Prise en charge urologique de la lithiase cystinique du

Progrès en Urologie (1998), 8, 32-40
Prise en charge urologique de la lithiase cystinique
du haut appareil urinaire. Modalités et indications
Maxime ROBERT, Eric RAKOTOMALALA, Jacques GUITER, Henri NAVRATIL
Service d’Urologie I, Hôpital Lapeyronie, CHU de Montpellier, France
sulfhydriles. Ces propriétés constituent la base de la
prophylaxie de la lithiase cystinique mais les effets
secondaires du traitement pharmacologique pénalisent
régulièrement ses applications.
RESUME
Relativement rare, la lithiase cystinique urinaire
traduit un trouble héréditaire du transport des
acides aminés dibasiques et se caractérise par de
fréquentes récidives. Malgré les remarquables progrès du traitement urologique de la lithiase du haut
appareil urinaire, sa prise en charge demeure problématique. Les calculs de cystine sont en effet tout
particulièrement résistants aux ondes de choc extracorporelles et relativement peu accessibles au laser
pulsé à colorant (504 nm). A cette exception près, les
techniques endo-urologiques représentent souvent
la solution thérapeutique la mieux adaptée mais
leur morbidité ne doit pas être négligée. Les caractéristiques physico-chimiques de cette lithiase permettent d’autre part d’envisager une dissolution
par alcalinisation urinaire ou formation de composés disulfures. Parallèlement aux traitements oraux,
qui constituent la base de la prévention des récidives, la dissolution peut être obtenue par perfusion
directe de la voi e excrétrice urinaire. Cette
approche requiert souvent une irrigation de plusieurs semaines et expose aux complications spécifiques du cathétéri sme notamment percutané.
Associant essentiellement dilution et solubilisation
de la cystine urinaire, la prophylaxie pose le problème des effets secondaires potentiels du traitement
pharmacologique. Aisément accessible, le dépistage
de la cystinurie peut être systématique ou limité aux
familles concernées. L’incidence ainsi que la fréquente bénignité de la cystinurie tendent cependant
à limiter son intérêt ainsi que ses indications.
Malgré les remarquables progrès du traitement urologique de la lithiase du haut appareil urinaire, la prise en
charge de cette variété physico-chimique demeure
actuellement difficile. Les calculs de cystine sont en
effet particulièrement résistants aux ondes de choc
extracorporelles et quasiment inaccessibles au laser
pulsé à colorant (504 nm).
Sur la base d’une revue de la littérature, clinique et fondamentale, nous nous sommes intéressés à l’approche
urologique moderne de la lithiase cystinique du haut
appareil urinaire et notamment à sa problématique.
NOTIONS FONDAMENTALES
Epidémiologie
La lithiase cystinique représente classiquement 1 à 2%
des calculs du haut appareil urinaire mais son incidence
relative peut atteindre 6 à 10% chez l’enfant. Cette
affection est susceptible de se manifester à tout âge de
la vie mais l’épisode lithiasique inaugural survient le
plus souvent au cours de la deuxième ou de la troisième
décennie. La distribution ainsi que l’expression clinique
de cette pathologie relativement rare paraissent indépendantes du sexe et de la race [4, 19, 23, 27, 35, 50].
La fréquence de la cystinurie sous-jacente est difficile à
évaluer précisément. L’incidence de la cystinurie hétérozygote varierait cependant de 0,2 à 1% de la population globale et la forme homozygote concernerait 1
naissance sur 12500 au Québec et 1 sur 20000 aux
Etats-Unis et en Grande Bretagne [45, 47, 61, 63].
Mots clés : Lithiase urinaire, cystinurie.
Progrès en Urologie (1998), 8, 32-40..
Physiopathologie
La lithiase cystinique urinaire est la traduction clinique
d’une anomalie héréditaire autosomale récessive du
transport des acides aminés dibasiques au niveau intestinal et rénal. Relativement rare, elle se caractérise cliniquement par de fréquentes récidives.
La cyst inurie correspond schématiquement à une
défaillance du transfert membranaire des acides aminés dibasiques, et notamment de la cystine, au niveau
de l’épithélium jéjunal ainsi que du tube contourné
La solubilité urinaire de la cystine est médiocre mais
susceptible d’être améliorée par la dilution et l’alcalinisation des urines ou sous l’action de divers composés
Manuscrit reçu : janvier 1997, accepté : mai 1997.
Adresse pour correspondance : Dr. M. Robert, Service d’Urologie I, Hôpital
Lapeyronie, 371, avenue du Doyen G. Giraud, 34295 Montpellier Cedex 5.
