FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL

UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE
FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL
******************
ANNEE : 2004
N°
THESE
POUR LE DIPLOME D’ETAT
DE
DOCTEUR EN MEDECINE
Discipline : Médecine Générale
-----------Présentée et soutenue publiquement le
A CRETEIL (PARIS XII)
-----------Par Stéphanie RENAUD-MARTIN
Née le 26 avril 1974 à Saint-Maur des Fossés (Val-de-Marne)
-----------TITRE :
BCGite généralisée : A propos d’un cas clinique.
-Revue de la littérature-
DIRECTEUR DE THESE :
MME Alix GREDER-BELAN
LE CONSERVATEUR DE LA
BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE
Signature du
Directeur de thèse
Cachet de la bibliothèque
universitaire
2
Je dédie ce travail
A mes parents,
Et mes grands-parents.
3
J’adresse mes remerciements
A ma sœur, Alexandra,
Pour son dévouement, elle comprendra.
4
A Guillaume,
Avec tout mon amour.
A Sacha,
Mon rayon de soleil.
5
A Madame le Docteur Alix GREDER-BELAN,
Chef de service de Médecine Interne
A l’hôpital André Mignot (Le Chesnay 78)
Qui a bien voulu être la directrice de cette thèse,
Pour sa patience et sa disponibilité.
6
A Monsieur le Docteur Dimitri VORDOS,
Chef de clinique dans le service d’Urologie de Monsieur le Professeur ABBOU
A l’hôpital Henri Mondor (Créteil 94)
Pour son aide très précieuse et sa gentillesse.
7
TABLE DES MATIERES
INTRODUCTION
LE CANCER DE VESSIE
1) Epidémiologie
2) Facteurs de risque
3) Signes cliniques
4) Anatomo-pathologie
5) Classification TNM
6) Facteurs pronostiques
a. Grade tumoral
b. Stade tumorale
c. Autres facteurs pronostiques
7) Traitement
LE BACILLE DE CALMETTE-GUERIN
1) Historique
2) Caractères bactériologiques du BCG
3) Caractéristiques d’identification et de sensibilité aux antibiotiques
OBSERVATION CLINIQUE
LES COMPLICATIONS DE LA BCGTHERAPIE
A. Quelques chiffres
B. Modes de survenue
8
C. Modes d’expressions cliniques et biologiques
1) Les complications communes
2) Les complications graves
a. Sur le plan loco-régional
b. Sur le plan général
D. La BCGite généralisée
DISCUSSION
A. La BCGthérapie
1) Historique
2) Mécanisme d’action
3) Efficacité du traitement
4) Indications de la BCG thérapie endovésicale
5) Technique des instillations endovésicales
6) Schéma d’instillations
B. Mesures visant à diminuer les effets secondaires de la BCGthérapie
1) Respect des contre-indications
2) Chronologie des instillations
3) Conditions techniques de réalisation
4) Traitement préventif des effets secondaires de la BCGthérapie
5) Quantité de BCG instillé
6) Vitamines
7) L’avenir
C. Traitements des effets indésirables de la BCGthérapie
1) Effets secondaires habituels
2) Les manifestations loco-régionales
9
3) Les manifestations générales sévères
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES
10
INTRODUCTION
Avec plus de 330000 nouveaux cas par an et plus de 130000 décès annuels, le cancer
de vessie est le neuvième cancer dans le monde en termes de fréquence. C’est en Europe que
son incidence est la plus élevée. En France, sa fréquence occupe la cinquième place. Le
tabagisme est la première cause de ce cancer dans les pays industrialisés. Son sex ratio est
d’environ trois hommes pour une femme (178).
Les cancers urothéliaux représentent 90% des cancers de vessie. Trois quarts des
tumeurs se présentent sous une forme superficielle au moment du diagnostic. Les modes
évolutifs les plus fréquents des tumeurs de vessie sont la récidive et la progression.
La traitement par le Bacille de Calmette-Guérin (BCG) en instillation intravésicale a
prouvé son efficacité dans la réduction du taux de récidive des tumeurs vésicales
superficielles.
Le BCG induit une réaction immunitaire très importante capable de produire une
activité anti-tumorale. Déjà exploitée dans le cadre de certaines tumeurs, principalement
cutanées, c’est en 1976 que Morales et al. ont démontré son efficacité dans les tumeurs
superficiels de vessie (112).
Cependant, l’absence de consensus thérapeutique, l’existence de nombreux schémas
instillatoires et l’emploi de différentes doses de BCG contribuent de manière concomitante à
une utilisation grandissante de la BCGthérapie, à l’apparition de complications secondaires à
ce traitement. Ces manifestations indésirables sont un frein au développement de
l’immunothérapie par le BCG car elles peuvent, à l’extrême, mettre en jeu le pronostic vital
(90).
La BCGthérapie est néanmoins un traitement efficace, et de nombreuses études se
poursuivent pour trouver les moyens de diminuer l’incidence de ces complications et les
thérapies adéquates les plus efficientes.
Après quelques notions sur les cancers de vessie et le BCG, nous allons aborder les
complications du traitement endovésical par le BCG, discuter de la BCGthérapie, des moyens
11
mis en oeuvre pour diminuer la survenue de ses complications et de leur prise en charge
thérapeutique à partir d’une revue de la littérature, elle-même motivée par l’observation
clinique d’un patient atteint d’une BCGite généralisée, que nous avons reçu dans le service de
Médecine Interne du Centre Hospitalier André Mignot (78 Le Chesnay) pendant mon
résidanat de Médecine Générale.
12
LE CANCER DE VESSIE
1) Epidémiologie
Le cancer de vessie est le neuvième cancer dans le monde (178), ce qui le place au
huitième rang des cancers chez l’homme. Il représente 3,3% des nouveaux cancers par an. Sa
prévalence est de 4,5%, avec un taux estimé à 4,7% chez l’homme et 1,3% chez la femme
(118).
En France, le cancer de vessie est la cinquième cause de cancer, et correspond à 3,3%
des décès par cancer et par an, dont 75% chez l’homme (53). Le sex ratio est de cinq hommes
pour une femme. La probabilité pour un homme d’avoir un cancer vésical est de 3%, alors
qu’il n’est que de 0,8% chez la femme. Ce risque est cinq fois plus important chez le fumeur
et est deux fois plus élevé pour la vessie que pour les poumons (118). L’age moyen des
patients atteints de ce cancer est de 69 ans chez l’homme et 71 ans chez la femme (136).
C’est en Europe, aux Etats-Unis et en Afrique du Nord que l’incidence est la plus
élevée. 50% des cas surviennent dans les pays industrialisés ; le taux d’incidence le plus bas
observé est en Inde (126). L incidence des tumeurs de vessie a augmenté de 1% par an ces
trente dernières années.
La mortalité est de 2,1% par an et est cinq fois plus élevée chez l’homme (tabac,
expositions professionnelles) que chez la femme. En effet, le cancer de vessie est la quatrième
cause de décès par cancer chez l’homme aux Etats-Unis (93). Néanmoins le taux de mortalité
est en diminution ces trois dernières décennies, probablement grâce à de meilleures méthodes
diagnostiques et thérapeutiques et à l’amélioration des précautions, prises lors d’expositions à
des facteurs favorisants professionnels (54).
2) Facteurs de risque
Les étiologies du cancer de vessie sont nombreuses et parfois intriquées.
Le tabac intervient dans 25 à 60% dans les cancers de vessie, avec une relation dose-réponse
(167).
Les cigarettes brunes seraient plus toxiques que les blondes et ces dernières plus que le
13
cigare ou la pipe. Les acétyleurs lents, variété génétique, ont une détoxification réduite des
métabolites N-Hydroxylés des amines, carcinogènes pour la vessie (162).
Les facteurs environnementaux peuvent également favoriser l’apparition des tumeurs de
vessie ; ainsi, l’exemple de l’arsenic, retrouvé dans l’eau du robinet (19). L’exposition
professionnelle à certains colorants, produits chimiques ou encore à l’aluminium (procédés
Södenberg) et l’utilisation de caoutchouc sont aussi des facteurs favorisants (30). Des agents
infectieux peuvent être mis en cause dans la genèse du cancer de vessie. Le plus fréquent est
une parasitose, la Schistosomiase (ou Bilharziose) qui est responsable de 75% des cancers
épidermoïdes, notamment en Egypte, mais également de quelques cas de carcinomes
urothéliaux (48). Il existe des causes iatrogéniques comme la cyclophosphamide utilisée en
chimiothérapie (124) ou encore la radiothérapie pelvienne chez la femme (18). Le paracétamol
à doses toxiques chroniques pourrait aussi induire des tumeurs de vessie (10). La néphropathie
endémique des Balkans est une cause rare (21). En ce qui concerne les facteurs nutritionnels,
leur responsabilité cancérigène n’a toujours pas été établie dans les cancers de vessie (85).
3) Signes cliniques
Les principaux symptômes des cancers urothéliaux de la vessie sont : l’hématurie
macroscopique ou microscopique associée à des troubles mictionnels, des brûlures
mictionnelles persistantes, la survenue et la récidive d’impériosités mictionnelles, de
pollakiurie avec ou sans infection urinaire, les douleurs pelviennes, enfin la découverte devant
un tableau métastatique (136). L’hématurie macroscopique est un symptôme majeur, posant
l’indication de cystoscopie d’autant plus que le patient est ou était fumeur.
4) Anatomo-pathologie
Parmi les cancers de vessie, 90% sont des carcinomes urothéliaux (ou transitionnels
pour les Anglo-saxons); les autres tumeurs d’origine épithéliale sont des adénocarcinomes et
des carcinomes épidermoïdes. Les tumeurs non épithéliales beaucoup plus rares sont
représentées par les tumeurs sarcomateuses et celles du tissu hématopoïétique (136).On note en
France dix-huit nouveaux cas pour cent milles habitants et par an de cancers urothéliaux. Sur
le plan géographique, les cancers urothéliaux représentent 90% des cancers de vessie dans les
pays occidentaux alors que les carcinomes de nature épidermoïde sont majoritaires au MoyenOrient, et plus particulièrement en Egypte (54).
14
70 à 80% des tumeurs vésicales urothéliales sont superficielles, c’est-à-dire limitées à
la muqueuse, avec la répartition suivante : 40% pTa (lésion anatomo-pathologique intéressant
l’urothélium, 30% pT1 (lésion anatomo-pathologique envahissant le chorion de la muqueuse),
1,5% de Carcinomes in situ (137) (Figure1). Ces trois types anatomo-pathologiques sont
distincts par leur potentiel évolutif et leur mode de cancérogenèse. L’évolution des tumeurs
vésicales superficielles est marquée par un risque de récidive et de progression important, ce
dernier étant estimé à 15%.
Figure 1 : Représentation schématique des stades pT, selon la classification pTNM (54).
5) Classification TNM
La stadification histopathologique donne le degré d’infiltration et qui est représentée,
en référence à la stadification clinique internationale TNM (T pour l’envahissement de la
tumeur, N pour l’envahissement ganglionnaire et M pour métastase) par la classification
pTNM, avec un « p signifiant l’analyse du pathologiste ». Sa dernière mise au point date de
2002 (156). Elle est le principal élément pronostique. (Tableau I)
15
Tableau I : La classification TNM 2002 (156).
T : Tumeur primitive
Tx : La tumeur primitive ne peut être évaluée
T0 : Absence de tumeur décelable
Tis : Carcinome in situ (plan, intra-épithéliale, respectant la membrane basale)
Ta : Carcinome papillaire non infiltrant le chorion
T1 : Tumeur superficielle infiltrant le chorion
T1a : envahissement du chorion superficiel
T1b : envahissement du chorion profond
T2 : Tumeur infiltrant le plan musculaire
T2a : moitié interne
T2b : moitié externe
T3 : Tumeur infiltrant le tissu adipeux péri-vésical
T3a : envahissement microscopique
T3b : envahissement macroscopique extra-vésicale
T4 : Tumeur envahissant les structures adjacentes
T4a : envahissement de la prostate, de l’utérus, du vagin
T4b : envahissement de la paroi pelvienne, de la paroi abdominale.
N : Adénopathies régionales
Nx : Ganglions non évaluables
N0 : pas d’adénopathie
N1 : Ganglion unique < 2 cm
N2 : Ganglion unique de 2 à 5 cm, ou ganglions multiples < 5 cm
N3 : Ganglion unique ou ganglions multiples > 5 cm.
M : Métastases à distance
Mx : Métastases à distance non évaluables
M0 : pas de métastase
M1 : Métastase(s) à distance
16
6) Facteurs pronostiques
a. Grade tumoral
Le grade tumoral est divisé en G1, G2 et G3, correspondant à trois facteurs :
anomalies de la chromatine, le nombre de mitoses et les anomalies cytoplasmiques
architecturales. Il représente l’agressivité de la tumeur, présage de son degré d’invasivité et a
une valeur pronostique surtout pour le stade anatomo-pathologique pTa (27).
b. Stade tumorale : classification TNM (cf. ci-dessus)
c. Autres facteurs pronostiques
D’autres facteurs pronostiques reconnus sont aussi utilisés dans la démarche
décisionnelle du traitement des cancers de vessie tels le type histologique (par exemple,
l’agressivité plus importante des adénocarcinomes par rapport aux carcinomes urothéliaux), la
taille de la tumeur, le caractère multicentrique de la lésion, la présence d’une tumeur
intradiverticulaire, la présence ou non de carcinome in situ et la présence d’embols
vasculaires ou lymphatiques. Enfin, des facteurs biologiques comme le degré de positivité de
la protéine p53 mutée, du MIB-1, l’index de ploïdie cellulaire peuvent être des éléments
décisionnels accessoires (95).
7) Traitement
La résection transurétrale de vessie permet de confirmer le diagnostic par l’examen
histologique des tissus.
Différents traitements peuvent être proposés dans le cadre de la prise en charge d’un
cancer de vessie :
-
l’abstention thérapeutique et surveillance,
-
les instillations intravésicales de Mitomycine C
-
les instillations intravésicales de Bacille Calmette-Guérin (BCG),
-
la chirurgie d’exérèse (cystectomie),
17
-
la radiothérapie associée à la chimiothérapie, comme alternative à la chirurgie chez
des patients sélectionnés et/ou inopérables,
-
la chimiothérapie à visée palliative chez les patients métastatiques.
18
LE BACILLE CALMETTE-GUERIN
1) Historique
A la fin du dix-neuvième siècle, Coley a observé une fréquence moins importante de
cancers chez les personnes atteintes de Tuberculose.
En 1904, Nocard a isolé une souche de Mycobacterium bovis virulente pour le veau et
le lapin chez une vache atteinte de tuberculose mammaire (170).
En 1908, Calmette et Guérin, à l’institut Pasteur de Lille, ont repiqué sur pomme de
terre biliée une souche de Mycobacterium bovis afin d’obtenir des cultures homogènes avec
des bacilles dispersés. Ils ont mis en évidence une perte progressive de la virulence de cette
bactérie (après 30 passages chez le veau) et un changement de morphologie (59). Puis en 1920,
après 230 passages, le Mycobacterium bovis n’était plus virulent envers l’homme mais a
conservé son immunogénicité. Ce bacille « vivant atténué » est appelé le Bacille de CalmetteGuérin (BCG) (170).
La première vaccination contre la tuberculose d’un enfant aura lieu en 1921 (54).
A partir de 1960, des lots lyophilisés seront utilisés. Plusieurs souches sont apparues
suite à celle de Pasteur dont les plus utilisées sont : « Armand Frappier » fabriquée par
l’Institut Armand Frappier à Montréal, « Tice » fabriquée par Organon Teknika, « RIVM »
(Rijksinstituut voor Volksgezonheid en Milieuhhygiene) fabriquée par Bilthoven,
« Connaught » fabriquée par les laboratoires du même nom (Figure 2) (106).
19
Figure 2 : Origine, développement et évolution des différentes souches de BCG vivant à
travers le monde (54).
2) Caractères bactériologiques du BCG
La mise en évidence du bacille par examen direct se fait par coloration de ZiehlNeelson et par la coloration à l’auramine. Le BCG est un bacille acido-alcoolorésistant long
de 3 à 5 micromètres. Sa mise en culture sur milieu de Lowenstein-Jensen retrouve des
colonies eugoniques et rugueuses en 10 à 18 jours. Le milieu liquide appelé BACTEC
s’utilise de plus en plus pour la culture des mycobactéries.
