Lithiase cystinique : physiopathologie et traitement

LEPOINT SUR... Progrès en Urologie (2001), 11, 122-126
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Lithiase cystinique : physiopathologie et traitement médical
Paul JUNGERS (1), Dominique JOLY(2), Marie-France GAGNADOUX (3), Michel DAUDON (4)
(1) Département de Néphrologie, (2) INSERM U507, (3) Service de Néphrologie Pédiatrique,
(4) Service de Biochimie A, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France
La lithiase cystinique est la seule expression clinique
de la cystinurie, anomalie héréditaire du transport
transépithélial rénal et intestinal de la cystine et des
acides aminés dibasiques. L’excrétion urinaire excessi-
ve de cystine, le moins soluble de tous les acides ami-
nés, entraîne la formation répétée de calculs de cystine.
La lithiase cystinique représente environ 1% des cal-
culs observés chez l’adulte et environ 10% de ceux
observés chez l’enfant.
Compte tenu du caractère particulièrement récidivant
de la lithiase cystinique, un traitement médical préven-
tif régulièrement suivi est absolument indispensable
pour prévenir les récidives et préserver la fonction
rénale [13].
EPIDEMIOLOGIE ET GENETIQUE
DE LA CYSTINURIE
La cystinurie est transmise selon le mode autosomique
récessif, ce qui explique le rôle favorisant de la consan-
guinité. L’incidence des homozygotes est de l’ordre de
1 cas sur 2.0000 naissances en France.
Il existe trois types de cystinurie définis par le phéno-
type d’excrétion urinaire non pas des patients atteints
(homozygotes) mais de leurs parents (hétérozygotes
obligatoires). Les hétérozygotes de type I (génotype
I/normal) ont une aminoacidurie normale, tandis que
les hétérozygotes de types II et III (génotypes II/N et
III/N) ont, respectivement, une excrétion urinaire de
cystine et d’acides aminés dibasiques élevée ou modé-
rée [10, 18]. Les homozygotes de type III ont une élé-
vation de la cystine plasmatique après charge orale de
cystine, à la différence des homozygotes de types I et
II. A partir du phénotype parental, certains proposants
ont été classés comme hétérozygotes composites
(génotypes I/II, I/III ou II/III).
Le gène commandant le type I a été localisé au chro-
mosome 2 (région 2p16.3) et identifié (SLC3) [4]. Le
locus du gène de la cystinurie de type III a été localisé
au chromosome 19 (région 19q13.1) et des données
préliminaires suggèrent que les cystinuries de type II
pourraient partager le même locus [3].
Au plan pratique, les homozygotes des trois types ont
une excrétion de cystine supérieure à 600 mg/jour (soit
> 2,5 mmol/j) et sont atteints de lithiase. Dans le type
I, les hétérozygotes ont une aminoacidurie normale et
ne sont jamais lithiasiques. Dans le type III, les hétéro-
zygotes ont une excrétion modérément élevée de la
cystine et restent généralement indemnes de lithiase.
En revanche, dans le type II, les hétérozygotes ont une
excrétion de cystine qui peut atteindre jusqu’à 600
mg/jour et peuvent développer une lithiase [19]. Il est
donc important de doser le débit de cystinurie de
chaque enfant né d’un parent atteint de cystinurie
homozygote afin de déterminer s’il est à risque de
lithiase cystinique et, dans ce cas, d’instituer les
mesures préventives adéquates [20].
PHYSIOPATHOLOGIE
Les systèmes de transport de la cystine et des acides
aminés dibasiques au travers de l’épithélium du tube
proximal sont multiples : les uns apparaissent localisés
à la membrane apicale, les autres à la membrane baso-
latérale. L’un des systèmes de transport fait intervenir
un transfert compétitif du sodium et des acides aminés
par la membrane apicale. Ce fait explique qu’une
natriurèse élevée tend à majorer le débit de la cystinu-
rie.
