Cours n°1 : infectieux 29/10/2009 Infection par le VIH Historique 1981, USA : Début de l’épidémie de SIDA (Syndrome d’Immunodéficience humaine Acquise) 1ers malades tous homosexuels puis toxicomanes IV, hémophiles: transmission sexuelle et sanguine. 1982: 1ers cas identifiés en France 1984: Découverte du virus responsable du SIDA 1985: 1ers tests de dépistage 1987: 1ers traitements: AZT 1995: Trithérapies 2007: 45 millions de personnes séropositives Epidémiologie France o ~130 000 séropositifs pour le VIH o 6500 nouvelles contaminations/an : 38% homosexuels 2% usagers de drogues IV 60% d’hétérosexuels (58% de femmes. 46% originaires d’ASS) Inégalités régionales : + fréquent dans DOM-TOM> IDF> PACA o Au total: 1/3 femmes Age moyen au diagnostic: 38 ans 23,6% de la population a + 50 ans 12 à 14% des homosexuels sont VIH+ (20% à Paris) Monde o 45 millions, 95% PVD o 2,3 M+ d’enfants o Incidence: 4,9 millions/an o Mortalité: 3,1 M+/an; 20 M+ depuis le début de l’épidémie o Expansion massive en Afrique et en Asie du Sud-est: 25M+ (70%) Afrique subsaharienne: la prévalence dans certains pays est de 20% de la population Asie: 7,4M+ séropositifs ; 1,1 M+ nouveaux cas/an. Chine?? Europe, Amérique du nord, Australie: 1,5 millions de VIH+ o Incidence stable, o Nb VIH+ augmente (traitements), o Nb MST augmente (relâchement de la prévention) o Accessibilité aux traitements Antilles, Caraïbes: 350 000 VIH+ (2%) Afrique du Nord, Moyen-Orient o 10 millions de MST, o Contexte politico-culturel Modes de transmission et Prévention Transmission interhumaine 3 modes de contamination : les rapports sexuels non protégés, hétérosexuels ou homosexuels Sanguine: le contact avec du matériel contaminé chez les toxicomanes par injections, les transfusés, le personnel de santé ou en cas de mauvaise décontamination du matériel (développement du matériel à usage unique) la transmission mère-enfant (TME) durant la grossesse, pendant l'accouchement et lors de l'allaitement. Pas de vaccin efficace Transmission Sexuelle - Les rapports sexuels non protégés représentent la part la plus importante de contamination (>90% à l’échelle mondiale) - Voie muqueuse (rectale, buccale, vaginale) même si pas de traumatisme. Les rapports orogénitaux sont exceptionnellement contaminants. - Certains facteurs locaux majorent le risque en cas de rapports non protégés : - rapport anal réceptif (0.5 - 3 %) versus 0,01 à 0,18% si insertif et 0,1% si rapport vaginal - existence de lésions génitales (MST: HSV…) - saignement (règles) - rapports violents (viol) et/ou répétés - Facteurs de risque de transmission - Rapports non protégés++ - Multi partenariat - Partenaire séropositif/ statut inconnu - Chez les sujets traités, le risque de transmission sexuelle est réduit mais persiste même si l’ARN-VIH plasmatique est indétectable Prévention de la transmission sexuelle: Dépistage du statut VIH proposé par le médecin devant chaque «situation à risque » ; ou réalisé dans un centre d’information et de dépistage anonyme et gratuit (CDAG). Utilisation du préservatif (masculin ou féminin) à chaque rapport sexuel Possibilité de prophylaxie ARV en cas d’accident à haut risque de transmission (rapport non protégé avec un sujet séropositif pour le VIH notamment) Transmission sanguine 3 modes principaux: -Toxicomanie intraveineuse - Transfusion - Matériel (de soin) souillé Toxicomanie IV : - Seringues ou produits partagés, - Impact du nb de partenaires, nb d’injections par jour, ordre… - Exclusion sociale, co-infections, dissémination (prostitution) Prévention : Politique de réduction des risques : - sevrage - substitution - accès aux seringues à usage unique Matériel souillé : Sondes de Fibroscopie, aiguilles, instruments de chirurgie… AES+++ - percutané (0,32%): profondeur de blessure, type d’aiguille, stade du patient source - Cutanéo-muqueux, peau lésée (sang sur muqueuse: 0,03%) Prévention : - Promotion du matériel à usage unique ou d’une stérilisation adaptée - Précautions universelles vis-à-vis du risque d’AES et aux liquides biologiques (Gants, dispositifs adaptés…) - Prophylaxie ARV débutée dans les 48-72h en cas d’accident à haut risque (piqûre avec aiguille creuse contenant du sang VIH ou inconnu) Transfusion : Hémophiles avant 1985++ Prévention : - Dépistage systématique des dons de sang et d’organe - Inactivation des dérivés sanguins En France, l’ensemble des dons du sang est testé depuis août 1985 : risque résiduel ~ 1/3000.000 unités de sang. Depuis Juillet 2001, la détection du génome viral réduit encore ce risque. Anecdotiques Nosocomiales entre patients, Sports violents, bagarres. Aiguilles souillées (tatouages, acupuncture) Morsures avec saignement Soignant vers soigné: 6 par un dentiste, 1 par chirurgien ortho, 1 par IDE. Transmission Mère- Enfant (TME) Sans traitement et avec un accouchement naturel le taux de TME varie, selon les études, entre 10 et 40 %. C'est durant l'accouchement que les risques d'infections sont les plus élevés (65 % de tous les cas de TME). Prévention Traitement antirétroviral de la mère pendant la grossesse Traitement antirétroviral de la mère et de l’enfant à l’accouchement Césarienne selon la charge virale Contre-indication à l’allaitement Ces mesures peuvent faire baisser le risque de TME à 1 % Physiopathologie Structure Le VIH est un rétrovirus Aspect globalement sphérique. Diamètre de 90 à 120 nm 1 enveloppe recouverte de deux types de glycoprotéines : o la gp41 qui traverse la membrane et o La gp120 qui sort de la membrane et se lie fortement au récepteur des marqueurs CD4 présent à la surface des cellules CD4+ du système immunitaire. A l'intérieur de l'enveloppe se trouve une matrice protéique et la capside composée de protéines p24 P24, gp41 et gp120 sont utilisés dans les tests VIH western blot Mode d’action 1 – Adhésion et Fusion de l'enveloppe virale avec la membrane du lymphocyte CD4 2 - Rétrotranscription de l’ARN viral en ADN viral par la transcriptase inverse 3 - Intégration de l’ADN proviral dans l’ADN cellulaire à l’aide de l'intégrase virale 4/5/6 - Transcription de l’ADN en ARN "messager" puis traduction de l’ARN en protéines. Cela permet de synthétiser de nouveaux virus (synthèse des protéines d'enveloppe, de la capside et des enzymes virales) 7 - Maturation des virus 8 - Bourgeonnement du virus 9 - Libération du nouveau virus qui est prêt à infecter de nouvelles cellules Histoire Naturelle L'infection par le VIH évolue en plusieurs phases pouvant se succéder dans le temps : la primo-infection avec (50 à 75 % des cas) ou sans symptômes ; c'est la phase de séroconversion qui suit la contamination. une phase de latence, parfois accompagnée d'un état de lymphadénopathie généralisée, une phase à symptômes mineurs de l'infection à virus de l'immunodéficience humaine, la phase d'immunodépression profonde ou stade de Sida généralement symptomatique. Primo-Infection (PI) VIH: 2 à 6 semaines après contamination, symptomatique chez 50% des patients. Signes cliniques: Signes généraux: fièvre, céphalées, amaigrissement. Signes cutanéo-muqueux:pharyngite / angine, éruption maculo-papuleuse, ulcérations buccales ou génitales, Adénopathies (peuvent persister); Splénomégalie Signes digestifs: diarrhée/ dl