La chimiothérapie de l`adénocarcinome du pancréas

107
••••••••
Schématiquement,le malade traitéa
une affection métastatiqued’emblée
(≥60 %),localementavancée sans
métastasedétectable àl’imagerie
(25%)ouquipeut êtreréséquée
chirurgicalementen premièreinten-
tion ouaprèsréponsetumorale àun
traitementnéoadjuvant(≤15 %).
Nous allonsenvisagerlesdifférents
typesde chimiothérapiesdisponibles.
Chimiothérapie palliative,
en premièreligne
GEMCITABINE
La disponibilitédelagemcitabine en
1997areprésentéuntournantim-
portantdanslapriseencharge des
maladesatteints d’adénocarcinome
pancréatiquenon résécable :cette
molécule permettaitd’obtenirun
allongement,modestemaissignifica-
tif,de lasurvie desmaladestraités
parrapport àl’absencedetraitement
oul’utilisation de moléculesmoins
efficaces(5-fluorouracile :5-FU);
une amélioration symptomatique
(diminution desdouleurs etdesbe-
soinsen dérivésmorphiniques),ap-
pelée «bénéficeclinique» s’observait
chezunquart àuntiers desmalades
aveccettemolécule. Ceconceptde
bénéficeclinique,initialementcriti-
quécarsuspectd’êtreutilisépour
pallierl’absenceoule faible taux de
réponseobjectivetumorale sous chi-
miothérapie,est maintenantaccepté
danslapratiquecourante. Eneffet,
La chimiothérapie
de l’adénocarcinome
dupancréas
dufaitducaractèrehistologique
particulierde cescancers (« desmo-
plastique»),l’évaluation de laréponse
tumorale en casde tumeur locale-
mentévoluée sansmétastaseest sou-
ventdifficile. L’amélioration symp-
tomatiqueest unobjectif majeur du
traitement.L’amélioration de l’état
généraldespatients avecune chimio-
thérapie est uncritèreimportant
pour lapoursuitedecetraitement
même en l’absencederéponseobjec-
tive(cequiest le casdans90%des
cas!).
Parlasuite,de multiplesessaisont
tentéd’associerlagemcitabine à
d’autresmoléculespour augmenter
l’efficacitédutraitement.Leséchecs
ontéténombreux.Parmi lalongue
listedesproduits candidats,trois
seulementontretenul’attention jus-
qu’àmaintenant:lesselsde platine,
l’erlotinibetlacapécitabine.
GEMCITABINE ET SELSDEPLATINE
Unespoirétaitné de l’étude de
phaseII dugroupe françaisGERCOR
quitestaitl’association de lagemci-
tabine etde l’oxaliplatine (schéma
«Gemox»). La bonne tolérancedu
traitement,le bénéficeclinique
(40%) etlessurviessansprogres-
sion etglobale (5,3et9,2mois,res-
pectivement)ainsiquelasurvie à
unan(36 %) étaientprometteurs ;
cependant,l’étude de phaseIII qui
Objectifspédagogiques
–Connaîtrelesindications;
–Savoirquand ne pasfairedechimio-
thérapie.
Connaîtrelesindications
L’administration d’une chimiothéra-
pie doitêtreenvisagée chezles
patients ayantunadénocarcinome
dupancréas,en situation palliative
ouadjuvante[1].Pourquoi ne pas
citerlaCTnéo-adjuvante? La condi-
tion préalable est queleur étatgé-
néralsoitcorrect(indexOMS ≤2)et
quelessymptômesinvalidants liésà
lamaladie soientd’abordtraités:
drainage d’unictère,traitement
d’une douleur chroniqueoude vo-
missements,amélioration de l’état
nutritionnel outraitementd’unétat
anxio-dépressif.
L’âge dupatientn’est pasunélé-
mentrédhibitoire,àcondition que
l’étatgénéralsoitcorrect.Unâge
supérieur à75ansn’est pasune
contre-indication en soi etil semble
quelesrésultats obtenus avecla
chimiothérapie soientidentiquesà
ceux dessujets plus jeunes[2].
La décision d’administrerune chimio-
thérapie doitêtreentérinée en
réunion de concertation pluri-disci-
plinaire.
P.HAMMEL
(Clichy)
Tirésàpart :PascalHammel,Pôle desMaladiesde l’Appareil Digestif,HôpitalBeaujon,
92110Clichy.

