Unité I (Lymphome/Thrombose) Qu’est-ce qui fait coaguler les patients? Dr Lana Castellucci Dr Grégoire Le Gal Objectifs 1752 Reconnaître les caractéristiques des troubles thrombotiques suivants : mutation du facteur V Leiden, mutation du gène de la prothrombine, carence en protéine C, carence en protéine S, carence en antithrombine III, dysfibrinogénémie, hyperhomocystéinémie et taux élevé de facteur VIII. 1753 Nommer les affections thrombotiques associées aux éléments suivants : anticorps antiphospholipides, syndromes myéloprolifératifs et tumeur maligne. 1754 Décrire la physiopathologie des déclencheurs courants d’une thrombose : immobilisation (stase), intervention chirurgicale, traumatisme, grossesse et hormonothérapie. Cas Une femme de 26 ans vous consulte à votre cabinet de médecine familiale après avoir reçu son congé de l’hôpital pour le traitement d’une embolie pulmonaire (EP) aiguë. Elle vous demande : « Pourquoi ai-je fait une EP? » Maladie thromboembolique veineuse Se manifeste sous la forme d’une thrombose veineuse profonde (TVP) ou d’une embolie pulmonaire (EP) TVP : caillot sanguin qui se forme habituellement au niveau des veines des jambes ou des cuisses. Peut aussi parfois survenir dans d’autres parties du corps Tapson VF. N Engl J Med 2008; 358 (10):1037-52 Anatomie • Une EP survient quand un thrombus se rompt, voyage par la circulation veineuse et vient obstruer la circulation artérielle pulmonaire Tapson VF. N Engl J Med 2008; 358 (10):1037-52 MTEV Les épisodes de MTEV sont classés en fonction de la présence ou de l’absence de facteurs de risque Non provoquée “Objectif 1752” Provoquée : réversible “Objectif 1754” ou Non-réversible “Objectif 1753” La présence ou l’absence de facteurs de risque a d’importantes implications diagnostiques et thérapeutiques TEV : une affection fréquente et dangereuse Chaque année, aux É.-U., plus de 300 000 personnes subissent une EP ou une TVP Troisième cause de mortalité cardiovasculaire Près d’un quart d’entre elles décèdent avant de recevoir un diagnostic La TEV est la cause évitable de décès la plus commune en milieu hospitalier Netter's Cardiology , 2e édition, Circulation, 2013, vol. 127, p. e6-e245 N Engl J Med, 18 janvier 2007, vol. 356, n° 3 www.nejm.org Thrombose veineuse vs. artérielle • La cascade de la coagulation est une composante essentielle de l’hémostase • La coagulation peut conduire à la formation inappropriée de thrombus (càd pas pour l’hémostase) • Des thrombi peuvent se former dans les artères ou les veines, mais ils n’ont pas la même physiopathologie, et conduisent à des évènements différents Thromb Haemost. 2011 Apr;105(4):586-96. Thrombose veineuse vs. artérielle Thrombose artérielle Thrombose veineuse Mécanisme Rupture d’une plaque d’athérosclérose Triade de Virchow Localisation Coeur gauche, artères Sinusoides des valves veineuses Pathologie Syndrome coronarien TVP aigu EP Accident vasculaire cérébral Ischémie aiguë de jambe Plaquettes ++ Fibrine ++ Agents anti-plaquettaires Anticoagulants (héparines, (AAS, clopidogrel) warfarine, AOD) Composition Traitement Différences entre la TEV et la thrombose artérielle Pathogénie de la TVP • La pathogénie de la thrombose veineuse implique trois facteurs : 1) Lésion vasculaire 2) Stase veineuse 3) Thrombophilie (ou hypercoagulabilité) : une anomalie congénitale ou acquise de l’hémostase prédisposant à la thrombose British Journal of Haematology, vol. 143, n° 2, p. 180-190. Rudolf Carl Virchow (13/10/1821 – 5/9/1902) Facteurs de risque de la thrombose veineuse Lancet, 2012, vol. 379, p. 1835-1846. Le pourcentage de patients ayant une TVP confirmée augmente avec le nombre de facteurs de risque Circulation, 2003, vol. 107, p. I-9-I-16. Triade- Stase veineuse Stase Ralentissement du flux sanguin Facteurs associés Reduction de la mobilité augment la durée de contact entre les facteurs de coagulation et l’endothélium L’immobilisation est fortement associée à la thrombose oExemples: plâtres, hospitalisation