3) Caractéristiques d’identification et de sensibilité aux antibiotiques
Les colonies de Mycobacterium bovis sont irrégulières, rugueuses, eugoniques. Leur
croissance n’est pas favorisée par le pyruvate, l’épreuve de la niacine est négative, il ne réduit
pas les nitrates, sa catalase est positive à 22°C et négative à 68°C. Le BCG est naturellement
sensible à l’Acide Para-aminosalicylique, à l’isoniazide, à la rifampicine et à l’éthambutol, et
résistant à la cyclosérine et au pyrazinamide (169). De nouvelles molécules, telles les
fluoroquinolones, sont actives sur le BCG comme sur Mycobacterium tuberculosis, avec de
20
rapides cinétiques d’action. L’ofloxacine (Oflocet®), par exemple, a une cinétique de 24
heures pour obtenir une activité bactéricide alors qu’elle est de 2 à 7 jours pour un
antituberculeux classique (isoniazide, rifampicine, éthambutol) (Annexe 1) (45).
21
OBSERVATION CLINIQUE
Monsieur G. âgé de 78 ans a été hospitalisé début février 2000 pour prise en charge
d’une hyperthermie, évoluant depuis deux semaines, associée à une asthénie et un ictère
cutanéo-muqueux.
Ce patient a comme principaux antécédents une hypertension artérielle équilibrée, un
rhumatisme articulaire aigu, une allergie à l’aspirine, un abcès pulmonaire en 1960 traité par
Rimifon®.
Il est actuellement traité pour un carcinome vésical superficiel à localisations
multiples, estimé pTa G3 suite à l’analyse histologique, qui a été découvert deux mois
auparavant. Il a nécessité, suite à la résection transurétrale de vessie (RTUV) le 3 décembre
1999, la mise en route d’un traitement par instillations endovésicales de Bacille CalmetteGuérin (BCG).
La première instillation s’effectue sans incident le 14 janvier 2000, en institution
privée. Les notions d’antibioprophylaxie, de cathétérisme traumatique ou d’altération clinique
n’ont pas été signalées.
Au décours de la deuxième instillation effectuée le 21 janvier 2000, le patient a
présenté brutalement un tableau fébrile à 39°C avec altération de l’état général, asthénie et
amaigrissement (non évalué).
Dans ce contexte, le patient a été hospitalisé et des examens complémentaires ont été
pratiqués afin de rechercher une étiologie à ce tableau.
Rapidement, les premiers résultats biologiques ont retrouvé une cholestase et une
cytolyse hépatique, une bicytopénie (portant sur la lignée plaquettaire et leucocytaire) avec
hémostase conservée. Aucun germe ne fut mis en évidence. Les résultats de 3 hémocultures et
de l’examen cytobactériologique des urines sont négatifs. La radiographie pulmonaire
montrait un infiltrat du hile et de la base droite, l’échographie abdominale retrouvait une
hépatosplénomégalie modérée homogène sans dilatation des voies biliaires, qui aurait pu
expliquer une partie des désordres hépatologiques.
22
La persistance de la fièvre, l’asthénie profonde et l’aggravation sur le plan somatique
avec l’apparition d’un ictère cutanéo-muqueux a nécessité le transfert de Monsieur G. en
milieu hospitalier, tout d’abord dans le service de Médecine Interne du Centre Hospitalier
André Mignot (78 Le Chesnay), puis rapidement son état de santé a nécessité une prise en
charge en réanimation.
Sur le plan biologique, nous avons noté une aggravation du bilan hématologique avec
une numération formule sanguine composée de 3100 leucocytes dont 81% de polynucléaires
neutrophiles et 13% de lymphocytes, d’une hémoglobine à 8,8 g/dl et de 33000 plaquettes.
Devant cette pancytopénie, un myélogramme a été réalisé et retrouvait une moëlle de richesse
moyenne, équilibrée sans trouble de maturation des lignées granuleuse et mégacaryocytaire
mais avec une élévation de l’activité macrophagique.
La cholestase s’était aussi majorée avec un taux de bilirubine Totale/Conjuguée à
176/160, de phosphatases alcalines à 5 fois la normale, et des Gamma Glutamyl Tranférases à
9 fois la normale. La cytolyse hépatique portait principalement sur les ASAT à 9,5 fois la
normale alors que les ALAT était à 2,5 fois la normale.
Il existait aussi un syndrome inflammatoire avec une Protéine Réactive C (CRP) à
106, une acidose métabolique compensée sur les gaz du sang artériels, et une coagulation
intravasculaire disséminée avec un taux de fibrinogène à 0,75, un taux de prothrombine à
28%, un taux de facteur V à 110% et un dosage du complexe soluble positif. Par ailleurs, le
reste de l’hémostase était normal et la sérologie du Virus de l’Immunodéficience Humaine 1
et 2 était négative.
Trois expectorations avec recherche de bacille acido-alcoolo-résistant (BAAR) étaient
négatives.
L’examen anatomopathologique de la ponction-biopsie hépatique effectuée le 10
février 2000 par voie trans-jugulaire, l’hémostase du patient ne permettant pas la voie transhépatique, a mis en évidence d’intenses lésions de granulomatose folliculaire hépatique,
épithélioïde et giganto-cellulaire, non nécrosante, associées à des lésions inflammatoires
lymphocytaires et à quelques modifications hépatocytaires du type stéatose et nécrose ; cet
aspect était compatible avec les lésions décrites au cours de la BCGthérapie intra-tumorale.
L’examen direct de ces fragments hépatiques biopsiés a été positif pour le BAAR avec un
taux inférieur à un par champ, mais n’a pas été confirmé par les cultures sur milieux spéciaux,
négatives à douze semaines.
23
Devant ce tableau de sepsis, son contexte de survenue et l’absence d’autre étiologie
évidente, le diagnostic de « BCGite généralisée » a été retenu et ce d’autant plus qu’un BAAR
a été mis en évidence sur examen direct de la ponction-biopsie hépatique.
L’amélioration du tableau clinique par la mise en route d’une trithérapie
antituberculeuse et d’une corticothérapie intraveineuse a confirmé le diagnostic. Ce traitement
comportait : isoniazide 150 milligrammes par jour, rifampicine 600 milligrammes par jour,
éthambutol 1600 milligrammes par jour (les posologies étaient adaptées aux altérations du
bilan hépatique) et de corticoïdes à la dose de 1 milligramme par kilogramme et par jour.
L’état général et les perturbations biologiques se sont progressivement améliorés.
L’hospitalisation a duré deux mois et demi, dont 16 jours en Réanimation, 18 jours
dans le service de Médecine Interne et 32 jours en convalescence. Le traitement
antituberculeux a été poursuivi six mois et la corticothérapie trois mois, sans complications.
Le patient est suivi régulièrement en consultation. Le 6 mai 2004, en consultation
urologique, le patient va bien et est traité par instillation intravésicale de Mitomycine C pour
papillomatose récidivante. La BCGthérapie a été définitivement contre-indiquée chez ce
patient.
24
LES COMPLICATIONS DE LA BCGTHERAPIE
A. Quelques chiffres
Bien que la BCGthérapie en instillation intravésicale soit efficace sur les tumeurs
superficielles de vessie à haut risque de récidive et/ou de progression depuis maintenant
presque trente ans, son utilisation est entachée par la survenue d’effets secondaires et de
complications.
L’incidence de ces effets secondaires est difficile à évaluer dans la littérature étant
donné une probable sous-déclaration de ces évènements et l’absence de définition
consensuelle pour chacun d’entre eux, laissant libre cours aux interprétations individuelles.
De plus, pour certains auteurs, une partie de ces effets secondaires considérés comme peu
graves sont les témoins de l’activité anti-tumorale du BCG et ne sont donc pas notifiés comme
indésirables.
En 1986, Lamm et al. retrouvaient moins de 5% de complications significatives
secondaires au traitement instillatoire par BCG dans une méta-analyse de 1278 patients (91).
Cette estimation sera confirmée en 1989 avec l’extension à 2602 patients (90). Bien que ces
deux analyses mettent en confrontation les principales différentes souches de BCG et
différents interlocuteurs, la répartition des effets secondaires était elle aussi sensiblement
identiques. La mortalité, sous-estimée d’après les auteurs, était de 0,3%.
En France, entre 1998 et 2000, sur plus de 5000 patients traités par BCGthérapie pour
une tumeur superficielle de vessie, l’Agence Nationale Française des Médicaments a été
informée de 110 évènements indésirables (environ 2,2%) dont 57 étaient sérieux (1,14%, 1
décès).
De septembre 1996 à septembre 2001, le Laboratoire Central de Pharmacovigilance
d’Aventis Pasteur, où la souche Connaught française est fabriquée (ImmuCyst®), a recensé
directement ou par l’intermédiaire de l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de
Santé (l’AFSSAPS), 158 évènements indésirables graves sur 42750 patients ayant reçu le
traitement soit 0,37%. Les critères de gravité étaient l’hospitalisation, une altération de l’état
général, la mise en jeu du pronostic vital voire le décès. Après avoir été croissante pendant
25
trois ans, cette estimation d’évènements indésirables graves est depuis deux ans en diminution
(38) (Figure
0,5
0,45
0,4
0,35
0,3
0,25
0,2
0,15
0,1
0,05
0
3).
0,44
0,48
0,36
0,27
0,27
Nombre d'EIG pour
100 patients traités
1996- 1997- 1998- 1999- 20001997 1998 1999 2000 2001
Figure 3 : Estimation du nombre d’effets indésirables graves (EIG) notifiés pour 100 patients
sur 5 ans (38).
B. Modes de survenue
A plusieurs reprises, des facteurs favorisants ont été retrouvés pour expliquer la
survenue de ces complications. D’une part, ils concernent le geste thérapeutique et les
précautions à prendre, et d’autre part, l’état clinique du patient. Au cours de l’instillation, un
cathétérisme traumatique peut permettre une diffusion du BCG hors de l’enceinte vésicale et
se disséminer. Il a pu être mis directement en cause dans la survenue d’évènements
indésirables, souvent sévères (57,109,131,134,146,154,159). L’hématurie et l’infection urinaire
l’une témoin, l’autre provoquant une inflammation vésicale, favorisent la dissémination du
Mycobacterium bovis (134). Une immunosuppression de l’hôte acquise (transplantation,
Syndrome de l’Immunodéficience Acquise, traitement immunosuppresseur) ou congénitale,
un traitement par radiothérapie, une tuberculose active, une vessie radique sont autant des
facteurs favorisant d’effets secondaires de la BCGthérapie (41,74). Allouc et al. ont démontré
en 1997, sur 148 patients, un taux plus élevé de manifestations secondaires, le plus souvent
26
systémiques, chez les patients aux antécédents de tuberculose (Tableau II) (3). Un schéma
instillatoire accéléré ou débutant rapidement après la résection transurétrale de vessie sont
aussi incriminés. Enfin, une méconnaissance de ces effets indésirables peut expliquer la
gravité de certains.
Ces effets indésirables surviennent plus volontiers lors des 9 premières instillations
(92%), dont 75% lors des 6 premières (38), mais aussi au cours des deux premiers cycles
d’entretien proposés par Lamm (87).
Tableau II : Manifestations secondaires en fonction des antécédents de tuberculose d’après
Allouc et al. (3).
Manifestation observée Pas d’antécédent de tuberculose Antécédents de tuberculose
136 patients (%)
Pas de complication
BCGite vésicale
Prostatite
Orchiépididymite
Fièvre isolée
Atteinte hépatique
Atteinte pulmonaire
Arthralgie
12 patients (%)
68 (50)
3 (25)
62 (45,58)
7 (58,33)
4 (2,94)
0
0
1 (8,33)
2 (1,47)
0
3 (2,20)
3 (25)
3 (2,20)
1 (8,33)
1 (0,73)
1 (8,33)
27
C. Modes d’expressions cliniques et biologiques
Les complications du traitement instillatoire par BCG sont un frein à son utilisation.
Le BCG est une bactérie, certes atténuée, mais vivante qui provoque une importante réaction
immunitaire. Cela explique la survenue de ces effets indésirables post-thérapeutiques que
nous avons retrouvés dans la littérature. Dès 1984, Morales et al. ont retrouvé, lors de leur
première étude publiée sur 82 patients, des complications principalement locales ou
locorégionales de gravité modérée, les plus sévères représentaient moins de 2% (Tableau III)
(110).
Tableau III : Effets indésirables du BCG d’après Morales en 1984 (110).
Nombre
(82 Patients)
(%)
34
(39)
49
8
(60)
(10)
8
(10)
Dysfonction hépatique légère
et transitoire
2
(2)
Obstruction urétérale partielle
et cystite
1
(1)
Fièvre persistante et
polyarthrite
1
(1)
Infection urinaire nosocomiale
intercurrente
10
(12)
Hématurie macroscopique
Fièvre de bas grade et malaise
-
< 48 heures
> 48 heures
Instabilité vésicale > 7 jours
28
En 1986 puis 1989, Lamm et The Southwest Oncology Group Study font état d’une
plus grande variété d’effets secondaires de gravité très variable. Cette méta-analyse de 2602
patients fait partie intégrante des références dans le cas des complications de la BCGthérapie
et a incité d’autres analyses et études sur le sujet (Tableau IV) (90,91).
Tableau IV : Complications chez 2602 patients selon la souche de BCG, d’après Lamm en
1989 (90).
Nombre de
patients (%)
%Armand Frappier
(718 patients)
Fièvre
75 (2,9)
3,8
4,7
4,7
0,6
2,1
Prostatite
granulomateuse
23 (0,9)
1,8
1,0
0,2
0,6
0
Pneumopathie/
Hépatite
18 (0,7)
0,4
0,8
0,6
1,2
0,8
Arthralgie
12 (0,5)
0,7
0,1
0,6
1,8
0
Hématurie
24 (1,0)
0,3
0,6
2,4
1,0
0,4
Rash cutané
8 (0,3)
0,4
0
0,9
0
0
Obstruction
urétérale
8 (0,3)
0,6
0,4
0,2
0
0
Epididymite
10 (0,4)
0,4
0
0,2
1,2
0,8
Contracture
vésicale
6 (0,2)
0
0,3
0,2
0,6
0
Abcès rénal
2 (0,1)
0
0
0,4
0
0
Sepsis
10 (0,4)
0,1
0,4
0,9
0,2
0
Cytopénie
2 (0,1)
0
0,3
0
0
0
Complications
% Tice
% Connaught
% Pasteur
% RIVM
(726 patients) (353 patients) (325 patients) (129 patients)
29
Il existe plusieurs modes de description des effets indésirables secondaires au
traitement par BCG endovésicale selon les auteurs, mais leur nature reste quasi identique.
Nous décrirons ces complications de la manière la plus couramment retrouvée : selon
qu’elles sont communes ou graves puis selon leur caractère locorégionale ou disséminée.
1) Les complications communes
Les complications communes sont les plus fréquentes, et pour certains, témoins de
l’activité du BCG. Elles apparaissent en moyenne deux heures après l’instillation et
disparaissent en moins de 48 heures.
Sur le plan général, il s’agit le plus souvent d’une fièvre inférieure à 38°5C, et d’un
léger malaise. L’incidence de la fièvre augmenterait avec le nombre d’instillation (139).
Sur le plan local, les signes d’irritation vésicale (pollakiuries diurne et nocturne,
brûlures et impériosités mictionnelles) sont les complications les plus fréquents. Associés à la
dysurie (80% des cas), l’hématurie macroscopique (40% des cas), ils constituent un tableau
apparenté aux « cystites bactériennes », présent dans plus de 90% des cas. Ces manifestations
résultent de la réaction immunitaire locale et générale occasionnée par le BCG. En effet, une
inflammation vésicale importante est retrouvée dans les suites de l’ instillation.
Il existe aussi par ailleurs de réelles cystites bactériennes, secondaires au cathétérisme
donc à l’introduction d’un corps étranger, au manque d’asepsie pendant le geste
thérapeutique, favorisé par l’absence d’examen cytobactériologique des urines pouvant mettre
en évidence une éventuelle infection, antérieure à l’instillation. Un cas de cystite secondaire à
un traitement par BCG endovésical a été retrouvé deux ans après la fin du traitement (46).
