Nouvelles publications concernant l`utilisation et les bénéfices de la

Nouvelles publications
concernant l’utilisation
et les bénéfices
de la spironolactone
chez le chien
insuffisant cardiaque

LA DOSE EFFICACE DE PRILACTONE®
EST DE 2 MG/KG/JOUR…
A pre-clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic approach to determine a dose of
spironolactone for treatment of Congestive Heart Failure in dog.
Guyonnet, J., Elliott, J., Kaltsatos, V.
Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 2010
L’objectif de cette étude était de déterminer la dose efficace et la fréquence
d’administration de la spironolactone chez le chien.
L’aldostérone entraîne une baisse du ratio Na+/K+ urinaire. Lors de l’utilisation de la spironolactone, un antago-
niste de l’aldostérone, on s’attend à une restauration de ce ratio.
Afin de mimer l’augmentation de l’aldostéronémie observée lors d’insuffisance cardiaque congestive, les chiens de
l’étude ont reçu 3 µg/kg d’aldostérone par voie IM. Puis de la spironolactone aux doses de 0,8 mg/kg, 2 mg/kg
ou 8 mg/kg leur a ensuite été administrée par voie orale afin de déterminer les effets de ces différentes doses
sur le ratio Na+/K+ urinaire. La concentration de canrénone (le métabolite actif principal de la spironolactone) a
également été mesurée.
RESULTAT: les effets de l’aldostérone sur le ratio Na+/K+ urinaire ont été complètement inhibés aux doses de
2 mg/kg et 8 mg/kg de spironolactone, mais partiellement inhibés seulement à une dose de 0,8 mg/kg. De
plus, les concentrations plasmatiques en canrénone ont été détectées (et restées au-dessus du seuil minimal
de 4 µg/L) après 24 heures pour les doses de 2 mg/kg et 8 mg/kg, mais pendant 12 heures seulement à la
dose de 0,8 mg/kg.
Cette étude montre que la dose efficace de spironolactone chez le chien est de 2 mg/kg une fois
par jour. La dose de 0,8 mg/kg n’est pas suffisante pour rétablir le ratio Na+/K+ urinaire et les métabolites
actifs n’atteignent un seuil suffisamment élevé que pendant 12 heures. Il n’y a pas d’avantage supplémentaire
à l’utilisation d’une dose de 8 mg/kg.
109876543
Dose (mg/kg)
log_NaUx10/KU
210
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
302418
Temps (h)
Concentration Plasma canrenone (µg/L)
1260
0
100
1000
0.8 mg/kg
2 mg/kg
8 mg/kg
Relation dose-efficacité entre la spironolactone et le
ratio Na+/K+ urinaire chez les chiens de l’étude.
Concentration plasmatique en canrénone en fonction
du temps après administration de spironolactone aux doses de
0,8, 2 et 8 mg/kg chez les chiens.

Aldosterone receptor antagonists – how cardiovascular actions may explain their
beneficial effects in heart failure
Ovaert, P., Elliott, J., Bernay, F., Guillot, E., Bardon, T.
Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 2010, 33:109-117
Les antagonistes de l’aldostérone ont été considérés longtemps comme diurétiques épargnant du potassium.
Toutefois, vu que l’aldostérone joue un rôle important dans des processus impliqués dans la progression de l’insuf-
fisance cardiaque chez l’homme et l’animal, on a fait récemment beaucoup de progrès en recherches sur d’autres
applications de ces molécules. Cet article résume la littérature disponible concernant l’influence de l’aldostérone sur
le myocarde, les vaisseaux sanguins et le système nerveux autonome en cas d’insuffisance cardiaque.
Il existe de nombreuses études démontrant le rôle
que joue l’aldostérone dans l’apparition de la fibrose
myocardique et la prévention de celle-ci par des an-
tagonistes de l’aldostérone. Il a été démontré que le
développement de la fibrose du myocarde entraîne
une rigidité anormale du myocarde, conduisant à une
dysfonction ventriculaire diastolique et systolique, abou-
tissant à la progression de l’insuffisance cardiaque
chez l’homme.
