I. Généralités sur les Herpesviridae

Virologie.
HERPESVIRIDAE
-
-
Il contient plus de 100 espèces.
8 strictement humain.
Classification :
Espèce
Abréviation
Herpes simplex 1
HSV1
Herpes simplex 2
HSV2
Virus Varicelle Zona
VZV
Cytomégalovirus
CMV
Virus Epstein-Barr virus
EBV
Herpes humain 6
HHV-6
Herpes humain 7
HHV-7
Herpes humain 8
HHV-8
CMV : surtout chez l’immunodéprimé et la femme enceinte (fœtopathie importante
appeléemaladie des inclusions cytomégaliques).
EBV : Responsable de la mononucléose infectieuse. C’est un virus ubiquitaire mais tout le monde
ne fait pas de mononucléose infectieuse.
Sous familles (-virinae) :
o Alpha :
o Simplex virus : HSV1 et HSV2.
o Varicellovirus : VZV.
o Beta :
o Cytomégalovirus : CMV.
o Roseolovirus : HHV6 et HHV7.
o Gamma :
o Lymphocytovirus : EBV.
o Rhadinovirus : HHV8.
I. Généralités sur les Herpesviridae
1. Structure générale des particules virales
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Acide nucléique : ADN bicaténaire linéaire (réplication dans le noyau).
Capside : icosaédrique.
Virus : enveloppé (mode de transmission par contact étroit).
Présence d’un tégument.
Diamètre de la particule : 100 à 120nm.
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Virologie.
2. Multiplication
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Particularités de l’étape de transcription des herpesviridae : en trois épates.
Phase très précoce : transcription des gènes α  protéines très précoces (protéines nécessaires
à sa régulation).
Phase précoce : transcription des gènes β  protéines précoces (protéines nécessaires à sa
réplication).
Phase tardive : transcription des gènes γ  protéines tardives (protéines de structure du virus).
3. Latence virale (++QE)
-
Infection latente à vie dans l’organisme.
Réactivation à l’origine de réinfections endogènes.
Excrétions intermittentes du virus.
Présence de l’ADN viral sous forme d’épisome.
Expression réduite de quelques gènes.
Les sites de latences selon les virus :
HSV
VZV
CMV
EBV
HHV-6
HHV-7
HHV-8
Corps cellulaire des neurones des ganglions sensitifs
Neurones des cellules gliales satellites de ganglions sensitifs rachidiens et des paires
crâniennes
Cellules CD34+ de la moelle, monocytes, macrophages, cellules endothéliales
Lymphocytes B mémoires
Monocytes/macrophage, cellules épithéliales
Cellules mononuclées du sang périphérique, cellules épithéliales
Lymphocytes B
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II. Herpes simplex Virus
1. Fiche signalétique
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Sous-famille : Alphaherpesvirinae.
Genre : simplexvirus.
Sérotypes : 1 et 2.
Acide nucléique : ADN bicaténaire linéaire.
Capside icosaédrique.
Enveloppé.
Diamètre du virion : 120 à 200nm.
2. Structure
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Enveloppe contient 10 à 12 glycoprotéines membranaires.
ADN bicaténaire linéaire (150kb, 84gènes).
Génome constitué de deux fragments (un long, un court).
3. Physiopathologie
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Site de la primo-infection est fonction du type viral :
o HSV1 : céphalique.
o HSV2 : génital.
La primo-infection est souvent caractérisée par une gingivo-infection de la bouche.
Atteinte des cellules épithéliales puis des terminaisons nerveuses sensitives.
Cheminement jusqu’aux ganglions nerveux. Il ne remonte pas jusqu’au cerveau, sauf que dans
certains cas il peut donner des encéphalites virales (on ne connait pas le mécanisme).
HSV1 : responsable de l’herpès labial.
Site de latence au niveau de ganglion de Gasser.
HSV2 : responsable de l’herpès génital (Infection Sexuellement Transmissible).
