XVII Journées européennes de la Société française de cardiologie I

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La Lettre du Cardiologue - n° 407 - septembre 2007
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XVIIes Journées européennes
de la Société française de cardiologie
Paris, 17-20 janvier 2007
Première partie : l’essentiel de 2006
 F. Raoux*
* Service de cardiologie, hôpital Saint-Antoine, Paris.
L’ESSENTIEL EN RYTHMOLOGIE
À l’étage supraventriculaire
L’ablation de la fi brillation auriculaire (FA) a encore été l’un des
sujets majeurs de l’année 2006.
La principale nouveauté a été la codifi cation des indications
et du traitement de la FA grâce à la publication de nouvelles
recommandations.
De nombreuses publications ont permis de mieux défi nir l’effi -
cacité des procédures d’ablation, et les techniques d’ablation par
une approche “pas à pas” ont notamment été évaluées.
Ainsi, P. Jais et al. ont réalisé une étude prospective portant
sur 74 patients présentant une FA paroxystique. Les auteurs ont
comparé l’inductibilité de la FA par stimulation atriale rapide à
l’entrée du sinus coronaire ou dans l’oreillette gauche (OG), après
encerclement des veines pulmonaires puis, en cas d’inductibilité,
après une ligne d’ablation au niveau du toit de l’OG, joignant les
deux veines pulmonaires supérieures. Enfi n, en cas d’inductibilité
persistante, après une ligne latérale dans l’OG (isthme gauche).
Chez 42 patients (57 %), l’isolation des veines pulmonaires a
permis de restaurer le rythme sinusal tout en rendant la FA
non inductible. Chez 32 patients présentant une FA persistante
ou inductible après cette première ablation, la réalisation d’une
seconde ligne dans l’OG a été nécessaire. Une ligne unique a
été suffi sante chez 20 patients, deux lignes étant nécessaires
chez les 12 autres, permettant le retour en rythme sinusal ou
la non-inductibilité chez tous ces patients sauf deux. Au total,
69 patients (93 %) ont été rendus non inductibles. Durant un
suivi de 18 ± 4 mois, 67 patients (91 %) n’ont pas représenté
d’arythmies sans antiarythmiques. De nouvelles procédures
ont néanmoins été nécessaires chez 23 patients.
L’approche “pas à pas” permet de minimiser l’étendue de la
procédure d’ablation tout en obtenant un excellent résultat
avec une effi cacité de 91 %, mais le risque est de “surtraiter”
certains patients, comme ce fut le cas des 2 patients de cette
série, toujours inductibles au terme de l’ablation et qui n’ont
pas récidivé au terme de la période de suivi.
L’équipe bordelaise de M. Haïssaguerre a démontré l’intérêt
de l’ablation des FA chroniques chez des patients atteints de
cardiopathie. En eff et, chez des patients en insuffi sance cardiaque
(dont 74 % présentaient une FA permanente), l’ablation permet-
tait d’obtenir un rythme sinusal dans environ 70 % des cas. De
plus, surtout, la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG)
augmentait de 21 ± 13 points (de 35 à 55 %).
Chez des patients qui n’ont pas de cardiopathie, peu âgés (moins de
70 ans) et dont l’OG est peu dilatée (moins de 55 mm), l’intérêt de
l’ablation de la FA chronique a été évalué par le travail récent des
équipes d’Ann Arbor et de Milan. Les auteurs rapportent qu’avec
des procédures de moins de 2 heures en moyenne, en réalisant
une exclusion des veines pulmonaires et des lignes dans l’OG (toit
et isthme gauche) sans contrôle électrophysiologique des blocs
de conduction obtenus, ils obtiennent le maintien d’un rythme
sinusal qui persiste à un an, sans antiarythmique, dans 74 % des cas
(57 patients sur 77), après avoir été amenés à reprendre la procédure
chez 25 patients en raison d’une récidive de FA (24 patients) ou d’un
fl utter atrial (un patient). Les patients revenus en rythme sinusal
présentent une diminution signifi cative de la taille de l’OG et une
amélioration symptomatique également signifi cative.
Ce travail est fondamental, car il reconnaît l’effi cacité et l’inno-
cuité de la procédure d’ablation sur une FA considérée comme
permanente, qui aurait donc en principe conduit à un traitement
défi nitif par anticoagulants et bradycardisants.
Toutefois, ces résultats sont à prendre avec réserve, notamment
en ce qui concerne le type de patients, qui est en fait assez éloigné
du type habituel de patient en FA chronique, atteint assez souvent
d’une cardiopathie associée, présentant une OG dilatée, et volon-
tiers plus âgé.
Par ailleurs, le recul d’un an seulement induit probablement
une surestimation des résultats bénéfi ques de l’ablation.
L’ablation de la FA est indiquée en pratique après un échec théra-
peutique par antiarythmique chez un patient avec une FA paroxys-
tique ou persistante récidivante et symptomatique. Sur cœur sain,
l’ablation par cathéter est maintenant une alternative à l’amiodarone
dans la FA paroxystique ; il en est de même en cas d’échec de
l’amiodarone lorsque la FA survient sur cœur pathologique.
Ces recommandations ne proposent néanmoins pas d’indication
à l’ablation dans la FA permanente. Cette omission est surpre-
nante car, même si la procédure est plus longue et plus diffi cile
07PA139IF / 09-07
Procoralan 5 mg comprimés pelliculés / Procoralan 7,5 mg comprimés pelliculés. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE : Procoralan 5 mg : un comprimé pelliculé contient 5 mg d’ivabradine (correspondant à 5,390 mg de chlor-
hydrate d’ivabradine). Excipient à effet notoire : Lactose monohydraté 63,91 mg - Procoralan 7,5 mg : un comprimé pelliculé contient 7,5 mg d’ivabradine (correspondant à 8,085 mg de chlorhydrate d’ivabradine). Excipient à effet notoire :
Lactose monohydraté 61,215 mg. FORME PHARMACEUTIQUE : Procoralan 5 mg : Comprimé pelliculé de couleur saumon, de forme oblongue, comportant une barre de sécabilité sur les deux faces, gravé “5”sur une face et sur l’autre face.
Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales. Procoralan 7,5 mg : Comprimé pelliculé de couleur saumon, triangulaire, gravé “7,5” sur une face et sur l’autre face. DONNEES CLINIQUES : Indications thérapeutiques : Traite-
ment symptomatique de l’angor stable chronique chez les patients en rythme sinusal normal et présentant une contre-indication ou une intolérance aux bêtabloquants. Posologie et mode d’administration : Pour les différentes doses thérapeu-
tiques, l’ivabradine est disponible sous forme de comprimés pelliculés dosés à 5 mg et 7,5 mg. CTJ : 2,29 €. La posologie initiale habituellement recommandée est de 5 mg d’ivabradine deux fois par jour.Après trois à quatre semaines de traite-
ment, la posologie peut être augmentée à 7,5 mg deux fois par jour, en fonction de la réponse thérapeutique. Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque de repos descend de façon persistante en dessous de 50 battements par minute (bpm)
ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension, la dose doit être diminuée en sachant qu’une posologie de 2,5 mg deux fois par jour (soit un demi comprimé dosé à 5 mg
deux fois par jour) peut être envisagée. Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).
Les comprimés doivent être pris par voie orale en deux prises quotidiennes, le matin et le soir au cours des repas. Utilisation chez le sujet âgé : L’ivabradine ayant été étudiée chez un nombre limité de patients âgés de 75 ans et plus, une posolo-
gie initiale plus faible doit être mise en place (2,5 mg deux fois par jour, c’est-à-dire un demi comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) avant de l’augmenter si nécessaire. Utilisation en cas d’insuffisance rénale : Aucune adaptation posologique
n’est nécessaire chez les patients avec une insuffisance rénale et une clairance de la créatinine supérieure à 15 ml/min.Aucune donnée n’est disponible chez les patients avec une clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/min. L’ivabradine doit
donc être utilisée avec précaution dans cette population. Utilisation en cas d’insuffisance hépatique : Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. L’ivabradine doit être utilisée avec
précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. L’ivabradine est contre-indiquée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère, en l’absence d’étude menée dans cette population et en raison d’une forte aug-
mentation prévisible de l’exposition systémique (voir rubrique Contre-indications). Enfants et adolescents : Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l’enfant et l’adolescent suite à un manque de données concernant sa sécurité et son efficaci-
té. Contre-indications : - Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients.- Fréquence cardiaque de repos inférieure à 60 battements par minute avant le traitement - Choc cardiogénique - Infarctus aigu du myocarde - Hypo-
tension sévère (<90/50 mmHg) - Insuffisance hépatique sévère - Maladie du sinus (« sick sinus syndrome ») - Bloc sino-auriculaire - Insuffisance cardiaque des classes NYHA III-IV, en l’absence de données - Patient pacemaker-dépendant - Angor
instable - Bloc auriculoventriculaire du 3ème degré (BAV III) - Association à des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4, tels que les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithro-
mycine,érythromycine per os, josamycine,télithromycine), les inhibiteurs de protéases (nelfinavir, ritonavir) ou le néfazodone (voir rubriques Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions et Propriétés pharmacocinétiques)
- Grossesse, allaitement. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi : Mises en gardes spéciales : Arythmies cardiaques : L’ivabradine n’est pas efficace dans le traitement ou la prévention des arythmies cardiaques et est susceptible
de perdre son efficacité en cas de survenue d’une tachyarythmie (ex : tachycardie ventriculaire ou supraventriculaire). L’ivabradine n’est donc pas conseillée chez les patients présentant une fibrillation auriculaire ou d’autres arythmies cardiaques
interférant avec le fonctionnement du nœud sinusal. Une surveillance clinique régulière des patients traités par l’ivabradine est recommandée en vue du dépistage d’une fibrillation auriculaire (permanente ou paroxystique).Cette surveillance inclu-
ra éventuellement un ECG en cas de signes cliniques tels que exacerbation de l’angor, palpitations, ou pouls irrégulier. Utilisation chez les patients avec un bloc auriculoventriculaire du 2ème degré : L’ivabradine est déconseillée chez les patients
ayant un bloc auriculoventriculaire du 2ème degré (BAV II). Utilisation chez les patients présentant une bradycardie : L’ivabradine ne doit pas être administrée chez les patients ayant une fréquence cardiaque de repos inférieure à 60 bpm avant le
début du traitement (voir rubrique Contre-indications). Si, pendant le traitement,la fréquence cardiaque au repos descend en dessous de 50 bpm ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie tels que sensations vertigineuses, fati-
gue ou hypotension, la posologie doit être réduite ou le traitement arrêté si la fréquence cardiaque se maintient en dessous de 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent (voir rubrique Posologie et mode d’administration). Asso-
ciation avec d’autres traitements antiangoreux : L’utilisation concomitante de l’ivabradine avec des inhibiteurs calciques réduisant la fréquence cardiaque comme le vérapamil ou le diltiazem n’est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec
d’autres médicaments et autres formes d’interactions). L’association de l’ivabradine aux dérivés nitrés et aux inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine tels que l’amlodipine n’a pas posé de problème de tolérance. L’association de l’iva-
bradine aux inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine n’a pas montré de bénéfice supplémentaire. Insuffisance cardiaque chronique : L’insuffisance cardiaque doit être stabilisée avec un traitement approprié avant d’envisager le traite-
ment par l’ivabradine. L’administration de l’ivabradine est contre-indiquée chez les insuffisants cardiaques des classes NYHA III-IV, en l’absence de données cliniques d’efficacité et de sécurité (voir rubrique Contre-indications). En raison du nom-
bre limité de patients étudiés, l’administration de l’ivabradine doit se faire avec précaution en cas de dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique ou d’insuffisance cardiaque de classe NYHA II. Accident vasculaire cérébral (AVC) : En l’absence
de données, l’utilisation de l’ivabradine est déconseillée dans les suites immédiates d’un AVC. Fonction visuelle : L’ivabradine a une influence sur la fonction rétinienne. À ce jour, il n’existe pas d’élément en faveur d’un effet toxique de l’ivabradine
sur la rétine, mais les effets à long terme d’un traitement avec l’ivabradine au-delà de 1 an sur la fonction rétinienne ne sont pas encore connus. L’arrêt du traitement doit être envisagé s’il survient une détérioration inattendue de la fonction visuel-
le. L’administration de l’ivabradine sera prudente chez les patients avec une rétinite pigmentaire. Précautions particulières d’emploi : Patients hypotendus : Chez les patients avec une hypotension légère ou modérée les données disponibles sont
limitées. Par conséquent,l’ivabradine doit être utilisée avec précaution chez ces patients. L’ivabradine est contre-indiquée chez les patients avec une hypotension sévère (pression artérielle < 90/50 mmHg) (voir rubrique Contre-indications). Fibrilla-
tions auriculaires – Arythmies cardiaques : Lors du rétablissement d’un rythme sinusal par une cardioversion pharmacologique, il n’a pas été mis en évidence de risque de bradycardie (excessive) chez les patients traités par l’ivabradine. Cepen-
dant, en raison du nombre limité de cas documentés, une cardioversion DC non urgente ne doit être envisagée que 24 heures après la dernière prise d’ivabradine. Patients présentant un QT long congénital ou traités par des médicaments allon-
geant le QT : L’utilisation de l’ivabradine doit être évitée chez les patients présentant un QT long congénital ou traités par des médicaments allongeant l’intervalle QT (voir rubrique Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions).
