalisation ou prolongation d‘hospitalisation pour IC 7 (1.4) 11 (2.2) 0.56 (0.20-1.54) 0.26 0 3 (0.6) -- -- FEVG ≤40% (≥ 1 mois postrandomisation) 21 (4.2) 20 (4.0) 1.08 (0.58-2.00) 0.81 BNP > seuil (≥ 1 mois post-randomisation) 81 (16.0) 131 (25.9) 0.58 (0.44-0.77) 0.0002 Implantation DAI ou BIV 3 (0.6) 3 (0.6) 0.98 (0.19-4.99) 0.98 Récidive Idm non-fatal 10 (2.0) 6 (1.2) 1.50 (0.53-4.23) 0.45 Mortalité CV, episode d’IC ou arythmie ventriculaire sévère 9 (1.8) 16 (3.2) 0.45 (0.18-1.12) 0.09 Critère primaire TV ou FV P Critères secondaires Results are based on the main adjusted model 1 REMINDER : Subgroups analysis – Primary endpoints REMINDER – Résultats Sécurité d’emploi Reportés par Investigateurs Eplérenone (N = 506) Placebo (N = 506) P 298 (59.0) 296 (58.6) 0.95 EI entrainant un arrêt du traitement 28 (5.5) 24 (4.8) 0.48 Décès 3 (0.6) 3 (0.6) 1.00 0 0 -- Tous effets indésirables (EI) Gynécomastie Valeurs de Laboratoire Élévation de créatinine Δ du départ à 1 mois (mg/dL) 0.06 ± 0.16 0.05 ± 0.16 0.42 Modifications de PAS à 1 semaine (mmHg) -5.9 ± 20.7 -6.0 ± 19.5 0.38 2 / 490 (0.4) 3 / 491 (0.6) 1.00 Insuffisance rénale Clairance de créatinine < 30ml/min/1.73m2 Eplérenone Placebo P (N = 506) (N = 506) Hyperkaliémie (> 6.0 mmol/L) 8 / 498 (1.6) 2 / 496 (0.4) 0.11 Hyperkaliémie (> 5.5 mmol/L) 28 / 498 (5.6) 16 / 496 (3.2) 0.09 Hypokaliémie (< 4.0 mmol/L) 177 / 498 (35.5) 234 / 496 (47.2) 0.0002 Hypokaliémie (< 3.5 mmol/L) 7 / 498 (1.4) 28 / 496 (5.6) 0.0002 REMINDER - Conclusion • Un traitement précoce par éplérénone à phase aiguë d’un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST diminue un critère primaire composite, principalement en réduisant l’élévation des peptides natriurétiques, ce qui pourrait suggérer une prévention du remodelage ventriculaire gauche • L’introduction précoce d’un ARM dès la phase aiguë d’un infarctus du myocarde est bien tolérée tant cliniquement que biologiquement, le risque d’hyperkaliémie étant compensé par la prévention des hypokaliémies CHU de Toulouse : 65 pts au 09/2013 Am Heart J 2010; 160 : 642-648.e1 OBSERVATOIRE OPTIMIST Prise en charge thérapeutique à la sortie des USIC 447 patients hospitalisés en USIC en France en 2005 : IDM + IC + FE ≤ 40 % Traitements à visée cardiovasculaire / Type établissement CHG N = 276 CHU N = 85 Clinique privé N = 74 Autres N = 12 Total N = 447 Diurétique de l’anse Anti-aldostérone Antagoniste de l’angiotensine II Diurétique thiazidique Béta-bloquant Anti-calcique IEC Statine Autres Aucun 204 (73.9%) 38 (13.8%) 8 (2.9%) 7 (2.5%) 171 (62.0%) 24 (8.7%) 199 (72.1%) 201 (72.8%) 175 (63.4%) 14 (5.1%) 58 (68.2%) 11 (12.9%) 2 (2.4%) 1 (1.2%) 65 (76.5%) 4 (4.7%) 67 (78.8%) 74 (87.1%) 63 (74.1%) 3 (3.5%) 48 (64.9%) 17 (23.0%) 3 (4.1%) 0 52 (70.3%) 1 (1.4%) 53 (71.6%) 51 (68.9%) 54 (73.0%) 2 (2.7%) 11 (91.7%) 7 (58.3%) 1 (8.3%) 0 10 (83.3%) 0 10 (83.3%) 11 (91.7%) 12 (100.0%) 0 321 (71.8%) 73 (16.3%) 14 (3.1%) 8 (1.8%) 298 (66.7%) 29 (6.5%) 329 (73.6%) 337 (75.4%) 304 (68.0%) 19 (4.3%) Ann Cardiol Angeiol 2007; 56 : 36-41 Modalités de prescription des ARM Contre-indication : K+ > 5 mmol/L, DFG < 30 mL/min Débuter à 25 mg/j et contrôler kaliémie et créatininémie à J7 Dose cible d’entretien : 50 mg/jour Titration sur 4 semaines En pratique :Ordonnance de sortie INSPRA® 25 mg, 1 cp/j pendant 1 mois (ce qui correspond à 1 boîte d’INSPRA 25 mg) Contrôler K+ et créatinine après 1 mois Le cardiologue ou le MG qui suit le patient passera à INSPRA® 50 mg, 1 cp/jour, en l’absence d’hyperkaliémie Contrôler K+ et créatinine une semaine plus tard et après 1 mois Suivi du traitement Surveiller kaliémie chez les patients à risque : sujet âgé, diabétique, insuffisance rénale légère Ajustement posologique éventuel Eviter administration de supplément potassique Le I de BASIC s’enrichit pour les patients présentant une DVG post IDM et peut-être demain pour tous les SCA B = Bêtabloquant A = Antiaggrégant plaquettaire S = Statine I = Inhibition du SRA-Aldostérone C = Contrôle des facteurs de risque Inhibiteur de l’enzyme de conversion ou Antagoniste des récepteurs de l’angiotensine 2 (valsartan) si intolérance aux IEC et Antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes : éplérénone •Introduction précoce dès 3e jour • 31 % mortalité à 1 mois • 37 % risque mort subite à 1 mois A la dose de 25 à 50 mg/j, l’éplérénone est bien tolérée au prix d’une simple surveillance de la kaliémie Antagonistes des Récepteurs Minéralocorticoïdes (ARMs) et SCA Pr Michel GALINIER (Toulouse)