Site de latence au niveau des ganglions sacrés
Des échanges de sites sont possibles dans certains cas minoritaires (HSV1 génital et HSV2 labial).
Récurrence en cas d’immunodépression (stress examens, soleil, etc.).
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4. Modes de transmission
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Cutanés (lésions cutanées).
Respiratoires (aérosols).
MST.
5. Pouvoir pathogène
Manifestations cliniques
Infection inapparentes
Infection cutanéo-muqueuses
Infections génitales
Infections oculaires
Infections du SNC
Infections généralisées
Infections du tractus respiratoire
Infections du tractus digestif
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Pathologie
La majorité
Gingivostomatite, herpès labial, pharyngites, panaris herpétiques,
exzéma (HSV1)
Vulvites, vaginites, lésions cervicales, balanites, uréthrites
(HSV2>HSV1)
Kérato-conjonctivite, rétinites nécrosantes (HSV1)
Méningites, radiculites, myélites, méningo-encéphalites (HSV1)
Infections néonatales ou de l’immunodéprimé (HSV1 et HSV2)
Pneumonie (HSV1)
Œsophagites, hépatites
Dès qu’on suspecte une méningite herpétique on commence le traitement avant la confirmation
par le laboratoire.
Les personnes infectées par HSV2 peuvent avoir des méningites récurrentes, HSV2 est retrouvé
dans le LCS.
Tous les Herpesviridae peuvent être à l’origine d’une augmentation des transaminases.
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6. Herpes néonatal
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Formes bénignes : 10 à 15%.
Formes graves : 85-90%, survie 50% et séquelles chez 50% des survivants.
o Herpes disséminé : hépatite nécrosante, purpura, hémorragies muqueuses, pneumonie,
méningo-encéphalite, hypotonie, crises convulsives.
o Infection localisée au SNC.
Facteurs de risque :
o Primo-infection génital chez la mère +++, permet d’empêcher l’accouchement par voie
génitale et de traiter le nouveau-né.
o Réactivation.
o Aucun antécédent connu (2/3 cas).
7. Méningo-encéphalite herpétique
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La plus fréquente des encéphalites aigues sporadiques.
Pas de saisonnalité.
Fréquence : 1 car pour 250 000 personnes/an.
Mode bimodal :
o 33% des cas ont moins de 20ans.
o 50% des cas ont plus de 50ans (pic entre 60-64ans). Expliqué par une petite
immunodépression.
On ne sait pas comment la migration du virus dans le SNC se fait.
90% HSV1 et 10%HSV2 chez l’adulte.
Mise en place du traitement dès suspicion de la maladie (avant confirmation du laboratoire).
Encéphalite aigue nécrotique, focale.
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Virologie.
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Inflammation, œdème du tissu cérébral.
Signes cliniques :
o Fièvre : pratiquement constante.
o Anomalies sensorielles.
o Aphasie.
o Troubles visuels.
o Crises convulsives, EEG perturbé, illusions, hallucinations, troubles de la vigilance.
o Modification de la personnalité, troubles amnésiques.
8. Diagnostic
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Indications :
o Formes graves : diagnostic.
o Herpès génital : confirmation (en cas de grossesse future).
o Herpès labial : pas d’intérêt.
Prélèvements : seul le diagnostic direct est significatif.
o Lésions : écouvillonnage des vésicules, gorge, nez (nouveau-nés dans les 48h premières
heures).
o LCR : encéphalites.
o Sang : infections généralisées néonatales, hépatites.
Sérodiagnostic : IgM peu informatifs (primo-infection ou récurrence, chez sujets
asymptomatiques). Uniquement contributif en cas de séroconversion.
9. Traitement
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Préventif : éviction des contacts directs si terrain à risque (attention aux nouveau-né).
Prophylactiques : pas de vaccin, préservatif (MST).