2) Les complications graves
Les complications graves sont locales ou locorégionales voire systémiques, pouvant
dans ce dernier cas mettre en jeu le pronostic vital.
a. Sur le plan loco-régional :
La cystite (associant la pollakiurie et les brûlures mictionnelles) datant de plus de 7
jours doit être considérée comme sévère.
30
La prostatite granulomateuse est fréquente, le plus souvent asymptomatique. Au
toucher rectal, la prostate est indurée, l’antigène spécifique de prostate (PSA) est augmenté, et
sur les images échographiques par voie transrectale apparaissent des plages hypoéchogènes
(163).
Devant ce tableau, il est difficile de ne pas envisager un cancer de prostate, principal
diagnostic différentiel, imposant une confirmation anatomo-pathologique. L’analyse
histologique par des biopsies endorectales de la prostate est en général proposée au-delà de
trois mois de la dernière instillation, d’une part pour vérifier la cinétique du PSA, d’autre part,
afin d’éviter tout incident de dissémination dû à des instillations récentes. L’incidence de
l’élévation du PSA est estimée aux alentours de 40% pour Leibovici et al. dans une étude
récente, où les dosages de l’antigène spécifique de prostate sont augmentés chez 75% des
patients dont 40% de manière significative avec un taux de PSA supérieur à 4 ng/ml ou avec
un doublement du dosage initial (101).
Quelques cas rares d’orchiépididymites ont été rapportés, plutôt tardives par rapport au
traitement, dont le diagnostic avec celui de cancer du testicule n’est pas aisé, imposant des
investigations supplémentaires (168). Certains abcès sévères auraient nécessité une
orchidectomie (3,90).
La rétraction vésicale est une complication rare dont l’incidence s’est accrue avec le
traitement d’entretien. Elle se voit dans les suites de résections multiples, chez les patients
multi-instillés (58,93). L’obstruction urétérale est aussi peu fréquente, mais persistante dans le
temps. Elle serait plus fréquemment observée sur les carcinomes in situ traités (39).
Enfin, les lésions du parenchyme rénal, plus volontiers secondaires à un reflux vésicourétéral (55) mais aussi à une dissémination hématogène du BCG (11,34), sont principalement
l’abcès rénale et l’insuffisance rénale.
Les effets secondaires systémiques ont deux modes d’apparition : l’un s’effectue par
voie hématogène donnant lieu à une infection par le BCG lui-même, et le deuxième fait suite
à une réaction d’hypersensibilité retardée. La septicémie avec état de choc en est le tableau le
plus grave.
b. Sur le plan général :
- Il existe le plus souvent un syndrome grippal avec fièvre 38°5 depuis plus de 7 jours.
31
- Au niveau hépatique, il s’agit de perturbations biologiques avec une cytolyse et une
cholestase biologique, associées parfois à une hépatomégalie. La réalisation d’une biopsie est
nécessaire au diagnostic (Photos 1 et 2), avec examen direct, mise en culture et/ou après
amplification génique de l’acide désoxiribonucléique (ADN). L’origine de l’atteinte hépatique
est contrebalancée entre une réaction d’hypersensibilité et une infection par Mycobacterium
bovis (M. bovis). Il apparaît que l’infection est la cause la plus fréquente, suite à la mise en
évidence de M. bovis par l’amplification génique (99) ou de bacilles par la coloration de ZiehlNeelson (130), sur biopsie hépatique. Néanmoins une participation immunoallergique n’est
pas exclue (109).
Granulomes
Vacuoles
de stéatose
H00.848
Photo 1 : Lésions de BCGITE dans le lobule hépatique (HPS x 200)
32
Cellules
épithélioïdes
Cellule géante,
multinucléée.
Photo 2 : Granulome épithélioide et gigantocellulaire (HPSx400)
- A l’étage pulmonaire, la symptomatologie clinique varie de la simple toux sèche à la
dyspnée avec expectorations. La radiographie thoracique met en évidence un syndrome
interstitiel voire un aspect de « miliaire tuberculeuse ». Le scanner thoracique doit être
pratiqué lorsque les images radiologiques ne permettent pas de conclure ou lorsque cette
dernière faite trop précocement est normale (76,131). De nos jours, le scanner thoracique
hélicoïdal permet une meilleure résolution des images (107). Devant ce tableau de miliaire, il
est alors nécessaire d’éliminer une tuberculose à Mycobacterium tuberculosis. Un lavage
bronchio-alvéolaire et des biopsies transbronchiques sont effectués avec examen direct, mise
en culture et utilisation de l’amplification génique pour détecter l’ADN de M. bovis. Des
granulomes giganto-cellulaires le plus souvent sans nécrose caséeuse permettent de faire une
première différence entre le BCG et Mycobacterium tuberculosis. Comme pour le foie, il est
difficile de différencier l’infection de la réaction d’hypersensibilité retardée à M. bovis comme
étiologie de l’atteinte pulmonaire. Pour certains, l’absence de mise en évidence du bacille
exclut systématiquement une infection (73,159), inversement pour d’autres elle n’est pas
33
nécessaire comme le démontre la résolution de la symptomatologie suite au traitement
antituberculeux (61). Enfin, plus récemment, des cultures positives sur lavage et sur biopsies
(105)
et aussi une mise en évidence du BCG par amplification génique (84) font pencher la
balance vers un mécanisme principalement infectieux.
Ces atteintes organiques peuvent être associées à d’autres défaillances définissant les
BCGites généralisées.
- Plus rarement, les patients se plaignent d’arthralgies avec arthrites isolées (56,116) ou rentrant
dans le cadre d’un syndrome de Reiter (69). Le tableau peut mimer (150) ou réactiver (129,165)
une spondylarthrite ankylosante. En effet, le dosage de l’antigène HLA B-27 est fréquemment
positif. Clavel et al., en 1999, analyse 1 cas personnel et 27 cas de la littérature. Les
polyarthrites symétriques représentaient 70,3% (19 patients), les oligoarthrites 25,9% (7
patients) et les monoarthrites 3,70% (1 patient). L’atteinte principale était les genoux (81%)
puis les chevilles (48%), les poignets (40%), les vertèbres dorsolombaires (26%) et les os
sacroiliaques (11%). Le taux de HLA B27 était positif dans 56% des cas (28). La nature
antigénique de cette réaction immunoallergique croisée entre le BCG et des peptides du
cartilage articulaire et/ou de l’antigène tissulaire HLA B27, mettant en jeu le système
lymphocytaire, n’est pas encore défini (6).
Les ostéomyelites de localisations majoritairement vertébrales (1) sont aussi très rares. De
1981 à 2002, 8 cas d’ostéomyelites sont rapportés dans la littérature avec mise en évidence de
M. bovis sur culture ou examen direct, témoignant d’une dissémination hématogène. Elles
sont parfois tardives par rapport au traitement intravésical, et surviennent lors d’un choc
mécanique (113) ou d’une immunosuppression (1,60), propices à cette dissémination.
- D’autres localisations sont attribuées à une infection à M. bovis atténué telles des
anévrysmes mycotiques des grosses artères
(64,151,174),
des infections sur matériels
prothétiques (26,60,161,177), des abcès du psoas (62,81), des atteintes ophtalmologiques avec
comme principale manifestation la choroïdite (90), des atteintes cutanées représentées par des
abcès (102) ou un rash cutané (70). Un syndrome d’hémophagocytose, un choc anaphylactique,
une iléite nécrosante sont aussi rapportés dans la littérature (22,147,149). Des adénomes
néphrogéniques surviennent rarement suite à une inflammation chronique de la vessie qui
favorise ces métaplasies (83,160).
34
D. La BCGite généralisée
Elle
est
relativement
rare et
correspond
à
une
défaillance
multiviscérale
(5,41,74,100,134,146,154,158) avec altération de l’état général. Lamm et al. ont dénombré près de
0,4% de BCGites généralisées sur 2602 patients étudiés (90). Les BCGites généralisées
surviennent majoritairement entre la 3ème et la 8ème séances d’instillation intravésicale de BCG
(37).
Exceptionnellement, elles peuvent apparaître plusieurs mois après la fin du traitement
instillatoire (158), voire trois ans plus tard lors d’un traitement immunosuppresseur (74). Elles
sont le plus souvent secondaires à :
-
un traumatisme urétral (5,100,134, 146, 154, 158,159),
-
une cystite pré-instillatoire (134),
-
des résections transurétrales répétées (158),
-
une instillation trop précoce (moins de trois à quatre semaines) par rapport à la
cystoscopie avec biopsies (134), la résection transurétrale de vessie (97) ou de prostate
(41),
-
une radiothérapie locale (41),
-
une immunodépression : corticothérapie (41,74), diabète (4), antécédents de
transplantation,
-
une fièvre de plus de 7 jours non traitée.
Devant ce tableau de sepsis, tous les prélèvements permettant de faire le diagnostic
doivent être exploités. De plus, toute infection à germe banal doit être éliminée. En 1999,
Viallard et al. font l’expérience de deux cas de BCGite généralisée dont un mortel. C’est la
mise en culture de moëlle osseuse prélevée par ponction qui a permis de faire le diagnostic de
BCGite disséminée (173).
Malgré cela, la preuve de la responsabilité du BCG est rarement faite. Le rapport sur 3
ans de pharmacovigilance des laboratoires Aventis Pasteur ne retrouve le BCG que dans 30%
des manifestations graves (38).
De Saint-Martin et al., en 1993, rapportent 26 cas de la littérature correspondant à la
définition de BCGite généralisée (37). Ils retrouvent un facteur favorisant chez 46,15% des
patients, facteurs cités précédemment. La symptomatologie débute chez 61,4% des cas entre
la 3ème et la 8ème instillations.
35
Les symptômes sont :
-
Un début brutal 57,7%,
-
une fièvre supérieure à 39°C 84,6%,
-
une altération de l’état général 50% avec souvent un amaigrissement de plus de
5kg,
-
un syndrome inflammatoire 50%,
-
une atteinte hépatique (cholestase 57,7%, cytolyse 26,9%, une hépatomégalie
19,2%),
-
une atteinte pulmonaire rarement symptomatique 34,6% mais fréquente
radiologiquement 57,7% (syndrome interstitiel, miliaire),
-
une atteinte cutanée 19,2% (purpura, œdème des membres inférieurs, érythème
polymorphe, éruption maculo-papuleuse),
-
une atteinte hématologique (neutropénie 30,7%, anémie 19,2%, thrombopénie
11,5%, splénomégalie 7,7%),
-
une atteinte rénale 15,4%,
-
deux cas de faux anévrysmes mycotiques dont 1 avec tassement vertébral et
ostéite.
L’apparition précoce d’une coagulation intravasculaire disséminée paraît péjorative. La mise
en évidence de M. bovis a lieu dans 19,23% des BCGites. Plusieurs cas ont été mortels.
Les manifestations secondaires du traitement instillatoire sont principalement locales
et à caractère bénin. Néanmoins, elles perturbent le quotidien des patients. Quant aux
complications systémiques, elles sont peu fréquentes, rarement fortuites et peuvent mettre en
jeu le pronostic vital.
Quel est l’intérêt de la BCGthérapie étant donné la possibilité de survenue de
complications, qui, bien que majoritairement bénignes, peuvent mettre en jeu le pronostic
vital ? Quels sont les moyens à mettre en œuvre pour éviter ces complications ? Comment
améliorer leur prise en charge thérapeutique ?
A partir des données d’une revue de la littérature, nous allons essayer de répondre au
mieux à ces questions.
36
DISCUSSION
A. La BCGthérapie
1) Historique
Le cancer de vessie a vu ces trente dernières années son incidence augmentée par la
consommation croissante du tabac, notamment chez la femme, bien que l’exposition aux
amines aromatiques, aux hydrocarbures aromatiques polycycliques et autres facteurs de
risque, soit plus faible dans les milieux professionnels. 70 à 80% de ces cancers vésicaux sont
des tumeurs superficielles qui posent le problème de récidives fréquentes et de progression
rapide notamment pour les carcinomes in situ (CIS) et les tumeurs de grade 3. Chopin l’a
confirmé par un classement des tumeurs superficielles de vessie en 3 groupes avec évaluation
de leur risque de progression à 5 ans et de leur risque de décès à 10 ans (Tableau V) (27).
•
Le groupe 1 : les faibles risques concernent les tumeurs Ta G1 unifocale
primitives ou des tumeurs Ta G1-G2 complètement réséquables avec contrôle à trois mois
négatif.
•
Le groupe 2 : les risques intermédiaires sont les tumeurs Ta multifocales, des T1, des
rares Ta G3 et des Ta récidivant dans un délai inférieur à 18 mois.
•
Le groupe 3 : les tumeurs à risque majeur représentées par le classique T1 G3, les
tumeurs T1 volumineuse ou rapidement récidivantes, le carcinome in situ.
Tableau V : Tumeurs superficielles de la vessie : évolution selon les risques (27).
Risque de progression Risque de décès par tumeur
à 5 ans
à 10 ans
Groupe 1
7,1%
4,3%
Groupe 2
17,4%
12,8%
Groupe 3
41,6%
36,1%
37
Cookson et al. ont fait le même constat sur quinze ans (de 1978 à 1981) par une étude
randomisée comportant 86 patients avec tumeurs superficielles de vessie à haut risque traitées
par RTUV seule ou associée à la BCGthérapie. La tumeur a progressé pour 46 patients (53%),
31 ont subi une cystectomie dont 28 pour progression et 3 pour CIS résistant. Les taux de
survie à 10 et 15 ans étaient respectivement 70% et 63%. Sur 15 ans, 34% sont décédés de
leur cancer, 27% d’une autre cause et 37% sont vivants dont 27% avec une fonction vésicale
satisfaisante. Ces chiffres confirment le potentiel agressif de ces tumeurs et la nécessité d’une
prise en charge thérapeutique efficace avec un suivi à long terme (31).
L’histoire et le concept de la BCGthérapie a débuté lorsque Pearl, en 1929, a mis en
évidence lors d’une étude sur séries nécropsiques un développement moins important de
cancer chez les personnes atteintes de tuberculose (123). A la fin des années 1950-1960 sont
publiées les études les plus enthousiastes dans le cadre de leucémies, de cancers du colon, du
foie et de mélanomes. Coe a démontré, en 1966, que la vessie de cobaye pouvait être le site de
réaction d’hypersensibilité retardée (29). En 1969, Mathé a rapporté une des études les plus
influençables avec la première utilisation chez l’homme de la BCGthérapie dans le cadre
d’une leucémie aiguë (104).
Mais c’est en 1974 que Zbar a défini les premières règles de l’immunothérapie locale :
la capacité de développer une réponse immunitaire, un nombre suffisant de bacilles vivants, le
contact entre le BCG et la tumeur, un volume tumoral peu important (179). Durant l’année
1975, Bloomberg a exploité chez le chien les instillations endovésicales avec comme résultat
une relative bonne tolérance (12); DeKernion, de son côté, a traité une tumeur vésicale
métastatique d’un mélanome malin par BCGthérapie locale (39).
Cette thérapie a été néanmoins abandonnée pour nombre de cancers qui ne répondaient
pas aux critères nécessaires d’efficacité cités par Zbar et surtout depuis l’avènement de la
chimiothérapie et de la radiothérapie.
Cependant, en 1976, Morales et al. ont utilisé le Bacille Calmette-Guérin chez 9
patients avec un cancer superficiel de vessie, et retrouvé une diminution non négligeable du
taux de récidive tumorale chez ces patients (112). Il a effectué directement les instillations en
intracavitaire, voie d’administration dont l’intérêt existait déjà depuis quelques années (77). En
effet, la vessie, espace clos, possède par son accessibilité et son potentiel immunologique
toutes les conditions pour faire de la BCGthérapie un traitement local efficace sur ses tumeurs
superficielles. Malgré le scepticisme de l’époque, l’utilisation du BCG s’est développée dans
cette pathologie.
38
L’expérience de Morales a été confirmée par des études randomisées telles celle de
Lamm et al. ou de Brosman et al. Pour Lamm, 42% des patients traités par résection
transurétrale de vessie (RTUV) seule ont eu une récidive à un an contre seulement 22% des
patients traités par BCGthérapie. De plus, l’incidence de récidive tumorale à 1 an était
diminuée de manière significative dans le groupe traité par le BCG (p=0,001) mais pas dans
celui concernant la RTUV seule (p=0,726) (92). Brosman et son équipe ont retrouvé, sur une
cohorte de 49 patients, l’absence de récidive dans le groupe traité par le BCG alors que 40%
des patients ont récidivé sous Thiotépa. Près de 72% des carcinomes in situ eurent une
résolution complète à 18 mois (22). Tous ces résultats ont été concluants sur la prophylaxie
des tumeurs superficielles à haut risque de récidive et de progression mais aussi sur le
traitement des tumeurs récidivantes et des carcinomes in situ (CIS).
