Déclaration de la tuberculose à germes multirésistants : proposition

INT J TUBERC LUNG DIS 13(5):548–550
© 2009 The Union
PROBLÈMES NON RÉSOLUS
Déclaration de la tuberculose à germes multirésistants :
proposition d’une définition pour le résultat
du traitement « échec »
C-Y. Chiang, J. A. Caminero, D. A. Enarson
International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Paris, France
LES PATIENTS atteints de tuberculose à germes multirésistants (TB-MDR) ne constituent pas un groupe
homogène. Certains d’entre eux n’ont jamais bénéficié d’un traitement antituberculeux, certains ont été
traités par des médicaments antituberculeux de première ligne et d’autres par des médicaments de seconde ligne.1,2 La durée du traitement de la TB-MDR
varie considérablement chez les patients déclarés.
Burgos et coll. ont signalé une durée médiane avant
la négativation des cultures de crachats de 14,6 semaines, mais avec une durée maximale de 3,4 années.3
Geerligs et al. ont signalé une moyenne de 20 mois,
avec une durée maximale de 4,5 années.4 Le résultat
déclaré du traitement pour la TB-MDR varie lui aussi
largement,3–13 allant de 97% à San Francisco3 à moins
de 40% en France.5
Les méthodes utilisées pour analyser le résultat du
traitement de la TB-MDR n’ont été standardisées
que récemment. Les définitions du résultat du traitement de la TB-MDR proposées par Laserson et al.2
ont été adoptées dans les directives de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) pour la prise en
charge de la TB à germes résistants au sein des programmes.1 Ceci a constitué une étape importante
pour permettre des comparaisons internationales des
résultats du traitement de la TB-MDR. La définition
de « l’échec » dans ces directives est la suivante : le
traitement doit être considéré comme un échec si deux
ou plus des cinq cultures enregistrées au cours des
12 derniers mois sont positives ou si n’importe laquelle des trois dernières cultures est positive. Le traitement sera également considéré comme un échec si
l’on a pris la décision clinique d’arrêter le traitement
précocement en raison d’une mauvaise réponse ou
d’effets indésirables.1,2
La définition de « l’échec » ne peut pas être utilisée de manière prospective pour conduire la prise en
charge de la TB-MDR, car elle n’indique pas à quel
mois du traitement l’échec doit être déclaré lorsque la
bacilloscopie des crachats du patient reste positive.
Les patients classés comme « échecs » pourraient
encore être substantiellement différents dans divers
contextes. Dans un contexte, les patients peuvent être
déclarés comme « échecs » s’ils sont toujours positifs
à l’examen des crachats après 12 mois de traitement
médical, alors que dans un autre contexte, le régime
de traitement peut avoir été modifié, une résection
chirurgicale exécutée et le traitement prolongé jusqu’à
3 années ou davantage avant d’exclure finalement la
possibilité de déclarer le patient comme « guéri ».
La définition d’échec ou de guérison ne prend pas
spécifiquement en compte les modifications du régime de traitement. Les modifications des régimes de
traitement sont habituelles dans les contextes qui appliquent une stratégie de traitement standardisé suivi
d’un traitement individualisé ou celle d’un traitement
empirique suivi par un traitement individualisé dès
que les résultats des tests de sensibilité aux médicaments (DST) sont disponibles.1 Il faut habituellement
moins de 3 mois pour obtenir les résultats des DST et
le traitement est modifié pour augmenter les chances
d’arriver à un résultat favorable.
Toutefois, les cliniciens peuvent également modifier le régime de traitement en raison de la persistance
d’une positivité des crachats.14 Dans les directives de
l’OMS, il est recommandé que « les patients qui ne
montrent aucun signe d’amélioration après 4 mois de
traitement de la TB-MDR risquent un échec du traitement »,1 ainsi que « le régime de traitement devrait
être revu en en tenant compte des antécédents médicaux, des contacts et de tous les résultats des tests de
sensibilité aux médicaments. Si le régime est considéré
comme inadéquat, il faut en élaborer un nouveau ».1
Cette recommandation encourage les cliniciens à modifier les régimes et à prolonger les traitements chez
les patients qui n’y répondent pas.
