Mécanismes d`action du BCG : vers une approche
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ARTICLE DE REVUE Progrès en Urologie (2000), 10, 1118-1126 Mécanismes d’action du BCG : vers une approche thérapeutique individualisée (ATI)? Fabien SAINT, Jean-Jacques PATARD, Laurent SALOMON, Walid ALAMÉ, Antony CICCO, Claude-Clément ABBOU, Dominique CHOPIN Service d’Urologie, Hôpital Henri Mondor, Créteil, France RESUME La connaissance de l’immunité anti-tumorale et des mécanismes permettant à la tumeur de s'affranchir de la surveillance immunitaire de l’hôte, a permis de progresser dans la compréhension des mécanismes d’action du Bacille Calmette-Guérin (BCG). En effet, la réponse immunitaire locale endo-vésicale est intimement liée à l’interaction de trois systèmes : l’hôte (le malade), le BCG (les mycobactéries) et la tumeur. De cette interaction va naître une cascade d’évènements immunologiques, dont certains seront indispensables à l’action protectrice du BCG contre la récidive et la progression tumorale. On considère actuellement qu’il existe trois phases dans la réponse immunitaire au BCG. Tout d’abord, le BCG adhère à l’urothélium puis est phagocyté par des cellules présentatrices d’antigènes. A cette phase correspond la libération précoce de cytokines dites inflammatoires (l’IL1, l’IL6, l’IL8). Ces cytokines pourraient être en cause dans certains effets indésirables mais elles pourraient également participer aux phénomènes cytotoxiques. La deuxième phase est la reconnaissance des antigènes bactériens par des lymphocytes auxiliaires CD4, qui libèrent principalement de l’IL2 et de l’IFN (réponse Th1). Cette activation cellulaire va aboutir à la troisième phase qui est l’amplification de populations cytotoxiques capables de tuer les cellules tumorales: CD8, lymphocytes , macrophages, NK, LAK, BAK. Toutes ces cellules produisent elles aussi des cytokines qui participent à la régulation de la réponse immunitaire. La compréhension de ces mécanismes d’action, le dosage des cytokines urinaires, une meilleure définition des cellules cytotoxiques et de leur rôle, l’évaluation moléculaire de la tumeur et probablement certaines caractéristiques génétiques de l’hôte permettront de proposer des protocoles d’immunisation plus efficaces en définissant une approche thérapeutique individualisée (ATI). Mots clés : Cancer de vessie, vaccin BCG, immunothérapie. Les tumeurs superficielles de vessie sont caractérisées par un fort potentiel de récidive et de progression, avec cependant de grandes variations en fonction du stade et du grade tumoral [47]. Ainsi , une tumeur T1G3 a 40% de risque de progresser et un carcinome in situ (CIS) 60 à 80% [27, 31]. Le BCG est actuellement le traitement préventif, de référence de la récidive et de la progression des tumeurs superficielles de vessie à haut risque (CIS, PT1G3) [15]. De plus, ce traitement pourrait être plus efficace si l’on procédait à des cures d’entretien ou de réintroduction même si ce principe demande encore une évaluation [28, 29, 44, 76]. Les résultats généraux du BCG sont de l’ordre de 70% de patients sans récidive à 5 ans et de 45% de patients sans récidive à 15 ans [70]. Les mécanismes d’action qui permettent au BCG de réduire la récidive et la progression tumorale sont associés à la présence d’infiltrats inflammatoires après traitement [54, 57], à la production de cytokines urinaires produites par les lymphocytes T helper de type Th1 (IL2) [18] ou à l’activation de cellules cytotoxiques (Natural Killer cells (NK), BCG Activated Killer cells (BAK), Lymphokines Activated Killer cells (LAK), lymphocytes gamma delta) [6]. Bien que les mécanismes antitumoraux de cette réponse ne soient pas complètement élucidé il est commode de distinguer trois phases : une phase d’adhésion-internalisation, une Manuscrit reçu : avril 2000, accepté : septembre 2000 1118 Adresse pour correspondance : Dr. F. Saint, Service d’Urologie, Hôpital Henri Mondor, 51, avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny, 94010 Créteil Cedex. e-mail : [email protected] F. Saint et coll., Progrès en Urologie (2000), 10 1118-1126 phase de présentation antigénique, et enfin une phase de cytotoxicité [53]. Actuellement, le mode d’action du BCG ne peut cependant plus être réduit à ces trois phases. En effet, de nouveaux facteurs liés à l’hôte et à la tumeur semblent pouvoir conditionner la réponse au BCG. Le but de cet article est donc de faire le point sur les connaissances actuelles des mécanismes d’action du BCG en insistant sur les interactions entre l’hôte, le BCG et la tumeur. Ces interactions suggèrent la nécessité d’une prise en charge personnalisée de type : approche thérapeutique individuelle (ATI); cette approche prenant en compte les caractères liés à l’hôte, à la tumeur et à la réponse immunitaire. En effet, la détermination de protocoles d’immunisation plus efficaces (définition de la dose, du nombre d’instillations, du type de traitement d’entretien) doit probablement être associée à une meilleure connaissance pré thérapeutique des trois entités fondamentales que sont: l’hôte, le BCG et la tumeur. LA REPONSE IMMUNE LOCALE ENDOVESICALE APRES BCG Le rôle de l’hôte La réponse immunitaire aux infections par des germes intracellulaires tels que les salmonelles, les leishmanioses ou les mycobactéries, et donc le BCG, est variable et sans doute liée à l’hôte [69]. Chez la souris, un gène de résistance à la vaccination par le BCG a été identifié. Ce gène Nramp 1 (natural resistance associated macrophage proteine) est impliqué dans la réponse T à la vaccination par les mycobactéries [42]. Le produit de ce gène exprimé par les macrophages joue un rôle dans l’expression des molécules de classe II du CMH, dans la présentation antigénique chez l’homme et donc potentiellement dans la réponse inflammatoire [42,69]. De plus Nramp1 pourrait contrôler la réplication des germes intracellulaires par l’intermédiaire des phagozomes fabriqués par la cellule infectée [24]. Il pourrait aussi inhiber le développement des mycobactéries en favorisant la production de NO (Nitric oxide), puissant agent antimycobactérien [2]. Chez l’homme, les fonctions codées par Nramp 1 chez la souris, seraient sous la dépendance de plusieurs gènes, dont certains ont déjà été isolés sur le bras court du chromosome 2 (2q35) [38]. L’identification de ces gènes et de leur polymorphisme pourrait dans l’avenir être utile pour prédire la réponse au BCG. Ce polymorphisme intéresse aussi les antigènes du groupe HLA de classe II qui sont impliqués dans la réponse aux mycobactéries [12]. La réponse immunitaire aux mycobactéries et au BCG La réponse immunitaire aux mycobactéries est liée à l’infecti on des cellul es présentatrices d’antigènes Figure 1. Représentation schématique de la réponse immuni taire au BCG : adhésion, internalisation, présentation antigé nique et cytotoxicité. Les communications entre les cellules immuno-compétentes étant modulées par la production de cytokines. La réponse Th1 (IL 2, IFN ) était associée à une réponse antitumorale efficace. (monocytes, macrophages, cellules dendritiques) et est associée à la production de cytokines telles l’IFN , l’IL12 et l’IL15. Ces cytokines participent à l’activation des lymphocytes T helper (CD4+) et peuvent donner naissance : aux cellules T helper 1 (Th1) (productrices d’IFN et d’IL2) associées à une forme localisée de tuberculose ou T helper 2 (Th2) (productrices d’IL4 et d’IL10) et associées à une forme généralisée de la maladie [70]. Lors de l’instillation endovésicale de BCG, les évènements immunologiques sont assez comparables à ceux rencontrés au cours des infections par les mycobactéries et l’on peut distinguer