32
proximal. Cette affection se traduit ainsi par une
malabsorption intestinale et un défaut de réabsorption
rénale de la cystine, de l’ornithine, de la lysine et de
l’arginine, ces divers aminés faisant normalement l’objet d’une réabsorption quasiment complète au décours
de la filtration gloméluraire [4].
tibles de favoriser la formation de lithiases mixtes, dont
l’incidence peut atteindre 50%, demeure méconnue.
L’hypothèse d’une dysfonction tubulaire rénale paraît
toutefois plus vraisemblable qu’un simple déséquilibre
diététique [53, 57, 63].
Génétique
Au niveau cellulaire, différents mécanismes de transfert membranaire actifs ou passifs sont susceptibles
d’être affectés, éventuellement de façon distincte pour
la cystine et les trois autres acides aminés dibasiques
concernés. Les perturbations du transfert intestinal sont
actuellement mieux connues que les anomalies de la
réabsorption tubulaire rénale [35, 45].
La cystinurie traduit un désordre génétique complexe
et relativement énigmatique. Les trois expressions phénotypiques classiquement décrites reflètent très vraisemblablement des mutations distinctes et susceptibles
d’être diversement combinées. Malgré les progrès
récents de la biologie moléculaire qui a permis d’identifier plusieurs protéines de membrane vectrices
d’acides aminés, la nature et la localisation génomique
exactes de ces anomalies demeurent incomplètement
déterminées. Des mutations du gène rBAT (related b°+
+ 5 aminoacid transport), localisé dans le bras court du
chromosome 2, ont cependant été caractérisées en
matière de cystinurie de type I [4, 26, 35, 43, 57].
Le défaut d’absorption jéjunale de la cystine, de l’ornithine, de la lysine et de l’arginine permet ainsi de distinguer trois types de cystinurie. Le transport membranaire intestinal des acides aminés dibasiques est globalement inexistant dans le type I, limité pour la cystine et nul pour la lysine dans le type II et réduit pour
la cystine, la lysine ainsi que l’arginine dans le type III.
D’autre part, une charge orale de cystine n’induit aucune élévation de la cystinémie dans les types I et II mais
se traduit par une élévation de la cystine plasmatique
et urinaire dans le type III [4, 35, 55].
Les homozygotes de types I, II et III, qui présentent
une cystinurie spontanée très élevée, sont exposés à un
risque majeur de lithiase urinaire. Les hétérozygotes de
type II se caractérisent par une élévation potentiellement lithogène de la concentration cystinique urinaire. La cystinurie des hétérozygotes de type III n’est que
très modérément augmentée et les sujets concernés ne
développent pas de lithiase urinaire de même que les
hétérozygotes de type I dont l’excrétion urinaire de
cystine est strictement normale.
Les anomalies du transfert membranaire intestinal des
acides aminés dibasiques de même que la fuite urinaire de la lysine, de l’ornithine ou de l’arginine n’ont
aucune traduction clinique patente mais le trouble de la
réabsorption rénale de la cystine représente un facteur
lithogène urinaire potentiel.
Les constatations concernant notamment les hétérozygotes de types II et III sont en faveur d’une transmission autosomique incomplètement récessive de cette
pathologie [4, 8, 35, 45].
Le processus lithogène reflète directement un état de sursaturation instable des urines en cystine. Les lithiases
mixtes, contenant en particulier des sels calciques, sont
fréquentes mais aucun phénomène de nucléation ou
d’épitaxie n’a été mis en évidence [16, 48].
La sélection des sujets à risque lithogène urinaire
patent, dans l’optique d’une prise en charge prophylactique, représente la vocation du dépistage et du conseil
génétique en matière de cystinurie. Cette approche qui
n’est pas actuellement systématique, est essentiellement basée sur la recherche néonatale d’une éventuelle aminoacidurie et la détermination du génotype des
patients cystinuriques ainsi que de leurs parents.
L’immaturité rénale néonatale, qui se traduit par une
excrétion urinaire temporairement accrue de cystine,
impose cependant une réévaluation différée des
enfants précocement dépistés afin de distinguer les
lithiasiques potentiels des hétérozygotes de type III
qui, malgré une concentration cystinique urinaire
accrue, sont indemnes de cette pathologie [28, 61].
