Les traitements du cancer du rein métastasé. Données
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ARTICLES DE REVUE Progrès en Urologie (1993), 3, 177-186 Les traitements du cancer du rein métastasé. Données actuelles et perspectives François DESGRANDCHAMPS (1) , Olivier CUSSENOT (1) , Jean-Marie MARECHAL (2), Ariane CORTESSE (1), Pierre TEILLAC (1), Alain LE DUC (1) (1) Service (2) Service d'Urologie, Pr. A. Le Duc, Hôpital Saint-Louis, Paris d'Urologie, Pr. J.M. Dubernard, Hôpital Edouard Herriot, Lyon Tableau 1. Pronostic global du cancer du rein méta stasé. RESUME Nombre de Survie à patients 1 an Le cancer du rein métastasé garde un pronostic sombre en raison du faible impact des possibilités tradi ti on nel l es d e traite ment d e cette tumeur. Les quelques survies prolongées obtenues après chirurgie d'exérèse isolée de la tumeur primitive ou de ses métastases sont à rapprocher d'une évolution parfois spontanément imprévisible et il semble donc que la chirurgie d'exérèse isolée ne permette pas le plus souvent d'augmenter la survie des patients. Survie à 2 ans Survie à 5 ans Maldazys [29] De Kernion [6] Dineen [8] 181 86 29 48% 43% - 26% 41% 9% 13% 13% Giuliani [14] 50 - - 7% Le développement de nouveaux traitements, et notamment de l’immunothérapie (voir l’article de S. N ÉGRIER dans ce numéro) rend nécessaire la réévaluation des autres possibilités thérapeutiques, proposées jusqu’à présent en cas de cancer du rein métastasé. Parmi les traitements non chirurgicaux, la place de la radiothérapie reste palliative et l'hormonothérapie a fait la preuve de son inefficacité. Récemment, de nouvelles approches thérapeutiques se sont développées, qui laissent espérer une amélioration possible du pronostic du cancer du rein métas ta s é. Pa rmi cell es-ci, une meilleure connaissance des mécanismes de chimio-résistance du cancer du rein devrait conduire prochainement à l'utilisation de drogues augmentant l'efficacité des chimiothérapies cytotoxiques sur cette tumeur. Enfin, les résultats obtenus avec les nouvelles formes d'immunothérapie font entrevoir de nouvelles possibilités thérapeutiques immuno-chirurgicales. HISTOIRE NATURELLE DES METASTASES DU CANCER DU REIN Pour évaluer l’efficacité des différents traitements proposés dans le cancer du rein métastasé, il faut teni r compt e de son hi stoire naturel le parfois imprévisible. 1. La localisation des métastases est en rapport avec deux voies de dissémination principales [58] La voie hématogène est de loin la plus importante, conduisant jusqu’au poumon par l’intermédiaire de la veine rénale, de la veine cave et de l’oreillette droite. Envi ron 40 millions de cellules néopla- Progrès en Urologie (1993), 3, 177-186 Le pronostic du cancer du rein métastasé reste sombre. Moins de 10% des patients sont vivants à 5 ans et seulement 7% des patients sont vivants sans tumeur (Tableau 1). Manuscrit reçu le 15 juin 1992 Adresse pour correspondance: Dr. F. Desgrandchamps, Service d'Urologie, Hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude Vellefaux, , 75010 Paris 177 Tableau 2. Localisation des métastases du cancer du rein. Maldazys [29] Giuliani [14] Pontes [43] De Kernion [6] Poumon 75% 35% 42% 74% Os 20% 35% 20% 41% Foie 18% 9% 3% 10% SNC* 7% 9% 3% 13% Nombre de patients 181 50 69 86 * : SNC = Système nerveux central. siques sont libérées par jour dans la veine rénale pendant en moyenne 180 jours avant la néphrectomie [15]. La voie lymphatique concerne les ganglions locaux et régionaux, rarement les ganglions à distance. Parmi ces voies de dissémination non spécifiques, certaines correspondent à des localisations métastatiques particulières - La veine génitale permet la diffusion vers l’uretère et les organes pelviens. Ces localisations correspondent souvent à un cancer du rein gauche [9, 16, 22, 24, 35, 49]. - Les veines vertébrales conduisent préférentiellement à des localisations secondaires vertébrales ou du système nerveux central. 