XVII Journées européennes de la Société française de cardiologie I

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XVIIes Journées européennes
de la Société française de cardiologie
Paris, 17-20 janvier 2007
Première partie : l’essentiel de 2006
 F. Raoux*
L’ESSEnTIEL En RyThmoLogIE
À l’étage supraventriculaire
L’ablation de la fibrillation auriculaire (FA) a encore été l’un des
sujets majeurs de l’année 2006.
La principale nouveauté a été la codification des indications
et du traitement de la FA grâce à la publication de nouvelles
recommandations.
De nombreuses publications ont permis de mieux définir l’efficacité des procédures d’ablation, et les techniques d’ablation par
une approche “pas à pas” ont notamment été évaluées.
Ainsi, P. Jais et al. ont réalisé une étude prospective portant
sur 74 patients présentant une FA paroxystique. Les auteurs ont
comparé l’inductibilité de la FA par stimulation atriale rapide à
l’entrée du sinus coronaire ou dans l’oreillette gauche (OG), après
encerclement des veines pulmonaires puis, en cas d’inductibilité,
après une ligne d’ablation au niveau du toit de l’OG, joignant les
deux veines pulmonaires supérieures. Enfin, en cas d’inductibilité
persistante, après une ligne latérale dans l’OG (isthme gauche).
Chez 42 patients (57 %), l’isolation des veines pulmonaires a
permis de restaurer le rythme sinusal tout en rendant la FA
non inductible. Chez 32 patients présentant une FA persistante
ou inductible après cette première ablation, la réalisation d’une
seconde ligne dans l’OG a été nécessaire. Une ligne unique a
été suffisante chez 20 patients, deux lignes étant nécessaires
chez les 12 autres, permettant le retour en rythme sinusal ou
la non-inductibilité chez tous ces patients sauf deux. Au total,
69 patients (93 %) ont été rendus non inductibles. Durant un
suivi de 18 ± 4 mois, 67 patients (91 %) n’ont pas représenté
d’arythmies sans antiarythmiques. De nouvelles procédures
ont néanmoins été nécessaires chez 23 patients.
L’approche “pas à pas” permet de minimiser l’étendue de la
procédure d’ablation tout en obtenant un excellent résultat
avec une efficacité de 91 %, mais le risque est de “surtraiter”
certains patients, comme ce fut le cas des 2 patients de cette
série, toujours inductibles au terme de l’ablation et qui n’ont
pas récidivé au terme de la période de suivi.
* Service de cardiologie, hôpital Saint-Antoine, Paris.
La Lettre du Cardiologue - n° 407 - septembre 2007
L’équipe bordelaise de M. Haïssaguerre a démontré l’intérêt
de l’ablation des FA chroniques chez des patients atteints de
cardiopathie. En effet, chez des patients en insuffisance cardiaque
(dont 74 % présentaient une FA permanente), l’ablation permettait d’obtenir un rythme sinusal dans environ 70 % des cas. De
plus, surtout, la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG)
augmentait de 21 ± 13 points (de 35 à 55 %).
Chez des patients qui n’ont pas de cardiopathie, peu âgés (moins de
70 ans) et dont l’OG est peu dilatée (moins de 55 mm), l’intérêt de
l’ablation de la FA chronique a été évalué par le travail récent des
équipes d’Ann Arbor et de Milan. Les auteurs rapportent qu’avec
des procédures de moins de 2 heures en moyenne, en réalisant
une exclusion des veines pulmonaires et des lignes dans l’OG (toit
et isthme gauche) sans contrôle électrophysiologique des blocs
de conduction obtenus, ils obtiennent le maintien d’un rythme
sinusal qui persiste à un an, sans antiarythmique, dans 74 % des cas
(57 patients sur 77), après avoir été amenés à reprendre la procédure
chez 25 patients en raison d’une récidive de FA (24 patients) ou d’un
flutter atrial (un patient). Les patients revenus en rythme sinusal
présentent une diminution significative de la taille de l’OG et une
amélioration symptomatique également significative.
Ce travail est fondamental, car il reconnaît l’efficacité et l’innocuité de la procédure d’ablation sur une FA considérée comme
permanente, qui aurait donc en principe conduit à un traitement
définitif par anticoagulants et bradycardisants.
Toutefois, ces résultats sont à prendre avec réserve, notamment
en ce qui concerne le type de patients, qui est en fait assez éloigné
du type habituel de patient en FA chronique, atteint assez souvent
d’une cardiopathie associée, présentant une OG dilatée, et volontiers plus âgé.
Par ailleurs, le recul d’un an seulement induit probablement
une surestimation des résultats bénéfiques de l’ablation.
L’ablation de la FA est indiquée en pratique après un échec thérapeutique par antiarythmique chez un patient avec une FA paroxystique ou persistante récidivante et symptomatique. Sur cœur sain,
l’ablation par cathéter est maintenant une alternative à l’amiodarone
dans la FA paroxystique ; il en est de même en cas d’échec de
l’amiodarone lorsque la FA survient sur cœur pathologique.
Ces recommandations ne proposent néanmoins pas d’indication
à l’ablation dans la FA permanente. Cette omission est surprenante car, même si la procédure est plus longue et plus difficile
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dans cette situation, elle permet d’obtenir dans bon nombre
de cas un retour prolongé en rythme sinusal, ce qui peut avoir
des conséquences majeures chez les patients en insuffisance
cardiaque notamment sur l’amélioration de la FEVG.
Ces recommandations récentes concernent également les indications du traitement antithrombotique en les adaptant au risque
thromboembolique, qui est apprécié en 3 stades : respectivement
risque faible, modéré et élevé (tableau I). On remarquera que,
même en l’absence de tout facteur de risque, un traitement par
aspirine est recommandé chez un patient à très faible risque
thromboembolique.
Tableau I. Facteurs de risque thrombotique (1).
Risque faible
Sexe féminin
Âge : 65 à 74 ans
Coronaropathie
Thyrotoxicose
Risque modéré
Âge > 75 ans
Hypertension
Insuffisance cardiaque
FEVG < 35 %
Diabète
Risque élevé
Antécédent d’AVC,
d’AIT ou embolique
Sténose mitrale
Prothèse valvulaire
AVC = accident vasculaire cérébral.
AIT = accident ischémique transitoire.
À l’étage ventriculaire
Le développement récent de la technologie des défibrillateurs
automatiques externes a permis d’étendre leur utilisation et
d’améliorer leur efficacité lorsqu’ils sont utilisés par du personnel
entraîné. Une étude prospective italienne de Cappato et al. a
cherché à comparer l’efficacité des défibrillateurs automatiques
externes sur le terrain (dans la région de Brescia), utilisé par des
volontaires entraînés ou des volontaires “profanes”. Le but était
d’analyser la survie dénuée de toute complication neurologique à
un an. Les auteurs ont comparé les données d’une série historique
(juin 1997 à mai 1999) de 692 victimes d’arrêt cardiaque à celles
d’une série prospective (juillet 2000 à juin 2002) de 702 autres
victimes après déploiement de 49 défibrillateurs supplémentaires,
dont 85 % dans des unités mobiles, et après formation de plus de
2 000 volontaires aux techniques de défibrillation.
La survie est significativement meilleure, passant de 0,9 % (IC95 :
0,4-1,8 %) dans la série historique à 3,0 % (IC95 : 1,7-4,3 %)
[p = 0,0015] dans la série prospective, malgré un délai d’arrivée
sur le site inchangé entre les 2 séries. L’amélioration de la survie
a été significative aussi bien en milieu urbain (1,4 à 4 %) qu’en
milieu rural (0,5 à 2,5 %). Le coût additionnel par année de vie
sauvée, ajusté à l’absence de complications neurologiques, est de
39 388 € au lancement de l’étude et de 23 661 euros en phase de
fonctionnement “routinier”.
Les auteurs concluent ainsi à l’intérêt de cette méthode de défibrillation automatique servie par des personnels non médicaux
mais entraînés, et à son coût raisonnable.
Toutefois, certains éléments sont à prendre en considération,
comme la survie à 1 an améliorée par l’augmentation des procédures de revascularisation, l’absence de groupe contrôle, qui
peut masquer certains effets non étudiés, et comme le délai de
réponse trop élevé (7 mn en moyenne) des équipes de secours.
Selon A. Leenhardt, ces données paraissent transposables à
10
notre pays, en se souvenant que près de 85 % des arrêts cardiaques se produisent en dehors de la voie publique, dont près
des deux tiers en présence de témoins, ce qui permet d’insister
sur le fait que l’éducation de la population (les proches ou les
voisins d’un patient à risque par exemple) aux gestes de premier
secours et à l’appel d’urgence reste une priorité.
Des recommandations ont été publiées cette année par la Société
française de cardiologie concernant l’implantation des défibrillateurs automatiques (DAI) et par l’American Heart Association
(AHA), l’American College of Cardiology (ACC) et l’European
Society of Cardiology (ESC) concernant la prise en charge des
arythmies ventriculaires et la prévention de la mort subite.
Les recommandations françaises sont résumées dans le tableau II.