Curatifs : Aciclovir ou dérivés (valaciclovir).
o Inhibiteur de l’ADN polymérase virale.
o Forme active triphosphatée uniquement dans les cellules infectées.
II. Virus de la varicelle et du zona
1. Fiche signalétique
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Sous-famille: Alphaherpesvirinae.
Genre: Varicellovirus.
Acide nucléique: ADN bicaténaire linéaire.
Capside icosaédrique.
Enveloppé.
Diamètre du virion: 120 à 200 nm.
Virus dermoneurotrope : strictement humain.
2. Modes de transmission
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Cutanés (vésicules de varicelle et de zona).
Respiratoire (voie aéroportée et gouttelettes).
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Virologie.
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Placentaire.
3. Pouvoir pathogène
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Primo-infection : varicelle.
Réactivation : Zona.
o Infection très contagieuse, diffusion rapide du virus.
o Petites épidémies dans les collectivités d’enfants.
o Fin de l’hiver et printemps.
4. Physiopathologie
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Primo-infection / varicelle :
o Porte d’entrée respiratoire.
o Dissémination par virémie : incubation de 14-16jours. Virémie secondaire importante :
diffusion dans tout l’organisme. La varicelle est donc une maladie généralisée
(contrairement au zona).
o Apparition d’une éruption (exanthème) + fièvre modérée 38-38,5°C  plusieurs
poussées : juxtaposition de vésicules d’âge différents.
o Complications rares : encéphalites post éruptive (5jours après).
o Infection généralisée.
-
Formes graves de la varicelle :
o Infection materno-fœtale.
o Chez la femme enceinte : pneumopathie varicelleuse.
o Varicelle congénitale (avant 24ème semaine) : anomalies cutanées ++, oculaires
neurologiques, musculo-squelettiques.
o Varicelle périnatale : éruption maternelle 5jours avant à 2 jour après
l’accouchement (pas d’AC maternels transmis) : dissémination viscérale
(poumon++, foie++).
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Virologie.
o
o
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Chez l’adulte : primo-infection tardive.
Chez l’immunodéprimé.
Récurrence ou réinfection endogène : Zona.
o Maladie locale :
o Point de départ ganglionnaire, migration vers la peau et les muqueuses.
o Névralgie et éruption à topographie nerveuse et unilatérale.
o Localisation : souvent zona thoracique ou abdominal (sacrés, céphaliques, etc.).
o Complications :
o Algies post-zostériennes (persistance de la douleur + de 6mois).
o Zona ophtalmique.
o Zona extensif du sujet immunodéprimé.
5. Diagnostic virologique
-
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Essentiellement clinique : sauf formes graves ou atypiques.
Méthodes directes :
o Culture cellulaire (transport rapide, 2 à 7 jours/MRC5).
o Immunofluorescence (écouvillonnage des lésions cutanées).
o Amplification génique PCR (sensible et spécifique) : LCS, liquide amniotique, liquide
oculaire.
Méthodes indirectes : ELISA (statut immunitaire, séroconversion).
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6. Interprétation
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Statut immunitaire : IgG anti-VZV persistent des années.
o A recherche % de femmes enceintes après contact douteux.
o Enfants immunodéprimés susceptibles d’être vaccinés.
Diagnostic d’une infection aigue :
o Privilégier le diagnostic direct.
o Eruption vésiculeuse : immunodéprimé indispensable.
o Infection neurologiques : PCR sur LCS.
o Infections oculaires : PCR sur cornée et humeur aqueuse.
o Infection materno-fœtale : PCR sur liquide amniotique.
o IgM sur sang fœtal : manque de sensibilité (IgG maternels passent le placenta, mais pas
les IgM donc leur présence marque une infections fœtale).
7. traitement
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Préventif : vaccination par vaccin atténué (OKA) chez enfant immunodéprimé en période de
rémission, personne non immunisées. Varilix (deux injections espacées de trois mois).