Si l’association se révèle nécessaire, une surveillance cardiaque attentive sera mise en place. Utilisation chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée : L’ivabradine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une
insuffisance hépatique modérée (voir rubrique Posologie et mode d’administration). Utilisation chez les patients avec une insuffisance rénale sévère : L’ivabradine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance réna-
le sévère (clairance de la créatinine < 15 ml/min) (voir rubrique Posologie et mode d’administration). Excipients : Les comprimés contenant du lactose, ce médicament ne doit pas être administré chez des patients présentant une galactosémie
congénitale, un déficit en lactase (Lapp), un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions : Interactions pharmacodynamiques : Associations déconseillées :
Médicaments allongeant l’intervalle QT :- Médicaments à visée cardiovasculaire allongeant l’intervalle QT (ex : quinidine, disopyramide, bépridil, sotalol, ibutilide, amiodarone). - Médicaments non cardiovasculaires allongeant l’intervalle QT (ex :
pimozide, ziprasidone, sertindole, méfloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, érythromycine IV). L’utilisation concomitante de l’ivabradine avec des médicaments à visées cardiovasculaire et non cardiovasculaire allongeant l’intervalle QT doit
être évitée car l’allongement de l’intervalle QT peut être exacerbé par la réduction de la fréquence cardiaque. Si l’association apparaît nécessaire, une surveillance cardiaque attentive sera mise en place (voir rubrique Mises en garde spéciales et
précautions d’emploi). Interactions pharmacocinétiques : Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). L’ivabradine est exclusivement métabolisée par le CYP3A4 et est un très faible inhibiteur de ce cytochrome. Il a été démontré que l’ivabradine n’influence
pas le métabolisme et les concentrations plasmatiques des autres substrats du CYP3A4 (qu’ils soient des inhibiteurs faibles, modérés ou puissants). En revanche, les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 risquent d’interagir avec l’ivabradine en
influant sur son métabolisme et sa pharmacocinétique de façon cliniquement significative. Les études d’interactions médicamenteuses ont établi que les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent les concentrations plasmatiques d’ivabradine, alors que
les inducteurs les diminuent. L’augmentation des concentrations plasmatiques d’ivabradine peut être associée à un risque de bradycardie excessive (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Associations contre-indiquées :
L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhi-
biteurs de protéase du VIH (nelfinavir, ritonavir) et le néfazodone est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme le kétoconazole (200 mg une fois par jour) et la josamycine (1 g deux fois par jour)
augmentent l’exposition plasmatique à l’ivabradine de 7 à 8 fois. Associations déconseillées : Inhibiteurs modérés du CYP3A4 : des études spécifiques d’interactions chez des volontaires sains et chez des patients ont montré que l’association de
l’ivabradine avec les médicaments diminuant la fréquence cardiaque,tels que le diltiazem ou le vérapamil, entraînent un accroissement de l’exposition à l’ivabradine (augmentation de 2 à 3 fois de l’Aire Sous la Courbe (ASC)) et une réduction sup-
plémentaire de la fréquence cardiaque de 5 bpm. L’utilisation concomitante de l’ivabradine avec ces médicaments n’est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Associations nécessitant des précau-
tions d’emploi : - Inhibiteurs modérés du CYP3A4 : l’utilisation concomitante de l’ivabradine avec les autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (ex : fluconazole) peut être envisagée à la posologie initiale de 2,5 mg deux fois par jour (soit un demi com-
primé dosé à 5 mg deux fois par jour) et si la fréquence cardiaque au repos est supérieure à 60 bpm, avec une surveillance de la fréquence cardiaque. - Jus de pamplemousse : l’exposition à l’ivabradine double lors de la consommation de jus de
pamplemousse. La prise de jus de pamplemousse doit donc être réduite pendant le traitement par l’ivabradine. - Inducteurs du CYP3A4 : les inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine, barbituriques, phénytoïne, Hypericum perforatum (milleper-
tuis)) peuvent diminuer l’exposition à l’ivabradine, et son efficacité. L’utilisation concomitante de médicaments inducteurs du CYP3A4 nécessite un ajustement de la posologie de l’ivabradine. Il a été démontré que l’association de 10 mg d’ivabra-
dine deux fois par jour à du millepertuis réduit de moitié l’ASC de l’ivabradine. La prise de millepertuis doit donc être réduite pendant le traitement par l’ivabradine. Autres associations : Des études spécifiques d’interactions n’ont révélé aucune
interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative entre l’ivabradine et les médicaments suivants : inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, lansoprazole), sildénafil, inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (sim-
vastatine), inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine (amlodipine, lacidipine), digoxine et warfarine. De plus, aucun effet cliniquement significatif de l’ivabradine n’a été observé sur la pharmacocinétique de la simvastatine, de l’amlodipi-
ne,de la lacidipine,ni sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la digoxine et de la warfarine, et ni sur la pharmacodynamie de l’aspirine. Dans des études pivots de phase III,les médicaments suivants n’ont pas été interdits et en consé-