en réunion de concertation pluri-
disciplinaireparexemple pour un
malade en bon étatgénéralayant
uncancerlocalementavancéetpour
lequel une réponsetumorale signifi-
cativepermettraitde rediscuterla
possibilitéd’une résection chirurgi-
cale ;danscettesituation en effet,
une réponsetumorale optimale ra-
pide est l’objectif affiché.
GEMCITABINE ET ERLOTINIB
L’erlotinib(Tarceva®)est uninhi-
biteur durécepteur de l’epidermal
growthfactor(EGF). L’étude de Moore
etal. [6]arandomisé569malades
pour recevoirde lagemcitabine
seule ouassociée àde l’erlotinib
(100 à150mg parjour parvoie
orale). L’association étaitbien tolé-
rée avecdeseffets secondaires(rash,
diarrhée,hématologiques)accep-
tablesetpeufréquents (<10%).
L’association gemcitabine eterlo-
tinibétaitsupérieureàlagem-
citabine seule. Ledifférentiel était
faible (survie médiane 6,37 moisvs
5,91 mois,survie à1an:23,8% vs
16,8%)maissignificatif ((hazard
ratio =0,81 ;95 %IC 95 %:0,69-
0,99 ;p=0,025). Cefaible bénéfice
en terme de survie (15 jours en mé-
diane) obtenuavecl’inclusion d’un
grand nombredemaladesafaitcou-
lerbeaucoupd’encre. Onaévoqué
le «terrorisme dupetitp» etdiscuté
lapertinencedescesrésultats en
clinique. Ilfaut cependantnuancer
cescritiquescar:1) le résultatétait
meilleur chezlesmaladesayanteu
unrashcutané prononcé(grade 2);
leur survie étaitappréciable (mé-
diane :10,5mois,à1an:43%) ;
2)L’approbation pour cetraitementa
étéobtenueaux Etats-Unis; l’Europe
asuiviendonnantlasienne en dé-
cembre2006,maisen ne retenant
quel’indication ducancermétasta-
tique(maispaslaforme localement
avancée cartrop peude donnéessont
disponibles);3)lesmoléculesayant
une certaine efficacitédansle cancer
dupancréasne sonttout de même
passinombreuses!
Ilapparaîtclairqueseulunsous
groupe de maladestireprofitde ce
traitement.Mais,pour l’instant,nous
ne disposonspasde facteurs bio-
logiquespermettantde prévoirla
réponsetumorale. Enpratique,
l’association gemcitabine-erlotinib
peut êtreproposée aux patients
ayantuncancermétastatique. En
l’absenced’apparition de rashcutané
aucours desdeux premiers moisde
traitement,il faut s’attendreàune
absenced’efficacitélors de lapre-
mièreévaluation cliniqueetscano-
graphiquequiinciteraitàmodifier
le traitement.
L’efficacitédel’association gemcita-
bine-erlotinibdanslescancers du
pancréasavancésnon métastatiques
seratestée,comme objectif secon-
daire–leprincipalétantlaplacede
laradiothérapie –dansl’essaiLAP07
internationalauxquelsvontparti-
ciperlesgroupesGERCOR et
PRODIGE, etquivientd’êtreactivé
(rappel duschémade l’essai:
comparaison gemcitabine sansou
avecerlotinib, suivideradiothérapie
aveccapécitabine vs poursuitedela
chimiothérapie initiale chezmalades
ayantune tumeur contrôlée après
4moisde chimiothérapie,puistrai-
temententretien parerlotinibchez
lesmaladesen ayantreçuinitiale-
ment).
