Extrait du guide des analyses spécialisées Cerba

Facteur VLeiden
En 1993, Dalhbäck décrit l’existence d’une résistance à
la protéine Cactivée (RPCa) chez 20 à30%des
patients présentant des thromboses veineuses récidi-
vantes ou précoces, àcaractère familial. L’année sui-
vante, Bertina associe ce phénomène àl’existence d’une
mutation sur le gène du facteur V(FV) de la coagula-
tion. La mutation concerne une guanine en position
1691 qui est remplacée par une adénine. Au niveau de
la protéine, la mutation G1691A se traduit par le rem-
placement d’une arginine par une glutamine en position
506. On parle du FV R506Q ou FV Leiden, du nom de
la ville où l’anomalie aété décrite.
Physiopathologie du risque thrombotique
Quand cette mutation est présente, le niveau de syn-
thèse du facteur Vetson activité procoagulante restent
inchangés, mais l’inactivation du facteur Vpar la pro-
téine Cactivée est diminuée, entraînant le phénomène
de résistance àlaprotéine Cactivée (RPCa) observé
in vitro.
L’hypercoagulabilité due àlamutation Leiden du FV
relève de deux mécanismes :
•en situation normale, le FVa, procoagulant, est
détruit par la protéine Cactivée (PCa). Il subit une
protéolyse sur trois résidus arginine :
–lepremier clivage alieu sur le résidu Arg 506 :il
est nécessaire àl’exposition des autres sites de cli-
vage. Il conduit àune inactivation partielle en
réduisant l’activité procoagulante (diminution
d’affinité du FVa pour le FXa) ;
–ledeuxième clivage sur l’Arg 306 conduit àune
inhibition complète du FVa ;
–les clivages ultérieurs ont probablement moins
d’importance. La perte du site de clivage du FVa
entraîne un défaut d’inactivation du FVa par la
PCa, majorant la quantité de FVa procoagulant.
L’inactivation partielle du FVa qui en résulte
explique que la mutation soit bien tolérée chez
l’hétérozygote.
•parallèlement, le FV non activé est anticoagulant en
associant avec la protéine S, cofacteur de l’action inhibi-
trice de la PCa qui dégrade le FVa et le FVIIIa, inhibant
la génération de thrombine. Le clivage du FV en posi-
tion 506 par la PCa est essentiel dans ce processus.
La perte du site de clivage par la PCa concerne donc égale-
ment le FV. Il en résulte une perte de l’activité cofacteur du
FV pour la PCa pour inactiver le FVIIIa, majorant l’ampli-
fication de la coagulation par le FVIIIa.
Guide des analyses spécialisées
Diagnostic biologique
Cette mutation est généralement recherchée après mise
en évidence d’une résistance àlaprotéine Cactivée.
Effectuée par biologie moléculaire, la recherche passe
par la technique de PCR-digestion ou de PCR en temps
réel. Elle est généralement couplée àlarecherche de la
mutation G20210A du facteur II, autre facteur de
risque biologique de thrombose. Cette technique peut
être réalisée quel que soit le traitement anticoagulant en
cours et quel que soit le délai par rapport àl’accident
thrombotique. L’analyse génétique permet la caractéri-
sation des hétérozygotes et des homozygotes. Il est obli-
gatoire de se conformer àlalégislation en vigueur
(décret 2000-570 du 23 juin 2000) en informant le
patient de la réalisation de ce test sur l’ADN génomique
afin de recueillir son consentement éclairé. Seul le pres-
cripteur est habilité àremettre les résultats au patient.
En raison de sa grande fréquence, le FV Leiden peut
être associé en cis ou en trans àunallèle «nul »duFV.
Les différentes configurations réalisent deux situations
particulières :
•la «pseudo-résistance àlaPCa »due àl’association en
trans :leFVLeiden est associé àunallèle nul, respon-
sable d’un taux de FV diminué. La RPCa est sévère. Bien
qu’hétérozygotes pour la mutation Leiden, ces individus
ont un risque significativement plus élevé que les hétéro-
zygotes simples pour le FV Leiden ;
•la discordance phénotype/génotype due àl’association
en cis :dans ce cas, la diminution du taux de FV masque
l’effet de la mutation Leiden et diminue la RPCa.