2. Les localisations secondaires surrénaliennes sont à part du rein montre qu’en absence de métastase pulmonaire, il n’existe aucune autre localisation secondaire dans 73% des cas, alors qu’en cas de métastase pulmonaire, une autre localisation est associée dans 83% des cas [60]. Il s’agit donc d’une cascade métastatique dans laquelle les métastases se développent initialement dans les poumons et ne sont détectées que secondairement dans les autres organes. Cette étude ne permet pas de déterminer si cette cascade est anatomique, chaque localisation secondaire étant elle-même la métastase d’une métastase pulmonaire pré-existante, ou temporelle, toutes les localisations métastatiques étant initiées en même temps et se développant ensuite avec des vitesses de croissance différentes. 4. Les sites métastatiques les plus fréquents Ce sont, par ordre décroissant, les poumons, l’os, le foie et le système nerveux central (Tableau 2). Le plus souvent ipsilatérales (5,5% des néphrectomies élargies pour cancer [39, 61]), elles correspondent soit à des embols tumoraux (artériels, lymphatiques ou veineux), soit à des extensions tumorales directes. La fréquence respective de ces deux mécanismes est discutée [17] selon les séries, mais l’extension directe semble être le mécanisme prépondérant en cas de tumeur du pôle supérieur du rein [39]. Globalement, des métastases à distance sont présentes dans 23% des cas au moment du diagnostic [l5]. Beaucoup plus rarement il s’agit de localisations controlatérales, correspondant alors à une dissémination hématogène, où les localisations surrénaliennes ne sont le plus souvent qu’un élément d’une dissémination générale [19, 26, 62]. D’autre part, l’évolution des métastases du cancer du rein n’est pas linéaire, mais ces métastases peuvent avoir des périodes spontanées de stabilité, de régress ion ou d’accroissement rapide dans 20 à 30% des cas [57]. 3. Les métastases surviennent en cascade L’analyse des données d’autopsie de 687 cancers 5. Leur évolution est parfois imprévisible En effet, des survenues tardives de métastases sont possibles, même après 25 ans d’évolution [5, 55]. Enfin, des cas de régression spontanée de métastases du cancer du rein sont décrits. Il s’agit d’une éventualité rare, estimée à moins de 1% des cas 178 Tableau 3. Survie après néphrectomie associée à l'exé rèse d'une ou plusieurs métastases, synchrones ou non. [52], qui concerne avant tout des métastases pulmonaires. Plus de 80 cas de régressions de métastases du cancer du rein ont été rapportés dans la littérature [23], le plus souvent, cependant, sans preuve histologique [28]. Nb. patients Néanmoins certains cas sont bien établis [2, 44, 52, 59], mais sont rapportées avec un recul insuffisant (1 à 6 ans), et ne sont donc pas synonymes de guérison. L’ens emble de ces données permet de pondérer l’interprétation de quelques survies prolongées obtenues dans de courtes séries de traitements de cancers du rein métastasés. Métastase unique : U multiple : M Survie à 5 ans Middleton [34] 59 U 34% Skinner [50] Tolia [56] 41 17 U ou M U 27% 35% De Kernion [6] Dineen [8] 20 29 U ou M U 20% 13% Pontes [43] 30 U ou M 6,6% patients, TOLIA et WHITMORE [56] sur 19 patients, et D E KERNION [6] sur 20 patients, font état d’environ 30% de survie à 5 ans (Tableau 3). En effet, certains bons résultats apparents, avec un recul limité, peuvent n’être que le reflet d’une histoire naturelle particulière des métastases du cancer du rein, et non l’effet du traitement étudié. Il s’agit cependant très rarement d’une survie sans tumeur. La récidive est très fréquente, et survient le plus souvent au cours de la première année postopératoire [6]. LES TRAITEMENTS DU CANCER DU REIN METASTASE D’autres données plus récent es sont moins encourageantes: 1. Les traitements locaux Dans une série de 29 patients traités par néphrectomie et exérèse d’une métastase unique synchrone ou non, la survie à 5 ans est de 13% des cas, quelle que soit la localisation de cette métastase [8]. a) Place de la chirurgie dans le cancer du rein métastasé Une néphrectomie isolée, laissant une ou