Curatif :
o Aciclovir (immunodéprimé ou zona grave chez l’immunocompétent).
o Valaciclovir (prévention de douleurs post-zonérienne).
o Famciclovir (idem).
IV. Cytomégalovirus
1. Fiche signalétique
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Sous-famille: Betaherpesvirinae.
Acide nucléique: ADN bicaténaire linéaire (240 kb, 208 gènes).
Capside icosaédrique.
Enveloppé.
Diamètre du virion : 120 à 200 nm.
Tégument entre la capside et la membrane.
2. Généralités
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Nom : grandes cellules avec inclusions nucléaires (maladie des inclusions cytomégaliques).
Caractérisé par :
o Spectre d’hôte étroit : virus strictement humain, ubiquitaire.
o Cycle réplicatif lent.
o Latence (cellules CD34 moelle, monocytes/macrophages, cellules endothéliales).
Responsable d’infections bénignes :
o Sauf chez les immunodéprimés.
o Sauf infections materno-fœtale.
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Virologie.
3. Physiopathologie
4. Epidémiologie
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Endémique.
Sans recrudescence saisonnière.
Fonction des conditions socio-économiques. Adultes possédant des anticorps :
o 90 à 100% dans les pays en voie de développement.
o 50% en France.
Réservoir de virus : Homme.
Transmission : contact étroit ou intime (salive, larmes, urines, sécrétions cervico-vaginales,
sperme (MST)).
Transmission verticale : 1% des nouveau-nés.
Transmission après greffe.
Contamination le plus souvent dans la petite enfance.
5. Pouvoir pathogène
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Immunocompétent :
o Asymptomatique dans 90% des cas.
o Primo-infection symptomatique :
o Fièvre prolongée (3semaine).
o Céphalées.
o Myalgies.
o Splénomégalie.
o Syndrome mononucléosique.
o Discrète augmentation des transaminases, titre élevé en facteur rhumatoïde.
o Complications rares : hépatite aigue, méningo-encéphalite, Guillain Barré,
pneumopathie, colite.
o Enfant de moins de 4 ans : atteinte pulmonaire.
Transmission materno-fœtale :
o Infection de la mère souvent inaperçue (asymptomatique).
o Signes de fœtopathie souvent découverts à l’échographie :
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Virologie.
o
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o RCIU ++.
o Oligoamnios ou anasarque foetoplacentaire.
o Microcéphalie, calcifications périventriculaires, hydrocéphalie.
o Images hyperéchogènes intra-abdominales.
o Calcifications hépatiques, ascite.
A la naissance : maladie des inclusions cytomégaliques (5% des nouveau-nés infectés, 1 à
5 cas/10 000 naissances).
o Infection généralisée, ictéro-hémorragiques, pétéchies.
o Hépato-splénomégalie, ictère, microcéphalie, petit poids, souvent prématuré.
o Mortalité à court ou moyen terme de 30%.
o Séquelles neurologiques dans 90% des cas.
Chez l’immunodéprimé :
o Patients infectés par le VIH :
o TCD4+ < 100/mm3.
o Choriotéinite.
o Ulcérations gastro-intestinales.
o Atteintes neurologiques : encéphalites, ventriculites, myélites, radiculites.
o Receveur de greffe d’organe : associé au rejet de greffe.
o Dépend de la nature et de l’intensité du traitement immunosuppresseur, entre 1
à 4 mois après la greffe.
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Virologie.
o
o
o
Utilisation de traitements prophylactiques +++.
L’infection symptomatique dépend du couple donner/receveur :
o 66% des cas de primo-infection.
o 40% en cas de réinfection.
o 20% dans les réactivations.
Risque :
o Greffes cardio-pulmonaires et pulmonaires : pneumopathie interstitielle.
o Greffe hépatique : hépatite cytolytique.
o Rénale : glomérulonéphrite.