quence ont été régulièrement associés à l’ivabradine sans manifestation de problèmes de sécurité d’emploi : inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, antagonistes de l’angiotensine II, diurétiques, dérivés nitrés d’action courte et
prolongée, inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, fibrates, inhibiteurs de la pompe à protons, antidiabétiques oraux, aspirine et autres traitements antiplaquettaires. Grossesse et allaitement : L’ivabradine est contre-indiquée durant la grossesse et
l’allaitement. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines : L’ivabradine n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, l’ivabradine peut être
responsable de phénomènes lumineux transitoires, principalement à type de phosphènes (voir rubrique Effets indésirables). L’apparition possible de tels phénomènes lumineux doit être prise en compte lors de la conduite de véhicules ou l’utilisa-
tion de machines dans les situations où des modifications soudaines de luminosité sont susceptibles de se produire, spécialement lors de la conduite de nuit. Effets indésirables : Procoralan a été étudié lors d’essais cliniques menés chez envi-
ron 5000 patients. Près de 2900 patients ont été traités par l’ivabradine lors des études de phase II et III. Les effets indésirables les plus fréquents constatés avec l’ivabradine sont dose-dépendants et liés à l’effet pharmacologique du médicament.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essais cliniques et sont listés ci-dessous selon la convention suivante : très fréquent (>1/10); fréquent (>1/100, <1/10); peu fréquent (>1/1000, <1/100); rare (>1/10000, <1/1000);
très rare (<1/10000); inconnu (ne peut être estimé d’après les données disponibles). Investigations : Peu fréquent - Hyperuricémie - Éosinophilie - Élévation de la créatininémie. Affections cardiaques : Fréquent - Bradycardie : 3,3 % des patients,
en particulier pendant les 2 ou 3 premiers mois du traitement. 0,5 % des patients ont présenté une bradycardie sévère avec une fréquence cardiaque inférieure ou égale à 40 bpm -Bloc auriculoventriculaire du 1er degré (BAV I) - Extrasystoles
ventriculaires. Peu fréquent : - Palpitations, extrasystoles supraventriculaires. Les événements suivants rapportés au cours des essais cliniques l’ont été avec une incidence similaire à celle observée avec des comparateurs et/ou peuvent être liés
à la pathologie sous-jacente : arythmie sinusale, angor instable, aggravation de l’angor, fibrillation auriculaire, ischémie myocardique, infarctus du myocarde et tachycardie ventriculaire. Affections oculaires : Très fréquent - Phénomènes lumineux
(phosphènes) : rapportés par 14,5 % des patients, décrits comme une luminosité transitoirement augmentée dans une zone limitée du champ visuel. Ils sont habituellement provoqués par de brusques variations de l’intensité lumineuse. Les
phosphènes apparaissent en général dans les deux premiers mois de traitement.Après quoi, ils peuvent survenir de manière répétitive.Les phosphènes sont généralement décrits comme étant d’intensité légère à modérée. Ils disparaissent le plus
souvent au cours du traitement (77,5 % des cas) ou à l’arrêt du traitement. Moins de 1 % des patients ont changé leurs habitudes quotidiennes ou ont interrompu le traitement à cause des phosphènes. Fréquent : - Vision trouble. Affections gas-
tro-intestinales : Peu fréquent : - Nausées - Constipation - Diarrhée. Troubles généraux et anomalies au site d’administration : Fréquent : - Céphalées : généralement pendant le premier mois de traitement - Sensations vertigineuses, probablement
liées à la bradycardie. Peu fréquent : - Vertiges - Dyspnée -Crampes musculaires. Surdosage : Un surdosage peut provoquer une bradycardie sévère et prolongée (voir rubrique Effets indésirables). Propriétés pharmacodynamiques : Classe
pharmacothérapeutique : autres médicaments en cardiologie. code ATC : C01EB17.L’ivabradine agit en réduisant uniquement la fréquence cardiaque, par inhibition sélective et spécifique du courant pacemaker I
fqui contrôle la dépolarisation dias-
tolique spontanée au niveau du nœud sinusal et régule la fréquence cardiaque. Les effets cardiaques sont spécifiques du nœud sinusal, sans effet sur les temps de conduction intra-auriculaire, auriculoventriculaire ou intraventriculaire, sur la
contractilité myocardique ou sur la repolarisation ventriculaire. L’ivabradine ne modifie pas la conduction intracardiaque, la contractilité (pas d’effet inotrope négatif) et la repolarisation ventriculaire : - dans des études cliniques d’électrophysiolo-
gie,l’ivabradine n’a pas modifié les temps de conduction auriculoventriculaire et intraventriculaire,ni l’intervalle QT corrigé ; - chez des patients avec une dysfonction ventriculaire gauche (fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) entre 30 et 45 %),
l’ivabradine n’a pas eu d’effet délétère sur la FEVG. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ : Les Laboratoires Servier, 22 rue Garnier, 92200 Neuilly-sur-Seine - France - CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE :
Liste I - Remb. Séc. Soc. à 65 % - Agréé Coll. - Procoralan 5 mg comprimés pelliculés AMM 371 676-2, EU/1/05/316/003 (56 cp), Prix : 64,01 €- AMM 567 208-1, EU/1/05/316/006 (100 cp, mod. Hosp.) Procoralan 7,5 mg comprimés pelliculés AMM
371 679-1, EU/1/05/316/010 (56 cp), Prix : 64,01 €- AMM 567 209-8, EU/1/05/316/013 (100 cp, mod. Hosp.) - Amélioration du Service Médical Rendu modérée (ASMR III) chez les patients ayant un angor stable chronique avec une contre-indication
ou une intolérance aux bêtabloquants et ayant une dysfonction ventriculaire gauche (FEVG < 45%) asymptomatique contre-indiquant l'emploi des inhibiteurs calciques bradycardisants (Avis de la Commission de la Transparence du 29/11/2006) -
Information médicale : Biopharma – Tél. [phone].