Un des éléments majeurs ressortant de ces différents textes est la
prise en compte (recommandation avec bon niveau de preuve) de
l’implantation d’un DAI en prévention primaire chez les patients
ayant une dysfonction VG marquée (FEVG < 30-35 %) sur une
cardiopathie ischémique (classe I AHA, ACC/ESC, classe I ou IIa
SFC) ou non ischémique (classe IIa ou IIb SFC), en classe fonctionnelle II-IV de la NYHA. Le DAI triple chambre est également
proposé, pour la première fois, dans l’indication de prévention
primaire avec un niveau de preuve IIa dans les recommandations
françaises, avec une phrase soulignant l’absence de preuve formelle
de sa supériorité sur le stimulateur triple chambre.
Tableau II. Indication des DAI (recommandations SFC).
Classe I de recommandations
Arrêt cardiaque par FV ou TV sans cause aiguë ou réversible
I
A
Patients coronariens sans ou avec symptômes d’IC légère
ou modérée (classe NYHA II ou III), une FEVG de 30 %
mesurée au moins 1 mois après un geste de revascularisation
(chirurgie ou angioplastie)
I
B
TV soutenue spontanée, symptomatique sur cardiopathie
I
B
TV soutenue spontanée, mal tolérée, en l’absence d’anomalie
cardiaque, pour laquelle un traitement médical ou une ablation
ne peuvent être réalisés ou ont échoué
I
B
Syncope de cause inconnue avec TV soutenue ou EV déclenchable,
en présence d’une anomalie cardiaque sous-jacente
I
B
Patients coronariens avec dysfonction VG (FE de 31 à 35 %)
mesurée au moins 1 mois après un IDM et 3 mois
après une procédure de revascularisation (chirurgie ou angioplastie)
avec une arythmie ventriculaire (TV, FV) déclenchable
lIa
B
Patients atteints d’une cardiomyopathie dilatée en apparence
primitive avec une FE de 30 % et une classe NYHA lI ou III
IIa
B
Classe II de recommandations
FV = fibrillation ventriculaire ; TV = tachycardie ventriculaire ; IC = insuffisance cardiaque ;
VG = ventricule gauche.
Il n’existe pas actuellement de preuve de la supériorité du DAI
biventriculaire sur le stimulateur de resynchronisation seul,
dans cette indication.
A. Wilde et al. ont cherché à identifier des patients à risque de
fibrillation ventriculaire (FV) à la phase aiguë d’un infarctus du
>>>
La Lettre du Cardiologue - n° 407 - septembre 2007
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myocarde en publiant une étude cas-contrôle de 330 FV révélant un premier infarctus du myocarde. Les deux éléments qui
paraissent prédictifs sont, d’une part, le sus-décalage du segment
ST avant la FV et, d’autre part, surtout, la notion d’une mort
subite chez des parents ou frères et sœurs. Ainsi, un facteur
génétique pourrait favoriser la survenue d’une FV en cas d’ischémie myocardique chez certains patients.
Enfin, l’année 2006 a permis d’affiner les critères diagnostiques
de dysplasie ventriculaire droite arythmogène (DVDA) ou de
cardiopathie arythmogène du ventricule droit.
Plus que sur l’évaluation d’anomalies cliniques, électriques,
morphologiques et fonctionnelles du ventricule droit (VD) mises
en évidence par des méthodes d’imagerie invasive (angiographie
VD) et non invasive (scintigraphie, IRM), de nombreux travaux
ont porté sur l’aspect génétique de la DVDA. Il se confirme que
cette pathologie est liée à des anomalies des jonctions cellulaires,
et plus spécifiquement du desmosome (structure complexe
composée de plusieurs types de protéines toutes susceptibles
d’être à l’origine d’anomalies).
Ainsi, les connaissances sur le desmosome concernant les gènes
codant pour les protéines constitutives, les interactions entre
protéines ainsi que l’analyse de la structure du desmosome sont
actuellement en pleine évolution. Le desmosome et les protéines
qui le composent semblent, en plus de leur rôle structural de
liaison entre cellules, être impliqués dans des phénomènes de
signalisation intracellulaire.
Les critères diagnostiques gagneraient sans doute en pertinence
si l’on exigeait l’association de critères électrocardiographiques
ou rythmiques à des critères morphologiques et fonctionnels, et
l’on peut penser qu’assez prochainement des critères génétiques
seront inclus dans ces critères diagnostiques.
L’essentiel en épidémiologie
et en prévention cardiovasculaire
Épidémiologie
Cette année encore, un intéressant chapitre consacré à l’épidémiologie et la prévention cardiovasculaire a été présenté par
D. Thomas.
Les registres français MONICA (1985-1994) ont enregistré une
baisse annuelle moyenne de l’incidence de la maladie coronaire
de 2,4 % chez l’homme et de 3,3 % chez la femme, de la létalité
de l’infarctus du myocarde de 1,9 % chez l’homme et de 1,7 %
chez la femme et de la mortalité coronaire de 4,5 % pour les
deux sexes pendant la même période.
L’incidence de la maladie coronaire et la létalité avaient baissé
dans la plupart des pays occidentaux durant cette période. À
partir de 1997, l’activité des trois registres français a été poursuivie, assurant une surveillance à long terme de la maladie
coronaire dans notre pays. Alors que l’identification des cas
d’infarctus du myocarde a fait l’objet d’une simplification, en
ne tenant compte que du diagnostic retenu en fin de séjour
hospitalier, l’analyse des informations de mortalité se déroule
de manière identique et le recueil de l’ensemble des cas a été
étendu à la tranche d’âge 65-74 ans. Les résultats pour la période
1997-2002 ont été réunis dans le Bulletin épidémiologique hebdomadaire. Les taux annuels moyens d’événements (avec récidives)
et d’incidence (premiers événements) montrent le maintien du
gradient Nord-Sud en France pour l’ensemble des catégories
diagnostiques, avec un rapport Nord-Sud de l’ordre de 1,25.
Le rapport hommes/femmes des taux d’événements (infarctus
et décès coronaire) demeure élevé et passe de 5,3 avant 45 ans
à 2,6 entre 65 et 74 ans. L’incidence de la maladie s’est peu
modifiée entre 1997 et 2002 à Lille et à Strasbourg, mais semble
en augmentation à Toulouse. La mortalité présumée coronaire,
en revanche, a baissé chez les hommes de 2 à 3 % annuellement
dans les 3 centres, mais a peu varié chez les femmes. La létalité à 28 jours des infarctus du myocarde a poursuivi sa baisse
importante dans les trois régions et dans les deux sexes (3 à 6 %
annuellement) [tableau III].
Ces résultats démontrent les progrès réalisés dans la prise en
charge et le soin des patients, mais attirent l’attention sur l’importance des efforts nécessaires en prévention primaire.
La comparabilité limitée entre pays des données de mortalité
coronaire obtenues à partir des certificats de décès est un autre
point important, et méconnu. Ainsi, une nouvelle confrontation
entre les causes de décès (initiales et/ou associées) inscrites sur
les certificats et le classement MONICA des décès a été effectué
dans notre pays. En 2000, sur 812 décès retenus par les 3 registres, 806 ont pu être appariés avec le certificat de décès correspondant. Le nombre de décès coronaires à partir de la cause
Tableau III. Évolution des chiffres d’incidence et de mortalité de la maladie coronaire selon le registre MONICA (2).
Incidence
Lille
Hommes
Femmes
Mortalité
%*
IC95
p
%*
IC95
p
– 1,4
[– 3,7 ; + 0,8]
0,22
– 3,6
[– 6,8 ; – 0,5]
0,03
Strasbourg
– 0,8
[– 3,0 ; + 1,4]
0,46
– 2,5
[– 5,6 ; + 0,7]
0,14
Toulouse
+ 2,4
[– 0,01 ; + 4,8]
< 0,05
– 2,0
[– 5,8 ; + 1,8]
0,31
Lille
+ 0,1
[– 4,6 ; + 4,8]
0,98
– 0,3
[– 6,2 ; + 5,6]
0,92
Strasbourg
+ 1,9
[– 2,6 ; + 6,3]
0,41
+ 1,3
[– 4,9 ; + 7,5]
0,69
Toulouse
+ 3,7
[– 2,3 ; + 9,6]
0,23
– 0,4
[– 8,2 ; + 7,4]
0,93
* Variation annuelle %.
12
La Lettre du Cardiologue - n° 407 - septembre 2007
initiale des certificats est très voisin de celui des décès coronaires
“stricts” définis par les registres alors que la concordance entre les
deux diagnostics est très médiocre. Par exemple, seuls 56 cas sur
les 203 dont la cause initiale de décès est “infarctus du myocarde”
selon les certificats sont classés “infarctus du myocarde” par
les registres… Cependant, lorsque les registres prennent en
compte les décès avec données insuffisantes, les certificats de
décès conduisent à une sous-déclaration importante (59 %)
de la mortalité coronaire, qui ne s’améliore que relativement
peu lorsque l’on tient compte également des causes associées
indiquées sur les certificats. Ces résultats confirment l’absence
de gold standard pour mesurer la fréquence des événements
coronaires dans la population, ainsi que la nécessité d’effectuer
des corrections lorsque des comparaisons entre populations
sont établies sur la base des seules statistiques nationales des
causes de décès.
Dans plusieurs travaux récents, réalisés dans des pays différents,
75 à 80 % des cas de maladie coronaire sont expliqués par les
quatre facteurs de risque principaux, c’est-à-dire le tabac, l’hypercholestérolémie, l’hypertension artérielle (HTA) et le diabète.