2) Mécanisme d’action
Les études se sont multipliées, surtout aux Etats-Unis et en Europe, afin de mieux
cerner le mode d’action du BCG pour optimiser son activité anti-tumorale. L’analyse
immunohistochimique, après traitement intravésical par BCG, a permis d’une part l’étude de
biopsies vésicales qui retrouve un infiltrat inflammatoire (14,47,138) principalement composé
de cellules mononucléées type macrophages et lymphocytes T, et d’autre part celles de
cytokines relarguées dans les urines (16,51,128). Des études plus récentes, in vitro, ont porté sur
les mécanismes cytotoxiques induits par le BCG (17,164). Nos connaissances actuelles nous
permettent de détailler le mécanisme d’action du BCG en trois phases : une phase d’adhésion
et d’internalisation, une phase effectrice comprenant une phase de présentation antigénique et
une phase de cytotoxicité (120,144). Trois paramètres rentrent en jeu dans cette réponse
immunitaire : l’hôte, son système immunitaire et la tumeur (144).
- La phase d’adhésion et d’internalisation : Ratliff et al. ont démontre, en 1988, que
l’adhésion du BCG aux cellules épithéliales s’effectue grâce à un liguant : la fibronectine
(133).
Cette liaison est nécessaire à son activité anti-tumorale. L’augmentation de cette
adhésion peut aussi augmenter son action contre la tumeur (71,133). Depuis, les
glycosaminoglycanes sont apparues être d’autres sites de fixations (148). Le BCG est ensuite
phagocyté par les macrophages ou internalisé par les cellules tumorales qui peuvent se
comporter comme des cellules présentatrices d’antigènes (9).
39
- La phase de présentation antigénique : Les cellules présentatrices d’antigènes
exogènes sont celles exprimant les molécules d’histocompatibilité (CMH) de classe II et
correspondent aux macrophages, aux lymphocytes B, aux cellules dendritiques, et aux cellules
de Langherans. Le complexe CMH II-peptide est alors reconnu par les lymphocytes CD4 T
Helper. Les cellules mononuclées et les lymphocytes T CD4 sont essentiels à l’activité antitumorale induite par le BCG. En effet, leur déplétion du sang périphérique est capable
d’abolir la réaction cytotoxique du bacille (132,164). Après avoir phagocyté le BCG, les
macrophages
libèrent
des
cytokines
(Interleukine-1,
Interleukine-6,
Interleukine-10, Interleukine-12, le facteur de nécrose tumorale
Interféron
Interleukine-8,
ou TNF , Interféron ,
ou IFN ) (16,32) indispensables au recrutement des lymphocytes T, des
macrophages et des polynucléaires neutrophiles. L’IFN , à son tour, stimule le pouvoir de
phagocytose des macrophages et leur production d’endotoxines. La réponse des Lymphocytes
CD4 + est de type T helper 1 (Th 1) avec libération d’IL-2, d’IFN et d’IL-12 (121). Elle
favorise l’expansion, la prolifération des cellules cytotoxiques (164), et sont retrouvées dans
les urines suite aux instillations de BCG (36). Parallèlement, les cellules urothéliales tumorales
subissent des modifications de leur phénotype secondairement au traitement (127,140). Avec
l’expression des antigènes du CMH II, les cellules tumorales deviennent des cellules
présentatrices d’antigènes et participent à la réponse lymphocytaire (96). De plus, l’existence
d’antigènes de rejet des tumeurs à leur surface, présentés par les antigènes du CMH I, stimule
aussi une réponse lymphocytaire CD8+ cytotoxique (119).
- La phase cytotoxique : Les cellules CD8+ semblent avoir un effet cytotoxique par
l’intermédiaire de molécules d’adhésion ICAM-1 (dont les formes solubles sont retrouvées
dans les urines des patients traités (75)) et/ou par l’intermédiaire du système Fas présent sur les
cellules tumorales et conduisant à leur apoptose. Plusieurs autres cellules cytotoxiques ont été
mises en évidence comme les polynucléaires neutrophiles (PNN), les cellules NK, BAK, LAK
et les lymphocytes gamma delta ( ). Les PNN sont les plus abondants dans la paroi vésicale
après instillation, ils sont capables de produire des cytokines ou des récepteurs de cytokines et
ainsi diminuer la réponse immunitaire (23). Les cellules NK, LAK et BAK ont une activité
cytotoxique directe sur les cellules tumorales in vitro (17) mais elles sont peu abondantes après
traitement. En effet, les lymphocytes
sont activés par les antigènes mycobactériens (63) et
ont une activité anti-tumorale in vitro. N’exprimant ni le phénotype CD4+ ou CD8+, leur
reconnaissance antigénique n’est pas limitée par le CMH. Ils peuvent stimuler les autres
populations lymphocytaires, et un phénomène de mémoire pourrait caractériser leur activité
40
cytolytique et être impliqué lors d’un deuxième contact avec le BCG (68). Leur expression
dans la paroi vésicale est maximale trois mois après l’instillation (140). Par ailleurs, la
production de chémokines ont été rapportées. Ces protéines (IP 10, RANTES, MCP-1) sont
capables d’induire le recrutement des cellules immunocompétentes. Par exemple, l’IP 10,
induit par l’IFN , aurait un effet antitumoral, un effet antiangiogénique créant un
environnement défavorable à la croissance tumorale et régulerait la réponse immunitaire (122).
Il est difficile de dire si associée au mécanisme immunitaire non spécifique, il existe une
cytotoxicité spécifique dirigée contre des antigènes tumoraux ou bactériens (Figure 4).
Figure 4 : Représentation schématique des trois phases de la réponse immunitaire au BCG :
adhésion-internalisation, présentation antigénique et cytotoxicité (120).
La tumeur peut de son côté développer des mécanismes de résistance et échapper à la
surveillance de l’hôte et au traitement par BCG (144). Quant à l’hôte, plusieurs gènes seraient
responsables d’une résistance à M. bovis (78). En effet, un gène de résistance à la vaccination
par le BCG a été identifié chez la souris : Nramp 1. Il serait impliqué dans la réponse
lymphocytaire (94).
Ainsi, l’efficacité du traitement intravésical par BCG dépend de plusieurs facteurs liés
aux caractéristiques génétiques du patient, à son potentiel immunitaire et à la tumeur ellemême. Plusieurs inconnues persistent et méritent d’être explorées dont le rôle précis des
41
cytokines (messagers ou directement cytolytiques), certaines caractéristiques génétiques de
l’hôte, et l’évaluation moléculaire de la tumeur (144).
3) Efficacité du traitement
L’efficacité du BCG s’est vue être supérieure à la résection transurétrale seule
(Tableau VI) (153) et aux autres molécules thérapeutiques telles le Thiotépa, l’Epirubicine ou
la Doxorubicine.
Tableau VI : Comparaison entre RTUV seule ou associée à la BCGthérapie (153).
RTUV seule
Bacillus Calmette-Guérin
Références
Nombre total
de patients
Nombre de
patients
Récidives
(%)
Nombre de
patients
Récidives
(%)
Probabilité
Lamm
57
27
14 (52%)
30
6 (20%)
<0,001
Herr et al.
86
43
41 (95%)
43
18 (42%)
<0,001
Herr et al.
49
26
26 (100%)
23
8 (35%)
<0,001
Pagano et al
133
63
52 (83%)
70
18 (26%)
<0,001
94
32
19 (59%)
62
20 (32%)
<0,02
Krege et al
224
122
56 (46%)
102
26 (26%)
<0,003
Total
643
313
208 (67%)
330
96 (29%)
Mekelos et al
Quant à la mitomycine C, son efficacité est pour certains similaire, pour d’autres
inférieure au BCG mais sa toxicité locale en limite l’utilisation aux formes peu récidivantes
(86).
D’après Chopin et al., dans le rapport du congrès 2001 de l’Association Française
d’Urologie, l’analyse de ces études est rendue difficile, d’une part par le manque
d’homogénéité des patients inclus avec le mélange des stades et grades, des nouveaux cas
avec les récidivants, de la présence ou non d’un CIS ; d’autre part par une interprétation
globale des résultats au détriment des groupes
qui ont un pronostic différent, par des
modalités de protocole différentes, mais aussi par un temps de suivi parfois trop court, et par
la possibilité de changement de bras thérapeutique en cours d’étude (TableauVII) (54).
42
Tableau VII : Instillations endovésicales prophylactiques. Comparaison des instillations de
BCG aux instillations de chimiothérapie endovésicales (études randomisées) (54).
Par ailleurs, aucune réduction statistiquement significative du risque de progression
du cancer superficiel de vessie n’a été rapportée avec le Thiotépa, la Doxorubicine,
l’Epirubicine ou encore la Mitomycine C, alors qu’elle se discute pour le BCG (89). Plus
récemment, Bohle a exposé l’analyse de différentes études publiées ou non, comparant le
BCG à la Mitomycine C (MMC). Il recense 11 études avec un suivi moyen de 26 mois, 1421
patients traités par le BCG et 1328 patients traités par la MMC. La supériorité du BCG dans
la prophylaxie des récidives est mise en évidence par 7 études, 3 font état d’une efficacité
similaire et 1 montre le traitement par MMC supérieur au BCG. Mais le BCG est
significativement supérieur dans le traitement des tumeurs récidivantes et à long terme (15).
La nature des effets secondaires ne varie pas selon les différentes souches de BCG
(Connaught, Pasteur, Tice, RIVM, Armand Frappier ). Mais en ce qui concerne leur
fréquence, les résultats sont discordants d’une étude à l’autre. Lamm a retrouvé en 1986 puis
1989 une faible différence d’incidence des complications selon la souche, différence qu’il
attribue à la variété selon les doses et schémas utilisés de BCGthérapie dans les différents
groupes d’étude (90,91). En effet, cette variation peut être expliquée par un nombre différent
de bacilles vivants selon les souches et même au sein d’une même souche en fonction des lots
de distribution donc des fournisseurs (25,93). Par exemple, les doses, évaluées en « Unités
formant colonie » (UFC), peuvent varier en fonction du type de préparation : de 1 à 4 pour les
préparations lyophilisées et de 1 à 20 pour le BCG frais immun (139). Kelley a observé de son
43
côté un lien direct entre la variabilité de viabilité des bacilles selon les lots et son efficacité
(82).
Les conditions de conservation des produits ainsi que l’utilisation de lubrifiants au cours
du sondage peuvent également modifier le nombre de bacilles (115). Witjes et al. n’ont pas
retrouvé de différence statistiquement significative parmi les complications loco-régionales
entre la souche RIVM et la souche Tice (176). Il en est de même pour Champetier et al. selon
qui la toxicité n’etait pas différente concernant les souches Connaught et Pasteur, les BCG
étant testés dans les mêmes conditions (25). Il faut noter que ces deux études sont plus récentes
avec une surveillance plus étroite des lots de bacilles. La dose de BCG administrée en
intravésicale est un paramètre important qui mérite l’attention des laboratoires
fournisseurs car d’une part elle est potentiellement létale en intraveineux (93,175), expliquant
la gravité d’une éventuelle dissémination hématogène et d’autre part excessive, le BCG perd
son action anti-cancéreuse avec une reprise de la croissance tumorale (8,135).
4) Indications de la BCGthérapie endovésicale
Ses indications s’étendent depuis les tumeurs à risque intermédiaire récidivantes ou
non jusqu’aux tumeurs à haut risque de récidive et de progression et le carcinomes in situ
(65,66,72).
5) Technique des instillations endovésicales
L’instillation s’effectue sur sondage urétrale, par gravité, selon des règles rigoureuses
d’asepsie. Le produit instillatoire comprend les lyophilisats de BCG et une solution pour
instillation endovésicale, secondairement dilués dans un soluté physiologique stérile sans
conservateur. Le patient doit retenir ses urines environ 2 heures et rester au repos, allongée de
préférence, en changeant d’inclinaisons tous les quarts d’heures, de façon à permettre une
meilleure répartition du BCG dans la vessie. Son hydratation, réduite juste avant l’instillation,
doit être augmentée pendant les 48 heures qui suivent le geste technique.
6) Schéma d’instillations
Le schéma thérapeutique d’induction, reconnu par tous, comporte une instillation par
semaine pendant 6 semaines. Les instillations endovésicales étaient auparavant associées à
des injections intradermiques, mais elles sont apparues suffisantes seules pour la stimulation
44
du système immunitaire nécessaire à l’activité antitumorale (88). C’est la répétition des
instillations qui est nécessaire pour le développement d’une réponse immunitaire efficace. Au
cours de l’expérience de Catalona et al., avec leur schéma thérapeutique complet,
l’éradication de la tumeur était de 77%, le taux de progression de 7% et celui de métastases de
5%. Par comparaison, la suppression de deux instillations ou plus était responsable d’un taux
d’éradication de la tumeur de seulement 20%, alors que le risque d’invasion augmentait à
30% et celui de métastases à 50% (24). Malheureusement, l’effet sur la progression paraît
s’estomper au bout de 15 ans (31).
Pourquoi ne pas poursuivre les instillations au-delà de 6 dans un but thérapeutique et
prophylactique ? Lamm et le Southwestern Oncology Group ont démontré dans une grande
étude randomisée de 384 patients, publiée en 2000, la supériorité statistiquement significative
en terme de récidive et de survie spécifique de l’association d’un traitement d’entretien au
traitement d’induction par rapport à ce dernier effectué seul (Tableau VIII) (87).
Tableau VIII : Comparaison entre le traitement d’induction seul ou associé à un traitement
d’entretien en terme de récidive, de survie spécifique et de survie globale à 5 ans (87).
Absence de récidive (mois)
Survie spécifique (mois)
Survie globale à 5 ans (%)
6 instillations
6 instillations + entretien
35,7
76,8
111,5
Non calculée mais p=0,04
78%
83%
Ce protocole d’entretien comprend trois instillations à trois mois de l’induction puis
tous les trois mois jusqu’à 36 mois. Il est défini à partir de données immunologiques
notamment l’étude des cytokines urinaires (75). Le pic de la réponse immunitaire Th 1, au
cours du traitement d’induction, survient à la sixième instillation alors qu’il est présent dès la
troisième instillation lors d’un deuxième cycle d’instillations. La poursuite du traitement dans
ce dernier cas par une quatrième, cinquième et sixième instillations fait intervenir une contreréponse Th 2 inhibant l’action antitumorale du BCG (141). La répétition de trois instillations à
45
intervalle de temps régulier et suffisant entre les cures, est satisfaisante pour obtenir l’effet
thérapeutique escompté (135). En France, Saint et al. ont confirmé l’efficacité du traitement
d’entretien avec des résultats comparables à ceux de Lamm, bien que l’étude ne soit pas
randomisée et que le recul soit insuffisant (139). Sur une cohorte de 61 patients avec une
médiane de suivi à 24 mois, le taux de réponse complète était de 84,9%, le taux de récidive à
12,5% et le taux de progression à 2,6%. Pour finir, l’analyse de quinze ans de publications
comparants les différents schémas entre eux, dans le rapport de Association Française
d’Urologie publié en 2001, a retrouvé une nette diminution des récidives avec le traitement
d’entretien, ainsi que sa supériorité en terme de progression (Figure 5) (54).
Figure 5 : Résumé de la littérature sur l’efficacité du BCG et en terme de survie spécifique,
de survie sans récidive et sans progression, et en fonction du schéma instillatoire. Il existe un
avantage pour le traitement d’entretien en ce qui concerne la récidive mais aussi la
progression. Le recul est trop faible en ce qui concerne la survie spécifique pour interpréter
les résultats des différents schémas d’instillation (54).