6. Diagnostic
-
-
Objectifs du diagnostic :
o Diagnostic d’une primo-infection chez l’immunocompétent.
o Diagnostic d’une infection ou maladie chez l’immunodéprimé suivi de traitement
o Diagnostic d’une infection fœtale.
o Statut immunitaire avant greffe ou traitement IS, femme enceinte.
o Cadre réglementaire : don de sang, d’organe.
Diagnostic direct :
o Prélèvement : sang, biopsie, LBA, LCS, liquide amniotique, urines, etc.
o Techniques :
o Culture rapide sur MRC5 (après 24h révélée par immunopéroxydase).
Urines (virurie), liquide amniotique, LBA.
o Culture standard (MRC5 – ECP, lent : 1à à 12jours).
PCR (leucocytes, plasma, quantitatif (pour suivis des greffés).
7. Traitement
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-
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Analogues nucléosidiques :
o Ganciclovir ++.
o Valganciclovir, Cidofovir, Valaciclovir.
Analogue du pyrophosphate : Foscarnet.
Indications :
o Curatif : infections viscérales, généralisées.
o Entretien : SIDA (CD4 < 50/mm3).
o Curatif et/ou prophylactique : greffés.
Surveillance : virémie, effets secondaires, résistances.
V. EBV
1. Fiche signalétique
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Sous-famille: Gammaherpesvirinae
Genre: Lymphocryptovirus
Acide nucléique: ADN bicaténaire (186 kb)
Capside icosaédrique
Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 20110-2011.
Virologie.
-
Enveloppé
Diamètre du virion: 200 nm
2. Historique
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Découvert par Epstein et Barr en 1964 dans une tumeur (lymphome malin africain ou lymphome
de Burkitt).
Agent de la mononucléose infectieuse (MNI).
Associé à des lymphomes chez l’immunodéprimé.
90% de la population présente des anticorps.
Cellule cible : lymphocyte B.
3. Epidémiologie et pouvoir pathogène
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Epidémiologie :
o Séroprévalence environ 95% à l’âge adulte.
o Infection généralement asymptomatique inférieure à 3 ans.
o Transmission salivaire essentiellement, mais aussi transfusion et greffes.
Pouvoir pathogène: Agent de la mononucléose infectieuse.
o Incubation 20-60jours.
o Syndrome mononucléosique + transaminases.
o Angine ou pharyngite fébrile.
o Polyadénopathies plus ou moins splénomégalie.
o Asthénie plus ou moins prolongée.
o Guérison généralement en inférieure à 1 mois.
o Latence, réactivation et potentiel transformant.
4. Manifestations malignes : lymphome de Burkitt
-
Prolifération monomorphe lymphoblastique B.
Translocation 8(myc) – 14 (promoteur des immunoglobulines) (ou 2 ou 22).
Régions de haute incidence : pays d’endémie palustre.
Survie de 80% avec chimiothérapie
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Autres manifestations malignes :
o Carcinome du nasopharynx.
o Maladie de Hodgkin.
o Lymphomes T.
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Virologie.
5. EBV chez l’immunodéprimé
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Leucoplasie chevelue de la langue :
o ID-VIH.
o Stries blanchâtres, verticales, parallèles sur la langue.
o Production chronique d’EBV par les cellules épithéliales.
Lymphomes non hodgkiniens :
o 60 à 150 fois plus fréquents chez l’ID.
o Localisation extra-ganglionnaires: TD, moelle osseuse, SNC.
o Mauvais prognostic.
6. Protéines de l’EBV
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EBNA (1à 6) Epstein-Barr Nuclear Antigen. Latence, immortalisation et transformation.
VCA Viral Capsid Antigens : tégument et capside.
7. Diagnostic
Diagnostic sérologique indirect : cinétique des anticorps.
-
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Protéines EBNA : exprimés pendant la phase de latence.
Pendant la phase symptomatique les antigènes exprimés sont ceux de structure du virus,
exemple : VCA.
Les premiers anticorps crée après l’infection aigue sont des anticorps anti-VCA :
o D’abord des IgM anti-VCA qui disparaissent.
o Puis des IgG anti-VCA qui persiste toute la vie.