Les antagonistes de l’aldostérone, comme la spiro-
nolactone, aident à prévenir la fibrose myocardique.
Ceci permet d’expliquer leur effet bénéfique clair sur la réduction du risque de mortalité chez le chien et l’homme
souffrant d’insuffisance cardiaque. La fibrose myocardique a été démontrée chez les animaux de laboratoire, les
chiens et l’homme souffrant d’insuffisance cardiaque. Dans une publication récente de Falk et al. (2006, 2007)
les chiens souffrant d’insuffisance cardiaque avaient significativement plus de fibrose myocardique que les chiens
sains et plus le degré de fibrose était élevé, plus la durée de survie était courte. Yang et al. (2008) ont conclu que
la spironolactone aidait à prévenir la fibrillation atriale chez le chien souffrant d’insuffisance cardiaque induite grâce
à une réduction de la fibrose dans l’atrium.
L’aldostérone induit une élasticité réduite des vaisseaux sanguins, conduisant à une augmentation de la résistance
périphérique. On a observé une amélioration de la fonction endothéliale après l’utilisation de la spironolactone chez
l’homme. L’aldostérone a également un effet délétère sur l’activité du système parasympathique. Grâce au traite-
ment aux antagonistes de l’aldostérone, on a réussi à ralentir le rythme cardiaque et à en améliorer la variabilité.
Chez le chien, un réflexe barorécepteur altéré et une réaction réduite du rythme cardiaque aux changements dans
la pression sanguine ont également été constatés.
Les antagonistes de l’aldostérone, comme la spironolactone, aident à prévenir la fibrose du
myocarde et ils ont un effet bénéfique sur la mortalité chez l’homme et l’animal souffrant d’insuffi-
sance cardiaque.
Falk, T., Jönsson, L., Olsen, L.H., Pedersen, H.D. (2006) Arteriosclerotic changes in myocardium, lung and kidney in dogs with chronic
congestive heart failure and myxomatous valve disease. Cardiovascular Pathology, 15, 185-193.
Falk, T., Jönsson, L., Olsen, L.H., Tarnow, I., Pedersen, H.D. (2007) Correlation of cardiac pathology and clinical findings in dogs with naturally
occurring congestive heart failure. Abstract. Proceedings of the 17th annual ECVIM congress. Budapest Hungary, Sept. 13th-15th.
Yang, S., Han., W., Zhou, H., Dong, G., Wang, B., Huo, H., Wei, N., Cao, Y., Zhou, G., Xiu, C. & Li, W. (2008) Effects of spironolactone on
electrical and structural remodelling of atrium in congestive heart failure dogs.Chinese Medical Journal, 121, 38-42.
ACTION
ANTIFIBROTIQUE…
ADVERTORIAL
Two New Publications Discuss the Use and Benefi ts
of Spironolactone in Dogs
Fraser Broadfoot BVetMed GPCert(SAP) MRCVS
This article summarises two new publications that discuss the clinical benefi ts of giving spironolactone
(Prilactone®, CEVA Animal Health) as part of fi rst-line therapy to dogs with congestive heart failure caused
by mitral valve disease.
The aim of this study was to determine the clinical effi cacy of spironolactone
for dogs with mitral valve disease when added as part of fi rst-line congestive
heart failure therapy. 212 dogs were enrolled onto the study and were
randomised, under double blind conditions, to receive either spironolactone
or placebo. All dogs also received an ACE inhibitor and other authorised
treatments included furosemide, digoxin and L-carnitine. The study was
continued for 15 months and the following end-points were recorded:
• death or euthanasia due to heart failure (mortality)
• severe worsening of heart failure (morbidity), defi ned as the need to
introduce an unauthorised cardiac therapy or to increase the dose of
furosemide over 10mg/kg/day to prevent life-threatening oedema
By the end of this period, 10.8% of dogs in the spironolactone group reached
the end-point (death, euthanasia and severe worsening) versus 25.5% of
dogs in the placebo group. This represents a 55% reduction in the risk of
cardiac morbidity-mortality (p = 0.017), see fi gure 1, and an even greater
69% reduction in the risk of mortality (p = 0.0071).
