Lithiase cystinique : physiopathologie et traitement

LE POINT SUR...
Progrès en Urologie (2001), 11, 122-126
Lithiase cystinique : physiopathologie et traitement médical
Paul JUNGERS
(1),
Dominique JOLY (2), Marie-France GAGNADOUX
(3),
Michel DAUDON (4)
(1) Département de Néphrologie, (2) INSERM U507, (3) Service de Néphrologie Pédiatrique,
(4) Service de Biochimie A, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France
La lithiase cystinique est la seule expression clinique
de la cystinurie, anomalie héréditaire du transport
transépithélial rénal et intestinal de la cystine et des
acides aminés dibasiques. L’excrétion urinaire excessive de cystine, le moins soluble de tous les acides aminés, entraîne la formation répétée de calculs de cystine.
une excrétion de cystine supérieure à 600 mg/jour (soit
> 2,5 mmol/j) et sont atteints de lithiase. Dans le type
I, les hétérozygotes ont une aminoacidurie normale et
ne sont jamais lithiasiques. Dans le type III, les hétérozygotes ont une excrétion modérément élevée de la
cystine et restent généralement indemnes de lithiase.
En revanche, dans le type II, les hétérozygotes ont une
excrétion de cystine qui peut atteindre jusqu’à 600
mg/jour et peuvent développer une lithiase [19]. Il est
donc important de doser le débit de cystinurie de
chaque enfant né d’un parent atteint de cystinurie
homozygote afin de déterminer s’il est à risque de
lithiase cystinique et, dans ce cas, d’instituer les
mesures préventives adéquates [20].
La lithiase cystinique représente environ 1% des calculs observés chez l’adulte et environ 10% de ceux
observés chez l’enfant.
Compte tenu du caractère particulièrement récidivant
de la lithiase cystinique, un traitement médical préventif régulièrement suivi est absolument indispensable
pour prévenir les récidives et préserver la fonction
rénale [13].
PHYSIOPATHOLOGIE
EPIDEMIOLOGIE ET GENETIQUE
DE LA CYSTINURIE
Les systèmes de transport de la cystine et des acides
aminés dibasiques au travers de l’épithélium du tube
proximal sont multiples : les uns apparaissent localisés
à la membrane apicale, les autres à la membrane basolatérale. L’un des systèmes de transport fait intervenir
un transfert compétitif du sodium et des acides aminés
par la membrane apicale. Ce fait explique qu’une
natriurèse élevée tend à majorer le débit de la cystinurie.
La cystinurie est transmise selon le mode autosomique
récessif, ce qui explique le rôle favorisant de la consanguinité. L’incidence des homozygotes est de l’ordre de
1 cas sur 2.0000 naissances en France.
Il existe trois types de cystinurie définis par le phénotype d’excrétion urinaire non pas des patients atteints
(homozygotes) mais de leurs parents (hétérozygotes
obligatoires). Les hétérozygotes de type I (génotype
I/normal) ont une aminoacidurie normale, tandis que
les hétérozygotes de types II et III (génotypes II/N et
III/N) ont, respectivement, une excrétion urinaire de
cystine et d’acides aminés dibasiques élevée ou modérée [10, 18]. Les homozygotes de type III ont une élévation de la cystine plasmatique après charge orale de
cystine, à la différence des homozygotes de types I et
II. A partir du phénotype parental, certains proposants
ont ét é classés comme hét érozygotes composites
(génotypes I/II, I/III ou II/III).
Le mécanisme de la formation des calculs est lié à la
concentration élevée des urines en cystine, qui dépasse
les possibilités de solubilisation au pH habituel des
urines. La solubilité de la cystine (PM=240 Da) ne
dépasse pas 250 mg/l (soit environ 1 mmol/l) à un pH
inférieur à 7 alors qu’elle s’élève au-dessus de 500
mg/l à partir d’un pH de 7,5. La quantité de cystine
excrétée par les homozygotes atteint habituellement
600 à 1400 mg/jour (2,5 à 6 mmol/j), alors qu’elle ne
dépasse pas 50 mg/j (0,2 mmol/j) chez les sujets normaux. La mesure du débit de la cystine libre dans les
urines des 24 heures est indispensable pour fixer les
objectifs et les modalités du traitement.
Le gène commandant le type I a été localisé au chromosome 2 (région 2p16.3) et identifié (SLC3) [4]. Le
locus du gène de la cystinurie de type III a été localisé
au chromosome 19 (région 19q13.1) et des données
préliminaires suggèrent que les cystinuries de type II
pourraient partager le même locus [3].