En solution hydrique, la solubilité de la cystine est inférieure à 1200 umol/l (300 mg/l) pour un pH compris
entre 5 et 7 mais augmente significativement pour un pH
supérieur à 7,6. L’élévation du pH, et en particulier l’alcalinité du milieu, favorise la dissociation de la cystine
en composés plus solubles. Malgré la présence de macromolécules et d’électrolytes, la solubilité urinaire de la
cystine ne dépasse pas 1000 umol/l (250 mg/l) aux
valeurs de pH physiologiques [4, 35, 45, 47, 48, 63].
La cystinurie, qui est normalement inférieure à 400 umol/l
(100 mg/l), dépasse constamment 1600 umol/l (400 mg/l)
pour les patients homozygotes et peut atteindre 1500
umol/l chez certains sujets hétérozygotes.
Outre la cystinurie, le bilan métabolique des patients
présentant une lithiase cystinique révèle régulièrement
des anomalies potentiellement
lithogènes telles
qu’une hypercalciurie, une hypocitraturie ou une
hyperuricurie. L’étiopathogénie de ces troubles suscep-
Diagnostic
A défaut d’un dépistage néonatal systématique, la cystinurie est généralement révélée par une lithiase, volontiers récidivante, du haut appareil urinaire. En l’absen33
ce d’explorations complément aires rigoureuses et
notamment d’analyse méthodique des calculs, le diagnostic étiologique est régulièrement différé de plusieurs années par rapport à l’épisode lithiasique initial
[13, 22].
MODALITES THERAPEUTIQUES
Traitement médical
La prévention du processus lithogène représente la
vocation principale du traitement médical qui tend
essentiellement à diminuer l’excrétion urinaire de la
cystine et à favoriser sa solubilité.
Les calculs de cystine sont souvent multiples, bilatéraux et volumineux voire coralliformes. Sur le plan
radiographique, ils se distinguent par une opacité inférieure aux structures osseuses adjacentes ainsi qu’aux
lithiases calciques, des contours émoussés en tache de
bougie étant relativement caractéristiques [4, 35].
Mesures diététiques
La méthionine est un précurseur de la cystéine particulièrement abondant dans les protéines animales. Un
appauvrissement du régime alimentaire en méthionine
peut être envisagé mais sont intérêt demeure controversé
et son application stricte est fortement déconseillée pendant la période de croissance. Un apport limité aux
besoins de l’organisme, de l’ordre de 1200 à 1400 mg/j
chez l’adulte, doit être recommandé. La morue séchée, la
viande de cheval, les écrevisses, le caviar et le parmesan
sont particulièrement riches en méthionine [4, 35, 47].
L’aspect macroscopique des calculs composés de cystine pure, sphériques ou ovoïdes et de couleur jaune
clair, est spécifique mais certaines lithiases, notamment
mixtes, peuvent avoir une apparence plus équivoque.
L’alcalinisation urinaire à visée thérapeutique favorise
ainsi le dépôt d’une pellicule périphérique de phosphate de calcium susceptible de modifier la morphologie,
la texture et la pigmentation lithiasiques [6, 17].
L’observation macroscopique n’est dont qu’un préambule à l’analyse du calcul qui constitue l’élément fondamental du diagnostic de la lithiase cystinique. Cet
examen, basé sur des calculs intacts ou plus souvent
fragmentés et idéalement réalisé par spectrophotométrie infrarouge, permet ainsi de caractériser la présence
de cystine ainsi que d’éventuelles structures cristallines
associée [17].
L’effet bénéfique, ponctuellement rapporté, d’une prise
de glutamine sur l’excrétion urinaire de cystine a été
initialement mis sur le compte d’une éventuelle action
au niveau de la bordure en brosse des cellules du tube
contourné proximal. Actuellement, cet effet paraît
plutôt directement conditionné par l’importance de la
natriurèse dont la réduction isolée peut induire une
diminution significative de la cystinurie. Un régime
raisonnablement appauvri en sodium pourrait ainsi
contribuer favorablement à la prophylaxie de la lithiase cystinique.[4, 33, 34, 35, 46, 65].
Les cristaux urinaires de cystine, hexagonaux et souvent volumineux, sont relativement typiques. En l’absence d’élément lithiasique accessible à l’analyse,
l’étude de la cristallurie, en particulier matinale, peut
contribuer au diagnostic mais l’évaluation du pronostic
et la surveillance évolutive constituent les principales
indications de cette modalité d’investigation en matière de lithiase cystinique [17].
L’état de sursaturation des urines dépend étroitement
de la diurèse dont l’augmentation permet d’améliorer
sensiblement la solubilité de la cystine. La prévention
du processus de cristallisation cystinique exclusivement par cette méthode impose cependant un volume
d’apports hydriques et une distribution sur le nycthémère d’application souvent problématique à moyen et
long termes. Des boissons abondantes( 3 à 4 litres/j) et
régulièrement réparties sont ainsi régul ièrement
recommandées en association avec d’autres mesures
préventives et notamment une alcalinisation des urines
[4, 45, 47].