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DENOMINATION : KENZEN 4 mg, KENZEN 8 mg, KENZEN 16 mg, KENZEN 32 mg comprimés sécables.FORME, PRESENTATION ET COMPOSITION : comprimés sécables dosés à 4 mg, 8 mg, 16 mg et 32 mg, de candesartan cilexétil (DCI)
respectivement. Boite de 28. Excipient à effet notoire : lactose monohydraté. INDICATION THERAPEUTIQUE :
KENZEN 4 mg-8 mg-16 mg : Traitement de l’hypertension artérielle essentielle . KENZEN 4 mg-8 mg-16 mg-32 mg : Traitement de
l’insuffisance cardiaque de classe II à III NYHA avec dysfonction systolique ventriculaire gauche (FEVG ≤40 %) en cas d’intolérance aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), ou en association avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC)
chez les patients restant symptomatiques sous IEC.POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION : HTA :
KENZEN 4 mg-8 mg-16 mg : la posologie initiale et d’entretien recommandée est de 8 mg par jour en une seule prise. L’initiation du traitement
avec 4 mg/j pourra être envisagée particulièrement chez les sujets âgés de plus de 75 ans. Chez les patients insuffisamment contrôlés par 8 mg/j, une augmentation de la dose à 16 mg peut dans certains cas accroître l’efficacité antihypertensive,
mais l’association à un diurétique à faible dose tel que l’hydrochlorothiazide sera privilégiée (effets additifs). En cas d’insuffisance rénale sévère, y compris chez les patients hémodialysés, ou d’insuffisance hépatique légère à modérée, une
posologie à 4 mg/j est recommandée. La tolérance et l’efficacité de KENZEN n’ont pas été étudiées chez l’enfant. IC :
KENZEN 4 mg-8 mg-16 mg-32 mg : la dose initiale habituellement recommandée est de 4 mg/jour en une prise. La posologie
sera ensuite augmentée progressivement jusqu’à la dose cible de 32 mg/jour ou la plus forte dose tolérée, en doublant la posologie à intervalles d’au moins 2 semaines. Sujet âgé, insuffisant rénal, diabétique : Risque majoré d’hyperkaliémie,
potentiellement mortel. Traitements associés : association possible aux autres traitements de l’IC : IEC, b-bloquants, diurétiques, digitaliques, ou avec une association de ces produits. La triple association de candesartan avec un IEC et un
diurétique hyperkaliémiant (ex. spironolactone ou éplérénone) est fortement déconseillée. Mode d’administration : une seule prise par jour pendant ou en dehors des repas. C.T.J : KENZEN 4 mg : 0,59 €. KENZEN 8 mg : de 0,70 à 0,78 €
(selon la présentation). KENZEN 16 mg : de 0,76 à 0,84 €(selon la présentation), KENZEN 32 mg : 1,36 €.CONTRE-INDICATIONS :
Absolues : hypersensibilité à l’un des constituants, à partir du 2
ème
trimestre de la grossesse, dans l’IC
en cas de kaliémie > 5 mmol/L, de créatininémie > 265 micromol/l (> 30 mg/L) ou de cl. créatinine < 30 ml/min.
Relatives : diurétiques hyperkaliémiants (spironolactone, éplérénone, amiloride, triamtérène, seul ou associés…),
potassium ( sels de), sel de lithium ; au cours de l’allaitement. MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS PARTICULIERES D’EMPLOI : hypotension possible en cas d’hypovolémie, en particulier dans l’IC : initier le traitement avec prudence.
Dans l’IC, la fréquences des hypotensions augmente avec l’âge, en cas de diabète ou d’association à un autre traitement agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) et peut nécessiter une réduction de la dose
ou l’arrêt du traitement. Risque accru d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale en cas de sténose bilatérale de l’artère rénale ou de sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique. Contrôle périodique du potassium et
de la créatinine sériques recommandé chez les insuffisants rénaux. Dans l’IC, altération de la fonction rénale fréquemment observée. Sa fréquence augmente avec l’âge, en cas de diabète ou d’association à un autre traitement
agissant sur le SRAA et peut nécessiter une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement. Aucune expérience disponible chez les patients ayant eu une transplantation rénale récente. Augmenter progressivement les doses et
surveiller la pression artérielle chez les patients hémodialysés. Risque d’hyperkaliémie en cas d’insuffisance rénale et/ou d’insuffisance cardiaque : contrôle de la kaliémie recommandé. Dans l’IC, risque d’hyperkaliémie
potentiellement mortel, majoré chez les sujets âgés, les insuffisants rénaux et les diabétiques, et/ou en cas d’association de plusieurs médicaments hyperkaliémiants [sels de potassium, diurétiques hyperkaliémiants, IEC,
ARA II, AINS (y compris inhibiteurs sélectifs de la COX 2), héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime], et/ou lors de la survenue
d’évènements intercurrents [déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, altération de la fonction rénale, altération importante et soudaine de l’état général (ex. maladies infectieuses),
souffrance et lyse cellulaire (ex. ischémie aiguë d’un membre, rhabdomyolyse, traumatismes étendus). Avant d’associer plusieurs médicaments bloquant le SRAA, évaluer le rapport bénéfice/risque et considérer la
possibilité d’une alternative thérapeutique. Le suivi des patients insuffisants cardiaques devra comporter un ionogramme sanguin, avec contrôle de la kaliémie, de la natrémie, et de la fonction rénale avant instauration
du traitement et une semaine après ; et (avant et après) chaque augmentation de dose ou modification de traitement. En traitement d’entretien, réaliser les contrôles tous les mois pendant les trois premiers mois, puis
tous les trois mois la 1
ère
année et ensuite, tous les 6 mois ou lors de la survenue d’un événement intercurrent. KENZEN n’est pas indiqué dans l’insuffisance cardiaque de classe IV NYHA. Risque d’hypotension au
cours d’une anesthésie ou d’une intervention chirurgicale pouvant nécessiter le recours à un remplissage vasculaire et/ou à des substances vasopressives. Prudence particulière chez les patients souffrant de sténose
aortique ou mitrale, ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique. Utilisation non recommandée en cas d’hyperaldostéronisme primaire. Risque d’hypotension aiguë, d’hyperazotémie, d’oligurie ou rarement
d’insuffisance rénale aiguë chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone. Risque d’infarctus du myocarde
ou d’accident vasculaire cérébral en cas de cardiopathie ischémique ou d’affection cérébrovasculaire ischémique. Présence de lactose. Généralement déconseillé pendant le 1er trimestre de la grossesse.