Il est important de prendre des mesures lorsqu’un
régime n’est plus efficient, parce que l’application prolongée d’un régime inefficient dans le traitement de la
TB-MDR est susceptible d’entraîner une extension de
Auteur pour correspondance : Chiang Chen-Yuan, No. 26-2, Lane 46, Kuang-Fu South Rd, Taipei, Taiwan 105. Tel :
(+886) 2-2577 1501. Fax : (+886) 2-2557 5584. e-mail : [email protected]
[Traduction de l’article : « Reporting on multidrug-resistant tuberculosis: a proposed definition for the treatment outcome
‘failed’ » Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13 (5): 548–550]
2
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
la résistance aux médicaments et un échec du traitement. Il est essentiel d’introduire le concept d’échec
du régime lorsque le régime utilisé n’est plus adéquat.
Une modification du régime de traitement liée à la
persistance d’une expectoration positive qui n’incorporerait pas le concept d’échec du régime peut rendre
non comparables les résultats signalés dans des contextes différents. Un article récent est un bon exemple
de ce problème: il signale que la proportion de patients à germes ultrarésistants (TB-XDR) qui ont été
traités avec succès n’est pas différente de celle observée chez les patients atteints de TB-MDR (60,4%
vs. 66,3%, P = 0,36).13 Les DST ont été exécutés
chez les patients où la négativation des cultures de
crachats n’était pas survenue après 4 mois de traitement et lorsque c’était possible, on a renforcé le régime (renforcement défini comme étant l’addition ou
la substitution de deux agents susceptibles d’être efficients). Cette pratique a été répétée en fonction des
nécessités.13 Le régime initial avait nettement échoué
à négativer les crachats chaque fois que le régime
avait été renforcé.
Nous présentons ici trois cas de patients atteints
de TB-MDR à frottis et à culture positifs pour illustrer la façon dont les patients ayant reçu des cures de
traitement substantiellement différentes auraient tous
été classés comme « guéris ».
Le cas 1 a été traité au moyen d’un régime standardisé de la TB-MDR comportant l’éthambutol, (EMB),
l’ofloxacine (OXF), la kanamycine (KM), l’éthionamide (ETH) et la cyclosérine (CS) ; la négativation
de ses crachats est survenue au deuxième mois de
traitement. Le patient a poursuivi son traitement et a
été déclaré guéri. La durée totale du traitement a été
de 20 mois.
Le cas 2 a été traité au moyen d’un régime individualisé de la TB-MDR comportant l’EMB, la ciprofloxacine (CFX), l’amikacine (AMK), l’ETH et le pyrazinamide (PZA). On a observé une négativation des
frottis de crachats au 6ème mois du traitement alors
que la culture est restée positive jusqu’au 12ème mois
du traitement. Le régime a été renforcé par l’addition
d’acide para-aminosalicylique (PAS) et de CS et par le
remplacement de la CFX par la moxifloxacine (MXF).
La négativation des cultures de crachats a été obtenue 3 mois après la modification du régime. Le traitement a été poursuivi pendant 18 mois après la négativation des cultures et le patient a été déclaré guéri. La
durée totale du traitement a été de 33 mois.
Le cas 3 a été traité par un régime individualise
consistant en EMB, OFX, KM, ETH et PAS. La
culture des crachats a été négative au 6ème mois du
traitement, mais est redevenue positive au 14ème mois.
Le régime a été renforcé par la capréomycine, la CS
et le PZA. Au 20ème mois, la culture des crachats est
restée positive. Le régime a été renforcé davantage
par l’addition de clofazimine et par le remplacement
de l’OXF par la MXF. On a pratiqué une chirurgie
de résection pour enlever des cavités. La négativation
des crachats a été observée après le traitement chirurgical. Le traitement a été poursuivi pendant 18 mois
après la négativation des crachats et le patient a été
déclaré guéri. La durée totale du traitement a été de
38 mois.
Si les régimes de traitement n’avaient pas été modifiés et si la chirurgie d’exérèse n’avait pas été pratiquée,
le résultat des cas 2 et 3 auraient été un « échec ». Il
est raisonnable de classifier ces deux cas comme des
échecs du régime initial de traitement de la TB-MDR.
