Anesthésie et CAnCer : Le médeCin Anesthésiste A-t-iL
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Anesthésie et Cancer : Le médecin anesthésiste a-t-il un rôle à jouer dans la prévention de la récidive des cancers ? Hélène Beloeil (1), Karine Nouette-Gaulain (2) (1) Service Anesthésie et Réanimation, CHU Pontchaillou et Inserm UMR 991 Université Rennes 1, 35033 Rennes. E-mail : [email protected] (2) CHU Bordeaux, Pôle d’Anesthésie Réanimation et Université Segalen Bordeaux 2, Laboratoire Maladies Rares : Génétique et Métabolisme, 33076 Bordeaux. Introduction La publication, ces dernières années d’études rétrospectives [1-4] affirmant le rôle protecteur de l’anesthésie locorégionale dans la progression des tumeurs a renforcé l’idée que les choix faits pendant la période péri-opératoire influencent le devenir à long terme des patients [5]. Dans le cadre du cancer, la chirurgie est une « zone à risque » bien connue des oncologues. Le traitement chirurgical du cancer est le plus souvent indispensable mais paradoxalement, il est associé à une augmentation du risque de dissémination et de récidive de la tumeur primitive. De nombreux facteurs péri-opératoires contribuent au développement à distance des métastases : la chirurgie en elle-même, le stress, l’inflammation, la douleur, les médicaments de l’anesthésie, la transfusion… Le choix du type d’anesthésie du patient cancéreux pourrait alors être déterminant et influencer l’évolution de la maladie cancéreuse. Des résultats expérimentaux et pré cliniques le suggèrent. 1. La période péri-opératoire de chirurgie carcinologique : une période à haut risque de récidive des tumeurs La pathogénèse des métastases tumorales est le résultat de la balance entre le potentiel métastatique de la tumeur primitive et les mécanismes de défense anti métastase de l’hôte [6]. Cela implique d’une part une prolifération de cellules génotypiquement et phénotypiquement modifiées, une néo-angiogenèse locale capable de répondre à l’augmentation des besoins nutritionnels puis une dissémination systémique des cellules cancéreuses et une migration vers des organes 38 MAPAR 2013 solides et de l’autre un système immunitaire compétent capable de se défendre. Parmi les cellules de l’immunité anti-tumorale, les cellules natural killer (NK), de part leur capacité à limiter la croissance des métastases, jouent probablement le rôle le plus important. Le volume de la tumeur, le risque de dissémination et le pronostic sont associés à l’activité des cellules NK. En péri-opératoire, une faible activité cytotoxique des cellules NK est prédictive d’un haut risque de récidive du cancer indépendamment de facteurs comme l’âge, le sexe, la taille et la différenciation de la tumeur et son niveau d’envahissement [7]. De nombreux facteurs péri-opératoires sont susceptibles de réduire l’activité des cellules NK et donc les défenses anti-tumorales de l’hôte. Le contrôle de ces facteurs est fondamental car le système immunitaire qui a failli à contrôler le développement de la tumeur primitive (le patient présente un cancer qui nécessite un traitement), peut, par contre, contrôler l’évolution des récidives. 1.1.La chirurgie Malgré les progrès des thérapeutiques médicales anti-cancéreuses, la chirurgie est le plus souvent une étape nécessaire. Les oncologues ont montré depuis longtemps que la chirurgie est paradoxalement un moment à haut risque [8]. Snyder et al. [9] dans une revue récente, ont identifié 4 facteurs influençant le développement de métastases au décours de la chirurgie carcinologique : •La simple manipulation mécanique de la tumeur est un facteur de risque de dissémination des cellules tumorales dans la circulation et le système lymphatique. •La suppression de la sécrétion de facteurs anti-angiogenèses par la tumeur primitive accroît le risque de néo-angiogenèse nécessaire à la formation de métastases à distance. •La libération locale et systémique de facteurs de croissance lors de la chirurgie favorise la croissance de micro-métastases. •L’immunosuppression péri-opératoire affaiblit les défenses anti-tumorales en diminuant notamment, le nombre de cellules NK. 1.2.Le stress Les effets du stress sur le système immunitaire sont bien connus. La dépression et le stress chronique diminuent l’activité des cellules NK et donc les défenses anti-tumorales de l’organisme [10] et favorisent la progression des tumeurs en facilitant la néo-angiogenèse. Sur le plan mécanistique, ces effets sont modulés par l’activation du système béta-adrénergique. L’anxiété générée par la période péri-opératoire et le stress physiologique majeur que représente la chirurgie s’ajoutent au stress chronique du patient cancéreux et augmentent les risques de récidive. 