II. Thérapies ciblées des cancers

HORMONOTHERAPIE ET TRAITEMENTS CIBLES ANTI-CANCEREUX
I. Introduction
1. Traitements médicaux des cancers
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Chimiothérapie.
Hormonothérapie.
Thérapies ciblées.
Immunothérapie.
Ces modalités peuvent être combinées :
o Entre elles.
o Et/ou avec la chirurgie.
o Et/ou avec la radiothérapie.
2. Plan du cours
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Hormonothérapie :
o Cancer du sein.
o Cancer de prostate.
Thérapie ciblées :
o Anticorps monoclonaux.
o Autres.
II. Hormonothérapie
1. Principes de l’hormonothérapie
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Certains cancers sont dits hormono-dépendants, car leur croissance dépend de l’action d’une
hormone (stéroïdienne), qui agit par le biais d’un récepteur spécifique situé dans la cellule.
Ces récepteurs hormonaux interviennent dans la transmission du signal de prolifération
cellulaire.
En empêchant l’hormone d’occuper son récepteur, on bloque son effet, stoppe la prolifération
cellulaire et favorise l’apoptose.
Il s’agit donc en fait d’un traitement anti-hormonal.
Les récepteurs hormonaux sont trouvés sur des Cancers bien différenciés (Sein, Prostate).
Cancers bien différenciés = cancers qui évoluent plus lentement et de meilleur pronostic.
2. Hormonothérapie du cancer du sein
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Les récepteurs hormonaux du cancer du sein sont dosés (plusieurs méthodes) sur la pièce
opératoire.
On trouve des récepteurs aux œstrogènes (RE) et à la progestérone (RP).
Il faut savoir que certaines tumeurs expriment RE+RP, certaines que RP, certaines que RE,
certaines aucun récepteur. Retrouvé dans 75% des cancers du sein.
Plus leur taux est élevé, plus la réponse à l’hormonothérapie sera importante et prolongée et
donc la survie meilleure.
Castration :
o Ovariectomie bilatérale : historique.
o Irradiation ovarienne.
o
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Effets secondaires castration chirurgicale ou par irradiation : ménopause précoce et
brutal + risque plus précoce d’ostéoporose.
o Castration chimique réversible par analogue de la LH-RH (Enantone®, Zoladex®,
Decapeptyl®). Effets secondaire de ménopause précoce.
Blocage des récepteurs des œstrogènes par un anti-œstrogène : tamoxifgéène (Nolvadex®).
o Utilisé préférentiellement chez la femme non ménopausée.
o En traitement adjuvant (1cp/jour pendant 5 ans) ou en phase métastatique (1cp/jour
sans durée de prescription définie).
o Effets secondaires : aménorrhée, bouffées de chaleur, adénocarcinome de l’endomètre,
kyste ovarien fonctionnel parfois très douloureux, prise de poids  surveillance
gynécologique.
Inhibition de la synthèse des œstrogènes d’origine surrénalienne par anti-aromatase (Femara®,
Arimidex®, Aromasine®) :
o A n’employer qu’après la ménopause.
o En adjuvant ou en phase métastatique.
o Effets secondaires : bouffées de chaleur, douleurs articulaires, ostéopénie  surveillance
densitométrie osseuse. Douleurs articulaires très fréquentes dans les premiers mois du
traitement, pas toujours même localisation, parfois très handicapant, si persiste on
choisit un des deux autres.
Recommandations pour le traitement adjuvant
Chez la femme non-ménopausée, tumeur RH+  tamoxifène pendant 5ans. Si elle devient
ménopausée en cours de traitement, remplacement par anti-aromatase le temps restant.
Chez la femme ménopausée, tumeur RH+  anti-aromatase pendant 5ans.
Recommandations de Saint-Paul 2007 :
o Nous recommandons la chimiothérapie si elle permet une amélioration de la survie sans
rechute à 10ans d’au moins 5% en valeur absolue.
o Nous recommandons l’hormonothérapie si elle permet une amélioration de la survie
sans rechute à 10ans de 2% en valeur absolue.