Dans l’étude française de cohorte PRIME, à partir du suivi à 5 ans
de 7 500 hommes de 50 à 60 ans, ce sont aussi 80 % des décès
coronaires et des infarctus du myocarde qui sont expliqués par
les facteurs de risque principaux.
L’athérosclérose, par le biais de la coronaropathie, est la principale cause de morbi-mortalité dans le monde. L’étude internationale INTERHEART a récemment permis l’identification de neuf
facteurs modifiables d’athérosclérose, constitués de six facteurs
de risque et de trois facteurs reconnus comme protecteurs.
Toutefois, la prévalence de ces facteurs de risque et leur prise en
charge thérapeutique, si elles nous paraissent évidentes, n’avaient
jamais encore été évaluées à l’échelon international.
Le registre REACH (Reduction of Atherothrombosis for Continued Health) a pour objectifs principaux d’évaluer et d’améliorer
la prise en charge des accidents cardiovasculaires (infarctus du
myocarde, accidents vasculaires cérébraux) ainsi que le dépistage
des facteurs de risque cardiovasculaire chez les patients à haut
risque recrutés en dehors d’épisodes aigus.
Le registre a permis d’inclure près de 68 000 patients de plus de
45 ans, regroupés dans 44 pays et couvrant six régions (Amérique
latine, Asie, Moyen-Orient, Australie, Europe et Amérique du
Nord) grâce à la participation de près de 5 500 médecins investigateurs. Ces derniers avaient pour but de collecter, entre 2003
et 2004, toutes les données concernant les facteurs de risque
des patients athéromateux authentifiés souffrant soit de maladie
coronaire (40 258 patients), soit de maladie vasculaire cérébrale
(18 843 patients), soit d’artériopathie des membres inférieurs
(8 273 patients), ou de ceux présentant au moins trois facteurs
de risque connus (12 389 patients). En plus de ces données de
prévalence, les mesures thérapeutiques adoptées et le degré de
contrôle de ces facteurs de risque ont été évalués. Si la prévalence
des facteurs de risque comme l’HTA, l’hypercholestérolémie,
le tabagisme ou le diabète reste assez homogène sur un plan
international, le dépistage des sujets à risque cardiovasculaire
élevé, la détection et la prise en charge de ces facteurs de risque
La Lettre du Cardiologue - n° 407 - septembre 2007
ainsi que l’utilisation de thérapeutiques préventives reconnues
(comme les statines ou l’aspirine) paraissent largement insuffisants dans toutes les régions du monde.
La répartition des facteurs de risque cardiovasculaires majeurs
est, dans l’ensemble, comparable entre les pays, avec une tendance
à une prévalence plus forte pour le tabac, l’hypercholestérolémie
et l’HTA en Europe de l’Est, et une fréquence plus élevée de
l’obésité en Amérique du Nord.
Toutefois, plusieurs remarques sont à faire, notamment concernant la répartition géographique des différents centres étudiés.
En effet, la Chine et l’Afrique subsaharienne sont sous-représentées ; de même, il n’est pas tenu compte des différents groupes
ethniques au sein d’une même population, dont la prise en charge
peut être différente.
Par ailleurs, l’accès aux soins n’est pas identique en fonction des
régions ou même des groupes ethniques étudiés, et l’impact
économique du dépistage ou d’une thérapeutique préventive
coûteuse représente alors un gros handicap.
Ce registre REACH nous éclaire également sur la prise en charge
du risque cardiovasculaire, loin des patients rigoureusement
sélectionnés des essais multicentriques et qui ne reflètent pas
la réalité quotidienne de la prise en charge globale du risque
cardiovasculaire.
Ces données visent à améliorer la compréhension globale de la
maladie athérothrombotique au travers de diverses spécialités
médicales (cardiologie, neurologie, médecine interne, médecine
vasculaire et médecine générale en cabinet), et elles permettent
une évaluation plus réelle et plus concrète de la maladie et de
sa prise en charge par les différents acteurs de soins.
Cette étude prospective donnera lieu à un nombre très important de publications lors de son suivi (prolongé de 2 à 4 ans),
et, en mettant l’accent sur la multiplicité de la maladie athérothrombotique, elle révélera sans doute les conséquences des
insuffisances de sa prévention.
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Statines : la prévention des accidents vasculaires
cérébraux également
L’étude SPARCL a évalué l’intérêt de la prescription d’une statine
au décours d’un AVC, vis-à-vis du risque de récidive d’AVC
fatal ou non. Un à 6 mois après un AVC/AIT, 4 731 patients
(sans maladie coronaire) dont le LDL-c était compris entre 1
et 1,9 g/l, ont été randomisés entre atorvastatine 80 mg/j (A) et
placebo (P). Le LDL-c moyen en cours d’étude a été de 0,73 g/l
(A) versus 1,28 g/l (P). Le critère primaire (AVC) est survenu
chez 265 patients du groupe A versus 311 patients du groupe P
soit – 16 % (p = 0,05), soit une réduction de 23 % (p < 0,001) si
l’on prend en compte l’ensemble AVC/AIT. Le nombre d’événements coronaires majeurs a été réduit de 35 % (p = 0,003) et
celui de l’ensemble des événements cardiovasculaires majeurs
a diminué de 20 % (p < 0,002) [figure 1]. La mortalité totale a
été identique dans les 2 groupes (216 versus 211) malgré une
tendance à la réduction des décès cardiovasculaires dans le
groupe A. Une augmentation significative des AVC hémorragiques a été notée dans le groupe A : 55 versus 33 % (p = 0,02).
Par ailleurs, les augmentations de transaminases (> 3 limite
13
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AVC
fatal ou non
p = 0,05
15
6
Accident
coronaire majeur
p = 0,006
13,1
5,1
11,2
4
3,4
%
10
5
2
0
0
– 16
– 35
Atorvastatine
Placebo
Figure 1. Résultat de l’étude SPARCL : diminution de 16 % du critère
AVC fatal ou non, et de 35 % du risque d’accident coronaire majeur
dans le groupe atorvastatine 80 mg par rapport au groupe placebo.
supérieure à la normale) ont été observées dans 2,2 % des cas
(A) contre 0,5 % (P). Le bénéfice des statines vis-à-vis du risque
d’AVC est donc démontré dans une population avec antécédent
d’AVC. Cependant, l’augmentation des AVC hémorragiques,
cohérente avec les études d’observation, pose question : pourrait-on obtenir des résultats positifs en prévention secondaire
d’AVC avec de plus faibles posologies de statines, et peut-être
à moindre risque ?
Par ailleurs, l’étude MEGA a évalué versus placebo l’intérêt d’une
faible posologie de pravastatine (10 à 20 mg/j) en complément
de conseils diététiques, chez 7 832 sujets japonais en prévention
primaire ayant un cholestérol total entre 2,2 et 2,7 g/l. Le LDL
a baissé dans le groupe traité de 18 % versus 2,1 %. La survenue
d’une maladie coronaire a été significativement réduite de 33 %.
Toutefois, le nombre de sujets à traiter pendant 5 ans pour
éviter un événement est de 119 (le risque absolu n’étant que de
2,5 %) ; l’application de ces résultats à des populations à faible
risque est très discutable.
Enfin, ASTEROID, étude ouverte chez 507 sujets coronariens
traités par une forte posologie de rosuvastatine 40 mg/j pendant
2 ans, a évalué l’évolution de l’athérome coronaire par échographie
endocoronaire. Le LDL a baissé de 53 % (1,3 à 0,61 g/l) et le HDL
a augmenté de 15 %. Le volume d’athérome coronaire moyen a été
réduit de 0,98 % (p < 0,001). Il est donc possible de voir régresser
l’athérome parallèlement à une forte baisse du LDL, sans effet
seuil évident par rapport à la concentration de LDL.
Dans l’étude FIELD, le fénofibrate à 200 mg/j a été testé dans
un essai contrôlé versus placebo chez 9 795 patients diabétiques
14
de type 2, dont 78 % étaient indemnes à la fois d’antécédents
cardiovasculaires et de leurs complications cardiovasculaires et
microangiopathiques. Les résultats attendus de cet essai, qui a
débuté en 1999, ont été modifiés par l’introduction d’un traitement par une statine en cours d’étude chez un grand nombre de
patients. Ainsi, à la fin de l’essai, 32 % des patients sous placebo
et 16 % des patients sous fénofibrate étaient traités par une
statine en plus du médicament à l’épreuve. L’interprétation des
résultats doit donc tenir compte de ce facteur confondant. Le
critère principal, c’est-à-dire les événements coronariens mortels
ou non mortels, n’a pas été réduit significativement (– 11 %).
Après ajustement au traitement par statine, ce critère principal
était cependant réduit de 19 % (p = 0,01) sous fénofibrate, et le
taux d’événements cardiovasculaires totaux, critère secondaire,
était également réduit de façon significative (– 15 %).
Les résultats les plus intéressants concernent la sous-population
en prévention primaire : les taux d’événements coronariens et
d’événements cardiovasculaires totaux étaient réduits respectivement, sous fénofibrate, de 25 % et de 19 %. Il est à noter que
la mortalité totale n’a pas été significativement différente dans
les 2 groupes, avec même une tendance à une surmortalité, non
significative, dans le groupe sous fénofibrate. Si l’on compare
la réduction des événements coronariens sous fénofibrate aux
résultats d’une méta-analyse des grands essais avec les statines
incluant près de 10 000 diabétiques en situation de prévention
primaire, la réduction de 25 % des événements coronariens
enregistrée pour une baisse moyenne de 0,45 mmol/l du LDL-c
sous fénofibrate est très proche de la réduction de 26 % associée
à une baisse du LDL-c de 1 mmol/l sous statine. Cela suggère
que le bénéfice du fénofibrate résulte d’autres phénomènes,
de la baisse des triglycérides, mais aussi d’effets pléiotropes
indépendants de ses effets hypolipémiants.