La réaction de Brand au nitroprussiate de sodium représente actuellement un excellent examen de dépistage de
cystinurie. Cette méthode colorimétrique purement qualitative permet ainsi de détecter la présence de cystine
dans les urines au-delà d’une concentration de l’ordre de
200 à 300 umol/l (50 à 75 mg/l). Certains hétérozygotes
peuvent échapper à ce test mais ces sujets ne sont a priori pas exposés au risque de lithiase urinaire. Les faux
positifs sont rares et essentiellement enregistrés en cas
d’homocystinurie et d’acétonurie ou sous traitement
pharmacologique contenant de la cystéine [4, 45, 47].
Alcalinisation urinaire
Un pH urinaire supérieur à 7,6 majore très significativement la solubilité de la cystine. Son maintien impose cependant un apport conséquent d’alcalins dont les
effets secondaires potentiels ne doivent pas être
méconnus.
Les techniques de chromatographie des acides aminés
urinaires fournissent non seulement une identification
formelle mais encore une quantification très précise de
l’excrétion anormale de cystine. Ce type d’exploration
permet ainsi de caractériser la cystinurie et d’établir les
modalités de sa prise en charge qui sont essentiellement dictées par l’abondance de la cystine dans les
urines [35, 47].
Une alcalinisation massive expose ainsi à l’alcalose
métabolique et aux troubles digestifs, sous la forme en
particulier d’une diarrhée. Le risque de fluorose inhérent à la consommation abondante et régulière d’eau de
Vichy est accru par l’insuffisance rénale [4, 47].
34
définitives du traitement étant inférieure à 30 % [4, 10,
29, 30, 35, 40 , 45, 47, 49, 50, 52, 54, 64].
L’alcalinisation urinaire permanente favorise, notamment en présence d’une hypercalciurie, la lithogénèse
phosphocalcique et donc le développement de calculs
mixtes dont la prise en charge urologique peut être
ponctuellement différente du traitement de la lithiase
cystinique pure [45, 47].
Le captopril est un composé sulfhydryle d’introduction
plus récente en matière de cystinurie. A la dose de 100
à 150 mg/j, la diminution de l’excrétion urinaire de
cystine libre est significative et les manifestations
intercurrentes apparemment limitées. En terme de récidive lithiasique, le captopril est cependant moins performant à cette posologie que la D-pénicillamine ou la
mercaptopropionylglycine et son association à ces
molécules n’améliore pas leur efficacité. Des études
complémentaires sont donc indispensables pour apprécier objectivement les performances du captopril et
préciser ses indications ainsi que sa posologie. L’effet
bénéfique de cette drogue, dont sont dépourvus les
autres inhibiteurs de l’enzyme de conversion, pose
avec une acuité accrue le problème des modalités d’action exactes des composés sulfhydryles. La réduction
constatée de la cystinurie paraît en effet nettement
supérieure à la simple formation de complexes solubles
et d’autres niveaux d’interférence avec le métabolisme
de la cystine ou de la méthionine peuvent être envisagés [4, 10, 12, 14, 35, 45, 51, 66, 68].
Les conséquences potentielles de l’apport sodé sur
l’excrétion urinaire de la cystine tendent à privilégier
le citrate de potassium par rapport à la solution alcalinisante classique que représente le bicarbonate de
sodium [4, 35].
Options pharmacologiques
Le traitement pharmacologique de la cystinurie est
actuellement basé sur des composés sulfhydryles aptes
à induire la rupture du pont disulfure de la cystine et la
formation de complexes cystéine-sulfhydryle ou disulfure mixte nettement plus solubles dans les urines que
la cystine libre. Au-delà de leurs performances cliniques et biologiques, ces diverses drogues posent
essentiellement le problème de leurs effets secondaires
et de leur tolérance à long terme [4, 35].
La D-pénicillamine [Trolovol] représente le premier
composé sulfhydryle prescrit dans cette indication.
Elle expose principalement à des manifestations d’hypersensibilité aiguë, à une agueusie, à une déplétion en
pyridoxine et à des complications rénales allant de la
protéinurie au syndrome néphrotique. L’atteinte
néphrologique traduit généralement une glomérulonéphrite extramembraneuse. Ces différents troubles
concernent, selon les protocoles appliqués, 30 à 84%
des patients traités. La suspension temporaire de la Dpenicillamine voire la simple réduction de sa posologie
entraîne leur régression complète quasiment dans la
totalité des cas. Une introduction prudente et progressive de ce traitement assortie d’une surveillance stricte
et prolongée est donc particulièrement recommandée .