Polycythémie: Hyperviscosité Triade- Stase veineuse Facteurs de risque associés Lésion endothéliale : la stase réduit la fibrinolyse naturelle, mais entraîne aussi une atteinte de l’endothélium Insuffisance cardiaque : déficience de la pompe cardiaque, augmentation de la pression veineuse Triade – Lésion vasculaire Endothelium L’endothélium normal est anti-thrombotique Dysfonction endothéliale : Modifie l’équilibre en faveur de la thrombose par diminution de la synthèse de NO, de prostacycline, et augmentation de l’endothéline o Hypertension artérielle o Tabagisme Triade – Lésion vasculaire Lésion endothéliale : Exposition du facteur tissulaire sous endothélial et du collagène, qui donne un substrat pour la fixation, l’activation et l’agrégation plaquettaires ; déclenchement de la cascade de la coagulation oCathéters veineux (activent aussi la voie intrinsèque) oChirurgie oTraumatisme La chirurgie et les traumatismes augmentent le relarguage de facteur tissulaire et activent la coagulation Objectif 1752 Thrombophilies héréditaires ou « prédisposition génétique » Quelles sont-elles? Déficit en protéine C, en protéine S et en antithrombine III (ATIII) Facteur V Leiden (FVL) Mutation du gène de la prothrombine (PT) Groupe sanguin ABO / Facteur VIII Quelle est leur fréquence? Quel est le risque pour les porteurs? Comment pose-t-on un diagnostic? Quand faut-il chercher une thrombophilie? Triade - Hypercoagulabilité Hypercoagulabilité Modification de l’équilibre dans la cascade de la coagulation, favorisant la coagulation Facteurs de risque Héréditaires Acquis Triade - Hypercoagulabilité Thrombophilie héréditaire Facteur V de Leiden : Le facteur V activé est un cofacteur pour le facteur X activé, les deux conduisant à la transformation de la prothrombine en thrombine activée. La thrombine est une protéase sérique qui clive le fibrinogène soluble en fibrine, insoluble, et activent d’autres facteurs, amplifiant ainsi la cascade de la coagulation. La protéine C activée régule la coagulation et prévient la formation de thrombose en clivant le facteur V activé [Unit name – Lecture title – Prof name] Triade - Hypercoagulabilité Le facteur V de Leiden est une mutation au site de clivage par la protéine C activée, rendant le facteur Va résistant à l’inactivation, ce qui conduit à une hypercoagulabilité Les individus porteurs de cette mutation ont un risque multiplié par 5 de développer une MTEV [*The 2 most common hereditary factors; autosomal dominant risk inheritance] Triade - Hypercoagulabilité Mutation G20210A de la prothrombine Mutation du nucleotide 20210 de la guanine vers l’adénine Cette mutation conduit à une production accrue de prothrombine Les individus porteurs de la mutation ont un risque multiplié par 2 à 4 de développer un premier épisode de thrombose [*The 2 most common hereditary factors; autosomal dominant risk inheritance] Triade - Hypercoagulabilité Déficits en antithrombine (AT), protéine C (PC) protéine S (PS AT, PS and PC sont les anticoagulants naturels majeurs Différentes mutations peuvent conduire à des déficits qualitatifs ou quantitatifs, prédisposant au risque de MTEV [Unit name – Lecture title – Prof name] Thrombophilies héréditaires • Diminution de l’anticoagulation 1) Génétique : 1) Déficit en prot C/S 2) Déficit en AT • Augmentation de la coagulation 1. Génétique 1. FVL 2. Mutation de la prothrombine Triade - Hypercoagulabilité Thrombophilies acquises Cancer Syndromes myéloproliferatifs Chimiothérapie Obesité Contraception orale / Traitement substitutif de la ménopause Grossesse et post-partum Syndrome des anticorps antiphospholipides [Unit name – Lecture title – Prof name] Triade - Hypercoagulabilité Cancer : Cancer induit un état prothrombotique par des mécanismes multiples - (i) protéines procoagulantes - (ii) relarguage de microparticules (fragments solubles des membranes cellulaires tumorales) conduisant à une hypercoagulabilité [Unit name – Lecture title – Prof name] Cancer et thrombose • En 1823, Bouillaud