Le mécanisme de la formation des calculs est lié à la
concentration élevée des urines en cystine, qui dépasse
les possibilités de solubilisation au pH habituel des
urines. La solubilité de la cystine (PM=240 Da) ne
dépasse pas 250 mg/l (soit environ 1 mmol/l) à un pH
inférieur à 7 alors qu’elle s’élève au-dessus de 500
mg/l à partir d’un pH de 7,5. La quantité de cystine
excrétée par les homozygotes atteint habituellement
600 à 1400 mg/jour (2,5 à 6 mmol/j), alors qu’elle ne
dépasse pas 50 mg/j (0,2 mmol/j) chez les sujets nor-
maux. La mesure du débit de la cystine libre dans les
urines des 24 heures est indispensable pour fixer les
objectifs et les modalités du traitement.
Manuscrit reçu : juin 2000, accepté : juin 2000.
Adresse pour correspondance : Pr.P. Jungers, Département de Néphrologie,
Hôpital Necker-Enfants Malades, 149, rue de Sèvres, 75743 - Paris Cedex 15.
e-mail : [email protected]

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La coexistence d’une hypercalciurie, d’une hyperoxa-
lurie et/ou d’une hyperuricurie majore encore le risque
lithogène.
DIAGNOSTIC DE LA CYSTINURIE
Le diagnostic de certitude de la cystinurie repose sur
l’analyse des calculs par une méthode physique fiable
comme la spectrophotométrie infrarouge. L’analyse
chimique standard fournit souvent des résultats erro-
nés, surtout lorsque le calcul contient de faibles quanti-
tés d’oxalate et/ou de phosphate de calcium qui ris-
quent d’être seuls reconnus par l’analyse chimique et
de faire prendre une lithiase cystinique pour une lithia-
se calcique banale [13].
L’étude de la cristallurie est également précieuse. Chez
un malade non traité, elle suffit à affirmer le diagnostic
en montrant la présence de cristaux hexagonaux de
morphologie caractéristique, encore qu’ils doivent être
distingués des cristaux d’acide urique anhydre.
La réaction de Brand au nitroprussiate de sodium, clas-
siquement proposée comme test de dépistage, est posi-
tive dès que la concentration des urines en cystine
dépasse 100 mg/l (0,4 mmol/l). Toutefois, elle expose à
une fausse négativité lorsque les réactifs sont périmés.
Le diagnostic biochimique repose en fait sur la chro-
matographie des acides aminés urinaires, qui montre
une augmentation élective de la concentration de la
cystine et des acides aminés dibasiques et permet la
quantification du débit urinaire de la cystine libre.
PRINCIPES DU TRAITEMENT
Le but du traitement est d'amener la concentration uri-
naire de cystine libre et le pH urinaire à un niveau per-
mettant la solubilité de la cystine excrétée dans les
urines. Plusieurs mesures sont utilisées dans ce but [5,
9, 13, 21. Les unes visent à diminuer la production de
cystine et le débit de son excrétion urinaire (modéra-
tion de l’apport en méthionine et réduction de l’apport
sodé); les autres tendent à augmenter la solubilité de la
cystine par la dilution et l’alcalinisation des urines;
d’autres enfin agissent en diminuant la quantité de cys-
tine libre présente dans les urines par complexation de
la cystéine sous forme de disulfure mixte très soluble
(Tableau 1).
TRAITEMENT DE BASE DE LA CYSTINURIE
Le traitement de base associe trois mesures: la modéra-
tion des apports en méthionine, la dilution des urines et
l'alcalinisation. Il peut être nécessaire de le compléter
par l'utilisation d'un sulfhydryle.
