V. Administrations multiples - Cours de PCEM2 2009/2010 à Amiens
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Pharmacologie – Lionel Hary. PHARMACOCINETIQUE - - Etude quantitative du devenir du médicament en fonction du temps : o Absorption. o Distribution. o Elimination. Prélèvements sanguins. Sujets sains. Malades (conditions d’administration, pathologies, médicaments associées, ...). I. Concentrations plasmatiques - 4000mg par intraveineuse bolus. - T (h) Cp (mg/L) 0.8 160 0.5 110 1 74 2 36 4 9 6 2 La représentation graphique de f(T) = Cp marque une décroissance non linéaire. - - - - Pour tenter de comprendre mathématiquement cette disparition de médicament on utilise une représentation semi-logarithmique. T (h) Ln Cp (mg/L) 0.8 5.08 0.5 4.70 1 4.30 2 3.58 4 2.20 6 0.69 Ainsi on retrouve une disparition du médicament représentée par une droite linéaire. La disparition du médicament est donc une décroissance exponentielle. L’étude de cette droite permet de déterminer la constante d’élimination (k) : o Ln (C) = Ln (C0) – kt k est la constance d’élimination (temps-1). C est la concentration. C0 est la concentration à l’origine. o C = C0.e-kt équation 1 Si on répète cette étude sur des sujets qui ont des caractéristiques semblables on s’aperçoit que cette constante d’élimination (k) est semblable d’un individu à l’autre. Elle est donc liée à la cinétique d’une molécule donnée dans un organisme « défini ». Ainsi on peut calculer la constante d’élimination moyenne pour une même population (sains, déficients rénaux, etc.). Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Pharmacologie – Lionel Hary. - Pour l’exemple précédent : o LN (C) = 5,1 – 0,73t II. Paramètres pharmacocinétiques 1. Demi-vie biologique t1/2 - - Temps nécessaire pour que la concentration diminue de moitié pendant la phase d’élimination. La demi-vie biologique correspond au temps nécessaire pour que la quantité de médicament présent dans l’organisme soit divisée par deux. o C (t1/2) = C0/2 o Ct = C0.e-k.t o C0/2=C0.e-k.t1/2 o Ln (1/2) = -k.t1/2 o Ln 2 = k.t1/2 Exemple : o T1/2 = Ln(2)/k = 0,693/k = 0,693/0.73 o T1/2 = 0, 95h 2. Volume de distribution - - Rapport entre : o La quantité de médicament présente dans l’organisme. o Et la concentration plasmatique au même moment. Cinq heures après l’administration on ne sait plus ce qu’il reste de médicaments dans l’organisme. Il faut donc calculer se rapport juste après l’administration. On utilise un volume C0 extrapolé de 164mg/L. V = [4000mg] / [160mg/L] V = 24,4L Plus le volume de distribution est présente un peut partout et peu présente dans l’eau plasmatique. Or c’est dans l’eau plasmatique que s’effectue l’élimination rénale et hépatique. 3. Clairance plasmatique - - La clairance plasmatique correspond au volume de plasma épuré d’une substance par unité de temps. o ClT = ClR + ClH + Clautres voies. CR est la clairance rénale. CH est la clairance hépatique. ClT est la clairance totale. o [Quantité éliminée par unité de temps] / [Cp] = Cl Quantité éliminée par unité de temps en mg.min-1. Cp en mg.L-1. Clairance en L.min-1. Cl = [dQ/dt] / [Cp] équation 2 Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Pharmacologie – Lionel Hary. - - - - - Clairance équation 1 : o C = C0.e-kt o C.V = C0.V.e-kt o Q = Q0.e-kt o dQ/dt = -k.Q0.e-kt = -kQ = -k.C.V Clairance équation 2 : o dQ/dt = Cl.C = -k.C.V o Cl = k.V Exemple : o K = 0,73 h-1 o V = 24.4 L o Cl = 17,8 L.h-1 = 297 mL.min-1 Pour la molécule de l’exemple on peut dire que c’est une molécule qui s’élimine quasi exclusivement par le rein. La clairance est influencée par : o La constante d’élimination plus elle est élevée, plus la clairance est élevée. o Le volume de distribution plus il est élevée, plus la clairance est basse. La constance d’élimination est la résultante: o Du volume de distribution. o De la clairance totale. III. Cinétiques plus complexes 1. Modèle multi-exponentielles - - La courbe de la cinétique ci-dessus a une échelle semi logarithmique : o Le temps en abscisse en échelle log. o La concentration en ordonné. La dernière partie de la droite correspond à une droite (linéaire). La première partie correspond à une décroissance plus rapide. Elle est liée à : o L’élimination dans le milieu sanguin par disparition propre. o Elimination parce que les molécules médicamenteuses entre dans le sang : dissémination. Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Pharmacologie – Lionel Hary. - - Extrapolation des concentrations à l’origine : o Pour la phase d’l’élimination (C0e). o Et pour la phase de distribution (C0d). Ct = C0e.e-kt + C0d.e-kd.t La cinétique est bi-exponentielle. 2. Absorption - - ... Le passage dans le sang du médicament n’est pas immédiat. La concentration du médicament dans le sang est maximale environ 1heure après l’administration. En cas de résorption totale. Exemple demi-vie de résorption 20minutes, il faut 20minutes pour que la moitié de la dose soit résorbée. 20 minutes plus tard les 3/4 on était résorbé. Plus il reste du médicament, moins il en reste à résorbée. L’air sous la courbe correspond à une cinétique pour une certaine dose et une certaine constante d’élimination. Si la dose d’administration du médicament est divisée par deux, la concentration dans le sang est deux fois moins importante. Si la clairance est réduite alors la concentration médicamenteuse dans le sang est plus élevée. L’air sous la courbe dépend donc de deux paramètres : o La dose administrée. Plus elle est élevée plus l’aire sous la courbe est importante. o La clairance. Plus elle est faible plus l’aire sous la courbe est importante. 3. Calcul de la clairance - - Equation 2 : o dQ/dt = Cl . C o dQ = Cl . C . dt Cl : clairance C : concentration Quand toute la dose Q est éliminée Σ0∞dQ = Cl. Σ0∞.dt = dose C.dt : éléments de surface sous la courbe. Σ0∞C.dt = Aire sous la courbe (ASC). COURBE En pratique : Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Pharmacologie – Lionel Hary. o o - ASC = Somme triangle + trapèzes + Cz/k. Cz dernier concentration mesurée. Cl.ASC = dose Cl = dose / ASC Le volume de distribution s’obtient à partir de k et de Cl : V = Cl / k. 4. Notion de biodisponibilité - Fraction de médicament qui atteint la circulation sanguine. 100% par voie intraveineuse. <100% si résorption incomplète, biotransformation hépatique, ... Comparaison des aires sous la courbe (proportionnelles aux quantités présentes dans l’organisme). - L’ASC après administration per os (voie orale) est plus faible que par voie intraveineuse. La biodisponibilité représente donc le rapport entre ASC de la voie per os et celle par voie intraveineuse. o En effet la voie intraveineuse correspond à la voie de référence (la quasi-totalité du médicament passe dans le sang) : 100% de biodisponibilité. o Exemple : si l’ASC de la voie per os représente 23% de celle par intraveineuse alors la biodisponibilité est de 23%. F = (ASCpo/ASCIv) x (DIv/Dpo) x 100 - Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Pharmacologie – Lionel Hary. IV. Perfusion continue - Entrée à débit continue R (mg/h). Elimination : dQ/dt = Cl.C A l’équilibre : R = Cl.Céé Céé est la concentration à l’état d’équilibre : Céé = R/Cl - L’état d’équilibre : au bout d’un certain d’une administration continu, il y a équilibre de la présence du médicament. Cet équilibre est lé que par unité de temps il y a autant de molécules qui rentrent que de molécules qui disparaissent. Il faut 3 à 5 demi-vies pour que les médicaments disparaissent totalement de l’organisme. Donc il faut attendre 3 à 5 demi-vies pour atteindre l’équilibre. - Notion de dose de charge : administration ponctuelle d’une quantité suffisante pour atteindre rapidement des concentrations élevées. On utilise par exemple une dose de charge pour l’administration de vancomycine, en effet si la dose est trop faible le médicament n’a pas son effet. La dose de charge est une quantité qui doit rentrer dans l’organisme pour qu’il y a une quantité suffisante pour que le médicament ait son effet dès le départ. Elle ne dépend pas des organismes (peut importante les insuffisants rénaux, etc.). Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Pharmacologie – Lionel Hary. V. Administrations multiples - - Effet de la dose Effet intervalle Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Pharmacologie – Lionel Hary. - Effet élimination VI. Questions - Quels traitements ? Quelle posologie ? (en relation avec le poids ? IR, IH, IC) Insuffisance cardiaque diminue le débit sanguin au foie et au rein donc diminue leur élimination. Quelles modalités d’administration ? Quelle(s) concentration(s) ? Quel(s) effets ? Sur quels critères ? (cliniques, biologiques) (In)efficacité ? Toxicité ? Observance ? Marge thérapeutique ? Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010.