46
Néanmoins, il existe des controverses à l’encontre de l’intérêt de ce traitement
d’entretien et de l’amélioration de la progression à long terme de la BCGthérapie dans la
littérature. Pour certains, l’aggravation de la tumeur à long terme ne serait pas modifiée, et
l’augmentation d’incidence des complications en limite l’utilité (87,139). Bien que ces
dernières surviennent en majorité lors du traitement d’induction et au cours des six premiers
mois d’entretien (171). Mais pour beaucoup, les dosages et le mode instillatoire diffèrent du
protocole de Lamm et sont affaire d’écoles, rendant difficile l’interprétation et la comparaison
de leur rapport (152). Mais il est difficile d’effectuer le schéma thérapeutique complet de 48
instillations proposé Lamm, qui est en effet atteint chez moins de 20% des patients (87,139), à
cause de différents facteurs intervenant comme la perte de vue du patient, l’intolérance ou
l’échappement thérapeutique, le décès du patient lié à une autre pathologie et les
complications sévères nécessitant un arrêt du traitement. Les essais se poursuivent ; une partie
d’entre eux se consacre aux facteurs prédictifs de la réponse au BCG tels l’étude des
interleukines urinaires (36,79,143), de la leucocyturie (142) ou encore des caractéristiques
tumorales ou génétiques de l’hôte, permettant d’appréhender des profils de répondeurs à la
BCGthérapie (98, 120,125). En effet, en cas d’échec, la cystectomie reste le traitement de
référence et dans ce cas le plus tôt possible, comme l’ont rappelé Herr et Sogani (67).
Quoiqu’il en soit, la BCGthérapie reste d’une part le traitement prophylactique de
choix pour les tumeurs superficielles à haut risque de récidive et d’autre part le traitement
curatif des tumeurs résiduelles et des carcinomes in situ. L’amélioration des performances
anatomopathologiques pour établir de manière précise le stade et le grade de la tumeur, des
connaissances du mécanisme immunologique, et l’utilisation de doses constantes avec des
schémas identiques ne feront qu’accroître le bon usage du BCG.
Malgré cela, des effets secondaires peuvent survenir. Quels sont les moyens mis en œuvre
pour diminuer leur incidence?
B. Mesures visant à diminuer les effets secondaires de la BCGthérapie
Une des principales préoccupations du traitement instillatoire par le BCG est de
trouver les moyens pour d’une part diminuer la fréquence des manifestations secondaires et
d’autre part mieux appréhender leur survenue.
47
1) Respect des contre-indications
La méconnaissance des contre-indications fait partie des premières causes
responsables de complications et leur exclusion est une obligation. La tuberculose active,
l’immunodépression congénitale ou acquise, un traitement immunosuppresseur, une vessie
radique, une fièvre inexpliquée, la grossesse et l’allaitement font parties de ce groupe et
constituent des contre-indications admises par tous. De plus, le BCG est présent dans la vessie
pendant plusieurs mois après le traitement (16,5 mois en moyenne pour Bowyer (20) puis plus
récemment jusqu’à 30 mois dans l’expérience de Durek qui utilise la PCR (44)), ce qui
pourrait nécessiter des précautions lors de la mise en route d’un traitement
immunosuppresseur ou lors d’un geste chirurgical comme la cystectomie. Ces deux situations
ont déjà été responsables de disséminations bacillifères (40,74).
2) Chronologie des instillations
Les autres mesures concernent le traitement instillatoire lui-même. Des effets
indésirables apparaissent plus facilement si les cures d’instillation sont mal tolérées (139). La
majorité des complications graves surviennent soit dans les suites d’un cathétérisme
traumatique, soit sur une vessie inflammatoire consécutive à un geste invasif (la RTUV, la
cystoscopie avec biopsies) ou à une infection urinaire, soit suite à un schéma instillatoire
accéléré (38). La réalisation d’un traitement d’entretien semble aussi augmenter l’incidence
d’effets indésirables (87,139).
Ainsi, certains urologues ont pris des mesures pour améliorer la prise en charge
thérapeutique. Les précautions à prendre se répartissent aux trois temps du traitement. Après
s’être assuré que le patient pouvait recevoir la BCGthérapie, la première concerne l’intervalle
de temps entre la résection transurétrale de vessie et la première instillation qui, au départ
d’au moins une semaine (93), est désormais de deux voire mieux trois semaines (13,169). Des
examens doivent aussi avoir lieu avant d’entreprendre le traitement avec principalement un
bilan sanguin complet avec numération formule sanguine, un bilan hépatique, une fonction
rénale et un taux de l’antigène spécifique de prostate, qui permettra d’évaluer le statut
immunitaire du patient et d’avoir un bilan de référence devant l’apparition de complications
éventuelles, un examen cytobactériologique des urines avant chaque instillation ainsi qu’une
radiographie pulmonaire.
48
3) Conditions techniques de réalisation
Le geste thérapeutique doit être effectué dans des règles strictes d’asepsie. Le
cathétérisme doit être automatique, structuré dans l’équipe médicale. Certaines modalités
instillatoires sont mises en place pour optimiser le traitement tout en prenant en compte la
tolérance du patient. Le patient doit réduire ses boissons 2 à 3 jours avant l’instillation (en
l’absence de syndrome de cystite induit par la BCGthérapie), puis boire abondamment
pendant les deux jours suivants afin d’éliminer les bacilles en excès et les cytokines
intervenant dans l’inflammation locale. Le BCG doit être gardé 1 à 2 heures dans la vessie, le
patient étant au repos, au mieux allongé, changeant de position tous les quarts d’heure afin
d’optimiser la répartition du produit dans la vessie (13). Après l’instillation, il est préconisé
d’avoir des rapports sexuels protégés et de consulter devant toutes manifestations persistantes
au-delà de 48 heures et/ou mal tolérées, une fièvre supérieure à 39°5 et tout autre symptôme
anormal (169). Pour ce faire, Saint et son équipe ont mis en place un autoquestionnaire destiné
au recensement global des évènements secondaires et à une meilleure approche sur le plan
individuel des instillations (Annexe 2) (145).
Le report de l’instillation d’une à deux semaines, devant une mauvaise tolérance du patient ou
l’apparition d’une complication est recommandé (87). Certains auteurs ont même obtenu une
réduction des effets indésirables sans interférer sur l’efficacité thérapeutique (7).
4) Traitement préventif des effets secondaires de la BCGthérapie
L’utilisation d’un traitement prophylactique est depuis longtemps exploitée.
L’izoniazide (INH) a été la première molécule utilisée conjointement avec le BCG pour en
diminuer les manifestations secondaires. Mycobacterium bovis (Mb) tout comme
Mycobacterium tuberculosis est sensible à l’INH (169). Elle semblait diminuer la survenue des
symptômes locaux dans la méta-analyse de Lamm en 1989 puis en 1999 dans une étude
randomisée en double aveugle dirigée en Suède (2,90). Cependant, elle est inefficace dans la
prophylaxie des septicémies (50,157,166). Par opposition, Vegt et al. n’ont retrouvé aucun
avantage à son utilisation voire des inconvénients avec des perturbations sanguines du bilan
enzymatique hépatique (172). De plus, elle pourrait être responsable d’une diminution de
l’activité anti-tumorale comme l’a démontrée De Boer sur un modèle animal (33). Concernant
d’autres molécules bactéricides sur le BCG comme les fluoroquinolones ou la doxycycline,
leur utilisation entraîne une diminution de l’efficacité du bacille (45). Le traitement préventif
49
n’est actuellement recommandé que chez des patients sélectionnés et à condition qu’il soit
administré après les premières éliminations urinaires de BCG. Une étude prospective,
randomisée, en double aveugle, multicentrique (19 centres) a récemment vu le jour en
France ; son objectif est d’étudier la tolérance de la BCGthérapie chez des patients recevant
en parallèle de l’ofloxacine versus du placebo.
5) Quantité de BCG instillé
La diminution des doses de BCG instillés est une grande perspective dans la
diminution d’incidence des complications liées au traitement. Plusieurs études mettent en
évidence une toxicité locale moins importante avec par exemple une probabilité significative
inférieure à 0,05 pour Pagano ou Bassi (7,117) et une toxicité systémique moins courante pour
Martinez-Pineiro (p<0,01) (103). Mais ce dernier ne manque pas de rappeler que la prudence
est de mise pour les carcinomes in situ et les tumeurs de grade G 3.
6) Vitamines
D’autres découvertes sont mises en avant comme l’association du BCG à de fortes
doses de vitamines A, B6, C, E et de Zinc. Cette combinaison a réduit le taux de récidive par
rapport au traitement par BCG seul avec une probabilité p=0,0011 dans une expérience menée
par Lamm dont l’idée s’est appuyée sur deux faits non démontrés : la protection naturelle des
vitamines contre les cancers et la réduction des taux de vitamines A, C, E, -carotène et acide
folique par l’immunothérapie elle-même (86). Cette étude préliminaire reste à explorer.
7) L’avenir
Les démarches de l’avenir concernent la mise en évidence de facteurs prédictifs de la
réponse au BCG qui permettra premièrement de cibler les patients répondeurs, deuxièmement
d’appréhender la survenue des complications et troisièmement de prendre en considération la
susceptibilité individuelle qui semble également participer dans la survenue de manifestations
indésirables (144). La biologie moléculaire est aussi une voie intéressante avec comme projet
prometteur l’utilisation par Morales et al. d’un fragment mycobactérien à la place du BCG
vivant (111). L’instillation à petite dose d’un fragment non vivant de Mycobacterium phlei
(mycobactérie ubiquitaire) s’est avérée efficace (bien qu’inférieur au BCG), avec moins
50
d’effets indésirables et une meilleure tolérance sur des carcinomes in situ. Une étude
multicentrique de phase II est en cours d’analyse.
C. Traitements des effets indésirables de la BCGthérapie
Les effets secondaires sont le plus souvent mineurs ou modérés. Cependant, avec
l’avènement des traitements d’entretien, ils se sont presque généralisés à tous les patients avec
une tolérance variable et souvent mauvaise (87,139).
La prise en charge thérapeutique de ces évènements intercurrents n’est pas
actuellement consensuelle mais la majorité des auteurs proposent et utilisent des schémas
thérapeutiques très similaires. Une parfaite connaissance de l’existence de ces complications
en est une étape essentielle. C’est pourquoi Saint et coll. ont proposé une classification des
effets secondaires de la BCGthérapie acceptée par l’Organisation Mondiale de la Santé
(l’OMS) (145) (Annexe 3). Cette démarche a pour objectif un diagnostic précoce avec la mise
en route d’un traitement qui sera d’autant plus efficace qu’il aura été débuté rapidement.
Le spectre de M. bovis établi depuis longtemps et réactualisé a permis la sélection des
molécules efficaces (169) (tableau IX) (Annexe 1).
51
Tableau IX : Les valeurs de concentration minimale inhibitrice (CMI) (mg/l) montrant la
sensibilité des souches de BCG aux différents agents antimicrobiens (169). (Résumé de
l’annexe 1).
Agent
antimicrobien
RIVM
Tice
Pasteur
Connaught
Limites de
sensibilité
Antituberculeux
Cyclosérine
10
10
10
10
20
Ethambutol
1
1
1
1
10
Isoniazide
0,1
0,05
0,05
0,1
0,2
1
1
1
1
1
Acide Paraaminosalicylique
Pyrazinamide
Rifabutine
0,2
Pas de
croissance
0,2
Rifampicine
0,1
0,1
>100
0,2
Pas de
croissance
0,2
0,1
0,1
1
>100
50
2
Antibiotiques
Amoxycilline
128
64
128
256
32
16
16
16
16
32
>256
>256
>256
>256
64
Amikacine
1
1
1
1
16
Gentamycine
4
2
4
4
16
Streptomycine
1
1
1
1
16
Tobramycine
>4
>4
>4
>4
16
Amoxycilline/Ac.
Clavulanique
Pipéracilline
Autres
Doxycycline
2
2
2
2
16
Sulfaméthoxazole
4
4
4
4
128
>64
64
>64
>64
8
Norfloxacine
1
2
2
2
8
Nitrofurantoïne
8
8
8
16
32
Triméthoprime
52
Le BCG est naturellement sensible à l’Isoniazide, la Rifampicine et l’Ethambutol,
mais résistant au Pyrazinamide et à la Cyclosérine. L’efficacité des fluoroquinoles déjà
exploitée dans les tuberculoses résistantes est tout aussi intéressante pour le M. bovis. Leur
deuxième atout est une cinétique rapide de quelques heures sur le bacille alors qu’elle est de 2
à 7 jours pour les agents antituberculeux. La plus efficace est l’ofloxacine (Oflocet®).
1) Effets secondaires habituels
Ils sont représentés par la cystite amicrobienne, la fièvre <38°5 et/ou le malaise léger.
Les décisions thérapeutiques sont établies en fonction de la tolérance du patient et de leur
persistance dans le temps. Survenant dans les 48ères heures de l’instillation, elles ne
nécessitent en général pas de traitement mais une surveillance rigoureuse. Seule l’intolérance
du patient peut conditionner la prescription d’un traitement symptomatique : antalgiques,
antispasmolitiques, anticholinergiques (3,80,93,137,145).
Leur persistance nécessite la mise en route pour certains d’une monothérapie par
isoniazide à la dose de 300 milligrammes par jour (80,93,137) et pour d’autres d’une bithérapie
associant la rifampycine (600 milligrammes par jour) , jusqu’à résolution des symptômes.
Depuis l’avènement des fluoroquinolones, certains proposent une alternative thérapeutique
composée d’ofloxacine à la dose de 200 milligrammes par jour et de corticoïdes (0,5 à 1
milligramme par kilogramme de poids et par jour) jusqu’à la guérison (145). Un cas de cystite
avec mise en évidence d’une résistance du bacille à l’isoniazide a nécessité
son
remplacement par l’éthambutol (1200 milligrammes par jour) (46). Au delà d’une semaine, le
report des instillation s’impose, une diminution des doses peut aussi être envisagée
(87,145,169).
La survenue d’une cystite bactérienne nécessite une antibiothérapie adaptée.
2) Manifestations loco-régionales
La prostatite est le plus souvent asymptomatique et ne nécessite aucun traitement
(90,137,145,169)
L’apparition de symptômes nécessite l’association isoniazide et rifampicine
pendant trois mois (80,90).
L’orchi-épididymite est une complication sévère nécessitant un traitement de trois
mois par isoniazide et rifampicine (80,90). Le recours à une intervention chirurgicale type
orchidectomie est parfois inévitable (3,80).
53
Faire la distinction entre une infection bactérienne à germes banals et une
complication de l’immunothérapie n’est pas toujours aisée, et certains préconisent parfois une
trithérapie avec l’adjonction d’ofloxacine. Quoiqu’il en soit ces deux atteintes organiques
nécessitent l’arrêt de la BCGthérapie.
Les granulomatoses rénales ont une évolution favorable sous trithérapie associant
isoniazide, rifampicine et éthambutol pendant trois mois (34,145,157).
3) Manifestations générales sévères
La prise en charge d’une fièvre supérieure à 39°5 est systématique car il est difficile de
faire la différence avec une septicémie débutante. La prise en charge thérapeutique comprend
un bilan diagnostique en hospitalisation et un traitement par isoniazide et rifampicine. La
durée de ce traitement varie mais est en majorité de trois mois (3,80,109). Saint a proposé
l’association corticoïdes et ofloxacine en remplacement (145). Les réactions allergiques se
résolvent avec la prescription d’antihistaminiques (90,136,145). Les arthalgies s’estompent
majoritairement sous anti-inflammatoires non stéroïdiens (42,114), leur persistance devra être
traitée par isoniazide seul (90,108) ou associée à la rifampicine sans qu’il y ait de supériorité
évidente (28,136).
Les septicémies à M. bovis requièrent une prise en charge rapide et efficace.
L’hospitalisation avec un bilan étiologique sont systématiques, ainsi que l’arrêt définitif du
traitement instillatoire par BCG.
Les atteintes organiques isolées sont traitées avec succès par bithérapie
antituberculeuse (isoniazide et rifampicine) de trois mois (3,52,90,134). Pyrazinamide était
auparavant associé à ce traitement dans l’hypothèse d’une tuberculose (M. bovis est résistant
au pyrazinamide) (102,131,155). Il en est de même pour les cas d’ostéomyélites vertébrales
citées dans la littérature qui sont traitées pendant 9 à 12 mois par trithérapie antituberculeuse
(isoniazide, rifampicine, éthambutol) comme le traitement d’ un Mal de Pott (1,113).