plusieurs métastases en place, n’améliore pas la survie, qui est dans tous les cas très réduite: 5% de survie à 3 ans dans une série de 80 patients [40]. Ces résultats sont à rapprocher de ceux d’une série complémentaire de 30 patients ayant une survie de 6,6% à 5 ans, sans différence de survie, ni en fonction de la durée de l’intervalle libre, ni en fonction du nombre de métastases réséquées [43]. Le gain de survie qui a pu être montré par certaines équipes ne l’a été que dans des séries rétrospectives, utilisant des scores arbitraires , jamais confirmés par des études prospectives [38, 40]. Le bénéfice réel, en terme de survie, d’une attitude chirurgicale agressive isolée, sans traitement complémentaire associé, reste donc discuté. Par ailleurs, la nephrectomie n’augmente pas les chances de régression secondaire des métastases, et les rares possibilités de régression (0,8% dans une étude cumulative de 474 patients) sont à comparer à la mortalité opératoire (qui est de 2,3 à 11% dans cette même étude) [36]. D’ailleurs, l’impression de bon pronostic qui peut se dégager de certaines séries n’est souvent, de l’avis même des auteurs, que le reflet d’une préselection des patients aptes à être opérés [43]. A part la chirurgie symptomatique palliative: Plusieurs séries désormais “classiques” font état d’un gain de survie en cas de chirurgie agressive traitant à la fois la tumeur primitive et ses métastases. - L’exérèse d’une tumeur primitive symptomatique peut être j ustifiée dans certains cas pour assurer une meilleure qualité de survie. Après néphrectomie associée à l’exérèse d’une métastase unique, MIDDLETON [34] sur 59 patients dont 51 cas de la littérature, SKINNER [50] sur 41 Cett e i ndi cation es t rare en fai t, pui sque l es tumeurs primitives symptomatiques sont peu fréquentes (28% des cas seulement), et sont le plus 179 souvent bien contrôlées médicalement; par ailleurs, les éventuels symptômes systémiques paranéoplasiques peuvent être en rapport aussi bien avec la tumeur primitive qu’avec ses métastases, et donc ne pas régresser après néphrectomie [36]. - Le traitement chirurgical palliatif de métastases osseuses, avec fractures pathologiques se justifie sur un plan fonctionnel, bien que le taux de survie ne soit que de 58% à 1 an [51]. b) Place de la radiothérapie dans le cancer du rein métastasé Les métastases du cancer du rein sont généralement radiorésistantes . Néanmoins, la radiothérapie garde quelques indications essentiellement dans le cadre d’un traitement palliatif symptomatique. Des doses cumulées même modérées (30 à 40 G) peuvent en effet permettre une réduction des douleurs osseuses métastatiques dans 77% des cas et une réduction des tuméfactions des parties molles dans 64% des cas. Lors qu’il survient, cet eff e t antalgique se maintient le plus souvent jus qu’au décès du patient [18]. L’irradiation a moins d’effet sur les métastases du système nerveux central (SNC) ou sur les compressions médul laires: l’effet sur les symptômes est modéré (moins de 30% d’amélioration), et une réponse partielle sur le volume tumoral n’est obtenue que dans 20 à 30% des cas [18, 30]. L’ut il is at ion d’une irradi ati on s téréot axique (“Gamma knife surgery”) [28], ou l’association à la radiothérapie conventionnelle de l’exérèse d’une métastase du SNC [1, 13] peut permettre d’améliorer le pronostic, qui néanmoins reste sombre: malgré un taux de récidive élevé (71%), la s urvi e moyenne en cas de métastase du SNC est supérieure en cas d’ass oci at ion radi o-chi rurgi cale (66 se mai nes ) qu’en cas d’irr adiat i on s eule (13 semaines). 2. Les traitements généraux du cancer du rein métastasé Co mpte tenu du peu d’efficacité des traitements locaux, même agressifs, l’amélioration du pronostic du cancer du rein métastasé passe nécessairement par le développement de traitements à visée générale. 