Un programme médiocre contre la tuberculose à germes résistants

INT J TUBERC LUNG DIS 17(6):714–718
© 2013 The Union
PERSPECTIVE
Un programme médiocre contre la tuberculose à germes
résistants est pire que l’absence de programme :
il est temps de changer
C-Y. Chiang,*† A. Van Deun,*‡ D. A. Enarson*
* Union Internationale Contre la Tuberculose et les Maladies Respiratoires, Paris, France ; † Division of Pulmonary
Medicine, Department of Internal Medicine, Wan Fang Hospital, Taipei Medical University, Taipei, Taiwan ;
‡ Mycobacteriology Unit, Institute of Tropical Medicine, Antwerp, Belgium
LES SERVICES DE TUBERCULOSE (TB) visent à
prévenir la transmission de la TB grâce à un diagnostic précoce des patients TB contagieux et grâce au fait
de les rendre non contagieux par un traitement efficient. Garder en vie des patients TB par le traitement
mais échouer à les guérir aurait comme conséquence
de promouvoir la dispersion de la TB dans la collectivité. L’obtention d’une proportion élevée de succès
thérapeutique est un principe fondamental dans le
développement de la stratégie DOTS recommandée
au niveau international.1–3 Le même principe devrait
être appliqué à la prise en charge de la TB à germes
multirésistants (TB-MDR). Hélas, de récents rapports
mondiaux sur les résultats de la prise en charge de la
TB multirésistante par les programmes (PMDT) montrent que la plupart des programmes nationaux de
la TB (PNT) n’ont pas réussi à atteindre une proportion élevée de succès thérapeutique, chez les patients
TB-MDR.4–9 Cette situation regrettable exige d’urgence une mesure corrective.10
Un programme médiocre est pire que
l’absence de programme
En 1964, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS)
a produit des recommandations sur l’élaboration et la
mise en œuvre d’un PNT.11 Quelques années plus
tard, Grzybowski et Enarson ont évalué le sort des
patients TB dans différents contextes.12 En Inde, le
suivi d’une cohorte de patients à bacilloscopie et à
culture positives pendant un an et demi a révélé 25%
de décès, 43% de positivité bactériologique persistante et 32% de négativation bactériologique ; après
5 ans, il y avait 49% de décès, 18% de sujets positifs
à l’examen bactériologique et 33% de sujets négatifs
lors de cet examen.13 En Angleterre, un suivi pendant
4 ans d’une cohorte de patients TB a révélé 55% de
décès, 19% de sujets restant positifs à l’examen bactériologique et 26% de sujets négatifs à l’examen
bactériologique.14 Les résultats du traitement de la
TB dans les conditions de programme dans différents pays en développement ont été évalués et se sont
avérés non-satisfaisants. A Taïwan, en 1962, le suivi à
2 ans d’une cohorte de patients TB traités a montré
une mortalité de 13%, la persistance d’un examen
bactériologique positif de 26% et la négativation
bactériologique de 62% ; les figures correspondantes en Corée en 1968 ont été de 11%, de 26% et de
63% (Figure 1). Alors que la chimiothérapie dans
ces conditions de programme a réduit la proportion
des patients TB décédés, une proportion substantielle
de patients sont restés positifs à l’examen bactériologique. Grzybowski et Enarson ont conclu dans
leur article publié en 1978 que « il était préférable
de ne rien faire que de traiter les cas de patients de
manière inadéquate ».12,15
Programme de collaboration de l’Union
Internationale Contre la Tuberculose
et les Maladies Respiratoires
Ces données ont été présentées et discutées longuement au sein de l’Unité de Recherche et de Surveillance
de la Tuberculose (TSRU). La reconnaissance « qu’un
programme médiocre est pire que l’absence de traitement », a inspiré Karel Styblo, Directeur du TSRU, à se
focaliser sur les résultats du traitement dans les programmes de collaboration de l’Union Internationale
Contre la Tuberculose et les Maladies Respiratoires
(UICTMR, connue aujourd’hui comme L’Union)16
qui ont été mis en route en Tanzanie en 1979 et étendus ultérieurement au Malawi, au Sénégal, au Mozambique, au Bénin, au Nicaragua, au Yémen, au
Mali et au Kenya.15 Le régime utilisé initialement
consistait à traiter les nouveaux patients TB pendant
12 mois. Le résultat du traitement n’était pas satisfaisant (taux de succès 56%), principalement en raison
du pourcentage très élevé de patients perdus lors du
suivi.1 L’introduction d’un régime de traitement de
courte durée de 8 mois a entrainé une augmentation
Auteur pour correspondance : Chen-Yuan Chiang, International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Paris, France.