Les atteintes multiviscérales (sauf la BCGite généralisée) reçoivent habituellement une
bithérapie par isoniazide et rifampicine associée à la cyclosérine ou à une corticothérapie avec
des résultats satisfaisants. En effet, la cyclosérine permettait une évolution favorable en
accélérant l’efficacité du traitement antituberculeux entrepris, alors qu’il est inefficace sur M.
bovis (90). Mais dans une étude animale, DeHaven a retrouvé de meilleurs résultats avec
l’utilisation des corticoïdes par rapport à une bithérapie antituberculeuse seule ou associée à la
cyclosérine (35). De plus, les fluoroquinolones avec une cinétique d’action de quelques heures
54
sont désormais une alternative à la cyclosérine. Mais leur place n’est pas encore bien définie
(45).
Si le tableau clinique se complique d’un état de choc avec troubles de la vigilance,
hypotension artérielle et/ou coagulation intravasculaire disséminée, la prescription doit être
renforcée avec l’éthambutol, et la corticothérapie devient obligatoire pour de nombreux
auteurs (49,93,158). En effet, Steg a rapporté 5 cas de septicémies diffuses avec résolution
favorable sous bithérapie antituberculeuse et corticothérapie (158). Legout expose un cas dont
l’amélioration fut spectaculaire sous corticoïdes alors que le patient était sous trithérapie
antituberculeuse (100). Ce phénomène s’explique par une participation immunoallergique
souvent associée à la dissémination hématogène. Le BCG a un fort pouvoir antigénique. Par
opposition, de mauvais résultats furent obtenus avec la prescription d’une corticothérapie
seule (43). Une dissémination peut passer inaperçue étant donné les difficulté pour mettre en
évidence le bacille.
D’une manière générale, dans la littérature, le traitement d’une BCGite généralisée
doit être composée d’une trithérapie antituberculeuse (isoniazide, rifampicine et éthambutol)
pendant 6 mois et de corticoïdes.
55
CONCLUSION
La BCGthérapie est le traitement de référence des tumeurs superficielles de vessie à
haut risque de récidive et de progression, et des carcinomes in situ. Elle diminue de manière
significative le risque de récidive et pour certains celui de progression avec une augmentation
de la survie des patients. Elle se compose d’un traitement d’induction complété ou non d’un
traitement d’entretien qui pour de nombreux auteurs augmente son efficacité. Cependant,
depuis la répétition des instillations, il existe une recrudescence des manifestations
indésirables. Elles sont le plus souvent bénignes, disparaissant en moins de 48 heures mais la
tolérance est médiocre. La cystite en est de loin la plus fréquente.
Il existe aussi des complications plus sévères qui touchent des organes locorégionaux
ou à distance. Elles sont rares et font le plus souvent suite à une effraction urétro-vésicale lors
de
l’instillation.
Les
deux
mécanismes
responsables
de
ces
complications sont
l’hypersensibilité retardée liée au pouvoir antigénique de Mycobacterium bovis et la
dissémination hématogène avec infection bacillifère.
Ces deux modes d’action probablement intriqués sont difficiles à mettre en évidence et
ce malgré des progrès obtenus grâce à une meilleure connaissance du mécanisme
immunologique du BCG et à la détection de son Acide Désoxyribonucléique (ADN) par
amplification génique.
La « BCGite généralisée » est la complication la plus grave, et se présente comme une
défaillance multiviscérale pouvant mettre en jeu le pronostic vital.
Il n’existe pas à l’heure actuelle de consensus sur les traitements de ces complications
mais une prise en charge globale basée sur des expériences reconnues, comme l’utilisation des
corticoïdes en association aux antituberculeux et l’arrêt définitif de l’immunothérapie dans les
complications septicémiques graves à BCG.
De nombreux moyens sont mis en œuvre pour diminuer l’incidence de ces évènements
intercurrents : la standardisation des instillations, l’espacement des instillations si des effets
secondaires existent le jour de l’instillation, la diminution des doses de BCG instillées.
Mais, l’avenir est à l’utilisation de facteurs pronostiques de réponse au BCG pour
cibler les patients à traiter, et à la biologie moléculaire qui pourrait permettre l’extraction
d’une partie du bacille capable d’induire une activité antitumorale avec un minimum d’effets
secondaires.
56
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1- Abu-Nader R, Terrell CL. Mycobacterium bovis vertebral osteomyelitis as a
complication of intravesical BCG use. Mayo Clin Proc. 2002 Apr;77(4):393-7.
2- Al Khalifa M, Elfving P, Mansson W, Colleen S, Hellsten S, Duchek M, et al. The
effect of isoniazid on BCG-induced toxicity in patients with superficial bladder cancer.
Eur Urol. 2000;37 Suppl 1:26-30.
3- Allouc H, Benoit G, Paradis V, Blanchet P, Jardin A. Risk of complications during
endovesical treatment with BCG for superficial tumor of the bladder (article en français).
Presse Med. 1997 Sep 20;26(27):1284-8.
4- Andres E, Gaunard A, Blickle JF, Kuhnert C, Goichot B, Schlienger JL, et al. Systemic
reactions after intravesical BCG instillation for bladder cancer. QJM. 2001
Dec;94(12):719.
5- Andres E, Kuhnert C, Perrin AE, Averous G, Ruellan A, Goichot B, et al. Sepsis
syndrome and bone marrow granulomatosis after intravesical instillation of BCG (article
en français). Presse Med. 1999 Oct;28(32):1753-4.
6- Bartolome Pacheco MJ, Martinez-Taboada VM, Blanco R, Rodriguez-Valverde V,
Valle JI, Lopez-Hoyos M. Reactive arthritis after BCG immunotherapy: T cell analysis in
peripheral blood and synovial fluid. Rheumatology (Oxford). 2002 Oct;41(10):1119-25.
7- Bassi P, Spinadin R, Carando R, Balta G, Pagano F. Modified induction course: a
solution to side-effects? Eur Urol. 2000;37 Suppl 1:31-2.
8- Bast RC Jr, Zbar B, Borsos T, Rapp HJ. BCG and cancer (first of two parts). N Engl J
Med. 1974 Jun;290(25):1413-20.
9- Becich MJ, Carrol S, Ratliff TL. Internalization of bacillus Calmette-Guerin by bladder
tumor cells. J Urol. 1991 Jun;145(6):1316-24.
10- Bergman K, Muller L, Teigen SW. Series: current issues in mutagenesis and
carcinogenesis, No. 65. The genotoxicity and carcinogenicity of paracetamol: a regulatory
(re)view. Mutat Res. 1996 Feb 1;349(2):263-88.
11- Binaut R, Bridoux F, Provot F, Daniel N, Fleury D, Mougenot B, et al.
Granulomatous interstitial nephritis with acute renal insufficiency, a potential
complication of intravesicular bcgtherapy (article en français). Nephrologie
1997;18(5):187-91.
12- Bloomberg SD, Brosman SA, Hausman MS, Cohen A, Battenberg JD. The effects of
BCG on the dog bladder. Invest Urol. 1975 May;12(6):423-7.
57
13- Boccon-Gibod L. La prévention des accidents de la BCGthérapie endovésicale (article
en français). Prog Urol. 1997 ;7 :1-2.
14- Bohle A, Gerdes A, Ulmer AJ, Hofstetter AG, Flad HD. Effects of local bacillus
Calmette-Guerin therapy in patients with bladder carcinoma on immunocompetent cells of
the bladder wall. J Urol. 1990 Jul;144(1):53-8.
15- Bohle A, Jocham D, Bock PR. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus
mitomycin C for superficial bladder cancer: a formal meta-analysis of comparative studies
on recurrence and toxicity. J Urol 2003 Jan;169(1):90-5.
16- Bohle A, Nowc C, Ulmer AJ, Musehold J, Gerdes J, Hofstetter AG, et al. Elevations
of cytokines interleukin-1, interleukin-2 and tumor necrosis factor in the urine of patients
after intravesical bacillus Calmette-Guerin immunotherapy. J Urol. 1990 Jul;144(1):59-64.
17- Bohle A, Thanhauser A, Ulmer AJ, Ernst M, Flad HD, Jocham D. Dissecting the
immunobiological effets of Bacillus Calmette-Guerin (BCG) in vitro: evidence of a
distinct BCG-activated killer (BAK) cell phenomenon. J Urol. 1993 Dec;150(6):1932-37.
18- Boice JD Jr, Engholm G, Kleinerman RA, Blettner M, Stovall M, Lisco H, Moloney
WC, Austin DF, Bosch A, Cookfair DL, et al. Radiation dose and second cancer risk in
patients treated for cancer of the cervix. Radiat Res. 1988 Oct;116(1):3-55.
19- Boorman GA. Drinking water disinfection byproducts: review and approach to
toxicity evaluation. Environ Health Perspect. 1999 Feb;107 Suppl 1:207-17.
20- Bowyer L, Hall RR, Reading J, Marsh MM. The persistence of bacille CalmetteGuerin in the bladder after intravesical treatment for bladder cancer. Br J Urol. 1995
Feb;75(2):188-92.
21- Bozic Z, Duancic V, Belicza M, Kraus O, Skljarov I. Balkan endemic nephropathy:
still a mysterious disease. Eur J Epidemiol. 1995 Apr;11(2):235-8.
22- Brosman SA. Experience with bacillus Calmette-Guerin in patients with superficial
bladder carcinoma. J Urol. 1982 Jul;128(1):27-30.
23- Cassatella MA. The production of cytokines by polymorphonuclear neutrophils.
Immunol Today. 1995 Jan;16(1):21-6.
24- Catalona WJ, Hudson MA, Gillen DP, Andriole GL, Ratliff TL. Risks and benefits of
repeated courses of intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy for superficial bladder
cancer. J Urol. 1987 Feb;137(2):220-4.
25- Champetier D, Valignat C, lopez JG, Ruffion A, Devonec M, Perrin P. Intravesical
BCG-therapy : comparison of the side effects of Connaught (Toronto) and Pasteur (Paris)
strains (article en français). Prog urol. 2000 Sep;10(4):542-7.
26- Chazerain P, Desplaces N, Ziza JM, Perrot S, Cordonnier C, Chanzy M. BCG
osteoarthritis on knee prosthesis after intra-vesical BCG therapy (article en français). Rev
Rhum Mal Osteoartic. 1992 Dec;59(12):836-8.
58
27- Chopin DK. Intravesical instillation in the treatment of superficial tumors of the
bladder (article en français). Prog Urol. 1998 Apr;8(2):268-73.
28- Clavel G, Grados F, Cayrolle G, Bellony R, Leduc I, Lafont B, et al. Polyarthritis
following intravesical BCG immunotherapy. Report of a case and review of 26 cases in
the literature. Rev Rhum Engl Ed. 1999 Feb;66(2):115-8.
29- Coe JE, Feldman JD. Extracutaneous delayed hypersensitivity, particularly in the
guinea pig-bladder. Immunology. 1966 Feb;10(2):127-36.
30- Cohen SM, Johansson SL. Epidemiology and etiology of bladder cancer. Urol Clin
North Am. 1992 Aug;19(3):421-8.
31- Cookson MS, Herr HW, Zhany ZF, Soloway S, Sogani PC, Fair WR. The treated
natural history of high risk superficial bladder cancer : 15-year outcome. J Urol. 1997
Jul;158(1):62-7.
32- De Boer EC, De Jong WH, Steerenberg PA, Aarden LA, Tetteroo E, De Groot ER, et
al. Induction of urinary interleukin-1 (IL-1), IL-2, IL-6, and tumour necrosis factor during
intravesical immunotherapy with bacillus Calmette-Guerin in superficial bladder cancer.
Cancer Immunol Immunother. 1992;34:306-12.
33- De Boer EC, Steerenberg PA, van der Meijden APM, van Klingeren B, De Jong WH,
Elgersma A, et al. Impaired immune response by isoniazid treatment during intravesical
BCG administration in the guinea pig. J Urol. 1992 Nov;148(5):1577-82.
34- De Boisgisson P, Roussel F, Leclerc D, Picquenot JM. Granulomatous renal mass
during endovesical BCG therapy for bladder carcinoma. Diagnosis by fine-needle
aspiration. Urology. 1991 Jun;37 (6):557-60.
35- DeHaven J, Traynellis C, Riggs DR, Ting E, Lamm DL. Antibiotic and steroid
therapy of massive systemic bacillus Calmette-Guerin toxicity. J Urol. 1992 Mar;147:73842.
36- de Reijke M, de Boer EC, Kurth KH, Schamhart DH. Urinary cytokines during
intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy for superficial bladder cancer : processing,
stability and pronostic value. J Urol. 1996 Feb;155(2):477-82.
37- de Saint Martin L, Boiron C, Poveda JD, Herreman G. Generalized BCG infection
after intravesical instillations of Calmette-Guerin bacillus (article en français). Presse
Med. 1993 Oct 2;22(29):1352-6.
38- Debois H, Loupi E, Saliou P. Surveillance of the safety of intravesical BCG therapy in
France: quantitative analysis of serious adverse events notified over a period of five years.
Prog Urol. 2002 Sep;12(4):604-8. Article en français.
39- deKernion JB, Golub SH, Gupta RK, Silverstein M, Morton DL. Successful
transurethral intralesional BCG therapy of a bladder melanoma. Cancer. 1975
Nov;36(5):1662-7.
59
40- Del Prete R, Ditonno P, Mosca A, Battaglia M, PaoloSelvaggi F, Miragliotta G. BCG
septicemia after radical cystectomy: a rare postoperative complication following BCG
therapy. J Infect. 2002 Aug;45(2):112-4.
41- Deresiewicz RL, Stone RM, Aster JC. Fatal disseminated mycobacterial infection
following intravesical bacillus Calmette-Guerin. J Urol. 1990 Dec;144(6):1331-3;
discussion 1333-4.
42- Devlin M, Deodhar A, Davis M. Arthritis as a complication of intravesical BCG
vaccine. BMJ. 1994 Jun 18;308(6944):1638.
43- Durek C, Jurczok A, Werner H, Jocham D, Bohle A. Optimal treatment of systemic
bacillus Calmette-Guerin infection: investigations in an animal model. J Urol. 2002
Aug;168(2):826-31.
44- Durek C, Richter E, Basteck A, Rusch-Gerdes S, Gerdes J, Jocham D, et al. The fate
of bacillus Calmette-Guerin after intravesical instillation. J Urol. 2001 May;165(5):17658.
45- Durek C, Rusch-Gerdes S, Jocham D, Bohle A. Sensitivity of BCG to modern
antibiotics. Eur Urol. 2000;37 Suppl 1:21-5.
46- Eichel L, Erturk E, Disant’Agnese A. Drug resistant Mycobacterium Bovis cystitis
following intravesical bacillus Calmette-Guerin treatment. J Urol. 1999 Dec;162(6):2096.
47- el-Demiry MI, Smith G, Ritchie AW, James K, Cumming JA, Hargreave TB, et al.
Local immune responses after intravesical BCG treatment for carcinoma in situ. Br J Urol.
1987 Dec;60(6):543-8.
48- El-Bolkainy MN, Mokhtar NM, Ghoneim MA, Hussein MH. The impact of
schistosomiasis on the pathology of bladder carcinoma. Cancer. 1981 Dec
15;48(12):2643-8.
49- Elkabani M, Greene JN, Vincent AL, VanHook S, Sandin RL. Disseminated
Mycobacterium bovis after intravesicular bacillus Calmette-Guerin treatments for bladder
cancer. Cancer Control. 2000 Sep-Oct;7(5):476-81.
50- Fishman JR, Walton DT, Flynn NM, Benson DR, deVere White RW. Tuberculous
spondylitis as a complication of intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy. J Urol.
1993 Mar;149(3):584-7.
51- Fleischmann JD, Toossi Z, Ellner JJ, Wentworth DB, Ratliff TL, Imbembo AL.
Urinary interleukins in patients receiving intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy for
superficial bladder cancer. Cancer. 1989 Oct;64(7):1447-54.
52- Foster DR. Miliary tuberculosis following intravesical BCG treatment. Br J Radiol.
1997 Apr;70(832):429.
53- Francim R. Le cancer en France:Incidence et mortalité 1999. Ministère de l'
Emploi et
de la Solidarité.
60
54- Gattegno B, Chopin D. Tumeurs superficielles de la vessie. Rapport du Congrès 2001
de l’Association française d’Urologie (article en français). Prog Urol. 2001 ;11(5) :7851190.