Manuscrit reçu : juin 2000, accepté : juin 2000.
Adresse pour correspondance : Pr. P. Jungers, Département de Néphrologie,
Hôpital Necker-Enfants Malades, 149, rue de Sèvres, 75743 - Paris Cedex 15.
e-mail : [email protected]
Au plan pratique, les homozygotes des trois types ont
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La coexistence d’une hypercalciurie, d’une hyperoxalurie et/ou d’une hyperuricurie majore encore le risque
lithogène.
sodé); les autres tendent à augmenter la solubilité de la
cystine par la dilution et l’alcalinisation des urines;
d’autres enfin agissent en diminuant la quantité de cystine libre présente dans les urines par complexation de
la cystéine sous forme de disulfure mixte très soluble
(Tableau 1).
DIAGNOSTIC DE LA CYSTINURIE
Le diagnostic de certitude de la cystinurie repose sur
l’analyse des calculs par une méthode physique fiable
comme la spectrophotométrie infrarouge. L’analyse
chimique standard fournit souvent des résultats erronés, surtout lorsque le calcul contient de faibles quantités d’oxalate et/ou de phosphate de calcium qui risquent d’être seuls reconnus par l’analyse chimique et
de faire prendre une lithiase cystinique pour une lithiase calcique banale [13].
TRAITEMENT DE BASE DE LA CYSTINURIE
Le traitement de base associe trois mesures: la modération des apports en méthionine, la dilution des urines et
l'alcalinisation. Il peut être nécessaire de le compléter
par l'utilisation d'un sulfhydryle.
Modération de l'apport en méthionine
L’étude de la cristallurie est également précieuse. Chez
un malade non traité, elle suffit à affirmer le diagnostic
en montrant la présence de cristaux hexagonaux de
morphologie caractéristique, encore qu’ils doivent être
distingués des cristaux d’acide urique anhydre.
La méthionine étant un acide aminé essentiel, sa suppression de l'alimentation est impossible, mais son
apport peut être limité à la couverture du besoin physiologique, soit 1200 à 1400 mg/j chez l'adulte. Il suffit dans ce but de supprimer les aliments très riches en
méthionine (morue séchée, viande de cheval, écrevisses, oeufs, parmesan et gruyère, caviar) et de limiter
à 120-150 grammes par jour la consommation de viande, poisson ou fromages, dont la plupart contiennent
500 à 600 mg de méthionine par 100 g (Tableau 2).
La réaction de Brand au nitroprussiate de sodium, classiquement proposée comme test de dépistage, est positive dès que la concentration des urines en cystine
dépasse 100 mg/l (0,4 mmol/l). Toutefois, elle expose à
une fausse négativité lorsque les réactifs sont périmés.
Le diagnostic biochimique repose en fait sur la chromatographie des acides aminés urinaires, qui montre
une augmentation élective de la concentration de la
cystine et des acides aminés dibasiques et permet la
quantification du débit urinaire de la cystine libre.
Dilution et alcalinisation des urines
Le maintien d'une diurèse abondante, d’au moins 3
litres par 24 heures (et au moins 2 litres par m2 de surface corporelle chez l’enfant) est une mesure essentielle, indispensable dans tous les cas. La diurèse doit être
bien répartie sur l’ensemble du nycthémère avec, en
particulier, une prise abondante de boissons au moment
du coucher et, à nouveau, à l’occasion de tout réveil
nocturne. En effet, la concentration urinaire de cystine
est la plus élevée au cours de la nuit [14].
PRINCIPES DU TRAITEMENT
Le but du traitement est d'amener la concentration urinaire de cystine libre et le pH urinaire à un niveau permettant la solubilité de la cystine excrétée dans les
urines. Plusieurs mesures sont utilisées dans ce but [5,
9, 13, 21. Les unes visent à diminuer la production de
cystine et le débit de son excrétion urinaire (modération de l’apport en méthionine et réduction de l’apport
L’hyperdiurèse doit être associée à une alcalinisation
des urines en quantité adéquate pour amener le pH urinaire au voisinage de 7,5, sans dépasser pH 8 pour éviter la précipitation de phosphate de calcium [9].
Tableau 2. Aliments riches en méthionine.
Tableau 1. Principes du traitement de la lithiase cystinique.
Aliment
•
•
Réduction de la production de cystine par modération de
l’apport alimentaire de son précurseur, la méthionine.
Réduction de l’apport sodé pour augmenter la réabsorption
tubulaire proximale de la cystine, compétitive de celle du
sodium.
•
Diminution de la concentration de cystine libre par augmentation du volume de la diurèse.