abdominale, candidose orale. Signes neurologiques: méningites, méningo-encéphalites, névrites (paralysie faciale). Signes Biologiques - NFS: Thrombopénie, Leuco-neutropénie, Augmentation relative des lymphocytes T8 par rapport à T4. - BHC: Inflammation du foie (hépatite aigue) Persistance qqs jours à qqs semaines Phase de latence: - Pas de manifestations cliniques pendant plusieurs années pdt lesquelles, les lymphocytes T CD4+ se renouvellent malgré leur destruction par le virus, jusqu’à ce que l'épuisement des organes lymphoïdes centraux (thymus) ne permette plus leur régénération. - En moyenne le taux de lymphocytes CD4 diminue de 30-100/mm3/an, conduisant au stade SIDA après une durée médiane de 10 ans en l’absence de traitement. - La plupart des infections opportunistes qui caractérisent le SIDA surviennent quand les lymphocytes CD4 sont < 200/mm3. On classe l’infection par le VIH en 3 stades: - Stade A : * Asymptomatique; * Ganglions généralisés; * Primo-infection. Ce stade correspond à la période allant de l'apparition d'une CV positive aux premiers signes de l'altération du système immunitaire - Stade B : Le patient commence à présenter des signes cliniques d'une altération du système immunitaire, généralement des candidoses, une altération de l'état général, une salpingite, zona... Taux de CD4 compris entre 500 et 200/mm3 Candidoses (oro-pharyngées, vaginales persistantes) Carcinome in situ du col utérin; Fièvre ou diarrhée > 1mois Zona récurrent ou > 1dermatome - Stade C = SIDA Le stade C correspond au Syndrome d'immunodéficience acquise, et se définit quand au moins une des pathologies suivantes apparaît et/ou CD4< 200/mm3: * Candidose profonde (bronchique, pulmonaire, œsophagienne…); * Infections à CMV; * Herpès>1mois; * Mycobactérie atypique ou tuberculose; * Pneumocystose pulmonaire; * Toxoplasmose cérébrale; * Pneumopathies récurrentes; * LEMP; * Septicémie à Salmonelle. * Sarcome de KAPOSI; * Lymphomes; * Cancer du col utérin; * Syndrome cachectique dû au VIH Diagnostic Pathologies le + souvent révélatrices: MST (urétrites, salpingites, syphilis, chancre mou, herpès génital, condylomes) Infections cutanéo-muqueuses: chroniques ou intenses (candidoses, zona, molluscum, leucoplasie de langue) AEG: fièvre, ganglions, sueurs nocturnes, perte de poids, diarrhée… Infection opportuniste Le diagnostic biologique se fait sur la sérologie : 2 techniques ELISA différentes, à confirmer par Western blot, sur 2 prélèvements différents Primo-infection : o ARN VIH +à J10 o Antigène P24 + entre J15 et J30 o Ac anti-VIH + à partir de J21 Indication à la sérologie * OBLIGATOIRE avant don: (sang, sperme, organe…). * Receveur de produits sanguins avant 1985. * Circonstances privilégiées: grossesse, contraception, bilan prénuptial, * Diagnostic de MST ou maladie de l’immunodéprimé (Tuberculose…) * Patient à risque (toxicomanie, partenaires multiples) * Anomalie clinique évocatrice (primo-infection, maladie opportuniste, manifestations cliniques). Avec accord du patient+++, gratuit (100% ou CDAG) Résultat au prescripteur (et non par téléphone) Traitement Objectif : Maintenir le patient hors de la zone à risque d’infections opportunistes - en augmentant de façon stable le nombre de lymphocytes CD4 > 200 - grâce à un contrôle constant de la charge virale (ARN-VIH) plasmatique en dessous du seuil détectable Généralement, pas d’urgence à initier un traitement Anti-RétroViral (ARV) : la réplication du VIH est responsable d’une diminution progressive des lymphocytes CD4, en règle sur plusieurs années Mais urgence à prévenir ou a fortiori à traiter les infections