V. Administrations multiples - Cours de PCEM2 2009/2010 à Amiens

Pharmacologie – Lionel Hary.
Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010.
PHARMACOCINETIQUE
- Etude quantitative du devenir du médicament en fonction du temps :
o Absorption.
o Distribution.
o Elimination.
- Prélèvements sanguins.
- Sujets sains.
- Malades (conditions d’administration, pathologies, médicaments associées, ...).
I. Concentrations plasmatiques
- 4000mg par intraveineuse bolus.
T (h)
Cp (mg/L)
0.8
160
0.5
110
1
74
2
36
4
9
6
2
- La représentation graphique de f(T) = Cp marque une décroissance non linéaire.
- Pour tenter de comprendre mathématiquement cette disparition de médicament on utilise une
représentation semi-logarithmique.
T (h)
Ln Cp (mg/L)
0.8
5.08
0.5
4.70
1
4.30
2
3.58
4
2.20
6
0.69
- Ainsi on retrouve une disparition du médicament représentée par une droite linéaire.
- La disparition du médicament est donc une décroissance exponentielle.
- L’étude de cette droite permet de déterminer la constante d’élimination (k) :
o Ln (C) = Ln (C0) – kt
k est la constance d’élimination (temps-1).
C est la concentration.
C0 est la concentration à l’origine.
o C = C0.e-kt équation 1
- Si on répète cette étude sur des sujets qui ont des caractéristiques semblables on s’aperçoit que
cette constante d’élimination (k) est semblable d’un individu à l’autre. Elle est donc liée à la
cinétique d’une molécule donnée dans un organisme « défini ».
- Ainsi on peut calculer la constante d’élimination moyenne pour une même population (sains,
déficients rénaux, etc.).

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- Pour l’exemple précédent :
o LN (C) = 5,1 – 0,73t
II. Paramètres pharmacocinétiques
1. Demi-vie biologique t1/2
- Temps nécessaire pour que la concentration diminue de moitié pendant la phase d’élimination.
- La demi-vie biologique correspond au temps nécessaire pour que la quantité de médicament
présent dans l’organisme soit divisée par deux.
o C (t1/2) = C0/2
o Ct = C0.e-k.t
o C0/2=C0.e-k.t1/2
o Ln (1/2) = -k.t1/2
o Ln 2 = k.t1/2
- Exemple :
o T1/2 = Ln(2)/k = 0,693/k = 0,693/0.73
o T1/2 = 0, 95h
2. Volume de distribution
- Rapport entre :
o La quantité de médicament présente dans l’organisme.
o Et la concentration plasmatique au même moment.
- Cinq heures après l’administration on ne sait plus ce qu’il reste de médicaments dans
l’organisme. Il faut donc calculer se rapport juste après l’administration.
- On utilise un volume C0 extrapolé de 164mg/L.
- V = [4000mg] / [160mg/L]
- V = 24,4L
- Plus le volume de distribution est présente un peut partout et peu présente dans l’eau
plasmatique.
- Or c’est dans l’eau plasmatique que s’effectue l’élimination rénale et hépatique.
3. Clairance plasmatique
- La clairance plasmatique correspond au volume de plasma épuré d’une substance par unité de
temps.
o ClT = ClR + ClH + Clautres voies.
CR est la clairance rénale.
CH est la clairance hépatique.
ClT est la clairance totale.
o [Quantité éliminée par unité de temps] / [Cp] = Cl
Quantité éliminée par unité de temps en mg.min-1.
Cp en mg.L-1.
Clairance en L.min-1.
- Cl = [dQ/dt] / [Cp] équation 2

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- Clairance équation 1 :
o C = C0.e-kt
o C.V = C0.V.e-kt
o Q = Q0.e-kt
o dQ/dt = -k.Q0.e-kt = -kQ = -k.C.V
- Clairance équation 2 :
o dQ/dt = Cl.C = -k.C.V
o Cl = k.V
- Exemple :
o K = 0,73 h-1
o V = 24.4 L
o Cl = 17,8 L.h-1 = 297 mL.min-1
- Pour la molécule de l’exemple on peut dire que c’est une molécule qui s’élimine quasi
exclusivement par le rein.
- La clairance est influencée par :
o La constante d’élimination plus elle est élevée, plus la clairance est élevée.
o Le volume de distribution plus il est élevée, plus la clairance est basse.
- La constance d’élimination est la résultante:
o Du volume de distribution.
o De la clairance totale.
III. Cinétiques plus complexes
1. Modèle multi-exponentielles
- La courbe de la cinétique ci-dessus a une échelle semi logarithmique :
o Le temps en abscisse en échelle log.
o La concentration en ordonné.
- La dernière partie de la droite correspond à une droite (linéaire).
- La première partie correspond à une décroissance plus rapide. Elle est liée à :
o L’élimination dans le milieu sanguin par disparition propre.
o Elimination parce que les molécules médicamenteuses entre dans le sang :
dissémination.

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- Extrapolation des concentrations à l’origine :
o Pour la phase d’l’élimination (C0e).
o Et pour la phase de distribution (C0d).
- Ct = C0e.e-kt + C0d.e-kd.t
- La cinétique est bi-exponentielle.
2. Absorption
- ...
- Le passage dans le sang du médicament n’est pas immédiat. La concentration du médicament
dans le sang est maximale environ 1heure après l’administration.
- En cas de résorption totale. Exemple demi-vie de résorption 20minutes, il faut 20minutes pour
que la moitié de la dose soit résorbée. 20 minutes plus tard les 3/4 on était résorbé. Plus il reste
du médicament, moins il en reste à résorbée.
- L’air sous la courbe correspond à une cinétique pour une certaine dose et une certaine constante
d’élimination.
- Si la dose d’administration du médicament est divisée par deux, la concentration dans le sang est
deux fois moins importante.
- Si la clairance est réduite alors la concentration médicamenteuse dans le sang est plus élevée.
- L’air sous la courbe dépend donc de deux paramètres :
o La dose administrée. Plus elle est élevée plus l’aire sous la courbe est importante.
o La clairance. Plus elle est faible plus l’aire sous la courbe est importante.
3. Calcul de la clairance
- Equation 2 :
o dQ/dt = Cl . C
o dQ = Cl . C . dt
Cl : clairance C : concentration
- Quand toute la dose Q est éliminée Σ0∞dQ = Cl. Σ0∞.dt = dose
- C.dt : éléments de surface sous la courbe.
- Σ0∞C.dt = Aire sous la courbe (ASC).
- COURBE
- En pratique :

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o ASC = Somme triangle + trapèzes + Cz/k.
o Cz dernier concentration mesurée.
- Cl.ASC = dose
Cl = dose / ASC
- Le volume de distribution s’obtient à partir de k et de Cl : V = Cl / k.
4. Notion de biodisponibilité
- Fraction de médicament qui atteint la circulation sanguine.
- 100% par voie intraveineuse.
- <100% si résorption incomplète, biotransformation hépatique, ...
- Comparaison des aires sous la courbe (proportionnelles aux quantités présentes dans
l’organisme).
- L’ASC après administration per os (voie orale) est plus faible que par voie intraveineuse.
- La biodisponibilité représente donc le rapport entre ASC de la voie per os et celle par voie
intraveineuse.
o En effet la voie intraveineuse correspond à la voie de référence (la quasi-totalité du
médicament passe dans le sang) : 100% de biodisponibilité.
o Exemple : si l’ASC de la voie per os représente 23% de celle par intraveineuse alors la
biodisponibilité est de 23%.
- F = (ASCpo/ASCIv) x (DIv/Dpo) x 100