These results were highly statistically signifi cant and support the use of
Prilactone® as part of fi rst-line therapy for the treatment of dogs with
congestive heart failure caused by mitral valve disease.
This paper summarises the mode of action of spironolactone which, as an
aldosterone antagonist, has traditionally been classifi ed only as a potassium-
sparing diuretic. However it has now been discovered that aldosterone plays
a pivotal role in many other pathogenic processes involved in the progression
of heart failure, including myocardial fi brosis, see fi gure 2.
In human patients, the development of myocardial fi brosis has been shown
to cause abnormal myocardial stiffness, leading to ventricular diastolic and
systolic dysfunction and ultimately to progression of heart failure. In recent
studies, Falk
et al . (2006/2007) showed that dogs with congestive heart
failure had signifi cantly more myocardial fi brosis than control dogs and the
higher the degree of fi brosis then the shorter the survival time.
Aldosterone antagonists, such as spironolactone, help to prevent
myocardial fi brosis and this helps to explain their marked benefi cial
effects on reducing the risk of mortality in dogs and people with heart
failure.
Effi cacy of Spironolactone on Survival in Dogs with Naturally-occurring
Mitral Regurgitation Caused by Myxomatous Mitral Valve Disease.
Bernay, F., Bland, J.M., Häggström, J., Baduel, L., Combes, B., Lopez, A., Kaltsatos,
V. (2010),
Journal of Veterinary Internal Medicine . In Press.
Aldosterone receptor antagonists – how cardiovascular actions may
explain their benefi cial effects in heart failure.
Ovaert P., Elliott J., Bernay F., Guillot E., Bardon T. (2010), Journal of Veterinary
Pharmacology and Therapeutic.
In Press.
Figure 1: Survival curve for dogs receiving spironolactone (Prilactone®) versus those receiving
placebo (end point = death/euthanasia and severe worsening due to cardiac disease)
Figure 2: Myocardial subendocardial and interstitial fi brosis; areas of fi brosis (collagen) are coloured
in blue. Photo. I. Raymond-Letron National Veterinary School of Toulouse, France.
For further information about how Prilactone® can be incorporated into your
heart failure treatment regimes, please contact Fraser Broadfoot MRCVS by
telephone on 01494 781510 or by email at [e-mail].
Other references
Falk, T., Jönsson, L., Olsen, L.H., Pedersen, H.D. (2006), Arteriosclerotic changes in myocardium, lung and kidney in dogs with chronic congestive heart failure and myxomatous valve disease, Cardiovascular Pathology, 15, p185-
193. Falk, T., Jönsson, L., Olsen, L.H., Tarnow, I., Pedersen, H.D. (2007), Correlation of cardiac pathology and clinical fi ndings in dogs with naturally occurring congestive heart failure. Abstract. Proceedings of the 17th annual ECVIM
congress. Budapest Hungary, September 13th -15th. Abstract 23.
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Fibrose myocardique et interstitielle; les zones de fibrose
(collagène) sont colorées en bleu.