trois phases: la phase d’initiation-internalisation, la phase de présentation antigénique et la phase cytotoxique (Figure 1). Ces deux dernières correspondant à la phase effectrice. La phase d’initiation est caractérisée par le contact entre le BCG et l’urothélium. C’est RATLIFF en 1988 qui a montré dans un travail expérimental chez la souris, l’importance de l’adhésion du BCG aux cellules urothéliales par l’intermédiaire de molécules d’adhésion comme la fibronectine [40, 59, 60]. L’augmentation de la liaison à la fibronectine pouvant majorer l’activité du BCG [32]. Cette adhésion des mycobactéries peut aussi se faire par les glycosaminoglycanes [66]. A partir de ce contact, les bacilles peuvent être phagocytés par les macrophages qui appartiennent au groupe des cellules présentatrices d’antigènes ou être internalisés dans les cellules urothéliales ou les cellules tumorales [3]. En 1992, LATTIME a démontré que les cellules urothéliales pouvaient se comporter comme des cellules présentatrices d’antigènes [45]. Cette étape d’adhésion, de pénétration et d’activation des cellules présentatrices d’antigènes est 1119 F. Saint et coll., Progrès en Urologie (2000), 10 1118-1126 Figure 2. Les phénomènes de présentation antigéniques liés au contact avec le BCG (APC/lymphocytes T helper). une étape importante de la réponse aux mycobactéries et de la réponse au BCG [20]. La phase effectrice est caractérisée par la présentation par les cellules présentatrices d’antigènes (APC) aux lymphocytes T auxiliaires, de certaines des protéines de constitution du BCG ou produites par sa dégradation (protéines immunogéniques) puis par l’activation de cellules cytotoxiques (Figure 2). Après l’infection par les mycobactéries, les macrophages associés aux autres cellules présentatrices d’antigènes, dont font partie les cellules urothéliales [20, 45], manufacturent les antigènes mycobactériens et relarguent un certain nombre de cytokines (IL1, IL6, IL8, IL10, IL12, TNF , IFN , IFN ) [5, 18, 54]. Ces cytokines sont indispensables au recrutement des cellules immunocompétentes (lymphocytes T, macrophages et des polynucléaires neutrophiles) qui infiltrent la paroi vésicale en grand nombre au cours des instillations [19, 57] et ce, parallèlement à la surexpression de molécules d’adhésion (ICAM1) et de costimulation (B7). Ces cytokines amplifient probablement les phénomènes de présentation antigénique en majorant la présence de molécules d’adhésion comme cela a été démontré in vitro pour l’IFN gamma [34]. Les formes solubles de ces molécules d’adhésion (ICAM1) sont aussi retrouvées dans les urines après BCG endo-vésical [36], ainsi qu’une surexpression des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe I et II par les cellules urothéliales [36, 67, 71]. Ces molécules du CMH de classe I et II sont impliquées dans les phénomènes de présentation antigénique [45, 58] puisque les antigènes exogènes sont habituellement présentés par les molécules du CMH de classe II et les antigènes endogènes par les molécules de CMH de classe I. Les molécules du CMH de classe II sont exprimées uniquement par les APC (macrophages, monocytes, lymphocytes B, cellules dendritiques, cellules endothéliales) alors que les molécules du CMH de classe I sont exprimées par toutes les autres cellules (sauf les hématies et les ovocytes). Ces antigènes exogènes sont dégradés par les lysosomes et ensuite présentés à la surface des cellules présentatrices d’antigènes, liés aux molécules du CMH de classe II. Ce complexe peptide antigène et molécules du CMH de classe II est alors présenté au CD4+ (T helper) [1]. Dans ce système l'IFN stimule le pouvoir de phagocytose des macrophages et leur production d'endotoxines. Ces phénomènes sont associés à une surexpression des molécules d'adhésion ICAM1, LFA3 (APC) et de costimulation B7-1 et B7-2 (APC), CD28 (lymphocytes T); ils amplifient probablement la réponse associée aux phénomènes de présentation antigénique [16]. Les antigènes endogènes sont liés aux molécules du CMH de classe I après avoir été préparés dans le réticulum endoplasmique et adressés à la surface des cellules où ils sont reconnus par les lymphocytes CD8 [7]. Les cytokines favorisent donc l’action des lymphocytes cytotoxiques [71], et ce, en plus de l’activité cytotoxique propre qu’elles possèdent à l’égard des cellules tumorales [26, 35, 62]. Cette activation des cellules T par le BCG est indispensable à la réponse antitumorale et a été démontrée par des travaux sur l’animal de RATLIFF [59]. Les mycobactéries induisent préférentiellement des cytokines qui correspondent à une réponse de type Th1 (IL2, IL12, IFN ), réponse favorable au développement d’une immunité cellulaire [25, 52]. La réponse Th1 favorise l’expansion et la prolifération des cellules cytotoxiques et se caractérise par l’expression de certaines cytokines comme l’IL2 ou l’IFN . Cette réponse Th1 (IL2, IFN ) est détectée dans les urines des patients après instillation de BCG endovésicale et est liée au pronostic de la maladie [19]. De même après BCG endovésicale il existe une surproduction d’ARN messager d’IL2 dans les cellules monucléaires périphériques, phénomène qui est corrélé à une bonne réponse au BCG [39]. Mais cette réponse au BCG n’est probablement pas linéaire, probablement pas uniquement corrélée aux doses d’instillation, mais plutôt liée au schéma instillatoire. Trois questions demeurent actuellement sans réponse : quelle est la dose optimum de BCG par instillation? quel schéma instillatoire ? quel est le rôle du traitement d’entretien? le nombre de colonies de bacilles vivants nécessaire pour induire une réponse immunitaire bénéfique reste à définir. Le fait de disposer de préparation de BCG lyophilisé autorisant une plus grande reproductibilité des lots est un avantage certain pour le contrôle de la dose et devrait permettre de répondre dans l’avenir à ces questions. En effet, le nombre de colonies de bacilles vivants influence probablement l’effet thérapeutique, en modulant le type de production de cytokine. C’est PAGANO qui, en 1992, a démontré que les demi-doses avaient une efficacité thérapeutique identique ou supérieure aux doses standards [50]. Certaines expériences chez l’animal suggèrent que de fortes doses sont capables d’induire une immunosuppression et des profils de production de 1120 F. Saint et coll., Progrès en Urologie (2000), 10 1118-1126 cytokines de type Th2 [43]. Expérimentalement, l’augmentation des doses provoque une inversion de la réponse, associée probablement à une réponse T suppressive Th2 caractérisée par la production d’IL4, d’IL10, d’IL5, d’IL6, favorable à une réponse immunitaire humorale [39, 45]. Ainsi la production d'IL4 pourrait favoriser la croissance de lymphocytes B, l'activation du complément (C3a, C5) et réduire l'expression de l'IL1 et du TNF . Une étude conduite par notre équipe a montré que lors des instillations endovésicales de BCG, la production d’IFN se faisait à partir de la troisième instillation avec un pic à la quatrième et cinquième instillation. La production d’IL10 apparaissait dès la quatrième instillation pour augmenter jusqu’à la sixième. Cette production d’IL10 apparaissait réactionnelle à celle de l’IFN , avec un aspect suggérant un rétro contrôle négatif de la production d’IFN , la production d’IL2 étant parallèle à celle de l’IFN [52]. La cinétique des cytokines était différente lors d’une deuxième cure de BCG avec de l’IL2 principalement produite lors des 3 premières instillations [63]. Le maniement de cette immunothérapie pourra certainement être optimisé par la connaissance des facteurs liés à l’hôte et par l’utilisation de marqueurs de la réponse immunitaire comme