opportunistes qui peuvent survenir quand les CD4 sont < 200/mm3. - NB : - Le ttt inhibe la réplication du VIH mais n’a pas d’action sur le provirus intégré Aucun des traitements n'élimine totalement le VIH. Le ttt ARV doit donc être prescrit de manière continue A VIE pour maintenir son activité : l’arrêt du traitement est suivi par la reprise de la réplication virale; l’enjeu majeur est donc l’observance du patient+++ Quand débuter ? Chez tout patient symptomatique (stade B ou C) Chez les sujets asymptomatiques lorsque les lymphocytes CD4 sont < 200/mm3, à envisager lorsque les CD4 sont < 350/mm3 Des primo-infections symptomatiques Des AES ou Accidents d’Exposition au sexe De la femme enceinte Ne jamais délivrer de première ordonnance d’antirétroviraux tant que le patient n’y aura pas été préparé : cela peut prendre plusieurs mois… Principe: Les ARV inhibent la réplication du virus au niveau de : l’entrée dans la cellule : inhibiteurs d’adhésion (anti-CCR5), de fusion (FUZEON®) de la synthèse d’ADN proviral par la transcriptase inverse : inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosidiques (NUC) ou non nucléosidiques (INNTI) de l’intégration de l’ADN pro-viral dans l’ADN cellulaire (anti-intégrase INTELENCE ®) de l’assemblage et maturation des protéines par la protéase virale : inhibiteurs de protéase (IP) Une trithérapie comportant 2 NUC + 1 IP ou 2 NUC + 1 INNTI est recommandée en première intention, sera adaptée secondairement en fonction de la tolérance clinique et de l’efficacité (surveillance des résistances) Surveillance du traitement ARV : * Clinique : le patient aura été averti : - des éventuels effets indésirables : digestifs, neuropsychiques, cutanés, variables selon les molécules ; - de l’importance de l’observance à évaluer et motiver à chaque consultation * Biologique : - numération - formule sanguine, plaquettes, transaminases ; - cholestérol, triglycérides, glycémie. - selon les cas : créatinine, lipase ; - M1 (parfois J15), M3 puis tous les 3 à 4 mois * Efficacité immuno-virologique - CD4 - ARN VIH plasmatique : l’objectif du traitement est le maintien d’une charge virale sous la limite de détection du test (« charge virale indétectable ») - À M1 puis tous les 3 à 4 mois Mesures associées : - Traitement prophylactique des infections opportunistes si CD4<200/mm3 - Prévention de la transmission - Pas de vaccin efficace - Lutte contre les vecteurs de transmission (rapports sexuels protégés, planification des désirs de reproduction, toxicomanie, conseils d’hygiène, dépistage des partenaires sexuels…) - Gestion des AES - Prise en Charge à 100% - Déclaration obligatoire - Vaccination hépatite B, hépatite A… CI au vaccin contre la tuberculose (vaccin vivant atténué) Accident d’exposition au VIH Milieu professionnel ou non. Urgence (4h à 48h) 1. Premiers soins 2. Évaluation du risque 3. Statut de la personne source. 4. Traitement/ Suivi. AES en milieu professionnel Risque de transmission du VHB = 5 - 40%, VHC= 3 - 10%, VIH = 0.2 - 0.5% Premiers soins: o Nettoyer la plaie (eau+savon) o Antisepsie (Dakin, javel ou bétadine) 5mn minimum o Sérum physiologique si projection conjonctivale puis désinfecter avec un collyre antiseptique (yeux) Conclusion Maladie évolutive, histoire clinique spécifique (au plan individuel et collectif). Prise en charge inter-individuelle différente selon: o Stade clinique, o Facteurs sociaux, o Facteurs psychologiques. o Les professions de santé sont au premier plan: o De plus en plus de VIH hors des services d’infectieux, o Rôle d’éducation, d’ « interprètes » vis-à-vis du public. Observance: un challenge++