GEMCITABINE ET CAPÉCITABINE
(XELODA®)
L’association gemcitabine-5-FU pa-
raissaitintéressanteauvudesrésul-
tats obtenus en phaseII avecle
protocole Folfugem (survie médiane :
9mois,bénéficecliniquechez49 %
desmalades)maisauprixd’une
toxicitéimportante(hématologique
etalopécie). Troisessaisrandomisés
testantl’association gemcitabine-
5-FU ougemcitabine-capécitabine
étaientnégatifs.Cependant,àlafin
de l’année 2005,l’équipe anglaisede
Cunninghamprésentaitlesrésultats
d’une étude randomisée portantsur
533 maladesdontle résultatétaiten
faveur de l’association gemcitabine-
capécitabine parrapport àla
gemcitabine seule,qu’il s’agissedu
taux de réponse(14,2%vs7,1%,
p=0,008) etsurtout,de lasurvie glo-
bale [7,4moisvs 6mois,hazard
ratio :0,80(IC 95 %:0,65-0,98,
p=0,026][7].Deux ansaprèsces
résultats prometteurs,on ne dispose
toujours pasde lapublication des
résultats définitifs.Ilest doncpré-
portaitsur 313malades,ne montrait
pasde supérioritésignificativede
l’association parrapport àlagemci-
tabineseule malgréune tendanceà
l’amélioration de lasurvie (9 mois
avecGemoxvs 7,1moisavecla
gemcitabine seule,p=0,13)[3].Une
méta-analysedecetteétude avec
celle desallemandsdugroupe AIO,
lesquelsavaientutiliséune associa-
tion de gemcitabine etcisplatine,
montraitune supérioritédel’asso-
ciation gemcitabine etsel de platine
sur lagemcitabine seule (8,3moisvs
6,7mois,p=0,0031) [4].Une ana-
lysepronostiquemontraitque
l’avantage obtenuparuntraitement
combiné en terme de survie étaitle
plus pertinentpour lespatients avec
unindicedeperformanceà0
[10,6moisde médiane de survie
chezlespatients ayantuntrèsbon
étatgénéral(indexOMS :0)vs
6,4moissicetindexétaitde 1ou2,
hazardratio 1,69,p<0,0001].La
limitedecesrésultats tenaitaufait
quedanscetteanalyserétrospective,
deux selsde platine différents
avaientétéutilisés.
Enfin etsurtout,lesrésultats d’une
importanteétude américaine du
groupe ECOG présentésen 2006,
mettaientunpointfinalaux espoirs
portéssur le schémaGemoxcomme
traitementstandarddechimio-
thérapie [5].Danscetteétude por-
tantsur 833 maladesrandomisés,
troismodalitésde chimiothérapie
étaientcomparées:gemcitabine en
perfusion standard(30 mn) ouà
dosefixeselon le schémaditde
Tempero(10mg/m2 /mn en 100 mn),
etGemox.Aufinal,il n’yavaitpas
de supérioritéduschémaGemoxou
de lagemcitabine àdosefixepar
rapport àlaperfusion standardde
gemcitabine (surviesglobalesres-
pectivesde 4,96,6,01et6,47mois).
L’association d’unsel de platine avec
lagemcitabine n’a-t-elle plus de
placedansl’arsenalthérapeutique
desmaladesatteints de cancerdu
pancréas?Sielle ne peut pasêtre
considérée comme unstandardde
traitement,elle resteune alternative
dansle Thésaurus de cancérologie
disponible sur le sitedelaSNFGE.
Son utilisation pourraitêtrediscutée
108
••••••••

CHIMIOTHÉRAPIES DE PREMIÈRE LIGNE
N’UTILISANT PASLAGEMCITABINE
Différentesassociationsontététes-
tésavecd’autresproduits (5-fluo-
rouracile,sel de platine,…) [11].
Pour nous arrêtersur lesétudes
récentes,desrésultats intéressants
ontétéobtenus en phaseII avec
l’association FOLFIRINOX (5-fluo-
rouracile,irinotécanetoxaliplatine)
promuepardesinvestigateurs fran-
çais[12].Dansl’étude publiée,
47patients ontétéinclus.Comme
attendu,une toxicitéplus impor-
tantequ’aveclagemcitabine seule
étaitreportée (unpatientsur deux a
euune toxicitégrade 3ou4),mais
le taux de réponseétaitde 26 %(IC
95 %:13-39),avec4% de réponses
complètesetundélaiavantpro-
gression tumorale de 8,2mois
(IC 95 %:5,3-11,6mois)etune sur-
vie médiane de 10,2mois(IC 95 %:
8,1-14,4mois). La qualitédevie des
maladesrépondantautraitementété
améliorée. L’étude de phaseIII est en
cours.
Une étude de laFFCD acomparé
gemcitabine vs 5-fluorouracile et
cisplatine en premièreligne. Les
résultats serontprochainement
présentés.
Chimiothérapie palliative:
est-il licitedeproposer
une seconde ligne en cas
de progression tumorale
lors d’une ligne
de chimiothérapie ?
Aprèsprogression tumorale chezles
maladesayantreçuune chimiothé-
rapie,une seconde ligne de traite-
mentest envisageable lorsqueleur
étatgénéralresteassezbien
conservé(OMS ≤2)[1].Lesmolé-
culesutiliséespeuventêtrele5-FU,
généralementassocié àunsel de
platine. L’administration d’une
seconde ligne de chimiothérapie,ne
faitpasl’objetde recommandation
pour le moment.Elle est décidée
aprèsdiscussion avecle malade et
en unitédeconcertation pluridisci-
plinaire. Différents typesde chimio-
thérapie ontétéproposés[13-17].