Il faut noter, en outre, que la progression de l’albuminurie et la
nécessité d’un traitement par laser d’une rétinopathie étaient
significativement réduites sous fénofibrate. Le fénofibrate pourrait
donc constituer une alternative intéressante au traitement par une
statine chez les diabétiques de type 2 en prévention primaire s’ils
sont à risque cardiovasculaire faible, c’est-à-dire si leur diabète est
connu depuis moins de 10 ans, s’ils ne présentent pas d’atteinte
rénale et si leur équilibre glycémique est satisfaisant.
L’étude PROactive avait pour but de tester si la pioglitazone
modifiait le pronostic cardiovasculaire de diabétiques de type 2
avec antécédents cardiovasculaires et bénéficiant des traitements
de protection cardiovasculaire modernes (statine, inhibiteur de
l’enzyme de conversion, antiagrégant plaquettaire et éventuellement revascularisation). L’essai est négatif quant au critère
principal, critère composite incluant tout type d’événement
cardiovasculaire et les revascularisations, avec une réduction
de 10 % non significative, du taux d’événements, mais il est
positif sur le critère qualifié de “secondaire principal” (décès,
infarctus du myocarde ou AVC), avec une réduction de 16 %
du taux d’événements (p = 0,027).
Dans le sous-groupe des patients ayant déjà fait un infarctus,
l’incidence d’un nouvel infarctus fatal ou non fatal est réduite
de 28 % (5,3 % versus 7,2 % sous placebo ; p = 0,045).
>>>
La Lettre du Cardiologue - n° 407 - septembre 2007
>>>
Lutte contre le tabagisme
Les données essentielles, que tout médecin doit connaître, sur le
tabagisme et ses effets cardiovasculaires sont contenues dans la
publication consacrée aux résultats concernant le tabac de l’étude
INTERHEART, dont les données globales avaient été publiées
en 2004. Une analyse détaillée confirme que le risque d’infarctus
du myocarde est proportionnel à la consommation, mais il n’y
a pas de seuil au-dessous duquel fumer soit sans danger, même
pour quelques cigarettes (risque augmenté de 63 % pour 1 à
9 cigarettes/j) [figure 2].
Le risque est le même quel que soit le type de tabagisme (cigarettes avec ou sans filtre, pipe, cigare, narguilé, tabac à mâcher,
etc.) [figure 3] et, enfin, la part attribuable au tabagisme dans la
survenue d’un infarctus est d’autant plus importante que les sujets
sont jeunes : 58 % des infarctus chez les hommes de moins de
40 ans sont attribuables au tabagisme avec un risque d’infarctus
multiplié par 7 par rapport à celui d’un non-fumeur, contre
seulement 6 % chez les femmes de plus de 70 ans (figure 4).
Par ailleurs, le risque d’infarctus concerne également le tabagisme passif, avec une augmentation de 24 % du risque pour
une exposition de 1 à 7 heures par semaine et de 62 % pour une
exposition de plus de 22 heures par semaine.
L’étude EUROASPIRE montre qu’il reste 24 % de patients fumeurs
18 mois après un syndrome coronaire aigu ou un geste de revas-
Odds-ratio (IC95)
8
4
2
1
0,75 Jamais 1-2 3-4
5-6 7-8 9-10 11-12 13-14 15-16 17-18 19-20 ≥ 21
Nombre de cigarettes par jour
Figure 2. Risque d’infarctus en fonction du nombre de cigarettes
consommées (3).
1
8
Odds-ratio (IC95)
De même, dans le sous-groupe ayant déjà eu un AVC, l’incidence
d’un second accident cérébral est réduite de 47 %. Ces résultats
favorables doivent être tempérés par le taux de survenue d’une
insuffisance cardiaque (10,8 % sous pioglitazone versus 7,5 %
sous placebo). Cependant, des analyses ultérieures ont montré
que les cas d’insuffisance cardiaque chez les patients ayant un
antécédent d’infarctus du myocarde étaient seulement légèrement plus nombreux sous pioglitazone. L’utilisation d’une
glitazone en prévention secondaire reste en pratique subordonnée à l’assurance d’une fonction myocardique conservée. Un
résultat métabolique très intéressant à ajouter au crédit de l’étude
PROactive est que, chez ces patients diabétiques de type 2, la
nécessité d’un recours à une insulinothérapie au cours du suivi
de trois ans a été réduite de moitié sous pioglitazone.
Odds-ratio fumeurs actifs = 2,95 (IC95 2,77-3,14)
4
2
1
0,75
Jamais
Filtre Sans filtre Beedies* Pipes, Chique Chique
cigares
+ tabac
* Tabac roulé dans des feuilles de temburini et ficelées.
Figure 3. Étude INTERHEART : consommation de tabac et risque
d’infarctus myocardique (IDM) en fonction des différents types de
tabac. [3].
Odds-ratio (IC95)
Informations
I nformations
8
7
6
5
4
3
2
1
0
p < 0,0001
D
D
D
C
C
A B
A
< 40 ans
40-49 ans
B
A B
D
C
50-59 ans
A B
C
60-69 ans
A B C
D
> 70 ans
Figure 4. Risque d’infarctus par rapport à l’âge des fumeurs (A :
non-fumeurs ; B : anciens fumeurs ; C : fumeurs 1 à 19 cigarettes ;
D : fumeurs plus de 20 cigarettes) : les jeunes fumeurs sont les plus
à risque (3).
cularisation coronaire, soit 56 % de rechute du tabagisme, ce qui
confirme la persistance d’une insuffisance de prise en charge du
sevrage tabagique dans le cadre de la prévention secondaire. Et
pourtant, peu de démarches en prévention secondaire peuvent
donner un bénéfice aussi rapide et aussi important pour un coût
aussi faible. Deux études viennent encore de confirmer l’excellent
rapport coût/bénéfice du sevrage dans ce contexte. Une année
de vie gagnée coûte entre 110 et 280 euros, soit 25 fois moins
cher qu’avec un traitement par une statine.
Une étude sur le tabagisme périopératoire a montré chez les
fumeurs trois fois plus de complications du site opératoire, deux
fois plus de passages en unité de réanimation et un allongement
de la durée de séjour. L’arrêt du tabagisme 6 à 8 semaines avant
l’intervention et poursuivi jusqu’à la fin de la cicatrisation fait
disparaître le risque opératoire spécifiquement lié au tabagisme.
Si les 2 millions de fumeurs opérés chaque année étaient pris
en charge efficacement, les bénéfices financiers seraient très
importants et permettraient de réduire significativement le
déficit de l’Assurance maladie.
La Lettre du Cardiologue - n° 407 - septembre 2007
A Patients à FE réduite
1,0
0,6
0,4
0,2
0,0
L’ESSEnTIEL DAnS L’InSuFFISAnCE CARDIAquE
La Lettre du Cardiologue - n° 407 - septembre 2007
0
1
2
525
594
520
424
481
447
3
4
5
336
395
319
274
331
210
220
273
114
Année
B Patients à FE préservée
1,0
1987-1991
1992-1996
1997-2001
0,8
Survie
Une fois encore l’année 2006 a confirmé l’intérêt croissant porté
à l’insuffisance cardiaque avec fonction systolique préservée.
L’épidémiologie de l’insuffisance cardiaque est au centre d’une
étude publiée par la Mayo Clinic.
Elle s’est intéressée aux patients admis pour insuffisance cardiaque
entre le 1er janvier 1987 et le 31 décembre 2001. Une FE < 50 %
définissait une insuffisance cardiaque par dysfonction systolique
(données échographiques). Six mille soixante-seize patients
répondaient aux critères d’inclusion, 4 596 avaient des données
échographiques, et c’est ce sous-groupe qui a fait l’objet d’études
statistiques. Plus de 95 % des patients remplissaient les critères
de Framingham pour le diagnostic d’insuffisance cardiaque. Les
patients avec une insuffisance cardiaque à fonction systolique
préservée étaient plus âgés (74 versus 72 ans), plus souvent des
femmes (66 versus 45 %), plus souvent hypertendus (63 versus
48 %), en FA (41 versus 29 %). La proportion de patients avec
FE préservée était au total de 49 % chez les plus de 65 ans versus
40 % chez les plus jeunes. Elle augmentait de façon linéaire avec
les années (35 % en 1986 versus 55 % en 2002), alors que le
nombre absolu de patients hospitalisés avec une FE basse restait
stable. Cette proportion était plus élevée chez les patients de
proximité que chez ceux venant d’autres comtés (55 versus 45 %).
Parallèlement, la proportion de patients hypertendus augmentait
(de 48 à 63 %), de même que la proportion des patients en AC/FA
(29 à 41 %), ou diabétiques (32 à 36 %), sans modification de la
fraction de patients coronariens (59 %). Le mauvais pronostic
de l’insuffisance cardiaque à fonction systolique préservée a
été évalué par cette même équipe. En effet, la mortalité était
légèrement plus faible chez les patients ayant une FE préservée,
mais la différence était minime (à un an, 29 et 32 % ; à 5 ans, 65
et 68 %) et l’ajustement à diverses variables ne modifiait pas le
résultat. La différence de survie était surtout observée pour les
patients de moins de 65 ans (figures 5A, 5B et 5C).