INTERACTIONS AVEC D’AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES D’INTERACTIONS : Associations déconseillées : diurétiques hyperkaliémiants (spironolactone, éplérénone, amiloride, triamtérène, seul ou
associés…), potassium (sels de), Lithium (sels de). Associations nécessitant des précautions d’emploi : diurétiques, AINS. GROSSESSE ET ALLAITEMENT : Grossesse : Par mesure de prudence, ne pas utiliser
KENZEN au cours du 1er trimestre de la grossesse. L’administration de KENZEN est contre-indiquée pendant les 2
ème
et 3
ème
trimestres de la grossesse. Allaitement : il est déconseillé d’administrer KENZEN.
EFFETS SUR L’APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A UTILISER DES MACHINES : Survenue occasionnelle de vertiges ou de fatigue. EFFETS INDESIRABLES : HTA : Rapportés très rarement
(< 1/10 000) après commercialisation : leucopénie, neutropénie, agranulocytose, hyperkaliémie, hyponatrémie, vertiges, céphalées, nausées, élévation des enzymes hépatiques voire hépatites,
angio-œdème, éruption, urticaire, prurit, douleurs dorsales, arthralgies, myalgies, altération de la fonction rénale incluant des cas d’insuffisance rénale chez des patients à risque. Pas de modification
cliniquement significative des données biologiques usuelles. IC : observés le plus fréquemment (≥1/100, <1/10): altération de la fonction rénale, augmentation de la créatininémie et/ou de l’urémie,
hyperkaliémie, hypotension artérielle. Ces événements, potentiellement graves, et nécessitant un suivi régulier au cours du traitement, étaient plus fréquents chez les patients > 70 ans,
diabétiques, ou ayant reçu d’autres traitements agissant sur le SRAA. SURDOSAGE : traitement symptomatique et surveiller les signes vitaux. Le candesartan n’est pas éliminé par hémodialyse.
PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES : médicament agissant sur le système rénine-angiotensine/antagoniste de l’angiotensine II. PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES. DUREE DE
CONSERVATION : KENZEN 4 mg-8 mg-16 mg : 3 ans. KENZEN 32 mg : 2 ans. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION : KENZEN 4 mg-8 mg : A conserver à une température
ne dépassant pas 30°C ; KENZEN 16 mg-32 mg : A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. PRESENTATION ET NUMERO D’IDENTIFICATION ADMINISTRATIVE :
28 comprimés sous
plaquettes thermofor-
mées (PVC / PVDC /
Aluminium) : KENZEN
4 mg : 345 694-7 (1998),
KENZEN 8 mg : 345 700-7
(1998), KENZEN 16 mg :
350 857-8 (1999), KENZEN
32 mg : 368 707-8 (2005) 30
comprimés sous plaquettes
thermoformées (PVC / PVDC /
Aluminium) : KENZEN 4 mg :
372 033-4 (2006), KENZEN
8 mg : 372 037-3 (2006), KENZEN
16 mg : 372 042-7 (2006),
KENZEN 32 mg : 369 510-3 (2006)
90 comprimés sous plaquettes ther-
moformées (PVC/PVDC/Aluminium) :
KENZEN 8 mg : 372 040-4 (2006),
KENZEN 16 mg : 372 045-6 (2006),
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE
DELIVRANCE : LISTE I. PRIX PUBLIC
TTC : KENZEN 4 mg : 28 comprimés :
16,72 €, 30 comprimés : 17,88 €
KENZEN 8 mg : 28 comprimés :
21,96 €, 30 comprimés 23,49 €, 90
comprimés : 63,87 €KENZEN
16 mg : 28 comprimés : 23,63 €, 30
comprimés : 25,27 €, 90 comprimés :
68,41 €,
KENZEN 32 mg : 28
comprimés : 38,47 €, 30 comprimés :
40,84 €. Spécialités remboursées
S.S à 65 % et agréées Collec.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHE :
Laboratoires TAKEDA, 11-15, quai
de Dion Bouton, 92816 PUTEAUX
cedex. Tél : [phone] - Fax :
01 46 97 00 11 - Information médicale
et pharmacovigilance : 01 46 25 12 00.
- Décembre 2006.
DÉCOUVREUR DU CANDESARTAN
KEN-010/03-07
candesartan cilexetil
®
HTA ESSENTIELLE
4 mg - 8 mg - 16 mg
INSUFFISANCE CARDIAQUE
4 mg - 8 mg - 16 mg - 32 mg
Classe II à III NYHA avec dysfonction systolique ventriculaire gauche (FEVG ≤40 %)
• en cas d’intolérance aux IEC
• ou en association avec un IEC chez les patients restant symptomatiques sous IEC
En cas d’intolérance aux IEC, le candésartan a montré une réduction
de la morbimortalité cardiovasculaire chez les patients avec
insuffisance cardiaque de classe Il à Ill NYHA et dysfonction
systolique ventriculaire gauche. Le candésartan apporte
une amelioration du service médical rendu importante
(ASMR 2) dans la prise en charge de ces patients.