1.3.Les pertes sanguines et la transfusion L’anémie est un facteur de risque indépendant de mortalité des patients atteint de cancer [11]. Naturellement, la période péri-opératoire est un facteur de risque d’anémie. Cependant, la correction de l’anémie par la transfusion, notamment péri-opératoire est également associée au risque de récidive des tumeurs [12]. Une méta analyse publiée en 2006 concluait que la transfusion préopératoire a un effet délétère sur la récidive des cancers colo-rectaux [13]. La transfusion de sang est associée à une immunodépression appelée TRIM (transfusion-associated immunomodulation) dans la littérature anglo-saxonne. Anesthésie locorégionale - Douleur 39 Des études expérimentales et cliniques ont associé cette immunodépression à une réduction de l’activité NK et de la production de cytokines. Comme rappelé dans la revue publiée par Weber et al. [12] une des interprétations possibles est que la nécessité d’une transfusion n’est en fait que le reflet de la gravité de la maladie cancéreuse et donc d’une évolution plus compromise et non pas un effet de la transfusion en elle-même. L’importance des facteurs confondants dans la plupart des études sur le cancer ne permet pas de conclure. 1.4.La douleur La douleur par son activation de l’axe hypothalamo-hypophysaire et du système sympathique, entraîne une immunosuppression [35]. La douleur aiguë supprime l’activité des cellules NK et favorise le développement de tumeurs chez l’animal. De plus, l’inflammation étant la composante la plus importante de la douleur résultant d’un traumatisme tissulaire (par exemple, un acte chirurgical), le traitement de la douleur diminue la susceptibilité des animaux aux métastases. L’inflammation est probablement étroitement liée à ces phénomènes car l’administration d’un anti-inflammatoire non stéroïdien contribue à la diminution de cette susceptibilité. Les études cliniques actuellement publiées sont rétrospectives et ne permettent pas de confirmer ces observations chez les patients. 1.5.L’anesthésie 1.5.1. Hypnotiques intra-veineux et inhalés Certains médicaments utilisés pour l’anesthésie générale lors de la chirurgie carcinologique pourraient favoriser la récidive du cancer. Chez l’animal, la kétamine, le thiopental, l’halothane et l’isoflurane réduisent l’activité NK et augmentent l’incidence des métastases [14]. Chez des patients, aux doses utilisées pour lutter contre l’hyperalgésie, la kétamine préserverait l’activité ces cellules NK [15]. Le propofol, au contraire des autres hypnotiques, présenterait des effets protecteurs de l’immunité bénéfiques dans la chirurgie carcinologique et n’influencerait pas les cellules NK [16]. Il manque encore beaucoup de données pour conclure à un effet délétère des hypnotiques. 1.5.2. Opiacés Les opiacés, en particulier les agonistes du récepteur mu dont la morphine, dépriment l’immunité innée et l’immunité adaptative. La morphine est accusée de favoriser le développement de certains cancers par le biais de cette immunodépression et d’une stimulation de l’angiogenèse [17]. Chez l’animal, la morphine, le fentanyl, le sufentanil suppriment l’activité des cellules NK de façon dose-dépendante. Ceci n’a pas été observé chez les animaux déficients en récepteurs mu. Il existe cependant des résultats contradictoires et très dépendant des modèles étudiés. Chez l’homme, volontaire sain ou patient opéré de chirurgie carcinologique [18], la morphine induirait une baisse dose-dépendante de l’activité NK. Cependant, la douleur étant immunosuppressive par elle-même, toute analgésie est immunoprotectrice. Ainsi les résultats observés résultent probablement d’interactions complexes entre les phénomènes péri-opératoires caractéristiques d’une chirurgie carcinologique. Pour les autres opiacés utilisés en peropératoire (fentanyl, sufentanil) il semble que les effets soient identiques à ceux de la morphine : dépression de l’activité NK. 40 MAPAR 2013 1.5.3. Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) Le rôle favorisant des prostaglandines en particulier et de l’inflammation en général dans l’immunomodulation et la croissance tumorale est bien connu. Il est donc logique que les AINS et les inhibiteurs de COX-2 soient bénéfiques en chirurgie carcinologique : ils augmentent l’activité NK et ralentissent la croissance tumorale chez l’animal et chez l’homme [19]. Il ressort d’une étude rétrospective récente portant sur 327 patientes opérées de cancer du sein que le risque de récidive de la tumeur serait moindre si les patientes avaient reçu du kétorolac en peropératoire [20]. Ces résultats très surprenants, doivent être nuancés. En effet, le traitement antalgique au long cours n’était pas précisé dans cette étude. 2. Intérêt de l’anesthésie locorégionale dans la prévention de la récidive des tumeurs après chirurgie carcinologique 2.1.Etudes expérimentales Les anesthésiques locaux (AL) ont des propriétés anti-inflammatoires propres et des effets pléiotropes nombreux, notamment sur l’homéostasie calcique, le métabolisme mitochondrial, le stress oxydatif, l’apoptose… L’exposition directe des AL sur des cellules cancéreuses entraîne schématiquement une diminution de la viabilité cellulaire et une inhibition de la prolifération cellulaire [21]. Ces effets directs décrits in vitro dépendent de la concentration de l’AL, des propriétés physico-chimique de la molécule et du type de cancer exploré. En ce qui concerne, l’anesthésie locorégionale (ALR), plusieurs travaux fondamentaux ont mis en évidence qu’une rachianesthésie atténue les effets immunosuppresseurs de la chirurgie et de l’anesthésie générale chez la souris et le rat. L’incidence des métastases était également réduite [22]. L’inhibition du transport axonal de certaines substances impliquées dans l’inflammation et notamment de la substance P sont des mécanismes envisagés. 2.2.Etudes cliniques Chez des patients opérés pour cancer, une analgésie péridurale ou rachidienne préserve l’activité NK en comparaison à une anesthésie générale seule. Une petite vingtaine d’études rétrospectives a, à ce jour, montré qu’une ALR associée ou non à une anesthésie générale lors de chirurgie carcinologique réduisait le risque de récidive du cancer (cf. Tableau I). Depuis leur publication, ces résultats ont fait grand bruit et donné lieu à la publication de nombreux éditoriaux [9] et au lancement de vastes études prospectives. L’étude la plus ancienne a mis en évidence sur plus de 4000 patients que le risque de récidive d’un mélanome cutané est plus élevé (RR 1,46) si la chirurgie initiale a été réalisée sous anesthésie générale et non sous anesthésie locale [23]. Exadaktylos et al. ont ensuite montré que le risque de récidive d’un cancer du sein à 36 mois était réduit de 17 % si la patiente avait bénéficié une analgésie paravertébrale lors de la chirurgie initiale [3]. Six études se sont intéressées au cancer colorectal (Tableau II) : les résultats sont moins positifs posant de nouveau la question d’une éventuelle sensibilité différente selon les types de tumeurs. Seule l’étude récente de Cummings et al. [24] portant sur un important collectif de patient est clairement en faveur de l’ALR. Anesthésie locorégionale - Douleur 41 Il faut noter que la majorité de ces études concerne l’analgésie péridurale. Ceci pose la question d’un potentiel effet bénéfique spécifique à l’analgésie péridurale dont le fondement et les mécanismes impliqués restent à valider. Enfin, le rôle de l’inhibition du système sympathique par l’analgésie péridurale ne peut être exclu, le système sympathique influençant la prolifération, la migration et la production d’immunoglobulines et de cytokines. Au final, le niveau de preuve de ces études est faible. Les critères de jugement sont variables : il peut s’agir de la mortalité à 10 ans ou simplement d’une récidive biologique avec un taux positif de PSA dans le cancer de prostate ou de CA 125 dans le cancer de l’ovaire. De nombreuses informations importantes manquent dans la majorité de ces études (cf. Tableau I et II). Aucune