Une équipe canadienne a étudié, entre avril 1999 et avril 2001,
9 945 patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque dans
l’un des 130 hôpitaux de l’Ontario participant au programme
EFFECT. Deux mille huit cent deux patients ont été inclus dans
l’étude et suivis ; 31 % avaient une FE > 50 % et ont été comparés
p = 0,005
Sujets à risque
1987-1991
819
1992-1996
857
1997-2001
748
0,6
0,4
0,2
0,0
p = 0,36
0
1
2
Sujets à risque
1987-1991
510
1992-1996
771
1997-2001
885
377
537
629
313
447
513
3
4
5
263
375
365
216
314
230
117
262
138
Année
Figures 5A, 5B . Comparaison et évolution de la survie des patients
insuffisants cardiaques avec et sans altération de la fonction
ventriculaire gauche (4).
1,0
0,8
Survie
Insuffisance cardiaque avec fonction systolique
préservée
1987-1991
1992-1996
1997-2001
0,8
Survie
Une étude italienne a mis en évidence une réduction de 11 %
des admissions pour infarctus du myocarde dans les hôpitaux
du Piémont à la suite de l’application de l’interdiction de fumer
dans les lieux publics en Italie. Ce résultat est à rapprocher de
ce qui a été observé aux États-Unis dans les villes de Helena
(Montana) et de Pueblo (Colorado) où le nombre d’infarctus a
diminué respectivement de 40 % et de 27 % après l’interdiction
de fumer dans les lieux publics. En pratique, une réduction de
11 % du nombre d’infarctus par réduction de l’exposition au
tabagisme passif se traduirait en France par une diminution en
valeur absolue de 5 000 à 7 000 infarctus par an.
Informations
I nformations
0,6
FE préservée
0,4
FE réduite
0,2
0,0
p = 0,03
0
Sujets à risque
FE réduite
2424
FE préservée 2166
1
2
1637
1539
1350
1270
Année
3
4
5
1049
1001
813
758
604
574
Figure 5C. Comparaison de la survie en fonction de la présence ou
non d’une altération de la fonction ventriculaire gauche (4).
17
18
Groupe de traitement
50
Pourcentage d’événements
aux 56 % dont la FEVG était < 40 % ; les 13 % intermédiaires n’ont
pas été intégrés dans les comparaisons. Les patients avec FEVG
conservée étaient plus vieux (75 versus 72 ans), plus souvent
des femmes (66 versus 37 %), plus souvent hypertendus (55
versus 49 %), ils présentaient moins d’antécédents vasculaires
(infarctus du myocarde, artériopathie oblitérante des membres
inférieurs [AOMI]) ou de facteurs de risque coronariens, et la
FA était plus fréquente (32 versus 24 %). La prise en charge
était plus souvent le fait d’un cardiologue en cas de dysfonction
systolique (34 versus 25 %) qu’en cas de dysfonction diastolique.
À 30 jours, la mortalité était de 5,3 % lorsque la FEVG était
conservée, contre 7,1 % en cas de FE diminuée ; à un an, elle
était de 22 versus 25 % et l’ajustement à de multiples variables ne
modifiait pas le résultat (risque relatif de décès : 1,13 ; p = 0,18).
Le taux de réhospitalisation à un an était de 13,5 versus 16,1 %
(p = 0,09), et le critère combinant décès ou hospitalisation pour
insuffisance cardiaque était de 31 versus 36 % (p = 0,01). Les
patients du groupe intermédiaire (FE 40-50 %) étaient proches
de ceux dont la FEVG était supérieure à 50 % : mortalité de 5 %
à 30 jours et de 21 % à un an. Les facteurs pronostiques étaient
l’âge, l’élévation de la pression artérielle systolique, les antécédents d’AOMI, l’hyponatrémie et l’insuffisance rénale.
Le traitement de l’insuffisance cardiaque à fonction systolique
préservée a aussi été évalué, notamment dans l’étude SENIORS
(nébivolol), qui avait déjà tenté de montrer un bénéfice du traitement bêtabloquant chez les sujets âgés atteints de dysfonction
diastolique, mais la grande majorité des patients présentaient
une dysfonction systolique, et le bénéfice du traitement était
surtout net chez les patients de moins de 75 ans.
Dans l’étude PEP-CHF (randomisée, en double aveugle), le critère
principal combinait mortalité totale et hospitalisation pour
insuffisance cardiaque. Le périndopril 4 mg/j était comparé au
placebo chez des sujets de plus de 70 ans ayant un diagnostic
d’insuffisance cardiaque, traités par diurétiques, et dont l’échographie retrouvait des arguments pour une dysfonction diastolique exclusive (FEVG > 50 %).
Le traitement diurétique était arrêté 24 heures avant l’introduction de l’inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) à la dose de
2 mg. Ce dernier était augmenté à 4 mg après une semaine. Les
visites étaient hebdomadaires pendant les 5 premières semaines
avec ionogramme, puis les patients étaient revus après 1 mois,
2 mois, puis tous les 3 mois pendant un an. Les 1 000 patients
initialement prévus n’ont pu être recrutés, et l’étude s’est arrêtée
après l’inclusion de 850 patients. À un an, 90 % des patients recevaient le périndopril 4 mg ou du placebo. Le suivi moyen était
de 2,1 ans. Pendant la durée totale du suivi, le critère primaire
a été observé chez 107 (25,1 %) des patients recevant le placebo
et chez 100 (23,6 %) des patients recevant le périndopril (NS),
avec une incidence annuelle de 13,2 % et 12,2 % contre les 50 %
prévus (figure 6A). Si seule la première année de suivi était
utilisée, la différence entre les 2 groupes était presque significative
(65 patients [10,3 %] dans le groupe placebo et 46 [10,8 %] dans
le groupe périndopril (IC95 : 0,47-1,01 ; p = 0,055) [figure 6B].
Le bénéfice semblait plus marqué chez les plus jeunes, en cas
d’antécédent d’IDM ou de pression artérielle systolique (PAS)
40
Placebo
30
Périndopril
20
10
0
Sujets à risque
Périndopril
Placebo
HR 0,92 ; IC95 0,70 à 1,21
p = 0,545
0
1
2
3 Temps (années)
424
426
374
356
184
186
70
69
Figure 6A. PEP-CHF : suivi du critère principal dans les 2 groupes
sur la durée du suivi total.
20
Pourcentage d’événements
Informations
I nformations
15
HR 0,69 ; IC95 0,47 à 1,01 ; p = 0,055
Réduction du risque relatif – 31 %
Placebo
10
Périndopril
5
0
0 1
Patients à risque
Périndopril 424
Placebo
426
2
3
408
405
4
5
6
399
387
7
8
9
10
390
374
11
Temps
12 (mois)
374
356
Figure 6B. PEP-CHF : suivi du critère principal dans les 2 groupes
sur 1 an.
> 140 mmHg. Le traitement par IEC est bénéfique dans cette
population, comme l’étude CHARM l’avait suggéré pour les ARAII
(candésartan), souligne G. Jondeau.
Certains auteurs ont étudié l’asynchronisme chez les patients ayant
une insuffisance cardiaque par dysfonction diastolique. Ainsi, Yu et al. ont étudié 373 patients en insuffisance cardiaque, 281 avec une
dysfonction systolique (FE < 50 %) et 92 sans dysfonction systolique.
Des retards de pic de vélocité en Doppler tissulaire étaient élevés
chez les patients insuffisants cardiaques comparativement aux
100 contrôles, mais il faut reconnaître que les conséquences de cette
observation ne sont pas claires : reconnaissance de sous-groupes
de patients à risque, autre traitement (resynchronisation ?).
Consommation d’alcool
et survenue d’une insuffisance cardiaque
D’autres données épidémiologiques intéressantes sont apportées par la cohorte de la Cardiovascular Health Study (près de
6 000 patients de plus de 65 ans, inclus entre 1989 et 1993, sans
insuffisance cardiaque à l’inclusion), qui a évalué la consom-
>>>
La Lettre du Cardiologue - n° 407 - septembre 2007
Informations
I nformations
>>>
mation hebdomadaire d’alcool rapportée par les patients et la
survenue d’une insuffisance cardiaque.
La présence d’une dysfonction ventriculaire gauche à l’échographie réalisée de façon systématique (lors de l’inclusion pour la
première cohorte, lors de la deuxième année pour la seconde
cohorte) était plus fréquente chez les patients qui buvaient de
l’alcool. Le risque de développer une insuffisance cardiaque était
augmenté de 50 % chez les patients qui avaient bu. Le risque était
de 35 % chez ceux qui prenaient entre 7 et 13 boissons alcoolisées
par semaine. Toutefois, ces données sont discutables (données
déclaratives, autres facteurs comportementaux).
bénéfice à long terme de la resynchronisation. Ce dernier était
déjà important dans l’étude initiale, qui comportait un suivi de
29,4 mois. Dans le groupe traitement médical, 120 décès sont
survenus pendant la durée de l’étude, et 34 pendant la phase
d’extension de suivi. Dans le groupe resynchronisé, 82 décès sont
survenus pendant l’étude et 19 pendant la phase d’extension.