e-mail: [email protected]
[Traduction de l’article : « A poor drug-resistant tuberculosis programme is worse than no programme: time for a change »
Int J Tuberc Lung Dis 2013; 17(6): 714–718. http://dx.doi.org/10.5588/ijtld.12.0989]
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The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
Figure 1 Sort des patients tuberculeux qui n’avaient pas été
traités,13 qui ont été traités dans les conditions du programme à
Taïwan en 1962,12 et qui ont été pris en charge dans les programmes modèles de l’Union Internationale Contre la Tuberculose et les Maladies Respiratoires (UICTMR).1
de taux de succès du traitement (>80%) et a laissé en
place un très petit nombre de patients à frottis positif
susceptibles de transmettre la maladie (Figure 1).1 Le
facteur explicatif le plus important de l’augmentation
des succès du traitement a consisté en une réduction
de la proportion de patients perdus de vue lors du
suivi.15 Ultérieurement, la stratégie des programmes de
collaboration de l’UICTMR a été adoptée par l’OMS
pour formuler une nouvelle stratégie mondiale de
lutte contre la TB, dénommée DOTS.2,3
Le défi de la tuberculose à germes multirésistants
Selon toute une série de rapports de la lutte mondiale
contre la tuberculose à l’OMS,4–9 la proportion de
patients atteints de TB-MDR et traités avec succès
dans la plupart des pays était inférieure à 60%. La
proportion globale de succès du traitement de la TBMDR dans les cohortes de 2009 a été de 48% et les
proportions des perdus de vue ou de résultats non
évalués (28%) et celle des échecs (10%) ont été élevées.9 Ceci indique que la durée de la période de
contagiosité pourrait être prolongée par un traitement
inefficace et que la transmission même des TB-MDR
plus résistantes avait probablement été facilitée. Pour
atteindre l’objectif de la stratégie Stop TB—un monde
libre de TB—ceci doit être modifié.
En 2011, l’OMS a publié des recommandations
mises à jour sur la prise en charge de la TB résistante
aux médicaments et a recommandé une phase intensive d’une durée d’au moins 8 mois ainsi qu’une durée totale du traitement d’au moins 20 mois pour les
patients atteints de TB-MDR qui n’avaient pas reçu
antérieurement un traitement de deuxième ligne.17,18
Ces deux durées sont des recommandations conditionnelles, élaborées sur la base d’évidences de très
faibles valeurs provenant d’une méta-analyse de données de patients individuels (DPI).19 Le résultat global du traitement des patients inclus dans la métaanalyse DPI était non satisfaisant : 54% avaient été
traités avec succès, il y avait eu 8% d’échecs ou de
Figure 2 Sort des patients tuberculeux qui n’avaient pas été
traités,13 patients TB-MDR qui avaient été inclus dans une métaanalyse IPD,19 et patients TB-MDR traités au Bangladesh par
le régime TB-MDR de courte durée du Bangladesh.20 DPI =
données de patient individuel ; TB-MDR = Tuberculose à germes
multirésistants.
rechutes, 15% de décès et 23% de perdus de vue (Figure 2).19 Les recommandations mises à jour s’orientaient fortement sur l’efficacité en se guidant sur les
odds ratios et les recommandations de durée du
traitement basés sur l’analyse de ceux qui n’étaient
pas décédés ou qui n’étaient pas perdus de vue (Figure 2).19 L’efficience et la faisabilité des régimes recommandés sur le terrain étaient donc à peine prises
en compte puisque l’on ignorait les perdus de vue et
les décès. Les régimes recommandés reposaient principalement sur des médicaments de deuxième ligne très
toxiques, peu puissants et comportant de nombreux
effets indésirables. Des études ont montré que chez
20% à 50% des patients TB-MDR, il fallait soustraire des médicaments de leurs régimes de traitement.21 Le défi que représente la fréquence des effets
indésirables des médicaments est compliqué encore
par la longue durée du traitement,22 qui est difficile à
mettre en œuvre dans la plupart des contextes à ressources limitées. L’interruption du traitement est fréquente, particulièrement si les patients sont seuls face
aux problèmes posés par la prise de ces médicaments
toxiques sans soutien adéquat au traitement.