Toutefois, bien que le régime ait échoué, la possibilité
d’obtenir un résultat final favorable persiste. Aussi
bien le cas 2 que le cas 3 pourraient pour cette raison
être réenregistrés comme des cas de TB-MDR traités
antérieurement avec des médicaments de deuxième
ligne (dans une cohorte différente) et traités avec
un régime de TB-MDR nouvellement élaboré. C’est
exactement le principe appliqué dans la prise en
charge des nouveaux cas de TB : ceux dont les frottis
de crachat restent positifs au 5ème mois du traitement sont enregistrés comme « échecs », réenregistrés
comme cas de retraitement et traités au moyen d’un
régime différent.15 Si cette définition des échecs n’existait pas, les patients dont la bacilloscopie des frottis
de crachats reste positive au 5ème mois n’auraient pas
été déclarés comme « échecs » et enregistrés comme
cas de retraitement. On les aurait simplement placés
sous un régime de retraitement qui aurait été poursuivi pendant une période prolongée (la durée du régime de retraitement), et leur résultat n’aurait été
enregistré qu’en fonction du résultat final du retraitement. C’est ce qui se produit maintenant avec
la classification actuelle appliquée au traitement de la
TB-MDR.
Nous voudrions argumenter en faveur du principe
d’analyse de cohorte et proposer que lorsque des modifications sont appliquées au régime de traitement
de la TB-MDR en raison de l’échec de la négativation
des crachats, les patients soient classés comme échecs
et réenregistrés comme « TB-MDR traitée antérieurement par des médicaments de deuxième ligne » ; ils
pourraient être ultérieurement subdivisés en rechute,
traitement après abandon et traitement après échec
des médicaments antituberculeux de deuxième ligne.
« L’échec » pourrait être défini comme une positivité
des crachats après x mois de traitement.
Le Tableau expose différentes situations cliniques
pour la prise en considération de l’échec du régime au
mois x. Dans les contextes ayant la possibilité de pratiquer des cultures de crachats, le résultat des cultures
est disponible après 1 à 2 mois. Pour cette raison, à
n’importe quel moment, les symptômes cliniques, les
résultats des frottis de crachats et les résultats de la
culture pratiqués 1 à 2 mois auparavant sont disponibles pour une prise de décision. La Situation 1 est la
situation clinique la plus favorable. La culture positive de la Situation 2 pourrait être due à l’existence de
Définition de l’échec du traitement TB-MDR
Tableau Combinaison possible des symptômes cliniques,
du résultat des frottis et du résultat de la culture réalisée 1 à
2 mois plus tôt à n’importe quel moment lorsque la possibilité
d’un échec du traitement est prise en considération
1
2
3
4
5
6
7
8
Symptômes
cliniques
Amélioration
Amélioration
Amélioration
Amélioration
Pas d’amélioration
Pas d’amélioration
Pas d’amélioration
Pas d’amélioration
Frottis
Culture réalisée
1 à 2 mois
plus tôt
Echec du
régime
Négatif
Négatif
Positif
Positif
Négatif
Négatif
Positif
Positif
Négative
Positive
Négative
Positive
Négative
Positive
Négative
Positive
Non
Possible
Non
Possible
Non
Possible
Possible
Oui
mycobactéries non tuberculeuses et s’il n’en est pas
ainsi, pourrait exiger d’attendre le résultat de la culture suivante si ce résultat est obtenu au cours des
quelques premiers mois de traitement. La positivité
des frottis de crachats dans la Situation 3 pourrait
être due à des bacilles morts. La Situation 4 implique
une amélioration clinique avec persistance d’une
culture positive, ce qui est probablement rare, mais
pourrait être dû à des lésions cavitaires localisées.
La Situation 5 implique une négativation des crachats sans amélioration clinique, ce qui exige l’investigation des causes de persistance des symptômes
comme, par exemple, une limitation du débit aérien.