Durant les 2 phases, la mortalité annuelle a été de 12,2 % par
an dans le groupe médical versus 7,9 % par an dans le groupe
resynchronisé (diminution de 40 %). Les décès par insuffisance
cardiaque et par mort subite étaient diminués dans les mêmes
proportions (figure 7).
Bénéfice des statines
Bénéfice de la resynchronisation
L’évaluation et le bénéfice de la resynchronisation ont été également au centre de nombreuses publications. Cela a notamment
permis de mieux définir les différents groupes répondeurs, ce
qui a conduit à une multiplication des indices visant à prédire
l’efficacité d’une resynchronisation.
L’étude de Bleeker propose d’évaluer l’intérêt de la resynchronisation
des zones “asynchrones” chez 40 patients avant implantation. Cet
auteur avait recherché par IRM la présence d’une cicatrice transmurale dans la zone postérolatérale, qui est celle que l’on cherche à
stimuler, car elle est la dernière à se contracter. Aucun des patients
ayant une nécrose transmurale dans ce territoire ne s’était amélioré
après resynchronisation, alors que les patients qui n’avaient pas
de cicatrice transmurale postérolatérale ont tiré bénéfice de la
resynchronisation. Le remodelage bénéfique après resynchronisation a été évalué à l’aide de l’IRM cardiaque, qui a quantifié la
zone nécrosée par l’étude du rehaussement tardif. White et al. ont
étudié chez 28 patients (FE < 35 %, QRS > 120 ms, NYHA III-IV) le
rehaussement tardif par IRM. Après 3 mois de resynchronisation,
la réponse clinique était définie par une amélioration de la FEVG
de plus de 5 %, ou du test de marche de 6 minutes de 30 mètres,
ou d’une classe NYHA, ou du résultat du questionnaire Minnesota
Living With Heart Failure d’au moins 10 points. Treize patients
(57 %) étaient répondeurs : chez eux, le pourcentage de cicatrices
était plus faible (1 versus 25 %) et 15 % de nécrose correspondaient
à une sensibilité de 85 % et à une spécificité de 90 %. Par ailleurs,
tous les patients dont la zone septale infarcie représentait moins
de 40 % ont été répondeurs.
Le suivi moyen à 37,4 mois de l’étude CARE-HF a confirmé le
20
1,00
HR 0,60 ; IC95 0,47-0,77, p < 0,0001
0,75
Survie
Le bénéfice des statines dans l’insuffisance cardiaque non ischémique reste peu convaincant dans une étude randomisée en
double aveugle, en cross-over (atorvastatine) versus placebo,
réalisée chez 15 patients non diabétiques présentant une cardiopathie non ischémique, une FEVG < 40 %, un traitement médical
maximal et un LDL < 160 mg/dl. Sur un suivi de près de 2 ans, le
taux de LDL a bien diminué avec le traitement (de 115 à 55 mg/
dl), mais aucun autre paramètre (biologique ou clinique) n’a été
modifié. Bien sûr, le bénéfice des statines reste important dans
les cardiopathies ischémiques, mais il est plus discutable, dans
cette seule étude, pour les autres cas d’insuffisance cardiaque
(notamment suivi insuffisant ?).
Resynchronisation
0,50
Traitement
médical
0,25 Suivi moyen : 36,4 mois (extrêmes : 26,1-52,6)
0,00
Décès groupe resynchronisation : 101 (24,7 %)
Décès groupe médical : 154 (38,1 %)
0
400
Sujets à risque
Resynchronisation 409
Traitement médical 404
383
372
800
Temps (jours)
358
338
331
298
1200
209
178
1600
85
63
9
6
Figure 7. Survie dans l’étude Care-HF (5).
L’étude MIRACLE évaluant le bénéfice de la resynchronisation
en double aveugle (les patients étaient tous implantés, mais le
stimulateur était on ou off selon le groupe) a compris un suivi de
12 mois, avec échographie à 6 mois et 12 mois chez les patients
du groupe stimulé.
Le bénéfice initial était plus marqué dans le groupe de patients
non ischémiques, la réduction du volume ventriculaire était
maintenue à 12 mois dans le groupe des cardiopathies non ischémiques, mais le volume avait augmenté entre 6 et 12 mois de
telle sorte que la différence avec le volume de base était abolie
dans le groupe ischémique.
Peptide natriurétrique de type B
Comme chaque année, le peptide natriurétique de type B (BNP)
a également été à l’origine de nombreuses publications. Une
étude japonaise portant sur 366 patients suggère qu’il existe une
corrélation faible mais significative entre le taux de BNP et la
clairance de la créatinine calculée pour le prélèvement artériel
(r = 0,22 ; p < 0,0001), ce qui suggère que l’élimination rénale est
importante et que l’altération de la fonction rénale doit être prise
en compte pour l’interprétation du taux plasmatique de BNP.
Par ailleurs, lorsque la clairance de la créatinine était < 60 ml/mn,
la concentration artérielle était presque double dans ce groupe
des patients avec insuffisance rénale.
La Lettre du Cardiologue - n° 407 - septembre 2007
15
11,9 %
%
5
0
5
4
 Étude ISAR-REACT 2
L’étude multicentrique randomisée ISAR-REACT 2 s’est intéressée à l’intérêt éventuel de l’abciximab (Réopro®) chez plus
de 2 000 patients souffrant d’un syndrome coronaire aigu (SCA)
sans sus-décalage du segment ST et devant subir une procédure
coronaire interventionnelle après prétraitement par 600 mg de
clopidogrel. Le critère principal de l’étude associait décès, IDM
et nécessité de revascularisation urgente du vaisseau cible dans
les trente jours suivant la randomisation. Les critères secondaires
associaient les hémorragies majeures et mineures.
Le critère principal représentait 8,9 % des patients sous abciximab
et 11,9 % des patients sous placebo, ce qui constitue une réduction du risque relatif de 25 % (p = 0,03) [figure 8A]. Parmi les
patients sans élévation de troponine, aucune différence dans ce
critère principal n’a été notée entre les deux groupes, mais, avec
une augmentation de troponine, l’incidence des événements est
significativement différente entre l’abciximab et le placebo.
L’utilisation d’abciximab n’a pas entraîné d’augmentation des
hémorragies majeures (1,4 % dans les deux groupes) mais une
augmentation non significative des hémorragies mineures (4,2
versus 3,3 %).
Pour mémoire, ISAR-REACT 1 avait montré que, chez des
patients coronariens stables bénéficiant d’une procédure coronaire interventionnelle et prétraités par 600 mg de clopidogrel,
l’abciximab n’apportait pas de bénéfice.
La Lettre du Cardiologue - n° 407 - septembre 2007
Placebo
4,6 %
p = 0,98
4,6 %
Abciximab
Placebo
3
2
1
0
Figure 8B. Critère primaire chez les patients avec troponine négative
(TpIc < 0,03 µg/l ; n = 973) [p = 0,98].
20
15
%
Traitement antithrombotique
des syndromes coronaires aigus
Abciximab
Figure 8A. Étude ISAR-REACT 2 : critère composite primaire sur
le suivi de 30 jours (%) [p = 0,03].
L’ESSEnTIEL En ThRomBoSE
Présentés par G. Helft, de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, les
travaux sur la compréhension et la lutte contre la thrombose
ont fait l’objet d’un grand nombre de publications.
8,9 %
10
%
Dans l’étude PRIDE, le taux de NT-proBNP est corrélé de façon
indépendante à la fonction rénale, et il s’agit du facteur pronostique le plus puissant lors d’un bilan de dyspnée fait aux urgences.
La valeur diagnostique du NT-proBNP pour l’lC aux urgences
n’est pas significativement différente selon que la clairance est
supérieure à 60 ml/mn/1,73 m2 ou inférieure à cette valeur. La
valeur seuil diagnostique proposée est néanmoins différente
en fonction de ce paramètre de clairance : 1 200 pg/ml pour
les patients dont la clairance est < 60 ml/mn/1,73 m2, 900 pg/
ml pour ceux de plus de 50 ans dont la clairance est > 60, et
450 pg/ml pour ceux de moins de 50 ans. L’IC clinique est plus
fréquente chez les patients dyspnéiques insuffisants rénaux que
chez ceux qui ont une fonction rénale normale.
Enfin, l’importance du syndrome dépressif chez les patients
atteints d’IC (présente chez 1 patient sur 5) est reconnue
comme facteur de mauvais pronostic. Une méta-analyse récente
indique qu’une dépression est associée à une mortalité plus
élevée et à un taux de réhospitalisation plus élevé. Toutefois,
ces constatations sont soumises à de très nombreux facteurs
confondants.
Informations
I nformations
10
18,3 %
13,1 %
p = 0,02
5
0
Abciximab
Placebo
Figure 8C. Critère primaire chez les patients avec troponine positive
(TpIc > 0,03 µg/l ; n = 1 049) [p = 0,02].
L’utilisation de l’abciximab paraît bénéfique lors d’un syndrome
coronaire aigu chez les patients devant bénéficier d’une procédure coronaire interventionnelle après prétraitement par clopidogrel au moins deux heures avant la procédure chez les patients
dont la troponine est élevée (figures 8B et C).