•
•
Solubilisation de la cystine par alcalinisation des urines.
Diminution de l’excrétion de cystine libre par complexation de
la cystine sous forme d’un disulfure mixte soluble.
Morue séchée
Viande de cheval
Ecrevisses
Parmesan, gruyère
Caviar
Poissons
Foie
Autres viandes
Fromages
Oeufs
123
Teneur en méthionine
(en mg/100 g)
2300
1300
1000
900
800
600
600
550
500-600
500
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L’alcalinisation peut être assurée par la prise de bicarbonate de sodium à la dose de 8 à 16 grammes par jour
selon le poids corporel (4 à 8 grammes par jour chez
l'enfant), dilués dans 2 à 3 litres d'eau et bien répartis
sur l'ensemble du nycthémère. En particulier, il est
recommandé de prendre 4 à 6 grammes de bicarbonate
de sodium au moment du coucher, et de reprendre un
grand verre d'eau alcaline à l'occasion de tout lever
nocturne [13].
peut complexer au maximum 250 mg de cystine, et 500
mg de tiopronine (soit 2 comprimés) peuvent complexer tout au plus 200 milligrammes de cystine.
La posologie usuelle est de 3 à 6 comprimés de
Trolovol® ou d'Acadione® par jour (20 à 30
mg/kg/jour chez l'enfant), la moitié de la dose quotidienne étant prise au coucher, car la concentration des
urines en cystine est maximale au cours de la nuit. Une
posologie plus élevée majore le risque d'accidents
immuno-allergi ques, notamment d'une protéinurie
pouvant aller jusqu'à un syndrome néphrotique par
glomérulonéphrite extra-membraneuse, obligeant à
l'arrêt du sul fhydryle. La tiopronine aurait une
moindre fréquence d'effets secondaires que la D-pénicillamine; de plus, elle n'entraîne pas d'agueusie ni de
déplétion en pyridoxine, si bien qu'elle constitue le
traitement de choix à l'heure actuelle [16, 17]. Le
Captopril®, qui est le seul des inhibiteurs de l'enzyme
de conversion de l'angiotensine (IEC) à posséder un
groupement thiol, a également été proposé pour le traitement de la cystinurie [6]. Les résultats rapportés sont
contradictoires. La posologie maximale autorisée étant
de 150 mg par jour, sa capacité de complexation paraît
minime.
L'alcalinisation pourrait être assurée par la prise d'eau
de Vichy (qui contient environ 3,5 g/l de bicarbonate de
sodium), mais l'eau de Vichy, tant Célestins que SaintYorre, contient également 7 à 9 mg/l de fluor, exposant
ainsi au risque de fluorose, si bien qu'il est déconseillé
de consommer plus de 1,5 l/j d'eau de Vichy, surtout
lorsqu'il existe une insuffisance rénale. Les boissons
gazeuses et sucrées du type du Coca-Cola sont déconseillées, en raison de leur effet acidifiant et de leur
teneur élevée en sucre.
La grande quantité de sodium apportée par le CO3HNa
tend à majorer le débit de la cystinurie d'environ 20%
[11, 15]. Toutefois, le bénéfice de l'alcalinisation l'emporte sur cet inconvénient. Le citrate de potassium offre
l'avantage d'assurer la même alcalinisation sans augmenter la natriurèse. Le citrate tripotassique officinal
est la seule préparation disponible en France. Il s'utilise à la dose de 6 à 8 grammes par jour, dilués dans 1,5
à 2 litres d'eau, mais sa tolérance gast rique est
médiocre. Des préparations sous forme de tablettes à
libération prolongée, bien tolérées au plan digestif,
existent à l'étranger et sont d'utilisation beaucoup plus
aisée, notamment chez l'enfant, l'adolescent et les sujets
actifs.
CAS PARTICULIERS
Traitement médical de la cystinurie chez l’enfant
Chez un enfant ayant une cystinurie sans lithiase, le
traitement préventif associe une hydratation abondante (supérieure à 1,5 litre/m 2/jour), bien répartie
sur l e nycthémère, et une alcalinisation des urines. La
mesure la plus simple et la mieux acceptée est de
faire prendre, 2 à 4 fois par jour, 1 à 2 grammes de
bicarbonat e de sodium, ou mieux de potassium, le pH
urinaire étant contrôlé régulièrement avec l’aide des
parents.
L'efficacité de l'alcalinisation et de la dilution doit être
vérifiée par la mesure du pH urinaire couplée à celle de
la densité urinaire, cette dernière devant être, dans
l'idéal, inférieure à 1010 sur tous les échantillons d'urine. Un contrôle annuel de la fluorémie est recommandé
chez les patients traités par l'eau de Vichy.