SPIRONOLACTONE
Prilactone® tablettes pour chien. COMPOSITION: Prilactone® 10 mg : spironolactone 10 mg. Prilactone® 40 mg : spironolactone 40 mg. Prilactone® 80 mg : spironolactone 80 mg. Excipient à base d’arôme boeuf. INDICATIONS: Chez les chiens :
en association avec une thérapie standard (incluant diurétique, si nécessaire), traitement de l’insuffisance cardiaque congestive due à une régurgitation valvulaire. CONTRE-INDICATIONS: Ne pas administrer aux animaux en gestation ou en lactation
ni aux animaux reproducteurs ou destinés à la reproduction. Ne pas utiliser chez les chiens souffrant d’hypoadrénocorticisme, d’hyperkaliémie ou d’hyponatrémie. Ne pas utiliser conjointement avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
chez les chiens insuffisants rénaux (dysfonctionnement ou altération du rein). EFFETS INDESIRABLES: Une atrophie (réduction de la taille) prostatique réversible est souvent observée chez les mâles non castrés. POSOLOGIE: Voie orale. 2 mg de
spironolactone par kg de poids corporel une fois par jour. PRESENTATIONS: Les comprimés de Prilactone® sont fournis dans des plaquettes thermoformées de 30 comprimés par boîte. NUMEROS D’ENREGISTREMENT: Prilactone® 10 mg :
EU/2/07/074/001- Prilactone® 40 mg : EU/2/07/074/003- Prilactone® 80 mg : EU/2/07/074/005. Sur prescription vétérinaire.
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PROLONGE LA DURÉE DE VIE…
Efficacy of spironolactone on survival in dogs with naturally-occurring mitral
regurgitation caused by Myxomatous Mitral Valve Disease.
Bernay, F., Bland, J.M., Häggström, J., Baduel, L., Combes, B., Lopez, A., Kaltsatos, V.
Journal of Veterinary Internal Medicine 2010, 24:331-341
L’objectif de cette étude était de déterminer l’efficacité de la spironolactone, associée à la thérapie standard et
administrée en cas d’insuffisance cardiaque chez des chiens souffrant d’insuffisance mitrale.
212 chiens souffrant d’une régurgitation modérée à sévère de la valve mitrale, causée par une dégénérescence
myxomateuse des valves mitrales, ont été inclus dans l’étude. Tous les chiens ont été traités avec des IECA et avec
d’autres médicaments autorisés dont la furosémide, la digoxine et la L-carnithine. Les chiens ont été repartis de
façon randomisée en 2 groupes qui ont reçu soit de la spironolactone, soit un placebo. L’étude a été réalisée en
double aveugle. Elle a duré 15 mois et les end-points suivants ont été enregistrés:
• le décès ou l’euthanasie à cause d’insuffisance
cardiaque (mortalité)
• la dégradation brutale de l’insuffisance cardia-
que (morbidité), définie comme la nécessité d’intro-
duire un traitement cardiaque supplémentaire ou
d’augmenter la dose de furosémide à plus de 10
mg/kg/jour afin de prévenir une insuffisance car-
diaque potentiellement mortelle.
A la fin de cette période de 15 mois, 10,8% des
chiens du groupe spironolactone ont atteint le end-
point (la mort, l’euthanasie ou une aggravation sé-
vère de l’insuffisance cardiaque) contre 25,5% des
chiens du groupe placebo. Cela représente une réduction de 55% du risque de morbi-mortalité cardiaque (p=
0.017) et une réduction encore plus grande du risque de mortalité de 69% (p=0.0071). Le risque de mortalité ou
d’euthanasie dans le groupe spironolactone représente alors 1/3 du groupe placebo.
Ces résultats sont statistiquement significatifs. Ils valident ainsi l’utilisation de Prilactone® comme partie intégrante
de la thérapie standard de l’insuffisance cardiaque congestive causée par une dégénérescence valvulaire mitrale.
L’administration de PRILACTONE® dès les premiers symptômes cliniques d’insuffisance cardiaque, en
association avec le traitement standard, améliore significativement la qualité et la durée de vie de
l’animal.
Courbes de survie des chiens recevant Prilactone® (Spironolactone)
versus ceux recevant le placebo (Control)
Spirolactone
Temps (jours)
Probabilité de survie
Control
1
0.9
0.8
0.7
0.6
050 450350150100 300 400200 250
CEVA SANTÉ ANIMALE S.A. - Avenue de la Métrologie, 6 - 1130 Bruxelles - Belgique
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