le dosage des cytokines urinaires. Les cytokines induites par le BCG commandent ou régulent une réponse cellulaire à vocation cytotoxique, partie intégrante de la phase effectrice. Les cellules cytotoxiques le plus fréquemment décrites dans la paroi vésicale après instillations endovésicales sont de type CD8+. Expérimentalement, les lymphocytes (CD4+ et CD8+) sont indispensables au développement d’une réponse contre les mycobactéries [61]. Les cellules CD8+ semblent avoir un effet cytotoxique par l’intermédiaire de molécules d’adhésion (ICAM1) et/ou par l’intermédiaire du système Fas présent sur les cellules cibles tumorales. La population de lymphocytes CD4+ /CD8+ est augmentée dans la vessie après instillations endovésicales avec une prédominance des CD4+ [57]. Les lymphocytes CD4+ produisent des cytokines capables d’induire la maturation de lymphocytes cytotoxiques [72]. L’activité antitumorale liée au CD4+ est liée à l'interaction entre Fas, le CD40 et leurs ligands [77]. En effet, les interactions entre le CD40 (glycoprotéine membranaire de la famille du récepteur au TNF) et son ligand semblent jouer un rôle important dans l’activation des lymphocytes T cytotoxiques et favorisent la réponse Th1 [4,23]. L'expression du ligand de CD40 à la surface des lymphocytes T pourrait augmenter la survie des monocytes en les protégeant des phénomènes apoptotique dans les sites de l'inflammation [23]. De plus l’expression du CD40 à la surface des cellules tumorales pourrait intervenir comme un substitutif aux cellules présentatrices d’antigène en favorisant l’apoptose induite par les cellules CD4+ exprimant le ligand de CD40 à leur surface [9]. De même, les lymphocytes CD4+, par l'expression du ligand de Fas à leur surface seraient capables d'induire l'apoptose des cellules tumorales [49]. Plusieurs autres cellules cytotoxiques ont été mises en évidence : les polynucléaires neutrophiles, les cellules NK, BAK, LAK et les lymphocytes gamma delta ( ). Les polynucléaires neutrophiles sont les cellules les plus abondantes dans la paroi vésicale après instillations endovésicales de BCG [9]. Ces cellules sont capables de produire des cytokines ou des récepteurs solubles de cytokines comme le récepteur à l’interleukine 1. Le récepteur soluble de l'IL1 est capable de diminuer la production d’IL1, d’IL8 et de TNF , et par conséquent, peut probablement diminuer la réponse immunitaire [9]. D’autres cellules (BAK, LAK) possèdent un rôle cytotoxique direct contre les cellules tumorales urothéliales in vitro [6, 8]. Ces cellules coexpriment les marqueurs CD8+ et CD56+ à leur surface, elles semblent pouvoir être classées dans les "Natural Killer T cells", avec la possibilité de produire de l’IL12 et d’initier une réponse antitumorale efficace [17]. Leur mécanisme d’action pourrait faire intervenir le système Fas-L/Fas ou Perforine/Granzym A et B [22]. L’étude in vitro après BCG de l’urothélium nous a permis de mettre en évidence peu de cellules NK et nous a conduit à penser que les cellules cytotoxiques effectrices étaient probablement d’une autre nature [63]. Ainsi, les lymphocytes , qui sont activés spécifiquement par les mycobactéries et qui ont une activité cytolytique contre les cellules tumorales urothéliales in vitro pourraient jouer ce rôle [76]. Ils n’expriment pas habituellement le phénotype CD4 ni le phénotype CD8 et leur pouvoir de reconnaissance de l’antigène n’est pas restreint par le CMH. Cette activité cytolytique semble pouvoir être réactivée lors d’un deuxième contact avec le BCG et pourrait être impliquée dans la qualité de la réponse au BCG par un phénomène de mémoire associé [30]. De plus, ces lymphocytes ont la capacité de stimuler les autres populations lymphocytaires (CD4+, CD8+) en réponse à la stimulation antigénique [30]. Une étude par immunohistochimie, conduite par notre