La Situation 6 peut comporter la persistance d’une
culture positive qui exige une modification du régime,
particulièrement dans les contextes où l’examen microscopique des frottis est de qualité médiocre. La négativité de la culture dans la Situation 7 pourrait être
due à la qualité médiocre du crachat ou à un excès de
décontamination au cours du processus de culture du
crachat. La Situation 8 est clairement un échec du régime. Le cliché thoracique peut jouer un rôle dans la
prise de décision lorsqu’il est disponible et lorsque les
agents de santé sont qualifiés pour l’interpréter. Si
les données provenant du terrain révèlent une forte
cohérence entre les symptômes et le statut de l’expectoration, et si les résultats discordants du frottis et de
la culture sont négligeables (frottis positif/culture négative ou frottis négatif/culture positive) le frottis à
lui seul peut être utilisé pour la prise en charge clinique, particulièrement dans les contextes à ressources limitées.
La valeur de x dépend des régimes utilisés, des types
de test de sensibilité et de l’utilisation antérieure de
médicaments de deuxième ligne et devrait être défini
en utilisant les informations provenant du terrain. La
valeur de x est susceptible d’être de 8 à 12 mois dans
les contextes où l’on n’utilise pas les fluoroquinolones
ou lorsque les bacilles sont complètement résistants
aux fluoroquinolones et, au contraire, elle pourrait
être de 6 à 10 mois si les fluroquinolones comme la
lévofloxacine ou la moxifloxacine sont indiquées et
utilisées.6–8,16–18
3
L’évolution des frottis et des cultures de crachats
(d’un degré élevé à un degré faible de positivité) constitue également des indicateurs utiles dans la définition de l’échec du régime. Des travaux signalant les
résultats des crachats pourraient être utiles à la définition de la valeur de x. Chiang et coll. ont donné ces
résultats dans une étude avec suivi de 6 ans d’une
cohorte de patients TB-MDR traités entre 1992 et
1996.7 On a utilisé des médicaments de deuxième
ligne sans les fluoroquinolones pendant la période
initiale et les fluoroquinolones ont été introduites ultérieurement. Parmi les 139 patients atteints de TBMDR qui ont été guéris, la négativation des cultures
de crachats est survenue entre 3 et 6 mois respectivement chez 115 (82,7%) sans et chez 126 (90,6%)
avec fluoroquinolones. Parmi les 29 échecs du traitement, 26 (90,0%) sont restés positifs en permanence
jusqu’à 12 mois. Suarez et Coll. ont signalé les résultats du traitement de patients atteint de TB chronique
(87% de ceux qui ont bénéficié d’un test de sensibilité
souffraient d’une TB-MDR) traités au moyen d’un
régime quotidien standardisé et directement observé
de 18 mois comportant KM, CFX, ETH, PZA et
EMB.8 Sur l’ensemble des patients, 20% ont gardé
une bacilloscopie positive des frottis et 29% une
culture positive au 12ème mois du traitement ; parmi
ceux qui ont été classés comme guéris, 2% avaient
une bacilloscopie des frottis positive et 7% une culture positive au 12ème mois. Van Deun et coll. ont signalé les résultats d’un régime standardisé de 21 mois
comportant KM, CFZ, OXF, prothionamide, isoniazide, EMB et PZA.7 Sur les 58 patients TB-MDR
traités, 81% ont eu un frottis négatif et 88% une
culture négative après 3 mois de traitement.
Avant que ce problème ne soit résolu, une approche appropriée consisterait à déclarer le résultat
du traitement de la TB-MDR en utilisant des sousgroupes pour permettre des comparaisons internationales valables : 1) guérison/échec avec modification
du régime, 2) guérison/échec avec traitement chirurgical, et 3) guérison/échec avec modification du régime
et traitement chirurgical.
En conclusion, la définition actuelle des « échecs »
utilisée pour déclarer le résultat du traitement de la
TB-MDR ne garantit pas que les résultats signalés
en provenance de contextes différents soient comparables. Le concept d’échec du régime doit être introduit dans la prise en charge de la TB-MDR. Les patients TB-MDR chez qui une modification de régime
s’impose pour persistance d’une expectoration positive, ou parce que la négativation initiale est suivie
d’une repositivation à un moment ultérieur, doivent
être classés comme « échecs ». « L’échec » pourrait
être défini comme une culture positive des crachats
après x mois de traitement, et cette méthode de classification pourrait être utilisée pour orienter la prise
en charge clinique des patients atteint de TB-MDR.
4
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
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