180 a) Les thérapeutiques traditionnelles n’ont que peu ou pas d'intérêt L'hormonothérapie Cette option thérapeutique repose sur les possibilités expérimentales de blocage, par la progestérone, de tumeurs du rein induites, chez le hamster, par les oestrogènes. En dehors de quelques résultats isolés [9], le traitement hormonal par progestérone a fait la preuve de son inefficacité comme traitement adjuvant dans le cancer du rein métastasé [20, 41]. La chimiothérapie Aucune chimiothérapie cytot oxi que n’a fait la preuve, jusqu’à présent, d’une efficacité régulière, ni en mono, ni en polychimiothérapie [53]. Les efforts actuels tendent à réduire la toxicité des chimiothérapies connues, ou à tenter d’augmenter leur efficacité. La délivrance de la chimiothérapie par l’intermédiaire de pompes implantables programmées peut permettre d’en limiter les effets toxiques [21, 46]. Cette méthode basée sur des principes de chronobiologie, a été employée dans le traitement du cancer du rein métastasé avec des résultats encourageants : 7,1% de réponse complète et 12,5% de réponse partielle sur une série de 56 patients évaluables traités par perfusion continue systémique de floxuridine (FUDR), avec peu d’effets secondaires. Dans cette série, la médiane de survie n’est néanmoins que de 15 mois [21]. Certaines molécules pourraient être utilisées pour augmenter la chimiosensibilité du cancer du rein. La chimiorésistance du cancer du rein entre en effet dans le cadre des mécanismes de résistance pleiotropique, ou résistance multidrogues. Il s’agit d’une résistance simultanée à différentes drogues anti-cancéreuses. Cette résistance est due à la présence d’une protéine portée par les membranes cellulaires (appelée pl70), dont la fonction est d’augm enter l’efflux actif du m édicament, c’est-à-dire de chasser le médicament hors de la cellule. Cette protéine est codée par un gène, mdr l, normalement exprimé par certains tissus. Le rein normal et 6 cancers du rein sur 8 ont une surexpression de ce gène, ce qui rend probablement com pt e de la chim iorésis tance de cet te tumeur, par efflux actif des drogues cytotoxiques [12] de cimetidine qui a un effet inhibiteur des lymphocytes T suppresseurs [31]. Les résultats de cette immunothérapie active non spécifique sont variables en fonction des molécules utilisées: peu d’effet pour certaines (polyIC), ou quelques rares réponses pour d’autres (BCG). Certaines molécules inhibent de façon compétitive l’action de la protéine pl70, et permettent ainsi, in vitro, une réversion de cette résistance. De bons résultats ont été obtenus avec l’association coumadine-cimetidine, avec 3 réponses complètes et 11 réponses partiel les dans une série de 42 patients (soit 33% de réponse globale), mais ces résultats obtenus au cours de cette étude préliminaire n’ont pas été confirmés par d’autres équipes, et semblent sans incidence sur la survie, puisque dans tous les cas, ces régressions tumorales sont transitoires [31]. Parmi ces molécules, les antagonistes calciques (verapam il not am ment) ont déjà été étudiés et pourraient permettre d’augmenter la chimio-sensibilité du cancer du rein en inhibant l’efflux actif des drogues cytotoxiques. Cependant, jusqu’à présent, leurs effets secondaires en limitent l’utilisation chez l’homme. Ainsi, actuellement, compte tenu de la faible efficacité de la chimiothérapie, son utilisation dans le traitement du cancer du rein métastasé, ne peut être recommandée en dehors de protocoles d’évaluation cliniques. L’immunothérapie active spécifique (vaccination tumorale), est peu efficace. En effet, des résultats discordants ont été obtenus: L’importance des relations entre l’hôte et sa tumeur a été soulignée depuis longtemps dans le cancer du rein, en rai son notamment des observations de régressions spontanées de métastases (Cf. supra). - Un gain de survie significatif avait été montré dans un groupe de 71 pat ient s ayant eu une néphrectomie sui vie de vaccinati ons tumorales répétées (fractions de tumeur autologue réinjectées au patient), associée à une supplémentation diététique particulière [54]. Ces relations où le système immunitaire semble tenir une place prépondérante ont permis le développement