Une posologie de l’ordre de 1 à 2 g/j permet d’obtenir
une excrétion urinaire de cystine libre inférieure à 1,5
mmol/j (375 mg/j) peu propice, sous réserve d’une diurèse suffisante, à la lithogénèse cystinique urinaire.
Malgré toutes les précautions et modulations thérapeutiques envisagées, plus de 60% des patients doivent
cependant interrompre leur traitement à plus ou moins
longue échéance [4, 13, 35, 45, 47].
Techniques urologiques
Les calculs de cystine se caractérisent par une résistance notable aux ondes de choc extracorporelles ainsi que
par une accessibilité potentielle à la dissolution in situ.
Ces propriétés contribuent à singulariser leur prise en
charge urologique par rapport aux autres lithiases,
notamment calciques, du haut appareil urinaire.
Chirurgie
Progressivement marginalisées par le remarquable
développement de l’endo-urologie et de la lithotritie
extracorporelle (LEC), les techniques classiques d’extraction lithiasique posent, tout particulièrement en
matière de lithiase cystinique, le problème de la complexité croissante des interventions chirurgicales itératives sur un même site. L’approche chirurgicale, qui a
longtemps résumé le traitement urologique de cette
pathologie, se traduisait ainsi par une incidence relativement élevée de néphrectomies totales ou partielles
[22, 32, 44].
Lithotritie extracorporelle
La mercaptopropionylglycine [MPG, Thi ola,
Acadione] a un potentiel d’oxydoréduction et de formation de disulfure supérieur à la D-pénicillamine qui
permet d’obtenir un effet thérapeutique comparable à
des doses nettement plus faibles. Les effets secondaires
potentiels de ces deux composés sont relativement
similaires. A la posologie usuelle de 900 à 1200 mg/j,
la mercaptopropionylglycine se caractérise toutefois
par une toxicité nettement moindre et une meilleure
tolérance à long terme, l’incidence des interruptions
Face aux calculs de cystine, l’efficacité des ondes de
choc élect ro-hydrauliques, él ectro-magnétiques ou
piézo-électriques sont globalement médiocres mais la
relative rareté de cette pathologie pénalise l’évaluation
objective des performances de la LEC.
En l’absence de recueil systématique et d’analyse
fiable des fragments lithiasiques évacués, la fréquence
élevée des calculs mixtes tend d’autre part à compliquer l’interprétation des résultats disponibles.
35
L’efficacité de la LEC est tout particulièrement remarquable chez l’enfant mais la lithiase cystique représente souvent une de ses principales causes d’échec [1, 9,
41, 73].
L’expérience clinique confirme les données théoriques
et la lithiase cystinique est fréquemment rebelle aux
lasers pulsés à colorant (504 nm). Une certaine photosensibilisation, basée sur la coloration du liquide d’irrigation, notamment avec une solution de rifamycine à
2%, pourrait cependant permettre d’abaisser le seuil de
formation du plasma au niveau de la surface lithiasique
et améliorer ainsi l’efficacité du laser. Récemment rapportées, les performances du laser pulsé holmium YAG
(2100 mm) demandent à être confirmées. Cette technologie présente un potentiel de fragmentation lithiasique
intéressant mais ses modalités spécifiques d’absorption
tissulaire posent le problème de ses conséquences,
immédiates ou différées, sur la voie excrétrice urinaire
[18, 23, 24, 69].
Les publications spécifiquement consacrées à cette
démarche thérapeutique sont extrêmement rares. A
titre indicatif, la notion d’un taux de succès maximal de
55% de la LEC électro-hydraulique des calculs pyéliques de grand axe ≤ 20 mm peut cependant être retenue. De même pour les calculs urétéraux de mensuration maximale moyenne proche de 10 mm pris en charge avec la même technologie, une élimination complète de l’ordre de 40% après une première séance et de
80% grâce à un traitement itératif paraît vraisemblable
[25, 32, 36, 37, 44].
L’extraction percutanée complète des calculs rénaux de
cystine, en particulier coralliformes, est souvent difficile. L’incidence des récidives paraît principalement dictée par le niveau de maîtrise du processus lithogène
sous-jacent mais l’élimination de tous les fragments
résiduels demeure néanmoins un objectif urologique
prioritaire. Parallèlement à une éventuelle LEC complémentaire, les caractéristiques physico-chimiques de
la lithiase cystinique permettent d’envisager une solubilisation par irrigation directe des cavités pyélocalicielles [2, 36, 39, 42].