55- Gonzalez JA, Marcol BR, Wolf MC. Complications of intravesical bacillus CalmetteGuerin: a case report. J Urol. 1992 Dec;148(6):1892-3.
56- Goupille P, Poet JL, Jattiot F, Mattei JP, Vedere V, Tonolli-Serabian I, et al. Three
cases of arthritis after BCG therapy for bladder cancer. Clin Exp Rheumatol. 1994 MarApr;12(2):195-7.
57- Graziano DA, Jacobs D, Lozano RG, Buck RL. A case of granulomatous hepatitis
after intravesical bacillus Calmette-Guerin administration. J Urol. 1991 Oct;146(4):11189.
58- Grossman HB. Bladder contracture following intravesical BCG immunotherapy.
Urology. 1993 Apr; 41(4):353-5.
59- Guerin C. The history of BCG in. Rosenthal SR, editor. BCG vaccine: tuberculosiscancer. Littleton (MA): PSG Publishing Co. Inc.,1980:35-43.
60- Guerra CE, Betts RF, O'
Keefe RJ, Shilling JW. Mycobacterium bovis osteomyelitis
involving a hip arthroplasty after intravesicular bacille Calmette-Guerin for bladder
cancer. Clin Infect Dis. 1998 Sep;27(3):639-40.
61- Gupta RC, Lavengood R Jr, Smith JP. Miliary tuberculosis due to intravesical bacillus
Calmette-Guerin therapy. Chest. 1988 Dec;94(6):1296-8.
62- Hakim S, Heaney JA, Heinz T, Zwolak RW. Psoas abscess following intravesical
bacillus Calmette-Guerin for bladder cancer: a case report. J Urol. 1993 Jul;150(1):188-9.
63- Havran WL, Boismenu R. Activation and function of gamma delta T cells. Curr Opin
Immunol. 1994 Jun;6(3):442-6.
64- Hellinger WC, Oldenburg WA, Alvarez S. Vascular and other serious infections with
Mycobacterium bovis after bacillus of Calmette-Guerin therapy for bladder cancer. South
Med J. 1995 Dec;88(12):1212-6.
65- Herr HW, Pinsky CM, Whitemore WF Jr, Oettgen HF, Melamed MR. Effect of
intravesical Bacillus Calmette-Guerin (BCG) on carcinoma in situ of the bladder. Cancer.
1983 Apr 1;51(7):1323-6.
66- Herr HW, Pinsky CM, Whitmore WF Jr, Sogani PC, Oettgen HF, Melamed MR.
Long-term effect of intravesical bacillus Calmette-Guerin on flat carcinoma in situ of the
bladder. J Urol. 1986 Feb;135(2):265-7.
67- Herr HW, Sogani PC. Does early cystectomy improve the survival of patient with
high risk superficial bladder tumors? J Urol. 2001 Oct;166(4):1296-9.
61
68- Hoft DF, Brown RM, Roodman ST. Bacillus Calmette Guerin vaccination enhances
human gamma delta T cell responsiveness to mycobacteria suggestive of a memory-like
phenotype. J Immunol. 1998;161:1045-54.
69- Hogarth MB, Thomas S, Seifert MH, Tariq SM. Reiter'
s syndrome following
intravesical BCG immunotherapy. Postgrad Med J. 2000 Dec;76(902):791-3.
70- Honl BA, Keeling JH, Lewis CW, Thompson IM. A pityriasis rosea-like eruption
secondary to bacillus Calmette-Guerin therapy for bladder cancer. Cutis. 1996
Jun;57(6):447-50.
71- Hudson MA, Brown EJ, Ritchey JK, Ratliff TL. Modulation of fibronectin-mediated
Bacillus Calmette-Guerin attachment to murine bladder mucosa by drugs influencing the
caogulation pathways. Cancer Res. 1991 Jul 15;51(14):3726-32.
72- Hudson MA, Herr HW. Carcinoma in situ of the bladder. J Urol. 1995 Mar;153(3 Pt
1): 564-72.
73- Israel-Biet D, Venet A, Sandron D, Ziza JM, Chretien J. Pulmonary complications of
intravesical Bacille Calmette-Guerin immunotherapy. Am Rev Respir Dis. 1987 Mar;
135(3):763-65.
74- Izes JK, Bihrle W 3rd, Thomas CB. Corticosteroid-associated fatal mycobacterial
sepsis occurring 3 years after instillation of intravesical bacillus Calmette-Guerin. J Urol.
1993 Nov;150(5 Pt 1):1498-1500.
75- Jackson AM, Alexandroff AB, Kelly RW, Skibinska A, Esuvaranathan K, Prescott S,
et al. Changes in urinary cytokines and soluble intercellular adhesion molecule-1 (ICAM1) in bladder cancer patients after bacillus Calmette-Guerin (BCG) immunotherapy. Clin
Exp Immunol. 1995 Mar;99(3):369-75.
76- Jasmer RM, McCowin MJ, Webb WR. Miliary lung disease after intravesical bacillus
Calmette-Guerin immunotherapy. Radiology. 1996 Oct;201(1):43-4.
77- Jones HC and Swinney J. Thiotepa in the treatment of tumours of the bladder. Lancet.
1961 Sep 16;2:615-8.
78- Kadhim SA, Chin JL, Batislam E, Karlik SJ, Garcia B, Skamene E. Genetically
regulated response to intravesical bacillus Calmette Guerin immunotherapy of orthotopic
murine bladder tumor. J Urol. 1997 Aug;158(2):646-52.
79- Kaempfer R, Gerez L, Farbstein H, Madar L, Hirschman O, Nussinovich R, et al.
Prediction of response to treatment in superficial bladder carcinoma through pattern of
interleukin-2 gene expression. J Clin Oncol. 1996 Jun;14(6):1778-86.
80- Kamat AM, Lamm DL. Intravesical therapy for superficial bladder cancer. Infect
Urol. 1999; 12(2):37-55.
62
81- Katz DS, Wogalter H, D’Esposito RF, Cunha BA. Mycobacterium bovis vertebral
osteomyelitis and psoas abscess after intravesical BCG therapy for bladder carcinoma.
Urology. 1992 Jul;40(1):63-6.
82- Kelley DR, Ratliff TL, Catalona WJ, Shapiro A, Lage JM, Bauer WC, et al.
Intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy for superficial bladder cancer: effect of
bacillus Calmette-Guerin viability on treatment results. J Urol. 1985 Jul; 134(1):48-53.
83- Kilciler M, Tan O, Ozgok Y, Tahmaz L, Deveci S, Erduran D, et al. Nephrogenic
adenoma of the bladder after intravesical bacillus Calmette-Guerin treatment. Urol int.
2000;64(4):229-32.
84- Kristjansson M, Green P, Manning HL, Slutsky AM, Brecher SM, von Reyn CF, et al.
Molecular confirmation of bacillus Calmette-Guerin as the cause of pulmonary infection
following urinary tract instillation. Clin Infect Dis. 1993 Aug;17(2):228-30.
85- La Vecchia C, Negri E. Nutrition and bladder cancer. Cancer Causes Control. 1996
Jan;7(1):95-100.
86- Lamm DL. Efficacy and safety of bacille Calmette-Guerin immunotherapy in
superficial bladder cancer. Clin Infect Dis. 2000 Sep;31 Suppl 3:S86-90.
87- Lamm DL, Blumenstein BA, Crissman JD, Montie JE, Gottesman JE, Lowe BA, et al.
Maintenance bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for recurrent TA, T1 and
carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: a randomized Southwest
Oncology Group Study. J Urol. 2000 Apr;163(4):1124-9.
88- Lamm DL, DeHaven JI, Shriver J, Sarosdy MF. Prospective randomized comparison
of intravesical with percutaneous bacillus Calmette-Guerin versus intravesical bacillus
Calmette-Guerin in superficial bladder cancer. J Urol. 1991 Apr;145(4):738-40.
89- Lamm DL, Griffith JG. Intravesical therapy : does it affect the natural history of
bladder cancer? Semin Urol. 1992 Feb;10(1):39-44.
90- Lamm DL, Steg A, Boccon-Gibod L, Morales A, Hanna MG Jr, Pagano F, et al.
Complications of Bacillus Calmette-Guerin immunotherapy: review of 2602 patients and
comparison of chemotherapy complications. Prog Clin Biol Res. 1989;310:335-55.
91- Lamm DL, Stogdill VD, Stogdill BJ, Crispen RG. Complications of bacillus
Calmette-Guerin immunotherapy in 1,278 patients with bladder cancer. J Urol. 1986
Feb;135(2):272-4.
92- Lamm DL, Thor DE, Harris SC, Reyna JA, Stogdill VD, Radwin HM. Bacillus
Calmette-Guerin immunotherapy of superficial bladder cancer. J Urol. 1980
Jul;124(1):38-40.
93- Lamm DL, van der Meijden AP, Morales A, Brosman SA, Catalona WJ, Herr HW,
Soloway MS, Steg A, Debruyne FM. Incidence and treatment of complications of bacillus
Calmette-Guerin intravesical therapy in superficial bladder cancer. J Urol. 1992
Mar;147(3):596-600.
63
94- Lang T, Prina E, Sibthorpe D, Blackwell JM. Nramp1 transfection transfers
Ity/Lsh/bcg-related pleiotropic effects on macrophage activation : influence on antigen
processing and presentation. Infect Immun. 1997;65(2):380-86.
95- Lapham R.L., Grignon D., and Ro JY. Pathologic prognostic parameters in bladder
urothelial biopsy, transurethral resection, and cystectomy specimens. Semin Diagn Pathol.
1997 May;14(2):109-22.
96- Lattime EC, Gomella LG, McCue PA. Murine bladder carcinoma cells present to
BCG-specific CD4+ T-cells. Cancer Res. 1992 Aug 1;52(15):4286-90.
97- Le Cam Y, Beuscart C, Le Moal S, Bousser J, Zimbacca F. BCG sepsis : a serious
complication of intravesical BCGtherapy (article en français). Rea Urg. 1999;8:335-7.
98- Lebret T, Bohin D, Kassardjian Z, Hervé JM, Molinie V, Barre P, et al. Recurrence,
progression and successin stage Ta grade 3 bladder tumors treated with low dose bacillus
Calmette-Guerin instillations. J Urol. 2000 Jan;163(1):63-7.
99- Leebeek FW, Ouwendijk RJ, Kolk AH, Dees A, Meek JC, Nienhuis JE, et al.
Granulomatous hepatitis caused by Bacillus Calmette-Guerin (BCG) infection after BCG
bladder instillation. Gut. 1996 Apr;38(4):616-8.
100- Legout L, Maulin L, Senneville E, Leduc L, Leroy O, Georges H, et al.
Mycobacterial sepsis following instillation of intravesical Calmette-Guérin bacillus. Is
corticosteroidal therapy necessary? (article en français). Méd Mal Infect. 2001;31 :29-32.
101- Leibovici D, Zisman A, Chen-Levyi Z, Cypele H, Siegel YI, Faitelovich S, et al.
Elevated prostate specific antigen serum levels after intravesical instillation of bacillus
Calmette-Guerin. J Urol. 2000 Nov;164(5):1546-9.
102- Mangiarotti B, Trinchieri A, Marconato R, Pisani E. Skin abscess after intravesical
instillation of bacillus Calmette-Guerin for prophylactic treatment of transitional cell
carcinoma. J Urol. 2002 Sep;168(3):1094-5.
103- Martinez-Pineiro JA, Flores N, Isorna S, Solsona E, Sebastian JL, Pertusa C, et al;
for CUETO (Club Urologico Espanol de Tratamiento Oncologico). Long-term follow-up
of a randomized prospective trial comparing a standard 81 mg dose of intravesical bacille
Calmette-Guerin with a reduced dose of 27 mg in superficial bladder cancer. BJU Int.
2002 May;89(7):671-80.
104- Mathe G, Amiel JL, Schwarzenberg L, Schneider M, Cattan A, Schlumberger JR, et
al. Active immunotherapy for acute lymphoblastic leukaemia. Lancet. 1969 Apr
5;1(7597):697-9.
105- McParland C, Cotton DJ, Gowda KS, Hoeppner VH, Martin WT, Weckworth PF.
Miliary Mycobacterium bovis induced by intravesical bacille Calmette-Guerin
immunotherapy. Am Rev Respir Dis. 1992 Nov;146(5 Pt 1):1330-3.
106- Meyer JP, Persad R, Gillatt DA. Use of bacille Calmette-Guerin in superficial
bladder cancer. Postgrad Med J. 2002 Aug;78(922):449-54.
64
107- Mignon F, Chevriere A, Mesurolle B, El Hajam M, Morel H, Lacombe P. Miliary
induced by intravesical BCG immunotherapy for carcinoma of the bladder : CT Findings
(article en français). J Radiol. 2002 Mar;83(3):368-71.
108- Milas L, Maillefert JF, Michel F, Piroth C, Wautot A, Tavernier C. Refractory
arthropathy after intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy. Usefulness of isoniazide.
Rev Rhum Engl Ed. 1999 Feb;66(2):106-8.
109- Molina JM, Rabian C, D'
Agay MF, Modai J. Hypersensitivity systemic reaction
following intravesical bacillus Calmette-Guerin: successful treatment with steroids. J
Urol. 1992 Mar;147(3):695-7.
110- Morales A. Long-term results and complications of intracavitary bacillus CalmetteGuerin therapy for bladder cancer. J Urol. 1984 Sep;132(3):457-9.
111- Morales A, Chin JL, Ramsey EW. Mycobacterial cell wall extract for treatment of
carcinoma in situ of the bladder. J Urol. 2001 Nov;166(5):1633-7;discussion 1637-8.
112- Morales A, Eidinger D, Bruce AW. Intracavitary bacillus Calmette-Guerin in the
treatment of superficial bladder tumors. J Urol. 1976 Aug;116(2):180-3.
113- Morgan MB, Iseman MD. Mycobacterium bovis vertebral osteomyelitis as a
complication of intravesical administration of Bacille Calmette-Guerin. Am J Med. 1996
Mar;100(3):372-3.
114- Mouly S, Berenbaum F, Kaplan G. Remitting seronegative symmetrical synovitis
with pitting edema following intravesical bacillus Calmette-Guerin instillation. J
Rheumatol. 2001 Jul;28(7):1699-701.
115- Mungan NA, Witjes JA. Bacille Calmette-Guerin in superficial transitional cell
carcinoma. Br J Urol. 1998 Aug;82(2):213-23.
116- Onur O, Celiker R. Polyarthritis as a complication of intravesical bacillus CalmetteGuerin immunotherapy for bladder cancer. Clin Rheumatol. 1999;18(1):74-6.
117- Pagano F, Bassi P, Milani C, Meneghini A, Maruzzi D, Garbeglio A. A low dose
bacillus Calmette-Guerin regimen in superficial bladder cancer therapy: is it effective? J
Urol. 1991 Jul;146(1):32-5.
118- Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Estimates of the worldwide incidence of 25 major
cancers in 1990. Int J Cancer.1999 Mar;80(6):827-41.
119- Patard JJ, Brasseur F, Gil-Diez S, Radvanyi F, Marchand M, François P, et al.
Expression of MAGE genes in transitional-cell carcinomas of the urinary bladder. Int J
Cancer. 1995 Feb 20;64(1):60-4.
120- Patard JJ, Guille F, Lobel B, Abbou CC, Chopin D. Current state of knowledge
concerning the mechanisms of action of BCG (article en français). Prog Urol. 1998
Jun;8(3):415-21.
65
121- Patard JJ, Saint F, Izadifar V, Muscatelli Groux B, Maille P, Abbou CC, et al. Valeur
pronostique de l’IL-2 et de l’IFN gamma urinaires après traitement par BCG endovésical
(article en français). Prog Urol. 1996;6:19A.
122- Pavlovich CP, Kraling BM, Stewart RJ, Chen X, Bochner BH, Luster AD, et al.
BCG-induced urinary cytokines inhibit microvascular endothelial cell proliferation (article
en français). J Urol. 2000 Jun;163(6):2014-21.
123- Pearl R. Cancer and tuberculosis. Am J Hyg. 1929;9:97.
124- Pedersen-Bjergaard J, Ersboll J, Hansen VL, Sorensen BL, Christoffersen K, HouJensen K, Nissen NI, Knudsen JB, Hansen MM. Carcinoma of the urinary bladder after
treatment with cyclophosphamide for non-Hodgkin'
s lymphoma. N Engl J Med. 1988 Apr
21;318(16):1028-32.