 Étude OASIS-6
L’étude OASIS-6 s’est intéressée à l’effet du fondaparinux (inhibiteur du facteur Xa) sur la mortalité et les réinfarctus chez les
patients ayant un infarctus aigu du myocarde (avec sus-décalage
du segment ST).
21
Informations
I nformations
Plus de 12 000 patients (447 hôpitaux, 41 pays) ont été randomisés entre un traitement par fondaparinux 2,5 mg/j jusqu’à huit
jours et un placebo. Le critère principal de l’étude associait décès
et réinfarctus à trente jours avec une évaluation également à
9 jours et à 6 mois.
Le critère principal a été réduit significativement dans le groupe
sous fondaparinux (11,2 versus 9,7 % ; p = 0,008) [figure 9A]. Ce
bénéfice a été observé à neuf jours et à la fin de l’étude. La mortalité a été réduite significativement tout au long de l’étude.
Il n’y a pas de différence significative lorsque les patients bénéficient d’une thrombolyse ou non, ni de différence dans les taux
de saignements.
Toutefois, il y a plus de thromboses de cathéter dans le groupe
fondaparinux (moins d’héparine utilisée) [figure 9 B]. Les
conclusions sont en faveur de l’utilisation du fondaparinux,
qui semble réduire la mortalité et les réinfarctus sans augmenter
la fréquence des saignements.
15 %
Fréquence
12 %
9%
6%
13,4 %
9,7 %
14,8 %
11,2 %
8,9 %
7,4 %
p = 0,003
p = 0,008
p = 0,008
3%
0%
30 jours
9 jours
Fondaparinux (n = 6 036)
3-6 mois
Contrôle (n = 6 056)
Figure 9A. OASIS-6 : critère principal dans les 2 groupes.
25
22
20
15
10
5
0
0
Fondaparinux
Contrôle
Figure 9B. OASIS-6 : thrombose de cathéter dans les 2 groupes.
 Étude ACUITY
ACUITY est une étude importante (près de 14 000 patients) qui
a comparé trois stratégies antithrombotiques chez des patients
avec SCA à risque intermédiaire ou élevé, bénéficiant d’une
approche invasive et traités par aspirine et clopidogrel.
22
Ils recevaient de l’héparine standard ou de bas poids moléculaire
associée à un inhibiteur de la glycoprotéine IIb/IIIa (GPIIb/IIIa),
de la bivalirudine (inhibiteur direct de la thrombine) associée
à un inhibiteur de la GPIIb/IIIa ou de la bivalirudine seule. Les
critères principaux de l’étude comprenaient, d’une part, un critère
composite : les décès, IDM et revascularisation urgente à 30 jours,
d’autre part, les hémorragies majeures, et enfin un critère mixte
clinique comprenant les deux premiers critères principaux associant les événements thrombotiques et hémorragiques.
La bivalirudine, associée à un inhibiteur de la GPIIb/IIIa, n’était
pas inférieure à l’association héparine et inhibiteur de la GPIIb/IIIa
en termes de critère composite principal (7,7 versus 7,3 %), de
saignement majeur (5,3 versus 5,7 %) et de critère mixte clinique
(11,8 versus 11,7 %). La bivalirudine seule n’a pas été inférieure à
l’association héparine et inhibiteur de la GPIIb/IIIa sur le critère
composite “thrombotique” (7,8 versus 7,3 %). En revanche, la
bivalirudine seule a réduit significativement la fréquence des
saignements graves (3,0 versus 5,7 %, p < 0,001) par rapport à
l’association héparine et inhibiteur de la GPIIb/IIIa. À trente jours,
le critère clinique mixte associant la survenue des événements
thrombotiques et hémorragiques est significativement diminué
par la bivalirudine seule (10,1 versus 11,7 %, p = 0,02).
Ainsi, pour les patients traités pour SCA à risque intermédiaire ou
élevé et bénéficiant d’une prise en charge invasive, la bivalirudine
donne des résultats similaires à ceux de l’association héparine et
inhibiteur de la GP IIb/IIIa sur les événements thrombotiques en
réduisant significativement la survenue des saignements.
Traitement antithrombotique des coronaropathies
et facteurs de risque cardiovasculaire
L’étude CHARISMA (plus de 15 000 patients, suivi de 2 ans et
demi) s’est intéressée à l’efficacité du traitement antiplaquettaire double (clopidogrel + faible dose d’aspirine) comparativement à la monothérapie par aspirine chez des patients à haut
risque d’événements athérothrombotiques (soit une maladie
cardiovasculaire cliniquement évidente, soit plusieurs facteurs
de risque cardiovasculaire). Le critère principal associait la
survenue d’IDM, d’accident vasculaire cérébral et de décès de
cause cardiovasculaire.
L’association clopidogrel + aspirine n’est pas significativement
plus efficace que l’aspirine seule dans la réduction de la fréquence
des infarctus, des accidents vasculaires ou des décès de cause
cardiovasculaire (6,8 versus 7,3 %, p = 0,22) [figure 10]. Le taux
de saignements sévères est de 1,7 % (sous clopidogrel + aspirine)
versus 1,3 % (sous aspirine seule) [p = 0,091]. Lorsqu’il existe une
maladie cardiovasculaire cliniquement évidente, la différence est
significative et en faveur de l’association clopidogrel + aspirine
(6,9 versus 7,9 %, p = 0,046).
Pour les patients présentant des facteurs de risque multiples,
le taux de décès de cause cardiovasculaire est significativement
plus élevé sous bithérapie que sous monothérapie (3,9 versus
2,2 %, p = 0,01).
Beaucoup d’explications ont été proposées (certains patients à
risque étaient en fait symptomatiques car il apparaît difficile de
séparer les patients symptomatiques de ceux qui ne le sont pas).
La Lettre du Cardiologue - n° 407 - septembre 2007
0,10
8
Placebo + aspirine
7,3 %
6
0,06
4
6
12
18
24
30
Mois
Figure 10. Étude CHARISMA : critère principal (survenue d’IDM,
d’AVC et de décès de cause cardiovasculaire) dans la population
globale.
L’augmentation des saignements n’est pas significative en ce qui
concerne les saignements fatals et gravissimes. Elle est cependant
significative pour les saignements importants (moderate bleeding :
2,1 versus 1,3 %, p < 0,001). Toutefois, les moderate bleedings sont,
dans cette étude, des saignements nécessitant une transfusion.
Traitement antithrombotique
dans la fibrillation auriculaire
L’étude ACTIVE W (plus de 6 600 patients en FA, âgés de 55 à
74 ans) a comparé un traitement anticoagulant oral (INR visé
entre 2 et 3) et un traitement par clopidogrel 75 mg/j + aspirine 75 à 100 mg/j. Le critère principal associait AVC, embolie
systémique, IDM et décès vasculaire.
Tous les patients inclus avaient au moins un facteur de risque
thromboembolique, à savoir un âge supérieur à 75 ans, un
traitement contre l’HTA, un antécédent d’AVC ou d’embolie
systémique, une dysfonction ventriculaire gauche avec une FE
inférieure à 45 % ou une artériopathie oblitérante des membres
inférieurs.
L’étude a été interrompue prématurément en raison d’une
supériorité du traitement anticoagulant oral. Le risque d’un
événement vasculaire a été de 3,93 % par an chez les patients
traités par antivitamine K (AVK) et de 5,6 % par an pour les
patients recevant une bithérapie antiplaquettaire (figure 11).
La fréquence des hémorragies graves a été similaire dans les
deux groupes (2,42 versus 2,4 %). Cependant, il a été noté plus
fréquemment des saignements mineurs avec l’association aspirine/clopidogrel (13,6 versus 11,5 % ; p < 0,001).
Le traitement anticoagulant oral est supérieur à la bithérapie
antiplaquettaire (aspirine + clopidogrel) dans la prévention des
événements vasculaires chez les patients en FA à risque d’AVC,
particulièrement chez ceux déjà sous traitement anticoagulant
oral.
La Lettre du Cardiologue - n° 407 - septembre 2007
Clopidogrel + ASA
3,93 %/an
AVK
0,02
RRR : 7,1 % (IC95 : – 4,5 %, 17,5 %)
p = 0,22
0
5,64 %/an
0,04
Clopidogrel + aspirine
6,8 %
2
0
0,08
RR = 1,45
p = 0,0002
Informations
I nformations
0,00
0,0
0,5
1,0
Années
1,5
Figure 11. ACTIVE W : critère principal (AVC, embolies, infarctus et
décès d’origine vasculaire) dans les 2 groupes.
Traitement antithrombotique des procédures
coronaires interventionnelles
STEEPLE est une étude randomisée, prospective, en ouvert,
qui a comparé, chez 3 528 patients traités par angioplastie
programmée utilisant l’abord fémoral, l’énoxaparine soit à la
posologie de 0,5 mg/kg, soit à la posologie de 0,75 mg/kg à
l’héparine non fractionnée, dont la posologie était ajustée en
fonction de l’activated clotting time (ACT).
Le critère principal associait l’incidence des saignements majeurs
et mineurs non liés à un pontage coronaire.
Le résultat principal de l’étude montre que l’énoxaparine était
associée à une réduction significative du taux de saignement
dans les 48 premières heures comparativement à l’héparine non
fractionnée (5,9 versus 8,5 %, p = 0,01). Cependant, une posologie plus élevée d’énoxaparine utilisée ne permet pas d’obtenir
une telle réduction significative (6,5 versus 8,5 %).