Pour éviter ces perdus de vue, un soutien puissant
et efficient doit être fourni lors de l’application du régime actuel de longue durée recommandé par l’OMS
pour la TB-MDR. Ceci n’est possible que lorsque les
ressources sont disponibles. A Taïwan, grâce à un investissement substantiel du gouvernement dans des
interventions socio-économiques et dans le soutien
psychologique donné aux patients TB-MDR, la proportion de perdus de vue a été réduite à un minimum.23
Toutefois, ceci restera une tâche difficile dans les pays
en développement où les ressources sont limitées.
Traitements de courte durée de la TB-MDR
Dans les pays où la proportion de perdus de vue a été
élevée (>10%), le régime de traitement de courte
Un programme médiocre est pire que l’absence de programme
durée de la TB-MDR piloté au Bangladesh et en Afrique de l’Ouest constitue probablement la meilleure
option.20 Le régime dit « du Bangladesh » consiste en
une phase intensive comportant une forte dose de
gatifloxacine, de clofazimine (CFZ), de pyrazinamide
et d’éthambutol d’un bout à l’autre, avec un supplément de kanamycine (KM), de prothionamide (PTH)
ainsi qu’une forte dose d’isoniazide (INH). La durée
du traitement est de 4 mois pour la phase intensive
et est prolongée jusqu’à la négativation du frottis de
crachats ; la durée de la phase de continuation est
de 5 mois. Le taux de succès du traitement dans une
cohorte de 206 patients enrôlés en 2005–2007 a été de
87,9% (Figure 2), et le taux observé dans une cohorte
élargie de 476 patients TB-MDR qui n’avaient pas été
traités antérieurement par des médicaments de deuxième ligne a été de 86,1%.24 Sur les 466 patients qui
avaient subi des tests de sensibilité des médicaments
(TSM) pour les médicaments de deuxième ligne, 53
(11,4%) étaient résistants à l’ofloxacine (OFX) et deux
(0,4%) également à la KM. Au cours du suivi après
traitement, trois (0,7%) des 410 patients traités avec
succès ont rechuté. La résistance initiale à l’OFX et à
la KM est en association significative avec l’échec et la
rechute. Parmi les huit patients avec un résultat défavorable, une résistance acquise à la KM est apparue en
plus de la résistance initiale qui concernait tous les médicaments du régime, à l’exception de la CFZ ; on n’a
trouvé aucune autre amplification de la résistance.24
Le régime TB-MDR de courte durée est mis en
œuvre de façon plus aisée, mieux tolérée et apte à
guérir la majorité du nombre croissant de cas résistants aux médicaments provenant des régimes de première ligne sans atteindre une efficacité irréaliste de
100%. Il utilise au maximum les médicaments antituberculeux les plus puissants, l’INH et les fluoroquinolones de quatrième génération, qui ont aussi une
large marge thérapeutique. Ils sont poursuivis même
en présence d’une résistance documentée aux médicaments en raison du fait que pour ces médicaments,
les concentrations minimales inhibitrices de la plupart des mutants résistants restent en dessous des
concentrations tissulaires du médicament qui peuvent
être obtenues par une dose modérément élevée qui est
encore bien tolérée. On évite les médicaments plus
toxiques (acide para-aminosalicylique [PAS] et cyclosérine), ou on les utilise pour une durée limitée (PTH
et les produits injectables de deuxième ligne) lorsque
cela est nécessaire afin d’éviter la sélection de mutants résistants à la fluoroquinolone et pour réduire
le risque de perte de suivi. L’utilisation limitée de ces
produits injectables associée à une déclaration précoce de l’échec limite également l’amplification d’une
résistance plus grave et la création d’une TB à germes
ultra-résistants (TB-XDR) même dans les cas résistants à la plupart des autres médicaments. Une expérience plus étendue au Bangladesh indique qu’un taux
de succès du traitement d’environ 70% peut être
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obtenu même en présence d’une TB-MDR initialement résistante aux fluoroquinolones, et ce avec seulement un risque modérément accru d’échec et de rechute et une progression rare des patients pré-XDR
vers la TB-XDR.23 L’inclusion de CFZ peut constituer
un facteur supplémentaire qui explique la négativation exceptionnellement rapide et le taux de rechute
faible obtenu grâce à ce régime.