L’administration d’une chimiothéra-
pie de seconde ligne semble per-
maturéderecommandercetteasso-
ciation. Ellevaêtreànouveautes-
tée chezlespatients ayantune tu-
meur métastatiqueprochainement
dansunessaiduGERCOR (appelé
PAM07),quiposeraégalementla
question d’untraitementanticoagu-
lantchezcesmalades.
GEMCITABINE ET BÉVACIZUMAB
(A VASTIN®)
Lesrésultats de cetteassociation en
phaseII étaientassezprometteurs
(taux de réponse:21%,taux de
contrôledelamaladie67 %) [8].
Cependant,lesrésultats de laphaseIII,
présentésen 2007,étaientnégatifs
(survie médiane de 5,7moisdansle
brasgemcitabine+bevacizumab et6
moisdansle brasgemcitabine seule)
[9].Deux nouvellesétudesde phase
II, présentéesaucongrèsde l’ASCO-
GI 2008,ontapportédesrésultats
décevants avecdestaux de réponse
objectivede17%et24% etune
survie sansprogression médiane de
3,5moisetde 5,8moisrespective-
ment.Enattendantlesrésultats de
l’étude AVITA(gemcitabine-erlotinib
sansouavecbevacizumab),on peut
émettredeforts doutessur l’utili-
sation de cetteassociation dans
l’avenir.
GEMCITABINE ET CETUXIMAB
(ERBITUX®)
Déception une nouvelle fois.Une
étude nord-américaine (SWOG)a
randomisé766 patients pour rece-
voirde lagemcitabine seule ouen
association avecducetuximab,thé-
rapie ciblée inhibantle récepteur de
l’epidermalgrowthfactor(EGF)[10].
Lessurviesmédianesn’étaientpas
différentes:6moisdansle bras
gemcitabine seule etde 6,5mois
dansle brasassociantlesdeux pro-
duits (hazardratio :1,09(IC95 %
0,93-1,27,p= 0,14).
Onsaitquelecetuximab aune effi-
caciténettementmeilleuredansle
cancercolorectalsansmutation du
gène K-ras.Une raison plausible de
cetéchecchezlespatients atteints
de cancerdupancréasest la
prévalencetrèsélevée (>80%) de
mutationsdugène K-rasdanscette
affection.
mettred’obteniruncontrôle de
l’évolution tumorale chezenviron
25% desmaladesetd’améliorerleur
survie (avecungain pouvantat-
teindresixmois)etde maintenir
une qualitédevie prolongée chez
quelquesunsd’entreeux.Dansune
étude allemande comparantl’admi-
nistration d’une association 5-fluo-
rouracile etoxaliplatine (FOLFOX),
lamédiane de survie étaitde 21se-
maines(àpartirde larandomisation)
dansle brasFOLFOX vs 10semaines
danstraitementsymptomatique(p=
0,0077)[13].La médiane de survie
globale aétéde40semainesversus
34semainesàpartirdudiagnostic
(p =0,003).
Quantàlaprescription d’une troi-
sième ligne de chimiothérapie (ou
plus):sielle est parfoisdiscutée en
unitédeconcertation pluridiscipli-
nairepour lesraresmaladesjeunes
etconservantunbon étatgénéral
malgréune progression tumorale
aprèsdeux lignesde chimiothérapie,
elle n’est pasactuellementrecom-
mandée.
Ilest indispensable d’inclureles
maladesconcernésdanslesessais
thérapeutiquesdisponiblespour dé-
terminerle bien-fondé éventuel des
ceschimiothérapiessuccessives.
Quelle chimiothérapie
en situation adjuvante?
Lesindicationsdanscettesituation
ontététraitéesl’anpassélors d’une
journée de Formation Médicale
ContinuedelaSNFGE [18].Nous
n’yreviendronspasen détail.
TRAITEMENT ADJUVANT
APRÈS CHIRURGIE
Chezlesmaladiesayanteuune chi-
rurgie àvisée curative,le risquede
récidiveest élevémême en casde
résection supposée complète(R0). Le
taux de survie à5ansest voisin de
20 %età10ans,il ne dépassepar
10%[19].Pour améliorerlesrésul-
tats de lachirurgie,destraitements
adjuvants sontàl’étude. Concernant
le traitementadjuvantaprèschirur-
gie,l’essaiESPAC1amontréqu’on
pouvaitaméliorerle taux de survie
à5ansde 10%enutilisantune chi-
miothérapie àbasede5-FU [20].