Les études in vitro confirment la remarquable résistance des calculs de cystine aux ondes de choc usuellement appliquées. L’examen morphologique, macroscopique et microscopique, des produits de la lithotritie
met en évidence une fragmentation relativement grossière et régulière. Des différences structurelles peuvent
être envisagées pour expliquer la variabilité de la sensibilité des différents types physico-chimiques de lithiase urinaire aux ondes de choc extracorporelles mais
l’origine exacte de cette dissemblance demeure inexpliquée. En matière de lithiase cystinique, la présence
d’un réseau périphérique, dense et régulier, de petits
cristaux a été envisagée pour expliquer la résistance
particulière de certains calculs lisses et jaunâtres par
rapport à des pierres brunâtres et rugueuses essentiellement composées de volumineux cristaux organisés en
blocs hexagonaux séparés par des plans de clivage, correspondant sur le plan structurel à des points faibles
potentiels [6, 11, 21, 38, 71, 72].
Les composés sulfhydryles ont, in vitro, un potentiel de
dissolution de la cystine nettement supérieur à l’alcalinisation isolée. Leur efficacité spontanée est quasiment
comparable mais, en milieu alcalin, la N acétyl cystéine est beaucoup plus performante que la D-penicillamine ou la mercaptopropionylglycine. La pharmacocinétique de la N acétyl cystéine n’est cependant pas compatible avec un traitement de la lithiase cystinique par
voie orale ou systémique [7, 57, 59, 70].
Endo-urologie
Dans la perspective d’une perfusion continue de la voie
excrétrice urinaire avec des solutions alcalines ou des
composés sulfhydryles, éventuellement associés, l’implantation d’une sonde de néphrostomie est préférable
au cathétérisme urétéral rétrograde. Cette approche a
permis d’obtenir des succès thérapeutiques remarquables face à des lithiases rénales non coralliformes et
des calculs urétéraux. Au-delà des complications,
notamment infectieuses, du drainage prolongé de la
voie excrétrice urinaire sa morbidité spécifique est
assez limitée. La perfusion alcaline expose cependant
au risque de développement d’un dépôt phosphatique
susceptible de nuire à l’action dissolvante des composés sulfhydryles. Aucune complication métabolique
notable n’a été constatée mais une réaction inflammatoire urothéliale, importante et spontanément régressive, secondaire à la perfusion directe de N acétyl cystéine a été ponctuellement rapportée. La durée du traitement en milieu hospitalier, qui fluctue entre plusieurs
semaines et quelques mois, est d’autre part relativement dissuasive [3, 7, 15, 20, 31, 36, 67, 72].
Les propriétés physiques des calculs de cystine conditionnent directement leur approche endo-urologique et
imposent régulièrement le recours à certaines modalités
spécifiques de lithotritie endocorporelle.
Les sondes à ultrasons sont ainsi remarquablement efficaces, tout particulièrement en matière de néphrolithotomie percutanée (NLPC), de même que les lithotriteurs balistiques. Le volume et la dureté lithiasiques
justifient cependant souvent des traitements prolongés
exposant à un risque accru de traumatisme et de perforation de la voie excrétrice urinaire [32, 36, 44, 60, 62].
Les études in vitro démontrent clairement les limites
dans ce domaine des ondes de choc électro-hydrauliques et du laser pulsé à colorant (504 nm, vert coumarine). Les calculs de cystine se caractérisent en effet
par une très faible absorption de l’énergie de ce type de
laser par rapport aux autres lithiases urinaires, en particulier calciques [5, 74].
36
L’irrigation directe des cavités pyélocalicielles représente donc une option potentielle de la prise en charge
endo-urologique de la lithiase cystinique du haut appareil urinaire dont les modalités, et tout spécialement la
composition de la solution dissolvante, ainsi que les
indications demandent à être précisées par des études
complémentaires.
pas être négligée. Les impératifs ainsi que les performances et conséquences potentielles de la dissolution
in situ tendent à préconiser de réduire ses applications
à la période postopératoire immédiate [32, 36, 44, 63].
Malgré une élimination lithiasique initialement complète, l’incidence des récidives à court et moyen terme
est très élevée; Une telle évolutivité pathologique
témoigne directement de l’intérêt majeur d’une prise en
charge complémentaire durable du processus lithogène
urinaire [39].