On a fait état des préoccupations concernant un
risque accru de rechute liée à la courte durée du traitement. Le régime pilote de TB-MDR employé au Cameroun a pour cette raison étendu la durée totale du
traitement jusqu’à 12 mois, avec le PTH d’un bout à
l’autre.25 Sur les 88 patients enrôlés en 2008–2010, le
taux de guérison a été de 92%. On n’a observé aucune
rechute sur un total de 636 mois-patient de suivi
après traitement. Kuaban et al. ont conclu qu’un régime standardisé de courte durée peut être l’alternative pragmatique optimale pour les patients TB-MDR
dans des contextes à faibles ressources où l’on avait
eu que peu de recours antérieurement aux médicaments antituberculeux de deuxième ligne.25
Dans les contextes à ressources limitées, une combinaison pratique du test Xpert® MTB/RIF (Cepheid,
Sunnyvale, CA, USA) et du régime de courte durée de
la TB-MDR recommandé par L’Union peut avoir un
potentiel puissant pour la lutte contre la TB-MDR
dans les contextes à ressources limitées (Figure 3).
Parmi ceux où il existe une probabilité élevée pré-test
de résistance à la rifampicine (RMP), il n’est jamais
Figure 3 Algorithme pratique pour l’utilisation de l’Xpert®
MTB/RIF et du régime TB-MDR de courte durée. RMP = rifampicine ; TSM = tests de sensibilité des médicaments ; TB-MDR =
tuberculose à germes multirésistants.
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The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
nécessaire de confirmer la résistance à la RMP, et
comme l’INH est toujours inclus dans le régime TBMDR recommandé par L’Union, le TSM ne s’impose
pas non plus pour déterminer la sensibilité à l’INH.
Parmi ceux où la probabilité pré-test de résistance à
la RMP est faible, la valeur prédictive positive (VPP)
de résistance à la RMP par Xpert a été trop faible
dans les évaluations initiales ; la résistance doit être
confirmée.26 Lors d’un test de confirmation réalisé
sur des patients où la résistance à la RMP a été détectée par le premier test Xpert, la probabilité pré-test et
dès lors la VPP de la résistance à la RMP d’un test de
complément est très élevée. L’exigence la plus critique
est un temps d’exécution ultra-rapide sans lequel
l’utilité de l’Xpert comme premier test de dépistage
diminue de façon énorme. Le TSM conventionnel
n’est pas à choisir comme test de confirmation en raison de sa durée d’exécution beaucoup trop longue.
Le test line probe (LPA) est sophistiqué et exécuté
habituellement dans un laboratoire national de référence. La durée d’exécution est susceptible d’être
longue puisqu’elle implique le transport des échantillons. De plus, la version actuelle LPA 2 GenoType®
MTBDRPlus (Hain Lifescience GmbH, Nehren, Germany) ne réussit pas à détecter la résistance à la RMP
plus fréquemment que le Xpert (AVD, données non
publiées). Pour cette raison, la LPA non plus ne constitue pas une option satisfaisante sauf si une version
moins sophistiquée comparable à l’Xpert en termes de
sensibilité et de spécificité devait être élaborée. Si l’on
place l’Xpert au bon endroit sans exiger un transport
à longue distance, la répétition de l’Xpert sur un autre
échantillon de crachats est probablement la meilleure
option de test de confirmation.
Un essai contrôlé randomisé comparant un régime
de courte durée de la TB-MDR avec les régimes de
longue durée recommandés par l’OMS a été lancé récemment, mais ses résultats ne seront pas disponibles
avant 2016 au plus tôt. Il y a au moins trois raisons
pour lesquelles nous ne devons pas attendre les résultats de cet essai et pour lesquels nous devrions encourager les pays à essayer des régimes-pilote de courte
durée de la TB-MDR dans des conditions adéquates.