de conceptions thérapeutiques fondées sur l’immunothérapie. - Mais ces bons résultats n’ont pas été confirmés, et plus récemment, d’autres études ont montré l’inefficacité en terme de survie de l’immunothérapie active spécifique. L’immunothérapie traditionnelle est active, c’est-àdire qu’elle stimule de façon exogène le système immunitaire de l’hôte. Ce type d’immunothérapie peut être spéci fi que, di ri gée cont re un groupe d’anti gènes tumoraux particuliers (“vaccination tumorale”), ou non spécifique. Parmi celles -ci, d an s un e étu de reg roup ant 3 3 patients recevant des vaccinations tumorales sous la forme d’injections de cellules tumorales irradiées, autologues ou non, aucune différence de survie n’a été montrée entre deux groupes de patients “répondeurs” (24% de réponses partielles, aucune réponse complète), et les patients non-répondeurs [25]. L'immunothérapie "traditionnelle" Pour augmenter de façon non spécifique les défenses immunitaires de l’hôte (immunothérapie active nonspécifique), plusieurs molécules ont été employées dans le cadre du cancer du rein métastasé. Ainsi, qu’elle soit spécifique ou non spécifique, l’immunothérapie traditionnelle ne peut être considérée comme traitement efficace du cancer du rein métastasé. Les principaux essais d’immunothérapie active non spécifique ont surtout employé le BCG [32, 42]. b) Les nouveaux développements de l'immuno thérapie D’autres molécules ayant des actions immunomodulantes ont été utilisées, comme l’acide polynosinic-polycytidilic (polyIC) qui augmente la cytotoxicité des lymphocytes en induisant la production d'interféron [10], ou l’association de coumarine qui a un effet mitogène sur les lymphocytes, et Les nouvelles approches de l’immunothérapie du cancer du rein métastasé utilisent des cytokines, molécules impliquées dans la régulation du système immunitaire. 181 Il peut s’agir de monokines, (comme le Tumor Necrosis Factor ou l’interleukine 1), ou de lymphokines (interféron et interleukine 2). Ces cytokines peuvent être utilisées seules, ou en associations synergiques, avec certaines chimiothérapies: vinblastine [47], 5-fluorouracil et mitomycine [48], ou VP16 [4]. A part, l’immunothérapie adoptive qui utilise les lymphocytes du patient activés in vitro par l’interleukine 2. Il peut s’agir de lymphocytes circulants (Lymphokine Activated Killer), ou de lymphocytes intra tumoraux (Tumor Infiltrating Lymphocyte). Les données récentes dans le domaine de l’immunothérapie sont rass emblées dans l’art icle de S. NÉGRIER dans ce numéro. Globalement, leur efficacité a été régulièrement montrée, avec des taux de réponse de 20 à 30% pour l’interleukine 2 et de 15 à 20% pour l’interféron alpha, avec cependant des effets secondaires fréquents et parfois graves et peu d’effet sur la survie. PERSPECTIVES THERAPEUTIQUES: VERS UNE APPROCHE COMBINEE IMMUNO CHIRURGICALE? L’efficacité de l’i mmunothérapie com me traitement général va peut-être remettre en question la place des traitements locaux, et notamment de la chirurgie dans la prise en charge du cancer du rein métastasé. Par ailleurs, plus d’un tiers des patients ayant une néphrectomie de réduction tum orale n’ont pas l’immunothérapie prévue en post-opératoire en raison d’une progression rapide de leur maladie dans l’intervalle [3]. Les données acquises dans le domaine de la chirurgie de réduction tumorale avant immunothérapie ne permettent donc pas encore de confirmer son bien-fondé. Des essais prospectifs randomisés comparant les taux de réponse et les survies de deux groupes de patients traités par immunothérapie seule ou associée à une néphrectomie préalable sont donc nécessaires pour conclure. 