En cas de cystinurie compliquée de lithiase, l’hyperhydratation et l’alcalinisation continues sont indispensables. En cas de lithiase persistante ou récidivante, on
leur adjoindra la prise de D-pénicillamine, à la dose de
2 à 5 comprimés (300 à 1500 mg/jour), selon l’âge et le
poids de l’enfant [19].
TRAITEMENT COMPLEMENTAIRE
PAR LES SULFHYDRYLES
Les sulfhydryles ont la propriété de rompre le pont
disulfure réunissant les deux molécules de cystéine qui
composent la cystine, pour former un disulfure mixte
cystéine-sulfhydryle 50 fois plus soluble que la cystine
elle-même [7, 8, 16, 17]. Les plus utilisés sont la Dpénicillamine (Trolovol®) et l'alpha-mercaptopropionylglycine ou tiopronine (Acadione®). Sachant qu'il
faut une molécule de D-pénicillamine ou de tiopronine
pour se coupler à une molécule de cystéine, et sachant
que le rendement de la complexation est incomplet, une
dose de 600 mg de D-pénicillamine (soit 2 comprimés)
Traitement de la cystinurie au cours de la grossesse
En raison des effets tératogènes possibles de la D-pénicillamine et de la tiopronine, il convient d'éviter ces
médicaments au cours de la grossesse, notamment au
cours du premier trimestre. Le traitement doit alors
s'appuyer sur l'hyperdiurèse et sur l'alcalinisation. En
cas de migration urétérale d'un calcul, une sonde
double J peut être mise en place jusqu'à la fin de la
grossesse.
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tique. Il est nécessaire d'expliquer à chaque patient la
nature de sa maladie et le fait que son traitement doit
être maintenu à vie ainsi que le principe des mesures
(prise abondante de boissons et alcalinisation) nécessaires à la prévention de récidives.
STRATEGIE DU TRAITEMENT
DE LA CYSTINURIE
Le traitement de la cystinurie doit être conçu comme un
traitement à très long terme, qui doit être poursuivi pendant toute la vie. Il apparaît donc opportun d'utiliser en
premier lieu le traitement de base, fondé sur la dilution
et l'alcalinisation des urines, et de n'envisager l'adjonction de sulfhydryle qu'en cas d'insuffisance du traitement de fond [1, 2].
Des consultations fréquentes, tous les 3 ou 4 mois au
cours des 2 premières années puis tous les 6 mois ultérieurement, sont nécessaires pour contrôler l'efficacité
et la tolérance du traitement et dépister tout risque de
récidive. Chaque consultation doit comporter un
contrôle échographique de l'appareil urinaire ainsi
qu'une recherche de cristallurie sur les urines du lever
et un contrôle de la créatininémie.
Le traitement de base est, dans tous les cas, le régime
limité en méthionine, la dilution et l'alcalinisation des
urines. Ce traitement est le plus souvent suffisant, à
condition d'être suivi de manière très régulière et sans
interruption. Le maintien d'une diurèse d'au moins 3
litres par jour apparaît comme une mesure primordiale
pour assurer le succès thérapeutique [1].
L'efficacité du traitement sera appréciée par la mesure
du pH et de la densité urinaires. La disparition des cristaux de cystine dans les urines du lever est un des
meilleurs critères d'efficacité du traitement [13]. La
stérilité des urines et l'état de la fonction rénale doivent
faire l'objet d'une surveillance attentive.
En cas de cystinurie très élevée, de récidive malgré un
traitement de base bien suivi, ou dans les suites d'un
geste urologique, le traitement de base sera complété
par la prescription d'un sulfhydryle en commençant à la
dose de 2 comprimés par jour et en augmentant progressivement la posologie jusqu'à la dose nécessaire
pour ramener la concentration de cystine libre au-dessous de 200 mg/l (~ 0,8 mmol/l). L'hyperdiurèse et l'alcalinisation doivent impérativement être maintenues.
La stratégie de traitement de la lithiase cystinique est
schématisée sur la Figure 1.
Ce traitement est astreignant, mais il est indispensable
pour éviter la récidive incessante de calculs et pour préserver la fonction rénale. Une coopération étroite entre
urologue, néphrologue et biologiste est nécessaire pour
une prise en charge optimale des patients atteints de
lithiase cystinique.
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TRAITEMENT DE BASE
Régime restreint en méthionine et en sel
Dilution des urines ( 3 litres/jour)
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