La recherche de ces anticorps anti-VCA permet de faire le diagnostic d’infection.
A distance de l’infection, les IgM anti-VCA persistent et les IgG anti-VCA persistent. On retrouve
également des IgG anti-EBNA.
Sérologie EBV :
o IgM anti-VCA.
o IgG anti-VCA.
o IgG anti-EBNA.
Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 20110-2011.
Virologie.
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Autres tests
Anticorps hétérophiles : MNI test (+++) ou réaction de Paul-Bunnel-Davidson.
o IgM produites par stimulation polyclonale des lymphocytes B.
o Présents dans 70-80% des cas absent le plus souvent chez l’enfant.
PCR sur les lymphocytes (ou autres cellules) : quantification virale.
V. HHV-6, HHV-7
1. Fiche signalétique
-
Sous famille : Betaherpesvirinae.
Acide nucléique : AND bicaténaire linéaire (167 à 147kb)?
Capside icosaédrique.
Enveloppé.
Diamètre du virion : 150 à 200nm.
Tégument entre la capside et la membrane.
Cellules cibles : lymphocytes T CD4+ et monocytes-macrophages.
2. Epidéméiologie
Virus ubiquitaire
Prévalence dans la population
générale
Transmission
Âge
HHV-6
Oui
90%
HHV-7
Oui
90%
Salive
Materno-fœtale
Greffe d’organe
1ère enfance (6mois-2ans)
Salive
1ère enfance (1-3ans).
3. Pouvoir pathogène
Stade de l’infection
Primo-infection
HHV-6
Exanthème subit
Fièvre (±convulsions)
Hépatite aigue
Syndrome pancytopénie
Lymphadénopathie prolongée
Aplasie médullaire
Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 20110-2011.
HHV-7
Exanthème subit ?
Fièvre avec éruption ?
Syndrome
mononucléosique ?
Pityriasis rosé de Gilbert ?
Virologie.
Réinfection (après
réactivation) principalement
chez l’immunodéprimé
Réinfections chroniques
Fièvre, leucopénie, éruptions cutanées
Pneumopathie, rétinite, hépatite,
retard de prise de greffe de moelle
Rejet du greffon ?
Cofacteur d’évolution vers le SIDA ?
Cofacteur de sclérose en plaque ?
Potentialisation de la
maladie à CMV ?
Pityriasis rosé de Gibert ?
4. Diagnostic
-
-
Direct : à privilégier.
o Amplification génique : sensible et spécifique.
o Quantitatif.
Indirect : réactions croisée entre HHV6 et HHV7.
5. Traitement
-
Foscarnet.
Gangiclovir.
Cidofovir.
VI. HHV-8
1. Fiche signalétique
-
Sous famille : gammaherpesvirinae.
Acide nucléique : AND bicaténaire linéaire (165kb).
Capside écosaédrique.
Enveloppé.
Diamètre du virion : 120 à 150nm.
Tégument entre la capside et la membrane.
Infection latente dans les lymphocytes du sang périphérique.
2. Epidémiologie
-
Pas ubiquitaire.
Europe et USA : transmission sexuelle (homosexuels) et salivaire.
Afrique : communautaire et plus précoce.
Transplantation d’organe.
3. Pouvoir pathogène
-
-
Maladie de Kaposi :
o Lésions de type macule, plaque ou nodule.
o Tumeur à caractère opportuniste.
Lymphoproliférations :
o Lymphomes B des séreuses (HIV) : péricarde, péritoine et plèvre.
o Maladie de Castelman multicentrique.
o Syndrome lymphoprolifératif plasmocytaire.
Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 20110-2011.
Virologie.
4. Diagnostic
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Direct : amplification génique.
5. Traitement
-
Traitement local : chirurgie, cryothérapie, radiothérapie.
Patients VIH+ : antirétroviraux.
Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 20110-2011.