Premièrement, on a signalé dans plusieurs contextes
que les patients TB-MDR pourraient refuser un traitement en raison de sa longue durée et de la toxicité
des médicaments. Les régimes TB-MDR de courte durée offrent une option alternative et vitale qui pourrait être acceptable pour les patients.
Deuxièmement, la longue durée du régime TB-MDR
exige trop de ressources et dépasse largement la capacité des PNT dans les contextes à ressources limitées,
comme l’ont démontré la lenteur de l’extension du
PMDT ainsi que la proportion élevée de perte de suivi
parmi les patients TB-MDR enrôlés ; les régimes de
courte durée pour la TB-MDR offrent une alternative
moins coûteuse et plus réaliste.
Troisièmement, les fluoroquinolones seront large-
ment utilisées dans l’extension mondiale de la PMDT,
y compris dans les pays qui jusqu’à ce jour n’avaient
été exposés que de façon limitée à des médicaments
de deuxième ligne. La TB-MDR résistante aux fluoroquinolones pourrait dès lors augmenter en quelques années dans les pays qui n’avaient été exposés
antérieurement que de façon limitée à des médicaments de deuxième ligne et la fenêtre d’utilisation
opportune des régimes courts pour la TB-MDR pourrait se fermer rapidement. La phase intensive des régimes courts TB-MDR consiste en sept médicaments,
y compris une fluoroquinolone à forte dose, et se prolonge jusqu’à la négativation des crachats, ce qui minimise le risque d’amplification de la résistance aux
médicaments. La possibilité d’une fréquence élevée
de rechute n’a pas été observée au Bangladesh ni au
Cameroun, et si elle devait survenir, pourrait être prise
en charge par des régimes individualisés de sauvetage
de la TB-MDR. Même avec un taux de rechute aussi
élevé que 10%, les régimes TB-MDR de courte durée
pourraient toujours l’emporter largement en performance sur les régimes TB-MDR recommandés par
l’OMS, où le taux de succès est inférieur à 60% dans
la plupart des contextes.
La lutte mondiale contre la TB-MDR ne devrait
pas être orientée par les seuls résultats statistiques ;
l’efficience et la faisabilité doivent être prises en
compte dans l’élaboration d’une stratégie internationale et des politiques nationales.
L’OMS a adopté l’utilisation de régimes TB-MDR
de courte durée dans des projets qui répondent aux
critères suivants : 1) l’approbation du projet par un
comité national de révision éthique ; 2) l’administration du traitement dans des conditions de recherche
opérationnelle respectant les standards internationaux ; et 3) un suivi du programme TB-MDR utilisant des régimes courts, et du projet de recherche
correspondant, par un office de monitoring indépendant.9 Clairement, le Fonds Mondial ne devrait pas
rejeter les propositions visant à administrer des régimes-pilote courts pour la TB-MDR dans les conditions adéquates et il devrait fournir des subsides pour
soutenir les pays intéressés à le faire. Dans la mise en
œuvre des régimes TB-MDR de courte durée, un soutien puissant au traitement devrait également être
fourni aux patients, car ces régimes ne sont pas moins
exigeants qu’un régime de retraitement de première
ligne de 8 mois. L’échec des régimes courts de la TBMDR devrait pouvoir être déclaré dans les 6 mois s’il
n’y a pas de réponse au traitement, ce qui réduirait le
risque d’amplification de la résistance.27 Un régime
individualisé pourrait être utilisé comme régime de
sauvetage dans la faible proportion de patients chez
qui les régimes de TB-MDR de courte durée échouent.
En conclusion, le traitement de la TB résistante aux
médicaments devrait viser à obtenir une proportion
élevée de succès du traitement. Un soutien puissant
au traitement devrait être fourni à tous les patients
Un programme médiocre est pire que l’absence de programme
TB-MDR, quel que soit le régime utilisé. L’application
élargie et soigneuse des régimes TB-MDR de courte
durée recommandés par L’Union comporte potentiellement une extension efficiente et efficace de la
PMDT. Un leadership s’impose au niveau international et national pour transformer un PMDT non satisfaisant en un PMDT efficient et couronné de succès.
Les rapports de la lutte mondiale contre la TB de
l’OMS au cours des quelques prochaines années démontreront dans quelle mesure notre génération aura
été capable de modifier la situation en temps utile.
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