Avis de la commission de la transparence du 2 novembre 2005.
En association avec un IEC chez les patients restant
symptomatiques sous IEC, le candésartan a montré
une réduction de la morbimortalité cardiovasculaire
en cas d'insuffisance cardiaque de classe Il à Ill
NYHA et dysfonction systolique ventriculaire gauche.
Chez ces patients, le risque d'hyperkaliémie est
augmenté. Le candésartan apporte une amélioration
du service médical rendu modérée (ASMR 3) dans la prise
en charge de ces patients.
Avis de la commission de la transparence du 2 novembre 2005.
kenzen 210x270 29/05/07 18:00 Page 1
La Lettre du Cardiologue - n° 407 - septembre 2007
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dans cette situation, elle permet d’obtenir dans bon nombre
de cas un retour prolongé en rythme sinusal, ce qui peut avoir
des conséquences majeures chez les patients en insuffisance
cardiaque notamment sur l’amélioration de la FEVG.
Ces recommandations récentes concernent également les indica-
tions du traitement antithrombotique en les adaptant au risque
thromboembolique, qui est apprécié en 3 stades : respectivement
risque faible, modéré et élevé (tableau I). On remarquera que,
même en l’absence de tout facteur de risque, un traitement par
aspirine est recommandé chez un patient à très faible risque
thromboembolique.
Tableau I. Facteurs de risque thrombotique (1).
Risque faible Risque modéré Risque élevé
Sexe féminin
Âge : 65 à 74 ans
Coronaropathie
Thyrotoxicose
Âge > 75 ans
Hypertension
Insusance cardiaque
FEVG < 35 %
Diabète
Antécédent d’AVC,
d’AIT ou embolique
Sténose mitrale
Prothèse valvulaire
AVC = accident vasculaire cérébral.
AIT = accident ischémique transitoire.
À l’étage ventriculaire
Le développement récent de la technologie des défibrillateurs
automatiques externes a permis d’étendre leur utilisation et
d’améliorer leur efficacité lorsqu’ils sont utilisés par du personnel
entraîné. Une étude prospective italienne de Cappato et al. a
cherché à comparer l’efficacité des défibrillateurs automatiques
externes sur le terrain (dans la région de Brescia), utilisé par des
volontaires entraînés ou des volontaires “profanes”. Le but était
d’analyser la survie dénuée de toute complication neurologique à
un an. Les auteurs ont comparé les données d’une série historique
(juin 1997 à mai 1999) de 692 victimes d’arrêt cardiaque à celles
d’une série prospective (juillet 2000 à juin 2002) de 702 autres
victimes après déploiement de 49 défibrillateurs supplémentaires,
dont 85 % dans des unités mobiles, et après formation de plus de
2 000 volontaires aux techniques de défibrillation.
La survie est significativement meilleure, passant de 0,9 % (IC95 :
0,4-1,8 %) dans la série historique à 3,0 % (IC95 : 1,7-4,3 %)
[p = 0,0015] dans la série prospective, malgré un délai d’arrivée
sur le site inchangé entre les 2 séries. L’amélioration de la survie
a été significative aussi bien en milieu urbain (1,4 à 4 %) qu’en
milieu rural (0,5 à 2,5 %). Le coût additionnel par année de vie
sauvée, ajusté à l’absence de complications neurologiques, est de
39 388 € au lancement de l’étude et de 23 661 euros en phase de
fonctionnement “routinier”.
Les auteurs concluent ainsi à l’intérêt de cette méthode de défi-
brillation automatique servie par des personnels non médicaux
mais entraînés, et à son coût raisonnable.
Toutefois, certains éléments sont à prendre en considération,
comme la survie à 1 an améliorée par l’augmentation des procé-
dures de revascularisation, l’absence de groupe contrôle, qui
peut masquer certains effets non étudiés, et comme le délai de
réponse trop élevé (7 mn en moyenne) des équipes de secours.
Selon A. Leenhardt, ces données paraissent transposables à
notre pays, en se souvenant que près de 85 % des arrêts cardia-
ques se produisent en dehors de la voie publique, dont près
des deux tiers en présence de témoins, ce qui permet d’insister
sur le fait que l’éducation de la population (les proches ou les
voisins d’un patient à risque par exemple) aux gestes de premier
secours et à l’appel d’urgence reste une priorité.
Des recommandations ont été publiées cette année par la Société
française de cardiologie concernant l’implantation des défibrilla-
teurs automatiques (DAI) et par l’American Heart Association
(AHA), l’American College of Cardiology (ACC) et l’European
Society of Cardiology (ESC) concernant la prise en charge des
arythmies ventriculaires et la prévention de la mort subite.
Les recommandations françaises sont résumées dans le tableau II.
Un des éléments majeurs ressortant de ces différents textes est la
prise en compte (recommandation avec bon niveau de preuve) de
l’implantation d’un DAI en prévention primaire chez les patients
ayant une dysfonction VG marquée (FEVG < 30-35 %) sur une
cardiopathie ischémique (classe I AHA, ACC/ESC, classe I ou IIa
SFC) ou non ischémique (classe IIa ou IIb SFC), en classe fonc-
tionnelle II-IV de la NYHA. Le DAI triple chambre est également
proposé, pour la première fois, dans l’indication de prévention
primaire avec un niveau de preuve IIa dans les recommandations
françaises, avec une phrase soulignant l’absence de preuve formelle
de sa supériorité sur le stimulateur triple chambre.
Tableau II. Indication des DAI (recommandations SFC).