Cancer sein métastatique
Les facteurs prédictifs d’hormono-sensibilité et phase métastatique.
o Expression des récepteurs hormonaux : RE+RP+ > RE+RP- > RE-RP+ > RE-RP-).
o Localisation des métastases : tissus mous > os > pleuro-pulmonaire > foie).
o Statut ménopausique : ménopause (>5ans) - périménopause - préménopause.
o Intervalle libre depuis le diagnostic initial : plus de 5ans > rechute à moins de 5 ans après
diagnostic initial.
o Age des patientes : plus l’âge est important meilleure sera la réponse avec
hormonothérapie.
o
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Réponse antérieure à une première ligne d’hormonothérapie : si déjà réponse alors
meilleure réponse pour seconde ligne d’hormonothérapie.
Variation du statut de RE, RP et Her2 entre tumeur primaire et rechute métastatique :
o Une tumeur qui avait des récepteurs au départ peut donner des métastases différentes.
o Exemple : tumeur sans récepteur hormonaux qui en acquiert.
o Exemple 2 : tumeur avec récepteur hormonaux qui les perd.
o Quand on a une métastase de cancer du sein il faut donc faire une biopsie et de
rechercher si elle a les mêmes récepteurs que la tumeur primitive.
3. Hormonothérapie du cancer de prostate
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Castration :
o Chirurgicale : par orchidectomie ou pulpectomie chirurgicale bilatérale.
Pulpectomie : on laisse la peau du scrotum mais on enlève le tissu glandulaire du
testicule ± prothèse.
o Chimique : par injection d’anlogues de la LH-RH d’action retard (Eligard®, Zoladex®,
Decapeptyl®, Enantone®.
o Effets secondaires : bouffées de chaleur, impuissance, asthénie, effet flare-up.
Effet flare-up = stimulation très forte de l’axe hypothalamo-hypophysaire au début du
traitement à l’origine d’un syndrome douloureux important chez patient avec
métastases  + anti-œstrogènes.
Anti-androgènes : bloquant le récepteur des androgènes sur les cellules prostatiques.
o Androcur®, Casodex®, Eulexine®, Anandron®  voie orale.
o Effets secondaires : impuissance, hypogonadisme, œdèmes, thrombose.
Quand donner une hormonothérapie dans un cancer de prostate –QE :
o Lors d’opération on fait curage ganglionnaire, si ganglions envahit alors on n’enlève pas
la prostate (stade avancé)  hormonothérapie.
o Remontée du PSA (appelée « rechute du PSA ») avant symptômes chez patient  on ne
sait pas encore si il faut donner une hormonothérapie.
o Chimiothérapie quand hormonoresistance.
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Faire un Bolla (du médecin français qui l’a découvert) : radiothérapie toujours associé à
hormonothérapie.
4. Conclusion
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L’hormonothérapie est un traitement anti-tumoral, pas un traitement « palliatif » :
Bénéfice démontré (en survie globale) de l’hormonothérapie dans les formes localisées à haut
risque (Bolla 2002, Pilepitch 2003).
Bénéfice Survie glovale chez pN+ (Messing 1999).
Au moins deux nouveaux arrivent : Abiraterone.
Hormonothérapie est la forme la plus ancienne de thérapie ciblée.
II. Thérapies ciblées des cancers
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D’utilisation beaucoup plus récente que les chimiothérapie ou hormonothérapies, les thérapies
ciblées témoignent de notre meilleure compréhension des mécanismes de la carcinogénèse.
Elles correspondent à une approche moléculaire de la cellule cancéreuse, en bloquant une cible
surexprimée.
1. Anticorps Monoclonaux
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Trastuzumab (Herceptin®) : cancer du sein.
Rituximab (Mabthéra®) : lymphomes.
Cetuximab (erbitux®) : cancer colon et ORL.
Bevacizumab (Avastin®) : cancer sein, colon, rein, poumon, ovaire.
Panitumumab (Vectibix®) : cancer colon.
Trastuzumab® : anticorps humanisé anti-HER2
Cibles de l’oncoprotéine HER2.
Haute affinité et spécificité.
Composition :
o 95% humaine.
o 5% murine.
o
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Famille HER :
o HER 1 à 4 : ici on s’intéresse à HER1 et HER2.
o Domaine extra et intracellulaire (avec tyrosine kinase qui entraine la production de
signaux de prolifération).
o
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Anticorps humanisé donc très rare réaction allergique.