Modération de l'apport en méthionine
La méthionine étant un acide aminé essentiel, sa sup-
pression de l'alimentation est impossible, mais son
apport peut être limité à la couverture du besoin phy-
siologique, soit 1200 à 1400 mg/j chez l'adulte. Il suf-
fit dans ce but de supprimer les aliments très riches en
méthionine (morue séchée, viande de cheval, écre-
visses, oeufs, parmesan et gruyère, caviar) et de limiter
à 120-150 grammes par jour la consommation de vian-
de, poisson ou fromages, dont la plupart contiennent
500 à 600 mg de méthionine par 100 g (Tableau 2).
Dilution et alcalinisation des urines
Le maintien d'une diurèse abondante, d’au moins 3
litres par 24 heures (et au moins 2 litres par m2 de sur-
face corporelle chez l’enfant) est une mesure essentiel-
le, indispensable dans tous les cas. La diurèse doit être
bien répartie sur l’ensemble du nycthémère avec, en
particulier, une prise abondante de boissons au moment
du coucher et, à nouveau, à l’occasion de tout réveil
nocturne. En effet, la concentration urinaire de cystine
est la plus élevée au cours de la nuit [14].
L’hyperdiurèse doit être associée à une alcalinisation
des urines en quantité adéquate pour amener le pH uri-
naire au voisinage de 7,5, sans dépasser pH 8 pour évi-
ter la précipitation de phosphate de calcium [9].
P.Jungers et coll., Progrès en Urologie (2001), 11, 122-126
Tableau 1. Principes du traitement de la lithiase cystinique.
•Réduction de la production de cystine par modération de
l’apport alimentaire de son précurseur, la méthionine.
•Réduction de l’apport sodé pour augmenter la réabsorption
tubulaire proximale de la cystine, compétitive de celle du
sodium.
•Diminution de la concentration de cystine libre par augmenta-
tion du volume de la diurèse.
•Solubilisation de la cystine par alcalinisation des urines.
•Diminution de l’excrétion de cystine libre par complexation de
la cystine sous forme d’un disulfure mixte soluble.
Tableau 2. Aliments riches en méthionine.
Aliment Teneur en méthionine
(en mg/100 g)
Morue séchée 2300
Viande de cheval 1300
Ecrevisses 1000
Parmesan, gruyère 900
Caviar 800
Poissons 600
Foie 600
Autres viandes 550
Fromages 500-600
Oeufs 500

L’alcalinisation peut être assurée par la prise de bicar-
bonate de sodium à la dose de 8 à 16 grammes par jour
selon le poids corporel (4 à 8 grammes par jour chez
l'enfant), dilués dans 2 à 3 litres d'eau et bien répartis
sur l'ensemble du nycthémère. En particulier, il est
recommandé de prendre 4 à 6 grammes de bicarbonate
de sodium au moment du coucher, et de reprendre un
grand verre d'eau alcaline à l'occasion de tout lever
nocturne [13].
L'alcalinisation pourrait être assurée par la prise d'eau
de Vichy (qui contient environ 3,5 g/l de bicarbonate de
sodium), mais l'eau de Vichy, tant Célestins que Saint-
Yorre, contient également 7 à 9 mg/l de fluor, exposant
ainsi au risque de fluorose, si bien qu'il est déconseillé
de consommer plus de 1,5 l/j d'eau de Vichy, surtout
lorsqu'il existe une insuffisance rénale. Les boissons
gazeuses et sucrées du type du Coca-Cola sont décon-
seillées, en raison de leur effet acidifiant et de leur
teneur élevée en sucre.
La grande quantité de sodium apportée par le CO3HNa
tend à majorer le débit de la cystinurie d'environ 20%
[11, 15]. Toutefois, le bénéfice de l'alcalinisation l'em-
porte sur cet inconvénient. Le citrate de potassium offre
l'avantage d'assurer la même alcalinisation sans aug-
menter la natriurèse. Le citrate tripotassique officinal
est la seule préparation disponible en France. Il s'utili-
se à la dose de 6 à 8 grammes par jour, dilués dans 1,5
à 2 litres d'eau, mais sa tolérance gastrique est
médiocre. Des préparations sous forme de tablettes à
libération prolongée, bien tolérées au plan digestif,
existent à l'étranger et sont d'utilisation beaucoup plus
aisée, notamment chez l'enfant, l'adolescent et les sujets
actifs.