équipe, a montré que l’expression des lymphocytes T gd dans la paroi vésicale après BCG était majorée par rapport à la situation pré-BCG, avec un maximum à 3 mois post BCG [63]. De plus, certains auteurs ont montré que le BCG était capable d’induire la maturation des cellules dendritiques à partir de cellules mononucléaires circulantes et de moduler l’expression de la molécule CD40 à la surface des cellules urothéliales tumorales [73]. Cette expression du CD40 participerait à l’activation des lymphocytes T helper et sensibiliserait les cellules tumorales à l’apoptose par des mécanismes faisant intervenir le système Fas-L/Fas [14,23]. Cette surexpression du CD40 et l’activation du système CD40/CD40-L pourraient aussi participer à l’activation des lymphocytes B et NK [16]. Associés à la production des cytokines, il existe des 1121 F. Saint et coll., Progrès en Urologie (2000), 10 1118-1126 Figure 4. Mécanismes pouvant expliquer : l’échappement de la tumeur à la surveillance immunitaire de l’hôte et à l’action du BCG. Figu re 3. Les diff érents types d’ antigènes associés aux tumeurs et potentiellement impliqués dans les mécanismes de cytotoxicité antitumorale. protéines capables d'induire le recrutement de cellules immunocompétentes comme les lymphocytes T ou les monocytes : les chémokines [33, 55]. Plusieurs chémokines ont été rapportées: IP10 (interféron inducible protein 10), MCP-1 ou encore RANTES. Ainsi l'IP10 est induite par la production d'IFN et aurait un effet antitumoral, antiangiogénique et régulateur de la réponse immunitaire [55]. Le TNF aurait en synergie avec l'IFN un effet positif sur la production de l'IP10 [46]. L'IP10 pourrait créer un environnement non favorable à la croissance et à la progression tumorale par une activité antiangiogénèse [55]. Pour d'autres auteurs les chémokines (MCP-1 et RANTES) participent au recrutement des monocytes et seraient liées à la survie sans récidives après BCG [33]. Le rôle exact de ces molécules dans les mécanismes d'action du BCG reste cependant à préciser. Mais quelle est la spécificité antitumorale de la réponse immunitaire créée par le BCG? Il est probable que les mécanismes d’action du BCG passent par des mécanismes spécifiques et non spécifiques. La théorie d’une activité spécifique reste soutenue par la présence d’antigènes de rejet des tumeurs (TRA), antigènes dont l’expression serait modulée par les gènes de la famille MAGE (MAGE 1et 3) [51, 74]. Classiquement, ces antigènes de rejet des tumeurs sont présentés à la surface de la cellule tumorale par les antigènes de classe I du CMH et sont reconnus par les lymphocytes T cytotoxiques CD8+ (CTL) (Figure 3). Or, le traitement par BCG augmente l’expression des molécules du CMH de classe I et II sur les cellules urothéliales [63] et l’expression des antigènes du CMH de classe I semble lié à la réponse au BCG [65]. L’association à la présence de nombreux lymphocytes CD8+ après BCG semble être un argument supplémentaire pour penser qu’il existe une spécificité antigénique à la réponse au BCG. Les travaux de ZLOTTA qui suggère des antigènes croisés entre le BCG et les tumeurs vésicales renforcent cette théorie [78, 79]. De plus, la présence de cellules BAK et peut être la découverte prochaine d’anticorps antitumoraux liés aux TRA pourraient confirmer cette hypothèse. La théorie d’une réponse non spécifique est, pour sa part, liée à la présence de nombreux macrophages, polynucléaires neutrophiles et à la présence d’IL2 et d’IFN gamma après BCG. Le rôle de la tumeur Après les facteurs génétiques liés au malade et à la qualité de la réponse immunitaire, il existe probablement des mécanismes de résistance développés par la tumeur elle même, lui permettant d’échapper à la surveillance immunitaire de l’hôte mais aussi au traitement par le BCG (Figure 4). Dans un système immunitaire