recommandation formelle ne peut ainsi être faite à ce jour. Aujourd’hui, le choix d’une anesthésie régionale en période péri-opératoire, y compris en chirurgie carcinologique, permet d’améliorer la réhabilitation précoce des patients. A distance, nous observons une association entre l’utilisation d’une anesthésie régionale et l’augmentation de survie des patients et/ou la diminution des récidives des paramètres biologiques observés. En revanche, cette association est probablement soumise à de nombreux facteurs d’influence comme la consommation de morphine, la grande hétérogénéité des populations carcinologiques, l’anémie et la transfusion sans oublier le peu de renseignements fournis concernant les traitements adjuvants proposés (radiothérapie, chimiothérapie, hormonothérapie). Ainsi, dans le contexte actuel, il est extrêmement difficile de conclure à un effet direct de l’anesthésie régionale sur le pronostic des patients. Seules des études prospectives permettront d’apporter des éléments complémentaires pour répondre à cette interrogation. De nombreux mécanismes sont probablement impliqués et pourraient permettent d’expliquer les résultats de ces études rétrospectives cliniques : •Les AL et l’ALR atténuent l’effet immunosuppresseur de la chirurgie et de l’anesthésie générale et pourraient ainsi réduire la récidive des tumeurs •Les AL et l’ALR sont anti-inflammatoires. La maladie cancer implique de nombreux circuits de l’inflammation qui sont exacerbés en péri opératoire et qui participeraient à la progression des tumeurs. •L’utilisation de l’ALR réduit les consommations de morphine dans la période péri-opératoire tout en assurant une analgésie d’excellente qualité. La morphine ayant des effets immunosuppresseurs dose-dépendants, une réduction de sa consommation pourrait être bénéfique en termes d’évolution du cancer notamment chez les patients douloureux chroniques. •L’utilisation de l’ALR en peropératoire réduit les consommations d’hypnotiques qui sont également potentiellement immunosuppresseurs. Schlagenhauff, Melanoma Res 2000 Rétrospective [23] Exadaktylos, Anesthesiology 2006 Etude rétrospective Période d’inclusion : 20012002 [3] Biki, Anesthesiology 2008 Etude rétrospective Période d’inclusion : 19942003 [1] Tsui, Can J Anesth, 2010 Etude rétrospective sur base prospective Période d’inclusion: 2000-2001 [25] Wuethrich, Anesthesiology 2010 Etude rétrospective Période d’inclusion 1994-2000 [26] Ismail, BJA 2010 Etude rétrospective Période d’inclusion : 19962003 [27] 1 2 3 4 5 6 Références Cancer 132 261 99 225 129 Curiethérapie vaginale pour cancer col utérus Prostatectomie Prostatectomie radicale Critère d’exclusion? Prostatectomie radicale Critères d’exclusion ? Cancer du sein 4329 Mélanome cutané n RA vs AG Durée 48h AG + PCA vs AG + APD AG + PCA vs AG + APD Durée 48 à 72 h AG + PCA vs AG + APD Durée 48 h AG + PCA vs AG + APV AG vs AL comparaison Médiane de survie et de récidive Récidive clinique et PSA 5 et 10 ans Récidive (PSA) 4,5 ans Récidive (PSA) 10 ans Récidive 2,5-4 ans Critère de jugement Survie à ? Autres traitements non précisés. commentaires NS volume, stade AG + APD > AG NS AG + APD > AG Groupes comparables. Autres traitements non précisés Groupe AG reçoit un AINS. Autres traitements non précisés. Autres traitements non précisés. Groupes comparables. Autres traitements non précisés. Absence de récidive Histologie ≠ selon les groupes. à 36 mois : Autres traitements non précisés. AG + APV > AG AL > AG résultats Tableau I Etudes cliniques publiées à ce jour. AG = anesthésie générale, AL = anesthésie locale, APD = analgésie péridurale, RA = rachianesthésie, APV = analgésie paravertébrale, NS = non significatif, PSA = prostate specific antigen. 