109
••••••••

puissearbitrairementfixerde limites:
plus de 80ans?de85ans?),etqui
adesco-morbiditésinvalidantes
(troublescognitifs,insuffisanceré-
nale…). La motivation dupatient
doitêtreévaluée avecle plus d’ob-
jectivitépossible :il faut en effetse
méfierqueledésirde lafamille ou
de sesmédecinsne sesubstitueaux
souhaits réelsdupatient.Enfin,si
une chimiothérapie aétédécidée
maisqu’elle n’est pasbien tolérée,il
faut savoirl’arrêterrapidementet
laisserlaplaceexclusiveaux soins
de confort.
Conclusion
Une chimiothérapie doitêtrepropo-
sée aux patients ayantuncancerdu
pancréasnon résécable,àcondition
queleur étatgénérallepermetteet
quelessymptômesinvalidants liésà
lamaladie soienttraitésaupréa-
lable. L’administration d’une seconde
ligne (voireplus)encasde progres-
sion tumorale doitêtrediscutée col-
légialement,eten tenantcomptede
lamotivation dupatientconcerné.
Onpeut récuserlachimiothérapie
chezunpatienttrèsfatigué(index
OMS 3ou4) oudontlamaladie est
manifestementtrop évoluée (ictère
avecasciteetdénutrition majeure)
ous’il est âgé etatteintde co-mor-
biditéssévères.Enfin,lamotivation
réelle dupatientdoitêtrebien éva-
luée,sachantquelebénéficeat-
tendude ceschimiothérapiesreste
modesteencequiconcerne l’allon-
gementde lasurvie etquedeseffets
indésirablesgênants peuventparfois
altérerlaqualitédevie.
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Récemment,une étude allemande
rapportaitunallongementde lasur-
vie sansrécidive(13,4moisvs
6,9mois)chezdesmaladestraités
pargemcitabine parrapport àceux
n’ayantpasreçude traitement
adjuvant.Une tendanceàl’augmen-
tation de lasurvie globale en fa-
veur de lagemcitabineétaitnotée
maisquin’étaitpassignificative
(22,1moisvs 20,2mois). Cetteétude
montrequel’administration de gem-
citabine en situation adjuvanteest
une option acceptable,aumême titre
quecelle de 5-fluorouracile [21].Les
résultats de l’essaieuropéen ESPAC3
quicomparaitl’administration de
5-FU oude gemcitabine en situation
adjuvanteserontbientôtdisponibles.
Encasde résection incomplète(R1),
une radiothérapie devraitêtredis-
cutée en association aveclachimio-
thérapie.
TRAITEMENT NÉOADJUVANT
Danscettesituation,l’administration
d’une chimiothérapie devraitn’être
proposée quedansle cadred’un
essaithérapeutique[18].
Savoir
quand ne pasfaire
de chimiothérapie
Cettequestion est plus originale qu’il
n’yparaît!Eneffet,elle ne figure
pasdansle thésaurus [1].Une ma-
nièred’yrépondreest de considérer
cequisort desindicationsreconnues
de lachimiothérapie ducancerdu
pancréas:en clair,unmauvaisétat
généraldupatient,c’est-à-direun
indexOMS supérieur à2.Cependant,
chezunpatienten mauvaisétatgé-
néralaumomentdudiagnosticde
samaladie,le traitementactif des
symptômesest susceptible d’amélio-
rersignificativementl’étatgénéral
danscertainscas.L’administration
d’une chimiothérapie doitalors être
reconsidérée.
Comme nous l’avonsditplus haut,
l’âge n’est pasen soi une contre-
indication. Cependant,il faut savoir
ne pasprescrireune chimiothérapie
chezunpatienttrèsâgé (sansqu’on
110
••••••••

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111
••••••••
Points forts de l’intervention de P.HAMMEL
(chimiothérapie ducancerdupancréas):
1. Encasde cancerdupancréasnon résécable,discuterune
chimiothérapie chezlespatients ayantunétatgénéral
correct(OMS 0-2)
2.La gemcitabine resteletraitementstandard;association
avecunl’erlotinib, lacapécitabine ouunsel de platine :au
casparcas
3.Letraitementadjuvantde référenceaprèschirurgie est
l’administration d’une chimiothérapie pendant6mois
4. Encasde progression tumorale,une seconde ligne de
chimiothérapie peut êtrediscutée en U.C.Ppour unpatient
restanten bon étatgénéral.
Elle permetde contrôlerlatumeur dans25% descas
environ
5. Ilfaut savoirrécuserlachimiothérapie chezunpatienten
mauvaisétatgénéral,trop âgé ounon motivé.