fonctionnel et capable de détruire les cellules tumorales, les lymphocytes au potentiel cytotoxique (NK, CTL, CD8, LAK, CD4) sont capables d'induire l'apoptose des cellules tumorales par l’intermédiaire du système Perforine granzyme A et B ou par le système FasL/Fas. Ces systèmes sont parfois non fonctionnels. Ainsi, les lymphocytes cytotoxiques peuvent avoir un déficit en système Perforine Granzyme A et B ou FasL et ne pas être actifs contre la tumeur [22]. La tumeur peut aussi échapper à ce système par diminution des molécules de costimulati ons (B7) ou d'adhésion (ICAM1) à sa surface, molécules nécessaires à la présentation des antigènes tumoraux aux lymphocytes cytotoxiques. Elle peut aussi échapper à ce système par la diminution des antigènes du CMH de classe I à sa surface (anomalie des protéines de transport TAP-1), privant ainsi les lymphocytes de leur pouvoir cytotoxique [13,16]. La perte de la fonction normale de P53 impliquée dans l’apoptose cellulaire et dans la réparation des dommages causés au DNA [41, 56] peut aussi empêcher les phénomènes normaux d’apoptose initiés 1122 F. Saint et coll., Progrès en Urologie (2000), 10 1118-1126 2. ARIAS M., ROJAS M., ZABALETA J., RODRIGUEZ J.I., PARIS S.C., BARRERA L.F. , GARCIA L.F. Inhibition o f virulent Mycobacterium tuberculosis by BCG r and BCG s macrophages correlates with nitric oxide production. J. Infect. Dis., 1997 ; 176, 1552-1558. par les lymphocytes cytotoxiques et nuire à l’activité du BCG. Mais la tumeur peut, elle aussi, exercer une contre attaque vis-à-vis du système immunitaire. La production par la tumeur de cytokines immunosuppressives telles que le TGF 1 ou l’IL10 [10, 11] ou de molécules comme le ligand de Fas fonctionnel capable d’induire l’apoptose des cellules T activées, pourrait favoriser la croissance tumorale [22, 48, 49]. C’est une meilleure compréhension de ces principes et des mécanismes impliqués dans la réponse anti-tumorale au BCG, qui peuvent permettre de guider le clinicien dans la conduite de cette immunothérapie locale. 3. BECICH M.J., CARROLLS., RATLIFF T.L. Internalization of Bacillus Calmette Guerin by bladder tumor cells. J. Urol., 1991, 145 : 1316-132. 4. BENNETT S.R.M., CARBONE F.R., KARAMALIS F., FLAVELL R.A., MILLER J.F.A.P., HEATH W.R. Help for cytotoxic T cell responses is mediated by CD40 signalling. Nature, 1998, 393 : 478-480. 5. BOHLE A., NOWC C.H., ULMER A.J., MUSEHOL J., GERDES J., HOFSTETTER A.G., FLAD H.D. Elevation of cytokines interleukin-1, interleukin-2 and tumor necrosis factor in the urine of patients after intravesical bacillus Calmette-Guerin immunotherapy. J. Urol., 1990, 144 : 59-64. CONCLUSION 6. BOHLE A., THANHAUSER A., ULMER A.J., ERNST M., FLAD H.D., JOCHAM D. Dissecting the immunobiological effects of Bacillus Calmette-Guerin (BCG) in vitro : evidence of a distinct BCG-activated killer (BAK) cell phenomenon. J. Urol., 1993, 150 :1932-1937. L’immunothérapie endovésicale utilisant le BCG a prouvé son efficacité dans la prophylaxie des tumeurs superficielles de vessie à haut risque de récidive et dans le traitement du carcinome in situ. Mais son maniement demeure complexe et son efficacité thérapeutique ne passe pas seulement par un effet dose. L’efficacité dépend de plusieurs variables : l’hôte et sa capacité à développer une réponse immunitaire, la dose et le schéma thérapeutique qui peuvent entraîner soit une réponse antitumorale soit une immunosuppression, la tumeur qui peut être capable de résister aux mécanismes de cytotoxicité induits par le BCG. Cette donnée mériterait d’être mieux explorée par le dosage des cytokines urinaires, l’évaluation moléculaire de la tumeur et probablement certaines caractéristiques génétiques de l’hôte. En précisant cela, nous pourrons préciser au mieux les indications et les modalités thérapeutiques du traitement par le BCG, définissant par là même l’approche thérapeutique individuelle (ATI). Associée à cette prise en charge, l’utilisation de mycobactéries recombinantes favorisant la réponse Th1 et la production d’IL2 [37], l’utilisation de cellules dendritiques présentatrices d’antigènes activées par les antigènes tumoraux [21], pourraient constituer de nouvelles voies thérapeutiques du traitement des tumeurs superficielles de vessie. 