Une tendance à un taux de décès plus élevé (mais n’atteignant
pas la significativité) a été notée dans le groupe sous énoxaparine
0,5 mg/kg (1 % dans le groupe énoxaparine faible dose, 0,2 %
dans le groupe énoxaparine forte dose et 0,4 % dans le groupe
héparine non fractionnée), mais aucune différence significative
en termes de critère ischémique n’a été mise en évidence entre
les trois groupes.
Traitement antithrombotique après accident
vasculaire cérébral
L’étude randomisée ESPRIT a évalué l’association de dipyridamole (200 mg x 2/j) à de l’aspirine par rapport à l’aspirine seule
(de 30 à 325 mg/j) dans la prévention secondaire d’événements
vasculaires dans les six mois suivant un accident ischémique
transitoire ou un accident vasculaire cérébral dit mineur présumé
d’origine artérielle pour un suivi moyen de 3,5 ans.
Le critère principal de l’étude était composite : décès de cause
vasculaire, AVC non fatal, IDM non fatal et complication hémorragique grave. L’association aspirine-dipyridamole a entraîné
significativement moins d’événements du critère composite que
23
Informations
I nformations
l’aspirine seule (13 versus 16 %). Il faut noter cependant que,
dans le groupe prenant du dipyridamole, 34 % des patients ont
arrêté le traitement en cours d’étude, essentiellement en raison
d’effets indésirables (notamment céphalées).
Les résultats de cette étude sont toutefois en faveur de la bithérapie aspirine-dipyridamole plutôt qu’en faveur de l’aspirine
seule après une ischémie cérébrale d’origine artérielle.
L’essentiel dans la prévention
pharmacologique de l’hypertension
artérielle
Des données très intéressantes sur la prise en charge de l’HTA
ont été rapportées par B. Chamontin, de Toulouse.
Étude TROPHY
Il a été tout d’abord présenté l’étude TROPHY, qui cherchait à
démontrer la faisabilité d’une prévention pharmacologique de
l’HTA chez 809 patients âgés de 48 ans en moyenne et présentant
un stade de préhypertension (défini selon les critères du JNC VII
par une PA systolique comprise entre 120 et 139 mmHg et/ou
une PA diastolique comprise entre 80 et 89 mmHg).
Tous les patients ont été traités pendant deux ans, soit par un
antagoniste des récepteurs de l’angiotensine, le candésartan
(16 mg/j), soit par un placebo. Les deux groupes ont ensuite reçu
un placebo pendant deux ans, l’ensemble de l’effectif recevant des
conseils hygiénodiététiques. Sept cent soixante-douze patients
ont été évalués (391 dans le groupe candésartan, 381 dans le
groupe placebo). On constate qu’une HTA s’est développée
dans 63 % des cas dans le groupe placebo. À deux ans, dans
le groupe traité par rapport au groupe non traité, la réduction
du risque d’hypertension est de 66,3 %. À quatre ans, elle est
de 15 % (tableau IV).
Tableau IV. Risque d’hypertension après une période de deux ans
de candésartan versus placebo, suivie de deux ans de placebo dans
les 2 groupes.
Date d’évaluation Candésartan
Placebo
Réduction du
risque relatif (IC95)
p
À deux ans
53
154
66,3
< 0,001
À quatre ans
208
240
15,6
< 0,007
Les résultats de l’étude TROPHY ne doivent pas laisser croire que
les seuils définissant l’HTA vont changer et conclure à tort qu’il
faut traiter tous les patients ayant plus de 130 mmHg de pression
artérielle. En effet, cette préhypertension est souvent associée
à d’autres facteurs de risque ; notamment il s’agissait ici d’une
population à prédominance masculine avec un IMC à 30 kg/m2 ;
plus de 50 % des patients avaient un cholestérol > 2 g/l, 40 %
d’entre eux avaient des triglycérides au-dessus de 1,50 g/l, 36 %
un HDL bas < 0,40 g/l chez l’homme et < 0,50 g/l chez la femme,
la majorité des sujets étant normoglycémiques. Cette préhypertension est associée à l’obésité, et il importe d’inciter le patient
24
à perdre du poids en prenant des mesures hygiéno-diététiques
et en pratiquant de l’exercice physique, comme l’indiquent les
recommandations actuelles. Ces éléments simples ralentissent
la progression de la maladie artérielle, sachant que le vieillissement artériel peut être modulé en agissant sur l’environnement,
le tabac ou le cholestérol. Le traitement pharmacologique est
une option prématurée à la fois en termes de coût (réel impact
pharmaco-économique ?) et de sécurité d’emploi. Rappelons
enfin les récentes recommandations de la Haute Autorité de
santé 2005, qui insistent sur l’importance de l’estimation initiale
du niveau de risque cardiovasculaire du patient, afin d’utiliser la
combinaison d’antihypertenseurs la plus adaptée à la prévention
cardiovasculaire.
B. Chamontin nous rappelle que l’étude ASCOT, publiée en
2005, comparait 2 stratégies thérapeutiques : l’une fondée sur
une combinaison d’inhibiteur calcique (ICa) et d’IEC, et l’autre
sur une combinaison de bêtabloquant et de diurétique thiazidique. Le critère primaire d’évaluation (infarctus non mortel
et décès cardiovasculaire) de cet essai était identique dans
les 2 groupes (HR = 0,9 ; p = 0,10). Cependant, il existait une
réduction significative de la mortabilité cardiovasculaire dans
le groupe amlodipine-périndopril comparé au groupe aténololbendrofluméthiazide (HR = 0,7 ; p < 0,001). L’étude CAFE est
une étude ancillaire ayant porté sur 2 073 patients représentatifs
des 19 257 patients de l’étude ASCOT. Dans ce sous-groupe
de patients, la différence de PAS humérale était de 0,7 mmHg
alors que la différence de PAS centrale était significativement
plus importante, de 4,3 mmHg. La constatation est identique
avec la pression pulsée (PP), avec une différence de PP périphérique de 0,9 mmHg dans le groupe ICa + IEC alors que la
différence de PP centrale est de 3 mmHg. En termes d’index
d’augmentation (étude des ondes de réflexion), la différence
était de – 6,5 mmHg.
Il convient désormais de prendre en compte l’aptitude d’un
médicament antihypertenseur ou d’une combinaison d’antihypertenseurs à abaisser le niveau de pression artérielle (PA)
centrale et donc aussi dans l’analyse critique des résultats d’un
essai clinique.
Pression artérielle en dehors de la consultation
L’année 2006 a également été l’occasion de vérifier l’importance
de la mesure de la PA en dehors de la consultation.
Ainsi Mancia et al. ont comparé les événements cardiovasculaires chez des patients présentant une élévation isolée de la
PA au cabinet médical (HTA “blouse blanche”), une élévation
sélective de la PA ambulatoire des 24 heures (HTA “masquée”),
et une élévation à la fois des niveaux de PA au cabinet médical
et en PA ambulatoire.
Ces données ont également été comparées entre elles et avec
les mesures de PA obtenues au domicile.
II est observé une augmentation progressive de la mortalité
cardiovasculaire et totale selon que les sujets présentaient une
élévation élective de la PA avec 1, 2 ou 3 méthodes comparativement à ceux déclarés normotendus avec les différentes
méthodes de mesure.
La Lettre du Cardiologue - n° 407 - septembre 2007
Il a été observé en parallèle un cumul de facteurs de risque cardiovasculaires d’autant plus important que la PA était retrouvée
élevée avec 1, 2 ou 3 méthodes, suggérant qu’il existe également
une relation restreint entre les anomalies métaboliques et le
niveau de PA indépendamment de celle-ci et de la façon dont
elle est mesurée. Toutefois, certaines limites sont à souligner,
notamment le nombre restreint d’événements cardiovasculaires
observé dans cette population méditerranéenne, et de préciser
le bénéfice de la démarche thérapeutique. L’essai souligne donc
que I’HTA “blouse blanche” définie par une élévation de PA, au
cabinet médical, au domicile, ou en ambulatoire s’accompagne
d’une majoration du risque cardiovasculaire.
Blocage du système rénine-angiotensine
Enfin, l’année a vu également le développement d’une nouvelle
approche antihypertensive, passant par le blocage du système
rénine-angiotensine (inhibiteur de la rénine avec un nouvel antihypertenseur, l’aliskirène), notamment, physiologiquement, par l’utilisation combinée des inhibiteurs de la rénine avec un inhibiteur
de l’enzyme de conversion ou un antagoniste de l’angiotensine.
Azizi propose le blocage combiné du système rénine-angiotensine obtenu par 80 mg de valsartan et 150 mg d’aliskirène.
Cette association se traduit par des effets significatifs sur la
concentration de rénine et d’aldostérone urinaire, plus marqués
qu’en utilisant seule l’une ou l’autre des thérapies.
B. Chamontin précise que la combinaison des inhibiteurs de la
rénine avec un ARAII ou un IEC pourrait permettre de réduire
La Lettre du Cardiologue - n° 407 - septembre 2007
les contre-régulations, notamment avec des posologies faibles
(effets synergiques et additifs à faible dose). Cependant, il sera
nécessaire de disposer d’essais cliniques afin d’évaluer le risque
thérapeutique (particulièrement d’hyperkaliémie, voire d’anémie
chez les patients insuffisants rénaux).
■
Informations
I nformations
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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