Facteur VLeiden
et risque de thrombose veineuse
Le FV Leiden est la cause la plus fréquente de thrombo-
philie. Sa prévalence est élevée, estimée à5%chez les
sujets d’origine caucasienne et à20à40%chez les
patients ayant des antécédents d’accidents thrombo-
emboliques veineux. Des variations notables de réparti-
tion géographique ont été constatées :absence en
Afrique et en Asie, gradient nord-sud en Europe avec
une prévalence accrue au nord. Le FV Leiden est
retrouvé plus particulièrement dans la population cau-
casienne d’Europe et d’Amérique.
—Sujets hétérozygotes
Chez les sujets hétérozygotes, le risque de thrombose
veineuse est estimé multiplié par environ 3à8selon les
études. Dans de nombreux cas, les sujets hétérozygotes
sont asymptomatiques. Les épisodes de thrombose
peuvent survenir dans des situations àrisque, qui
agissent comme facteur déclenchant, telles qu’une inter-

vention chirurgicale, une grossesse, la prise de contra-
ceptifs oraux (contenant des estrogènes) ou une
immobilisation prolongée. Après une première throm-
bose, le risque est également majoré.
Le diagnostic de FV Leiden hétérozygote ne modifie pas
la prise en charge initiale de la thrombose, ni sa préven-
tion secondaire, qui repose sur des données cliniques.
Le dépistage de la mutation repose essentiellement sur
l’intérêt de dépister les homozygotes ou les doubles
hétérozygoties VetII.
—Sujets homozygotes
Les sujets homozygotes pour le facteur VLeiden ne sont
pas exceptionnels, compte tenu de la fréquence de ce
type d’anomalie. Le risque de thrombose veineuse
semble important, multiplié par 20 (80 dans les études
initiales), et pourrait justifier un traitement par AVK au
long cours après un premier épisode de thrombose. Les
sujets asymptomatiques sont plus rares que chez les
hétérozygotes et les circonstances àrisque sont particu-
lièrement mal tolérées. Ces sujets ont des manifestations
nettement moins sévères que les sujets homozygotes
pour le déficit en protéine Couprotéine S.
—Dépistage systématique
Dans la population féminine, le dépistage systématique
du FV Leiden pourrait avoir un intérêt. En effet, la fré-
quence du FV Leiden hétérozygote est plus élevée chez
les femmes présentant une thrombose en cours de gros-
sesse. De même, le risque relatif de thrombose du FV
Leiden est de 35 sous estroprogestatifs et de 15 sous
traitement hormonal substitutif. Néanmoins, les statis-
tiques montrent que, pour prévenir 1décès par embolie
pulmonaire et 100 thromboses veineuses, il faudrait
réaliser un dépistage systématique avant prescription
d’une contraception orale chez 2millions de femmes.
L’opportunité d’un tel dépistage est donc fortement
contestée, d’autant que la non-prescription de contra-
ception orale chez 5à7%defemmes françaises en âge
de procréer aurait peut-être des conséquences délétères
(grossesses non désirées, avortements). L’attitude
consensuelle est donc de réserver le dépistage systéma-
tique aux patientes avec antécédents familiaux. Cepen-
dant, cette attitude pourra être rediscutée avec
l’utilisation possible de contraceptifs oraux progestatifs
purs, non incriminés dans une augmentation du risque
thrombotique veineux, et qui pourraient être prescrits
en première intention chez les patientes àrisque.
—Dépistage familial
L’indication du dépistage familial ne fait pas l’objet
d’un consensus. Néanmoins, le dépistage des porteurs
asymptomatiques permet d’adapter la prévention pri-
maire de ces sujets dans les situations àrisque en fonc-
tion de l’histoire thrombotique familiale.
Traitement des thromboses veineuses
—Traitement curatif
Le traitement curatif classique de la maladie thrombo-
embolique veineuse par héparine puis par AVK est effi-
cace. Pour certains, le risque chez les homozygotes
pourrait justifier un traitement par AVK au long cours
après un premier épisode de thrombose.
—Traitement préventif
Chez les porteurs asymptomatiques mis en évidence lors
de l’enquête familiale, il n’est pas institué de traitement
préventif systématique. La prévention est instaurée dans
les situations àrisque (chirurgie, immobilisation pro-
longée, grossesse, post-partum). Le port d’une conten-
tion élastique est souvent conseillé. Les contraceptifs
estroprogestatifs et le traitement hormonal substitutif
sont contre-indiqués chez les femmes déficitaires. On
peut avoir recours aux progestatifs purs.
☞Facteur II (mutation G20210A du gène du), Facteur V,
Résistance àlaprotéine Cactivée, Thrombose (bilan de)
(BertinaRM.
Genetic approach to thrombophilia.
Thromb Haemost 2001 ;86:92-103.