7. BUUS S., SETTE A., COLON S., MILES C., GREY H.M. The relation between major histocompatibility complex (CMH) restriction and the capacity of Ia to bind to immunogenic peptides. Science., 1987, 235 : 1353-1358. 8. CAMPBELL S.C., TANABE K., ALEXANDER J.P., EDINGER M., TUBBS R.R., KLEIN E.A. Intercellular adhesion molecule 1 expression by bladder cancer cells : functional effects. J. Urol., 1994, 151 : 1385-1390. 9. CASSATELLA M.A. The production of cytokines by polymorphonuclear neutrophils. Immunonol. Today., 1995, 16 : 21-26. 10. CHANG H.L., GILLETT N., FIGARI I., LOPES A.R., PALLADINO M.A., DERYNCK R. 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Remerciements Nous tenons à remercier les membres du conseil scientifique de la Fondation de l’Avenir (Direction scientifique, 17, avenue de Choisy, 75643 Paris Cedex 13) qui soutiennent les travaux pour la compréhension des mécanismes d’action du BCG actuellement développés au sein du Groupe d’Etude des Tumeurs Urologiques. 14. COOKE P.W., JAMES N.D., GANESAN R., WALLACE M., BURTON A., YOUNG L.S. CD40 expression in bladder cancer. J. Pathol., 1999, 188 : 38-43. 15. COOKSON M.S., HERR H.W., ZHANG Z.F., SOLOWAY S., SOGANI P.C., FAIR W.R. The treated natural history of hight risk superficial bladder cancer : 15 year outcome. J. Urol., 1997, 158 : 62-67. REFERENCES 16. COSTELLO R.T., GASTAUT J.A., OLIVE D. What is the real role of CD40 in cancer immunotherapy? Immunol. Tod., 1999, 20, 488493. 1. ALLEN P.M., STRYDOM D., UNANUE F.R. Processing of lysozyme by macrophages : identificaton of the determinant recognized by two T cell hybridomas. Proc. Natl. Acad. Sci., 1984, 81 : 2489-2493. 17. 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A better knowledge of antitumour immunity and the mechanisms allowing the tumour to overcome the host’s immune surveillan ce has led to progress in the understanding of the mechanisms of action of Bacille Calmette-Guérin (BCG), as the local intravesi cal immune response is intimately related to the interaction of three systems: the host (the patient), the BCG (mycobacteria) and the tumour. This interaction gives rise to a cascade of immu nological events, some of which are essential to the protective action of BCG against relapse and tumour progression. The immune response to BCG is currently considered to comprise three phases. First of all, the BCG adheres to the urothelium and is then phagocytosed by antigen-presenting cells. This phase corresponds to early release of so-called inflammatory cytokines (IL1, IL6, IL8). These cytokines could be responsible for certain The second phase consists of recognition of bacterial antigens by helper CD4 lymphocytes, which mainly release IL2 and IFNg (Th1 response). This cellular activation leads to the third phase: amplification of cytotoxic populations capable of killing tumour cells: CD8, gd lymphocytes, macrophages, NK, LAK, BAK cells. All these cells also produce cytokines, which participate in regu lation of the immune response. The understanding of these mechanisms of action, urinary cyto kine assays, a better definition of cytotoxic cells and their role, molecular analysis of the tumour and probably cer tain genetic characteristics of the host will allow the elaboration of more effective immunization protocols by defining an individualized therapeutic approach. Key-Words: Bladder cancer. BCG vaccine. Immunotherapy. ____________________ 1126