Rôle et fonctionnement de HER : modulation de la différenciation + effet prolifératif +
résistance à la chimiothérapie et à la radiothérapie + effet pro-angiogénique
(recrutement des nouveaux vaisseaux, invasion, métastases) + survie cellulaire.
Ne s’emploi que dans les tumeurs surexprimant HER2 (<20%) recherché sur la pièce opératoire.
Utilisé en phase métastatique et en adjuvant pendant 1 an (perfusion IV toutes les 3 semaines),
avec ou sans chimiothérapie.
Surveillance cardiaque (fatigue le cœur, mais pas de lésion définitive).
Avant découverte traitement anti-HER :
o Patientes exprimant HER : moins bonne survie.
o Patientes n’exprimant pas HER : meilleure survie.
Avec traitement anti-HER :
o Patiente exprimant HER + traitement anti-HER : meilleure survie.
o Patientes n’exprimant pas HER : moins bonne survie.
Cetuximab
Agit sur le récepteur de l’EGF (epidermal grownth factor).
N’agit que sur les tumeurs n’ayant pas de mutation du gène k-ras (protéine majeure dans la
transmission du signal) recherché en biologie moléculaire
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S’emploi en association à la chimiothérapie ou à la radiothérapie.
Effets secondaires : réaction allergique, toxicité cutanée (sécheresse + rash acnéiforme).
Bevacizumab
Ne nécessite pas de recherche de cible préalable.
En association à la chimiothérapie ou en monothérapie.
Perfusion IV toutes les 2 à 3 semaines.
Effets secondaires : HTA, épistaxis, toxicité rénale, perforations digestives, risque
thromboembolique.
Avastin® : spécificité de la voie du VEGF.
o Normalisation de la vascularisation tumorale.
Deux étapes au cours du développement tumoral :
o Une phase dormante avasculaire :
o Tumeurs de petite taille caractérisées par un équilibre entre prolifération et
apoptose. Diamètre tumoral < 2mm.
o Aucun nouveau vaisseau ne se forme.
o Une phase vasculaire :
o Switch angiogénique et néo-vascularisation tumorale : avec perte de l’équbilire
entre facteurs anti-angiogénique et facteurs pro-angiognéniques.
o La tumeur acquiert la capacité à stimuler la formation de nouveaux
vaisseaux via la production de VEGF.
o Forte croissance tumorale : survie et prolifération anarchique des cellules
cancéreuses favorisées par la présence des néo-vaisseaux.
L’angiogénèse intervient tôt au cours du processus tumoral.
Via les VEGF-R situés à la surface des cellules endothéliales  bloqué empêche néoangiogénèse.
2. Les TKI (Tyrosine Kinase Inhibitor)
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Petites molecules.
Voie orale.
Délivrance en officine de ville.
Problème du cout dans les traitements au long cours.
Effets secondaires : HTA, toxicité cutanée, diarrhée, asthénie.
Quelques noms de médicaments :
o Sunitinib ,Sutent® : cancer du rein.
o Sorafénib, Newacar® : cancer rein et récemment le foie (car peu sensible chimio).
o Géfitinib, Iressa® : cancer du poumon.
o Erlotinib, Tarceva® : cancer du poumon.
o Imatinib, Glivec® : LMC, GIST (tumeur du stroma gastro-intestinal).
o Ces traitements révolutionnaires pour le cancer du rein car insensible à la
chimiothérapie.
Modifications avec les TKI :
o Pas d’alopécie mais cheveux boucles, et se panache (blanc et noir)  4 semaines de
traitement cheveux blanchissent puis 2 semaines de traitement pousse avec leur couleur
normale.
o
o
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Pousse des cils augmentés.
Syndrome main-pied : prolifération de la couche cornée sur peau très sèche (très
douloureux ! Patients ne peuvent plus marcher). Conseil systématique de voir
régulièrement le pédicure.
o Aphtes (pas d’origine bactérien ou mycosique).
Toxicité angiogénique : toxicités de classe.
o Hypertension.
o Infarctus.
o Thrombose, embolie.
o Micro-angiopathie.
o Toxicité SNC.
o Toxicité hématologique.
o Toxicité cutanée.
o Œdème.
o Nécrose.
o Saignement.
o Asthénie.