2. La chirurgie d'exérèse des masses résiduelles Elle s’adresse aux patients ayant répondu à une immunothérapie première, et se donne pour but une réponse complète chirurgicale. Il s’agit donc le plus souvent d’une exérèse de masses résiduelles abdominales après régression complète des métastases périphériques. Dans une série préliminaire de 10 patients, 2 ont ainsi été rendus libres de toute tumeur, mais avec un recul limité à 9 et 18 mois. Dans ces deux cas, sur les pièces d’exérèse, il persistait des lésions tumorales microscopiques, ce qui justifie au moins localement l’indication chirurgicale. Le bénéfice en terme de survie d’une telle attitude thérapeutique reste à démontrer [11]. Deux modes d’association immuno-chirurgicales sont envisageables: 1. La chirurgie de réduction tumorale Elle ne serait justifiée que s’il était montré que l’efficacité de l’immunothérapie est d’autant plus forte que la masse tumorale est réduite. Une s érie a ainsi pu mettre en évidence un taux supérieur de réponse à l’immunothérapie dans un groupe traite par néphrectomie préalable [45]. Cependant, cette différence n’est peut-être que le reflet de la sélection de patients en assez bon état général pour pouvoir subir une néphrectomie avant l’immunothérapie, et non la traduction d’un effet bénéfique de la chirurgie. CONCLUSION Le pronostic global du cancer du rein va probablement être réévalué au cours des prochaines années en raison de la généralis at ion de l’échographie abdominale qui permet son diagnostic à un stade précoce [33, 37]. Cependant, actuell em ent, le cancer du rein es t encore découvert fréquemment à un stade métastasé, avec dans ce cas une espérance de vie le plus souvent inférieure à 1 an. Ce pronostic encore très sombre, devrait pouvoir bénéficier des progrès récents réalisés dans le domaine de l’immunothérapie. 182 En effet, des attitudes chirurgicales isolées, même agressives, sur la tumeur primitive et ses métastases ont fait la preuve de leur inefficacité relative en terme de gain de survie, et en dehors de rares indications, la chirurgie seule n’a pas donc que peu de place dans le traitement du cancer du rein métastasé. A l’opposé, les développements récents de nouvelles approches thérapeutiques, incluant l’immunothérapie et la chimiothérapie sont actuellement porteurs d’espoir. C’est pourquoi la prise en charge d’un pati ent ayant un cancer du rein métastasé doit aujourd’hui être multidisciplinaire et entrer dans le cadre de protocoles d’évaluation prospectifs qui seuls permet tront de préc is er l a pl ace des di ff é r e n t e s options thérapeutiques, et de confirmer les résultats prél iminaires déjà encourageant s obt enus avec l’immunothérapie. 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Demzufolge scheint die isolierte Tumorentfernung in den meiste n Fällen das Überleben de r Patie nten nic ht zu erhöhen. Von den nic ht operativen Behandlungsformen ist die Strahlentherapie palliativ und ev enfalls die Hormontherapie ineffektiv. 58. VETTER JM: Metastasis of renal cell carcinoma: a patholog i s t ’s theo retical view. EORTC Genitou rin ary G rou p Monography 9, 1990, 13. 59. VOGELZANG NJ, PRIEST ER, BORDEN L: Spontaneous regres sion of his tologically pro ved pulmonary metas tases from renal cell carcinoma: a case with 5-year followup. J. Urol.,1992, 148, 1247. 60. WEISS L, HARLOS JP, TORHORST J, et al.: Metastatic patterns of renal carcinoma: an analysis of 687 necropsies. J. Cancer Res. Clin. Oncol., 1988, 114, 605. I n j ün gs te r Z e it w ur de n ne u e th e ra pe u ti sc h e Möglichkeiten entwickelt, die auf eine Verbesserung der Prognose des metastasierten Nierenzellkarzinoms hoffen lassen. Hierzu zählt auch ein besseres Verständnis der Me c h an is me n e in e r C h e mo re si s te n z d e s N i e re nzellkarzinoms, die mögliche rwe ise in naher Zukunft zur Verwendung von Medikamenten führt, die die Effek tiv ität von C he motherape utika erhöhen k önnte. Zudem lassen Ergebnisse mit ne uen Forme n e iner Immuntherapie hoffen, dass möglicherweise neue Ansätze einer immun-operativen Therapie möglich werden. 61. WINTER P, MIERSCH WD, VOGEL J , JAEGER N: On the necessity of adrenal extirpation combined with radical nephrectomy. J. Urol., 1990, 144, 842. 