L'efficacité de l'alcalinisation et de la dilution doit être
vérifiée par la mesure du pH urinaire couplée à celle de
la densité urinaire, cette dernière devant être, dans
l'idéal, inférieure à 1010 sur tous les échantillons d'uri-
ne. Un contrôle annuel de la fluorémie est recommandé
chez les patients traités par l'eau de Vichy.
TRAITEMENT COMPLEMENTAIRE
PAR LES SULFHYDRYLES
Les sulfhydryles ont la propriété de rompre le pont
disulfure réunissant les deux molécules de cystéine qui
composent la cystine, pour former un disulfure mixte
cystéine-sulfhydryle 50 fois plus soluble que la cystine
elle-même [7, 8, 16, 17]. Les plus utilisés sont la D-
pénicillamine (Trolovol®) et l'alpha-mercaptopropio-
nylglycine ou tiopronine (Acadione®). Sachant qu'il
faut une molécule de D-pénicillamine ou de tiopronine
pour se coupler à une molécule de cystéine, et sachant
que le rendement de la complexation est incomplet, une
dose de 600 mg de D-pénicillamine (soit 2 comprimés)
peut complexer au maximum 250 mg de cystine, et 500
mg de tiopronine (soit 2 comprimés) peuvent com-
plexer tout au plus 200 milligrammes de cystine.
La posologie usuelle est de 3 à 6 comprimés de
Trolovol® ou d'Acadione® par jour (20 à 30
mg/kg/jour chez l'enfant), la moitié de la dose quoti-
dienne étant prise au coucher, car la concentration des
urines en cystine est maximale au cours de la nuit. Une
posologie plus élevée majore le risque d'accidents
i m m u n o - a l l e rgiques, notamment d'une protéinurie
pouvant aller jusqu'à un syndrome néphrotique par
glomérulonéphrite extra-membraneuse, obligeant à
l'arrêt du sulfhydryle. La tiopronine aurait une
moindre fréquence d'effets secondaires que la D-péni-
cillamine; de plus, elle n'entraîne pas d'agueusie ni de
déplétion en pyridoxine, si bien qu'elle constitue le
traitement de choix à l'heure actuelle [16, 17]. Le
Captopril®, qui est le seul des inhibiteurs de l'enzyme
de conversion de l'angiotensine (IEC) à posséder un
groupement thiol, a également été proposé pour le trai-
tement de la cystinurie [6]. Les résultats rapportés sont
contradictoires. La posologie maximale autorisée étant
de 150 mg par jour, sa capacité de complexation paraît
minime.
CAS PARTICULIERS
Traitement médical de la cystinurie chez l’enfant
Chez un enfant ayant une cystinurie sans lithiase, le
traitement préventif associe une hydratation abon-
dante (supérieure à 1,5 litre/m
2
/jour), bien répartie
sur le nycthémère, et une alcalinisation des urines. La
mesure la plus simple et la mieux acceptée est de
faire prendre, 2 à 4 fois par jour, 1 à 2 grammes de
bicarbonate de sodium, ou mieux de potassium, le pH
urinaire étant contrôlé régulièrement avec l’aide des
p a r e n t s .
En cas de cystinurie compliquée de lithiase, l’hyperhy-
dratation et l’alcalinisation continues sont indispen-
sables. En cas de lithiase persistante ou récidivante, on
leur adjoindra la prise de D-pénicillamine, à la dose de
2 à 5 comprimés (300 à 1500 mg/jour), selon l’âge et le
poids de l’enfant [19].