INDICATIONS THERAPEUTIQUES
Traitement curatif
Traitement préventif
Outre les caractéristiques lithiasiques, les indications
du traitement curatif sont principalement conditionnées
par les antécédents thérapeutiques et notamment le
nombre ainsi que le type d’actes urologiques préalablement pratiqués. La morbidité différée des séances itératives de LEC et la difficulté prévisible de certaines
reprises chirurgicales représentent souvent des paramètres déterminants.
Essentiellement, voire exclusivement destinées aux
sujets lithiasi ques, les mesures prophyl actiques ne
sont pas univoques. Le maintien d’une diurèse élevée
et d’un pH urinaire adapté est fondamental de même
que le contrôle des apports alimentaires sodés et protéiques (méthionine < 1500 mg/j ou 1,5 g/j). Les
recommandations diététiques, en particulier nocturnes, peuvent êt re très contraignantes dans les
formes évolutives. Leurs performances sont vraisemblablement pénalisées par le manque d’assiduité des
patients ainsi traités [4, 35].
La fréquence des formes mixtes, témoignant d’une
lithogénèse associée indépendante ou d’origine iatrogène, impose d’autre part d’intégrer cette éventualité à
tout algorithme décisionnel [63].
Les prescriptions pharmacologiques ne sont indiquées
qu’en complément d’un traitement de base mal toléré
ou manifestement insuffisant. Isolément, les diverses
drogues disponibles paraissent en effet impropres à
assurer une prévention efficace des rédicives lithiasiques. Leur posologie doit tenir compte de leurs effets
secondaires potentiels ainsi que de l’évolution nycthémérale du risque lithogène. Une introduction très progressive et une dose de charge vespérale ou nocturne,
correspondant schématiquement à la moitié de la prise
quotidienne totale, sont classiquement recommandées
[4, 35, 45].
Les calculs de cystine sont théoriquement accessibles à
la dissolution par voie orale mais les perspectives de
succès absolus ne dépassent pas 30 à 40% des cas.
Cette approche thérapeutique, qui requiert souvent plusieurs mois de traitement alcalin ou pharmacologique,
n’est pas spécialement adaptée à la prise en charge
d’une lithiase symptomatique. L’élimination complète
des calculs représente l’objectif optimal mais, dans ce
contexte, la simple stabilisation du processus lithogène
est déjà bénéfique. Actuellement, les indications de la
dissolution par voie orale concernent essentiellement
des calculs cliniquement imperceptibles ainsi que des
fragments résiduels après LEC, NLPC voire lithotomie
chirurgicale, dont les mensurations ou le retentissement
sont insuffisants pour justifier d’emblée un acte urologique complémentaire [36, 40, 47, 52].
Parmi les molécules successivement introduites, les
connaissances actuelles incitent à privilégier la mercaptopropionylglycine par rapport à la D-penicillamine et à
réserver le captopril aux cas d’intolérance ou de résistance à ces drogues voire aux sujets qui présentent une
hypertension artérielle associée à la cystinurie [10, 12].
En matière de lithiases inaccessibles à une élimination
spontanée, les extractions chirurgicales classiques sont
réservées à certains calculs complexes notamment
coralliformes ainsi qu’aux échecs de l’endo-urologie et
de la LEC. Ces différentes techniques constituent en
effet les principales modalités du traitement urologique
moderne de la lithiase cystinique du haut appareil urinaire. La limitation des indications des traitements par
ondes de choc extracorporelles aux calculs de mensuration maximale inférieure ou égale à 15, voire 10 mm
paraît raisonnable, la répétition des séances après un
échec initial flagrant n’étant pas recommandée. La
NLPC ou l’urétéroscopie représentent très souvent la
solution thérapeutique la mieux adaptée à cette pathologie mais leur morbidité spécifique ne doit toutefois
Les anomalies métaboliques potentiellement lithogènes fréquemment associées nécessitent une prise en
charge complémentaire adaptée. Selon les cas, l’hyperuricurie, l’hypercalciurie ou une hypocitraturie peuvent
ainsi motiver de simples conseils diététiques ou un traitement pharmacologique spécifique [35, 62].
Surveillance évolutive
Sous traitement prophylactique, les patients doivent
contrôler strictement le volume ainsi que le pH de leurs
urines. Une diurèse supérieure à 3 l/j et régulièrement
répartie sur le nycthémère est recommandée de même
qu’un pH constamment supérieur à 7 voire 7,5.
37
L’alcalinisation urinaire impose un suivi cytobactériologique urinaire ainsi qu’un dosage annuel de la fluorémie en cas de consommation importante d’eau de
Vichy [4, 35].