125- Pfister C, Flaman JM, Dunet F, Grise P, Frebourg T. p 53 mutations in bladder
tumors inactivate the transactivation of the p21 and Bax genes, and have a predictive
value for the clinical outcome after bacillus Calmette-Guerin therapy. J Urol. 1999
Jul;162(1):69-73.
126- Pisani P, Parkin DM, Bray F, Ferlay J. Estimates of the worldwide mortality from 25
cancers in 1990. Int J Cancer. 1999 Sep;83(1): 18-29. Erratum in: Int J Cancer. 1999 Dec
10;83(6):870-3.
127- Prescott S, Jackson AM, Hawkyard SJ, Alexandroff AB, James K. Mechanisms of
action of intravesical bacille Calmette-Guerin: local immune mechanisms. Clin Infect Dis.
2000 Sep;31 Suppl 3:S91-3.
128- Prescott S, James K, Hargreave TB, Chisholm GD, Smyth JF. Radio-immunoassay
detection of interferon-gamma in urine after intravesical Evans BCG therapy. J Urol. 1990
Nov;144(5):1248-51.
129- Price GE. Arthritis and iritis after BCG therapy for bladder cancer. J Rheumatol.
1994 Mar;21(3):564-5.
130- Proctor DD, Chopra S, Rubenstein SC, Jokela JA, Uhl L. Mycobacteremia and
granulomatous hepatitis following initial intravesical bacillus Calmette-Guerin instillation
for bladder carcinoma. Am J Gastroenterol. 1993 Jul;88(7):1112-5.
131- Rabe J, Neff KW, Lehmann KJ, Mechtersheimer U, Georgi M. Miliary tuberculosis
after intravesical bacille Calmette-Guerin immunotherapy for carcinoma of the bladder.
AJR Am J Roentgenol. 1999 Mar;172(3):748-50.
132- Ratliff TL, Gillen D, Catalona WJ. Requirement of a thymus dependant immune
response for BCG-mediated antitumor activity. J Urol. 1987 Jan;137(1):155-8.
133- Ratliff TL, Kavoussy LR, Catalona WJ. Role of fibronectin in intravesical BCG
therapy for superficial bladder cancer. J Urol. 1988 Feb;139(2):410-4.
66
134- Rawls WH, Lamm DL, Lowe BA, Crawford ED, Sarosdy MF, Montie JE, et al. Fatal
sepsis following intravesical bacillus Calmette-Guerin administration for bladder cancer. J
Urol. 1990 Dec;144(6):1328-30.
135- Reichert DF, Lamm DL. Long term protection in bladder cancer following
intralesional immunotherapy. J Urol. 1984 Sep;132(3):570-3.
136- Rischmann P. Diagnosis of bladder tumors (article en français). Rev Prat. 2002 Jan
1;52(1):32-5.
137- Rischmann P, Desgrandchamps F, Malavaud B, Chopin DK. BCG intravesical
instillations: recommendations for side-effects management. Eur Urol. 2000;37 Suppl
1:33-6.
138- Rubenstein M, Muchnik S, Chet M, Shaw MW, Mickiel CF, Guinan PD. Tumor
infiltrating lymphocytes: the effect of bacillus Calmette-Guerin on helper/supressor-T cell
ratios of treated and untreated tumors. J Urol. 1991 Dec;146(6):1650-3.
139- Saint F, Irani J, Salomon L, Debois H, Abbou CC, Chopin D. Tolerance and
efficiency of intravesical instillation of Calmette-Guerin in the prophylactic treatment of
superficial bladder tumors, using a maintenance treatment (article en français). Prog Urol.
2001 Sep;11(4):647-56.
140- Saint F, Patard JJ, Abbou CC, Chopin DK. Evaluation of cellular tumor rejection
mechanisms in peri tumoral bladder wall after BCG treatment. J Urol. 1996;155:567A.
141- Saint F, Patard JJ, Hoznek A Maillé P, Abbou CC et al. Impact d’une deuxième cure
de BCG sur le profil de réponse immunitaire des patients ayant récidivé après un premier
traitement par BCG endovésical (article en français). Prog Urol. 1997;7:117A.
142- Saint F, Patard JJ, Irani J, Salomon L, Hoznek A, Legrand P, et al. Leukocyturia as
predictor of tolerance and efficacy of intravesical BCG maintenance therapy for
superficial bladder cancer. Urology. 2001 Apr;57(4):617-21;discussion 621-2.
143- Saint F, Patard JJ, Maille P, Soyeux P, Hoznek A, Salomon L, et al. Pronostic value
of a T helper 1 urinary cytokine response following intravesical bacillus Calmette-Guerin
treatment for superficial bladder cancer. J Urol. 2002 Jan;167(1):364-7.
144- Saint F, Patard JJ, Salomon L, Alame W, Cicco A, Abbou CC, et al. Mechanisms of
action of BCG: towards a new individualized therapeutic approach? Prog Urol. 2000
Dec;10(6):1118-26. Review. Article en français.
145- Saint F, Salomon L, Quintela R, Cicco A, Abbou CC, Chopin DK. Classification,
favorable characteristics, prevention and treatment of adverse side-effects associated with
Bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial bladder cancer (article en
français). Ann Urol (Paris). 2002 Mar;36(2):120-31.
146- Sakamoto GD, Burden J, Fisher D. Systemic bacillus-Calmette Guerin infection after
transurethral administration for superficial bladder carcinoma. J Urol. 1989
Oct;142(4):1073-4; discussion 1074-5.
67
147- Satge D, Pommepuy I, Hassan T, Goburdhun J, Flejou JF. Ulcerative terminal ileitis
after BCG therapy for bladder carcinoma. Histopathology. 2002 Sep;41(3):266-8.
148- Schamhart DH, de Boer EC, Bevers RF, Kurth KH, Steerenberg PA. Mycobacterial
adhence and BCG treatment of superficial bladder cancer. Prog Clin Biol Res.
1992;378:75-80.
149- Schleinitz N, Bernit E, Harle JR. Severe hemophagocytic syndrome after intravesical
BCG instillation. Am J Med. 2002 May;112(7):593-4.
150- Schwartzenberg JM, Smith DD, Lindsley HB. Bacillus Calmette-Guerin associated
arthropathy mimicking undifferentiated spondyloarthropathy. J Rheumatol. 1999
Apr;26(4):933-5.
151- Seelig MH, Oldenburg WA, Klingler PJ, Blute ML, Pairolero PC. Mycotic vascular
infections of large arteries with Mycobacterium bovis after intravesical bacillus CalmetteGuerin therapy: case report. J Vasc Surg. 1999 Feb;29(2):377-81.
152- Shahin O, Thalmann GN, Rentsch C, Mazzucchelli L, Studer UE. A retrospective
analysis of 153 patients treated with or without intravesical bacillus Calmette-Guerin for
primary stage T1 grade 3 bladder cancer : recurrence, progression and survival. J Urol.
2003 Jan;169(1):96-100;discussion 100.
153- Shelley MD, Kynaston H, Court J, Wilt TJ, Coles B et al. A systematic review of
intravesical bacillus Calmette-Guerin plus transurethral resection vs transurethral
resection alone in Ta and T1 bladder cancer. BJU Int. 2001 Aug;88(3):209-16.
154- Sicard D, Steg A, Leleu C, Boccaccio F, Abadia R, Tulliez M, et al. "BCGitis", a
systemic complication of intravesical BCG therapy of bladder tumor (article en français).
Ann Med Interne (Paris). 1987;138(7):555-6.
155- Smith RL, Alexander RF, Aranda CP. Pulmonary granulomata. A complication of
intravesical administration of bacillus Calmette-Guerin for superficial bladder carcinoma.
Cancer. 1993 Mar 1;71(5):1846-7.
156- Sobin LH, Wittekind C. UICC (Union Internationale Contre le Cancer). TNM
classification of malignant tumours 6th Edition. New York:Wiley-Liss,2002.
157- Stanisic TH, Brewer ML, Graham AR. Intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy
and associated granulomatous renal masses. J urol. 1986 Feb ;135(2) :356-8.
158- Steg A, Leleu C, Debre B, Boccon-Gibod L, Sicard D. Systemic bacillus CalmetteGuerin infection, '
BCGitis'
, in patients treated by intravesical bacillus Calmette-Guerin
therapy for bladder cancer. Eur Urol. 1989;16(3):161-4.
159- Steg A, Sicard D, Leleu C, Debre B, Boccon-Gibod L. Systemic complications of
intravesical BCG therapy for bladder cancer. Lancet. 1985 Oct 19;2(8460):899.
160- Stilmant MM, Siroky MB. Nephrogenic adenoma associated with intravesical
bacillus Calmette-Guerin treatment: a report of 2 cases. J Urol. 1986 Feb;135:359-61.
68
161- Stone DR, Estes NA 3rd, Klempner MS. Mycobacterium bovis infection of an
implantable defibrillator following intravesical therapy with bacille Calmette-Guerin. Clin
Infect Dis. 1993 Jun ;16(6) :825-6.
162- Taylor JA, Umbach DM, Stephens E, Castranio T, Paulson D, Robertson C, Mohler
JL, Bell DA. The role of N-acetylation polymorphisms in smoking-associated bladder
cancer: evidence of a gene-gene-exposure three-way interaction. Cancer Res. 1998 Aug
15;58(16):3603-10.
163- Terris MK, Macy M, Freiha FS. Transrectal ultrasound appearence of prostatic
granulomas secondary to bacillus Calmette-Guerin instillation. J Urol. 1997
Jul;158(1):126-7.
164- Thanhauser A, Bohle A, Schneider B, Reiling N, Mattern T, Ernst M, et al. The
induction of bacillus Calmette-Guerin-activated killer cells requires the presence of
monocytes and T-helper type-1 cells. Cancer Immunol Immunother. 1995 Feb;40(2):1038.
165- Thepot C, Martigny J, Simon L, Bellin J, Larget-Piet B, Chevalier X. Acute
polyarthritis after BCG-therapy for bladder carcinoma in a patient with ankylosing
spondylitis. Rev Rhum Engl Ed. 1995 Jun;62(6):459-61.
166- Thompson D, Cumming J. Granulomatous hepatitis following intravesical BCG
therapy. Br J Urol. 1990 Oct;66(4):432-3.
167- Tomatis L, Aitio A, et al. Cancer : Causes, occurence and control. IARC Lyon:Sci
Publ.,1990.
168- Truelson T, Wishnow KI, Johnson DE. Epididymo-orchitis developing as a late
manifestation of intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy and masquerading as a
primary testicular malignancy: a report of 2 cases. J Urol. 1992 Nov;148(5):1534-5.
169- van der Meijden AP. Practical approaches to the prevention and treatment of adverse
reactions to BCG. Eur Urol. 1995;27 Suppl 1:23-8.
170- van der Meijden AP, Sylvester RJ. BCG immunotherapy for superficial bladder
cancer : An overview of the past, the present and the future. EAU Update Series 1
2003:80-86.
171- van der Meijden AP, Sylvester RJ, Oosterlinck W, Hoeltl W, Bono AV; EORTC
Genito-Urinary Tract Cancer Group. Maintenance Bacillus Calmette-Guerin for Ta T1
bladder tumors is not associated with increased toxicity : Results from a European
Organisation for Research and Treatment of Cancer Genito-urinary Groug phase III trial.
Eur Urol. 2003 Oct;44(4) :429-34.
172- Vegt PD, van der Meijden AP, Sylvester R, Brausi M, Holtl W, de Balincourt C.
Does isoniazid reduce side effects of intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy in
superficial bladder cancer? Interim results of European Organization for Research and
Treatment of Cancer Protocol 30911. J Urol. 1997 Apr;157(4):1246-9.
69
173- Viallard JF, Denis D, Texier-Maugein J, Parrens M, Faure I, Pellegrin JL, et al.
Disseminated infection after bacille Calmette-Guerin instillation for treatment of bladder
carcinoma. Clin Infect Dis. 1999 Aug;29(2):451-2.
174- Wada S, Watanabe Y, Shiono N, Masuhara H, Hamada S, Ozawa T, et al.
Tuberculous abdominal aortic pseudoaneurysm penetrating the left psoas muscle after
BCG therapy for bladder cancer. Cardiovasc Surg. 2003 Jun;11(3):231-5.
175- Whittaker JA, Bentley DP, Melville-Jones GR, Slater AJ. Granuloma formation in
patients receiving BCG immunotherapy. J Clin Pathol. 1976 Aug;29(8):693-7.
176- Witjes JA, vd Meijden AP, Witjes WP, Doesburg W, Schaafsma HE, Debruyne FM.
A randomised prospective study comparing intravesical instillations of mitomycine-C,
BCG-Tice and BCG-RIVM in pTa-pT1 tumours and primary carcinoma in situ of the
urinary bladder. Dutch South-East Cooperative Urological Group. Eur J Cancer.
1993;29A:1672-76.
177- Wolf YG, Wolf DG, Higginbottom PA, Dilley RB. Infection of a ruptured aortic
aneurysm and an aortic graft with bacille Calmette-Guerin after intravesical
administration for bladder cancer. J Vasc Surg. 1995 Jul;22(1):80-4.
178- World Cancer Report. Stewart BW, Kleihues P, eds.Lyon:IARCPress (International
Agency for Research on Cancer),2003.
179- Zbar B, Rapp HJ. Immunotherapy of guinea pig cancer with BCG. Cancer. 1974
Oct;34(4 Suppl):Suppl:1532-40.
70
ANNEXES
71
Annexe 1 : Les valeurs des concentrations minimales inhibitrices (mg/ml) montrant la
sensibilité des souches de BCG aux différents agents antimicrobiens en 1995 (169).
72
Annexe 2 : Autoquestionnaire des effets indésirables (145).
73
Annexe 2 (suite): Autoquestionnaire des effets indésirables (145).
74
Annexe 3 : Classifications des effets secondaires selon Saint (145).
75
ABSTRACT
The bladder cancer is in the ninth row of cancers in the world. The main risk factor is
tobacco.
Superficial bladder tumours represent 70 at 80% of bladder cancers. They are
distinguished by their potential of recurrence and progression.
The BCGtherapy is the reference treatment of transitional cell carcinoma of the
bladder with high risk of recurrence and progression disease since the seventies.
This treatment is soiled by some complications mainly not very severe and local but
also serious realizing a delayed hypersensitivity reaction or a sepsis which can impaired vital
prognosis, and called “Generalized BCGitis”.
There is not at the present time a consensus as regards doses of BCG and therapeutic
schedules.
The BCGtherapy’s future belong to molecular biology and to an individualized
therapeutic approach in order to optimize the antitumoural activity while decreasing the
adverse effects.
76
ANNEE : 2004
NOM ET PRENOM DE L’AUTEUR : RENAUD-MARTIN Stéphanie
DIRECTEUR DE THESE : Dr GREDER-BELAN Alix
TITRE DE LA THESE : BCGite généralisée : A propos d’un cas clinique.
-Revue de la littérature-
Le cancer de vessie est au onzième rang des cancers chez l’homme. Le principal
facteur de risque est le tabagisme.
Les tumeurs superficielles de vessie représentent 70 à 80% des cancers vésicaux. Elles
se caractérisent par leur potentiel de récidive et de progression.
La BCGthérapie intravésicale est le traitement de référence des carcinomes
urothéliaux à haut risque de récidive et de progression depuis les années 70.
Cette thérapie est entachée par des complications souvent peu sévères et locales, mais
aussi graves réalisant une réaction d’hypersensibilité retardée ou une dissémination
bactérienne pouvant mettre en jeu le pronostic vital et appelée « BCGite généralisée ».
Il n’existe pas à l’heure actuelle de consensus sur les doses de BCG et les schémas
instillatoires.
L’avenir de la BCGthérapie est à la biologie moléculaire et à une approche
thérapeutique individualisée afin d’optimiser son activité anti-tumorale tout en diminuant les
effets indésirables.
MOTS-CLES :
- Tumeur vessie - chimiothérapie
- Vaccin BCG - usage thérapeutique
- Voie intravésicale
- Vaccin BCG - Effets indésirables
ADRESSE DE L’U.F.R. : 8, Rue du Général SARRAIL
94010 CRETEIL CEDEX