42 MAPAR 2013 De Olivera, RAPM 2011 Etude rétrospective Période d’inclusion : 20002006 [28] Lin, BJA 2011 Etude rétrospective [29] Forget, EJA 2011 Etude rétrospective Période d’inclusion 1993-2006 [20] Lai, AA 2012 Etude rétrospective Période d’inclusion 1999-2008 [30] Gottschalk, BJA 2012 Etude rétrospective Période d’inclusion 1998-2005 [31] 7 8 9 10 11 Références 275 179 1111 143 182 n Mélanome Hepatocarcinome traité par RF Cancer prostate Cancer de l’ovaire chirurgie pour cancer de l’ovaire cancer RA vs AG AG vs APD Analgésie IV vs APD AG vs APD AG + PCA vs AG + APD péri-opératoire ou APD postopératoire comparaison Récidive 52, 2 mois (36) Récidive et survie 43 mois (2-129) Récidive biologique 38 mois (16-69) Mortalité 3 et 5 ans Récidive biologique 4 ans Critère de jugement NS Récidive : APD > AG Survie : NS NS APD > AG AG + APD périopératoire > AG + APD postop ou AG seule résultats Augmentation du risque de récidive avec le sufentanil Chimiothérapie postopératoire pour tous les patients Radiothérapie si tumeur évolutive après chimiothérapie Groupes comparables Autres traitements non précisés commentaires Anesthésie locorégionale - Douleur 43 Gottschalk, 669 Anesthesiology 2010 [4] Etude rétrospective Période d’inclusion : 2000-2008 Gupta, 655 BJA 2011 [32] Etude rétrospective Période d’inclusion : 2004-2008 Myles, BMJ 2011 [33] Etude rétrospective, sur base prospective randomisée Période d’inclusion : 1995-2001 Cummings, Anesthesiology 2012 [24] Etude rétrospective Période d’inclusion : 1996-2005 Day, BJA 2012 [34] Etude rétrospective Période d’inclusion : 2003-2012 2 3 4 5 6 Chirurgie abdominale carcinologique (œsophage, pancréas, foie, estomac, colon, rein, vessie, utérus…) Chirurgie colo-rectale stade 1-3 Chirurgie pour cancer colorectal Chirurgie carcinologique digestive du colon Chirurgie 457 Cancer colorectal non métastatique Cœlioscopie 42151 Cancer colorectal non métastatique 446 Christopherson, Anesth Analg, 177 2008 [2] Etude rétrospective sur base de recueil prospective randomisée Période d’inclusion : 1992-1994 n 1 Références AG vs RA ou APD AG vs APD Durée 72 h AG + PCA vs AG + APD AG + PCA vs AG + APD Durée 2-5 jours AG vs AG + APD AG + PCA vs AG + APD Comparaison Survie : 5 ans Suivi 5 ans Groupes non identiques : groupe APD + AG : plus de cancer rectaux, plus de chimio et radiothérapie. Autres traitements non précisés Commentaires APD vs AG : ns NS Groupes comparables Groupes comparables. Remplissage et transfusion > groupe APD + AG Autres traitements non précisés Mortalité : Autres traitements non cancer du rectum : précisés APD >AG cancer du colon : ns NS sous groupe : patients > 64 ans:AG+APD >AG NS Présence de métastases détermine la survie Résultats Récurrence APD > AG (=chimio ou RTE) Taux de récidive ou décès à 1,5 ans, 5 ans Mortalité à 5 ans récidive à 5 ans Survie à 10 ans Critère de jugement Tableau II Etudes cliniques en chirurgie carcinologique digestive publiées à ce jour. AG = anesthésie générale, AL = anesthésie locale, APD = analgésie péridurale, RA = rachianesthésie, APV = analgésie paravertébrale, NS = non significatif, PSA = prostate specific antigen. 44 MAPAR 2013 Anesthésie locorégionale - Douleur 45 Conclusion Les résultats des études cliniques rétrospectives, au premier abord, très surprenantes, vont dans le même sens que les études expérimentales antérieures et parfois très anciennes. La période péri-opératoire est, en fait, un moment crucial dans l’évolution d’un cancer : le niveau d’immunosuppression induit va influencer la progression de la maladie. Des travaux expérimentaux portant sur les mécanismes potentiellement impliqués sont en cours de réalisation. Dans tous les cas, il paraît essentiel de se fixer des objectifs de prise en charge de la douleur optimum chez ces malades atteints de néoplasie. Concernant le rôle propre des AL et de l’ALR, des résultats patents d’études prospectives sont évidemment nécessaires et attendus avant d’intégrer notre stratégie d’anesthésie dans les comptes rendus de réunions cliniques pluridisciplinaires et de rédiger des recommandations professionnelles sur le rôle de l’anesthésiste dans la prévention de la récidive des cancers. Mais cette possibilité est particulièrement intéressante ! Références bibliographiques [1] Biki B, Mascha E, Moriarty DC, Fitzpatrick JM, Sessler DI, Buggy DJ. Anesthetic technique for radical prostatectomy surgery affects cancer recurrence: a retrospective analysis. Anesthesiology 2008;109:180-7 [2] Christopherson R, James KE, Tableman M, Marshall P, Johnson FE. Long-term survival after colon cancer surgery: a variation associated with choice of anesthesia. Anesth Analg 2008;107:325-32 [3] Exadaktylos AK, Buggy DJ, Moriarty DC, Mascha E, Sessler DI. 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