62. YU CC, HUANG J K, TZENG WS, WU J D, LEE YH , JIAAN BP: Simultaneous bilateral adrenal metastases from renal cell carcinoma. Eur. Urol., 1992, 22, 335. ____________________ SUMMARY ____________________ Treatment of me tastat ic re nal cancer. Current data and future prospects. RESUMEN Metastatic renal cancer has a poor prognosis because of the limited impact of traditional treatment modalities on this tumour. Los tratamientos del cancer del riñon con metastasis. Datos actuales y perspectivas. The few long-term survivals obtained after isolated surgi cal resection of the primary tumour or its metastases can be attributed to the occasionally unpredictable natural his tory of this tumour and isolated surgical resection general ly does not appear to improve the survival of these patients. Among non-surgical treatments, radiotherapy is purely palliative and hormone therapy has been shown to be ineffective. New therapeutic approaches have been recently develo ped, suggesting a possible improvement in the prognosis of metastatic renal cancer. A better understanding of the mechanisms of chemoresistance of renal cancer should lead, in the near future, to the use of drugs capable of increasing the efficacy of cytotoxic chemotherapy in this tumour. The results obtained with new forms of immuno therapy open up prospects for combined immunosurgi cal modalities. ____________________ ZUSAMMENFASSUNG Di e Beha ndl ung des m e t as t a si e r t e n N i e re n z e l l k a r z i n o m s . Ak t ue lle S t ra te gie n u n d Perspektiven. El cancer del riñon con metàstatis conserva un pronos tico sombrio en razon del débil impacto de las posibili dades tradicionales de tratamiento de este tumor. Las escasas supervivencias prolongadas obtenidas des puès de cirugia de exèresis aislada del tumor primitivo o de sus metàstasis deben cotejarse a una evoluc ion a veces e spontàneamente imprevisible de este tumor, y parece, pro consiguiente, que la cirugia de exèresis ais lada no permita, en la mayoria de los casos, aumentar la supervivencia de los pacientes. Entre los tratamientos otros que quirùrgicos, el lugar de la radioterapia es solo paliativo y la hormonoterapia ha dado pruebas de su ineficacia. Rec ie ntemente, se han de sarrollado nue vos enfoque s terapeuticos, que permiten esperar una posible mejorà de l pronostic o del cànce r del riñon con metàstasis. Entre éstos, un mejor conocimiento de los mecanismos de quimiorresistencia del cànce r del riñon deberia conducir, en un prox imo porvenir, a la utilizacion de productos que aumenten la eficacia de las quimiotera pias citotoxicas sobre este tumor; por ùltimo, los resul tados obtenidos con las nuevas formas de immunotera pia hacen vislumbrar nuevas posibilidades terapeuticas immunoquirùrgicas. Die Prognose des metastasierten Nierenzellkarzinoms ist aufgrund der schlechten Ansprechrate traditioneller ____________________ 185 RIASSUNTO I trattamen ti del cancro met astatico del rene. Dati attualit e perspettive. Il cancro metastatico del rene conse rva un pronostocp fpscp data la poca efficienza delle possibilità tradiziona li di trattamento di questo tumore. I quelche casi di sopravvivenza prolungata ottenuti dopo chirurgia di exeresi isolata del tumore primitivo o delle metastasi debbono essere confrontati all'evoluzione tal volta spontaneamente imprevedibile di questo tumore e sembra dunque che la chirurgia d'exere si isolata non permetta il più delle volte un aumento di sopravvivenza dei pazienti. Tra i trattamenti non chirurgici, il posto della radiotera pia rimane palliativo e l'ormonoterapia ha dimostrato la sua inefficacia. Recentemente nuovi aprocci terapeutici si non sviluppa ti e che lasciano sperare un miglioramento possibile del pronostico del cancro metastatico del rene. Fra questi, una miglior conoscenza dei meccanismi della chemiore sistenza del cancro del rene dovrebbe condurre prossi mamente all'utilizzazione di droghe che aumentano l'ef ficacità delle chemioterapie citotossiche su questo tumo re; infine i risultati ottenuti con delle nuove forme d'im munoterapia lasc iano intravedere nuov e possibilità terapeutiche immuno-chirurgiche. ____________________ 186