décrit trois patients atteints de cancer présentant une TVP • En 1865, Trousseau décrit de façon plus approfondie le lien entre le cancer et la TEV : – TVP spontanée, récidivante ou migratrice chez les personnes qui présentent une maladie viscérale maligne occulte ou récemment diagnostiquée – Hypercoagulabilité associée au cancer • En 1982, Gore et coll. suggèrent qu’il faut faire des examens complets de dépistage du cancer au moment de poser un diagnostic de TEV • En 2014 – 20 % des premières TEV sont associées au cancer http://ihm.nlm.nih.gov/luna/servlet/view/all/what/Portraits Armand Trousseau (1801 – 1867) Journal of Thrombosis and Haemostasis, vol. 5, suppl. 1, p. 246-254. Syndromes myéloprolifératifs et TEV La polyglobulie essentielle (PE), La thrombocythémie essentielle (TE) La myélofibrose primitive sont des néoplasmes myéloprolifératifs (NMP) chroniques qui se caractérisent par l’expansion clonale de cellules souches ou progénitrices hématopoïétiques anormales J Clin Oncol, 2005, vol. 23, n° 10, p. 2224-2232. Blood, 2012, vol. 120, n° 25, p. 4921-4928. Pathogenèse de la thrombophilie en cas de NMP Barbui, T. et coll. (2013). Blood, vol. 122, p. 2176-2184. Triade - Hypercoagulabilité Syndrome des anticorps antiphospholipides (SAPL) Décrits il y a 50 ans chez les patients lupiques Famille hétérogène d’anticorps dirigés contre les protéines plasmatiques [J Clin Oncol 2005;23(10):2224-2232 Blood 2012;120(25):4921-4928.] SAPL – Diagnostic Les anticoagulants lupiques sont associés à des risques plus élevés d’épisodes thrombotiques : IgG ou IgM anticardiolipines : Jusqu’à 50 % des patients asymptomatiques développeront des symptômes Plus le titre est élevé, plus les patients sont susceptibles de développer des épisodes IgG ou IgM antiß2-glycoprotéine-1, Spécificité diagnostique élevée, mais sensibilité faible Valeur pronostique incertaine SAPL – Manifestations cliniques Lancet, 2010, vol. 376, p. 1498-1509. Hormonothérapies et TEV • Les œstrogènes activent, de façon dose-dépendante, la cascade de coagulation (augmentation de la production de thrombine) • Ils augmentent les taux de facteur VIII et diminuent les taux d’ATIII, de protéine S et d’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire • Les œstrogènes augmentent la production hépatique de facteur VII, de facteur X et de fibrinogène et entraînent un déficit en glucosylcéramide plasmatique (un cofacteur de la PCa) • Ils stimulent l’activité fibrinolytique (diminution des concentrations de fibrinogène/PAI-1 et augmentation des taux de plasminogène) • Les œstrogènes sont aussi responsables de : – la diminution de la biodisponibilité de l’oxyde nitrique endothélial – l'inhibition de la réponse aux lésions vasculaires – la diminution de l’oxydation des lipoprotéines de faible densité (LDL) Hum Reprod Update, 1999, vol. 5, p. 672-680. Thromb Haemost,, 1992, vol. 68, p. 392-395. J Thromb Haemost, 2005, vol. 3, p. 935-938. Thromb Haemost, 1995, vol. 74, p. 928-932. TEV associée à la grossesse (TEVAG) • TEV associée à la grossesse est l’une des causes principales de décès des femmes enceintes dans les pays développés Obstet Gynecol, 1990, vol. 76, p. 1055-1060. Acta Obstet Gynecol Scand, 1998, vol. 77, p. 170-173. Obstet Gynecol, 1996, vol. 88, p. 161-167. BJOG, 2001, vol. 108, n° 1, p. 56-60. Physiopathologie de la TEVAG Lancet, 2010, vol. 375, p. 500-512. • APLAS • MPN Leçons à retenir — Objectif 1 Bien que les thrombophilies augmentent le risque de thrombose, à l’heure actuelle, on ignore leur pertinence clinique Leçons à retenir — Objectifs 2 et 3 Le cancer et les syndromes myéloprolifératifs sont d’importants facteurs de risque de TEV Le dépistage du cancer est recommandé chez les patients qui sont atteints d’un cancer non provoqué Le SAPL est la seule affection qui est invariablement associée à la thrombose veineuse et à la thrombose artérielle Les interventions chirurgicales et l’immobilisation constituent des facteurs de risque très importants de TEV