CONCLUSION
A l’ère du traitement par LEC de la majorité des calculs du haut appareil urinaire, la lithiase cystinique se
caractérise par une approche urologique originale. En
l’absence d’élimination spontanée ou de dissolution
satisfaisante, les techniques endoscopiques sont actuellement les plus performantes. L’extraction chirurgicale
représente cependant parfois la meilleure solution et les
potentialités de la LEC ne doivent pas être méconnues,
notamment en matière de calculs de grand axe ≤ 10
mm. L’éventualité d’une lithiase mixte ou de nature
différente mérite d’autre part d’être envisagée avant
toute indication thérapeutique.
Parallèlement au dépistage systématique des manifestations d’intolérance médicamenteuse, la surveillance du
traitement pharmacologique oral repose essentiellement sur l’évaluation périodique, sur la base d’un
échantillon d’urines de 24 h conservé à 4° C, du débit
urinaire de cystine libre, idéalement inférieur à 1500
µmol/j (375 mg/j). L’étude de la cristallurie matinale
représente un paramètre potentiel de suivi évolutif qui
impose cependant une méthodologie rigoureuse. La
réaction colorimétrique de Brand peut être utilisée au
même titre mais la normalisation de ce test requiert une
réduction de la cystinurie qui dépasse l’objectif thérapeutique usuel [35, 47].
Malgré la progression des connaissances fondamentales, la prévention des récidives lithiasiques demeure
relativement problématique. Les mesures diététiques
sont souvent contraignantes et mal acceptées et les
effets secondaires des traitements pharmacologiques
imposent fréquemment la diminution de leur posologie
voire leur arrêt complet. Une modulation du programme thérapeutique, basée sur une stricte surveillance
évolutive et une coopération étroite avec le patient, est
recommandée. Des études complémentaires sont
nécessaires dans la perspective d’une prophylaxie plus
efficace et mieux tolérée.
La surveillance iconographique associe actuellement
clichés radiographiques de l’ASP et échographies de
l’appareil urinaire. La périodicité de ces examens
dépend directement du potentiel évolutif de la pathologie lithiasique cystinique. L’analyse de leurs résultats
doit tenir compte de l’éventualité d’une lithiase urinaire mixte voire de nature complètement différente [4,
62].
Dépistage de la cystinurie
REFERENCES
La grande variabilité des modalités du dépistage de la
cystinurie pose le problème de son intérêt pratique et de
ses indications éventuelles. L’expression clinique de
cette affection relativement rare se limite en effet à la
formation, dans une minorité de cas, de calculs de l’appareil urinaire, volontiers itératifs. Malgré des excrétions remarquablement élevées de cystine dans les
urines, bon nombre de sujets, homozygotes ou hétérozygotes, demeurent durablement indemnes de toute
pathologie lithiasique. Les évolutions péjoratives vers
l’insuffisance rénale et la transplantation sont actuellement exceptionnelles [4, 35].
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Un dépistage néonatal systématique dans le cadre
d’une recherche multifactoriel le d’anomalies congénitales est envisageable de même qu’une procédure
diagnosti que ciblée sur la famille des sujets atteints
de lithiase cystinique. Au-delà de leur intérêt scientifique fondamental, la légi timité clinique et économique de ces procédures demeure cependant discutabl e et aucune recommandation particul ière de
dépistage de la cystinurie ne peut être actuellement
formulée [2, 28, 61].
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dibasic amino acid transport characterized by frequent recur rences. The management of these stones remains problematical
despite the remarkable progress in the urological treatment of
upper urinary tract stones. Cystine stones are particularly
refractory to extracorporeal shock waves and relatively inacces sible to dye pulsed laser (504 nm). Apart from this exception,
endourological techniques often represent the most appropriate
therapeutic solution, but they are associated with significant
morbidity. The physicochemical characteristics of these stones
also allow dissolution by urinary alkalinization or the formation
of disulfide compounds. In parallel with oral treatments, which
constitute the basis of prevention of recurrence, dissolution can
be obtained by direct perfusion of the urinary tract. This
approach often requires irrigation for several weeks with a risk
of the specific complications of catheterization, especially per cutaneous catheterization. Prophylaxis, essentially consisting of
dilution and dissolution of urinary cystine, raises the problem of
the potential adverse effects of drug treatment. Cystinuria is
easily detectable and can be investigated either systematically
or only in the families concerned. However, the incidence as
well as the frequently benign nature of cystinuria tend to limit its
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