Traitement de la cystinurie au cours de la grossesse
En raison des effets tératogènes possibles de la D-péni-
cillamine et de la tiopronine, il convient d'éviter ces
médicaments au cours de la grossesse, notamment au
cours du premier trimestre. Le traitement doit alors
s'appuyer sur l'hyperdiurèse et sur l'alcalinisation. En
cas de migration urétérale d'un calcul, une sonde
double J peut être mise en place jusqu'à la fin de la
grossesse.
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P.Jungers et coll., Progrès en Urologie (2001), 11, 122-126

STRATEGIE DU TRAITEMENT
DE LA CYSTINURIE
Le traitement de la cystinurie doit être conçu comme un
traitement à très long terme, qui doit être poursuivi pen-
dant toute la vie. Il apparaît donc opportun d'utiliser en
premier lieu le traitement de base, fondé sur la dilution
et l'alcalinisation des urines, et de n'envisager l'adjonc-
tion de sulfhydryle qu'en cas d'insuffisance du traite-
ment de fond [1, 2].
Le traitement de base est, dans tous les cas, le régime
limité en méthionine, la dilution et l'alcalinisation des
urines. Ce traitement est le plus souvent suffisant, à
condition d'être suivi de manière très régulière et sans
interruption. Le maintien d'une diurèse d'au moins 3
litres par jour apparaît comme une mesure primordiale
pour assurer le succès thérapeutique [1].
En cas de cystinurie très élevée, de récidive malgré un
traitement de base bien suivi, ou dans les suites d'un
geste urologique, le traitement de base sera complété
par la prescription d'un sulfhydryle en commençant à la
dose de 2 comprimés par jour et en augmentant pro-
gressivement la posologie jusqu'à la dose nécessaire
pour ramener la concentration de cystine libre au-des-
sous de 200 mg/l (~ 0,8 mmol/l). L'hyperdiurèse et l'al-
calinisation doivent impérativement être maintenues.
La stratégie de traitement de la lithiase cystinique est
schématisée sur la Figure 1.
PRISE EN CHARGE ET SURVEILLANCE
DU TRAITEMENT
La prise en charge du patient atteint de lithiase cysti-
nique est particulièrement difficile, car elle requiert son
adhésion, facteur essentiel de l'observance thérapeu-
tique. Il est nécessaire d'expliquer à chaque patient la
nature de sa maladie et le fait que son traitement doit
être maintenu à vie ainsi que le principe des mesures
(prise abondante de boissons et alcalinisation) néces-
saires à la prévention de récidives.
Des consultations fréquentes, tous les 3 ou 4 mois au
cours des 2 premières années puis tous les 6 mois ulté-
rieurement, sont nécessaires pour contrôler l'efficacité
et la tolérance du traitement et dépister tout risque de
récidive. Chaque consultation doit comporter un
contrôle échographique de l'appareil urinaire ainsi
qu'une recherche de cristallurie sur les urines du lever
et un contrôle de la créatininémie.
L'efficacité du traitement sera appréciée par la mesure
du pH et de la densité urinaires. La disparition des cris-
taux de cystine dans les urines du lever est un des
meilleurs critères d'efficacité du traitement [13]. La
stérilité des urines et l'état de la fonction rénale doivent
faire l'objet d'une surveillance attentive.
Ce traitement est astreignant, mais il est indispensable
pour éviter la récidive incessante de calculs et pour pré-
server la fonction rénale. Une coopération étroite entre
urologue, néphrologue et biologiste est nécessaire pour
une prise en charge optimale des patients atteints de
lithiase cystinique.
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TRAITEMENT DE BASE
Régime restreint en méthionine et en sel
Dilution des urines ( 3 litres/jour)
Alcanisation QS pour pH urinaire ~7,5
Mesures de base identiques
+ adjonction d’un sulfhydryle
Résultat insuffisant
ou suite d’intervention urologique
TRAITEMENT RENFORCÉ
Figure 1. Stratégie de traitement de la lithiase cystinique.
P.Jungers et coll., Progrès en Urologie (2001), 11, 122-126

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