Classe I de recommandations
Arrêt cardiaque par FV ou TV sans cause aiguë ou réversible I A
Patients coronariens sans ou avec symptômes d’IC légère
ou modérée (classe NYHA II ou III), une FEVG de 30 %
mesurée au moins 1 mois après un geste de revascularisation
(chirurgie ou angioplastie)
I B
TV soutenue spontanée, symptomatique sur cardiopathie I B
TV soutenue spontanée, mal tolérée, en l’absence d’anomalie
cardiaque, pour laquelle un traitement médical ou une ablation
ne peuvent être réalisés ou ont échoué
I B
Syncope de cause inconnue avec TV soutenue ou EV déclenchable,
en présence d’une anomalie cardiaque sous-jacente I B
Classe II de recommandations
Patients coronariens avec dysfonction VG (FE de 31 à 35 %)
mesurée au moins 1 mois après un IDM et 3 mois
après une procédure de revascularisation (chirurgie ou angioplastie)
avec une arythmie ventriculaire (TV, FV) déclenchable
lIa B
Patients atteints d’une cardiomyopathie dilatée en apparence
primitive avec une FE de 30 % et une classe NYHA lI ou III IIa B
FV = fibrillation ventriculaire ; TV = tachycardie ventriculaire ; IC = insuffisance cardiaque ;
VG = ventricule gauche.
Il n’existe pas actuellement de preuve de la supériorité du DAI
biventriculaire sur le stimulateur de resynchronisation seul,
dans cette indication.
A. Wilde et al. ont cherché à identifier des patients à risque de
fibrillation ventriculaire (FV) à la phase aiguë d’un infarctus du
>>>

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La Lettre du Cardiologue - n° 407 - septembre 2007
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myocarde en publiant une étude cas-contrôle de 330 FV révé-
lant un premier infarctus du myocarde. Les deux éléments qui
paraissent prédictifs sont, d’une part, le sus-décalage du segment
ST avant la FV et, d’autre part, surtout, la notion d’une mort
subite chez des parents ou frères et sœurs. Ainsi, un facteur
génétique pourrait favoriser la survenue d’une FV en cas d’is-
chémie myocardique chez certains patients.
Enfin, l’année 2006 a permis d’affiner les critères diagnostiques
de dysplasie ventriculaire droite arythmogène (DVDA) ou de
cardiopathie arythmogène du ventricule droit.
Plus que sur l’évaluation d’anomalies cliniques, électriques,
morphologiques et fonctionnelles du ventricule droit (VD) mises
en évidence par des méthodes d’imagerie invasive (angiographie
VD) et non invasive (scintigraphie, IRM), de nombreux travaux
ont porté sur l’aspect génétique de la DVDA. Il se confirme que
cette pathologie est liée à des anomalies des jonctions cellulaires,
et plus spécifiquement du desmosome (structure complexe
composée de plusieurs types de protéines toutes susceptibles
d’être à l’origine d’anomalies).
Ainsi, les connaissances sur le desmosome concernant les gènes
codant pour les protéines constitutives, les interactions entre
protéines ainsi que l’analyse de la structure du desmosome sont
actuellement en pleine évolution. Le desmosome et les protéines
qui le composent semblent, en plus de leur rôle structural de
liaison entre cellules, être impliqués dans des phénomènes de
signalisation intracellulaire.
Les critères diagnostiques gagneraient sans doute en pertinence
si l’on exigeait l’association de critères électrocardiographiques
ou rythmiques à des critères morphologiques et fonctionnels, et
l’on peut penser qu’assez prochainement des critères génétiques
seront inclus dans ces critères diagnostiques.
L’ESSENTIEL EN ÉPIDÉMIOLOGIE
ET EN PRÉVENTION CARDIOVASCULAIRE
Épidémiologie
Cette année encore, un intéressant chapitre consacré à l’épidé-
miologie et la prévention cardiovasculaire a été présenté par
D. omas.
Les registres français MONICA (1985-1994) ont enregistré une
baisse annuelle moyenne de l’incidence de la maladie coronaire
de 2,4 % chez l’homme et de 3,3 % chez la femme, de la létalité
de l’infarctus du myocarde de 1,9 % chez l’homme et de 1,7 %
chez la femme et de la mortalité coronaire de 4,5 % pour les
deux sexes pendant la même période.
L’incidence de la maladie coronaire et la létalité avaient baissé
dans la plupart des pays occidentaux durant cette période. À
partir de 1997, l’activité des trois registres français a été pour-
suivie, assurant une surveillance à long terme de la maladie
coronaire dans notre pays. Alors que l’identification des cas
d’infarctus du myocarde a fait l’objet d’une simplification, en
ne tenant compte que du diagnostic retenu en fin de séjour
hospitalier, l’analyse des informations de mortalité se déroule
de manière identique et le recueil de l’ensemble des cas a été
étendu à la tranche d’âge 65-74 ans. Les résultats pour la période
1997-2002 ont été réunis dans le Bulletin épidémiologique hebdo-
madaire. Les taux annuels moyens d’événements (avec récidives)
et d’incidence (premiers événements) montrent le maintien du
gradient Nord-Sud en France pour l’ensemble des catégories
diagnostiques, avec un rapport Nord-Sud de l’ordre de 1,25.
Le rapport hommes/femmes des taux d’événements (infarctus
et décès coronaire) demeure élevé et passe de 5,3 avant 45 ans
à 2,6 entre 65 et 74 ans. L’incidence de la maladie s’est peu
modifiée entre 1997 et 2002 à Lille et à Strasbourg, mais semble
en augmentation à Toulouse. La mortalité présumée coronaire,
en revanche, a baissé chez les hommes de 2 à 3 % annuellement
dans les 3 centres, mais a peu varié chez les femmes. La léta-
lité à 28 jours des infarctus du myocarde a poursuivi sa baisse
importante dans les trois régions et dans les deux sexes (3 à 6 %
annuellement) [tableau III].
Ces résultats démontrent les progrès réalisés dans la prise en
charge et le soin des patients, mais attirent l’attention sur l’im-
portance des efforts nécessaires en prévention primaire.
La comparabilité limitée entre pays des données de mortalité
coronaire obtenues à partir des certificats de décès est un autre
point important, et méconnu. Ainsi, une nouvelle confrontation
entre les causes de décès (initiales et/ou associées) inscrites sur
les certificats et le classement MONICA des décès a été effectué
dans notre pays. En 2000, sur 812 décès retenus par les 3 regis-
tres, 806 ont pu être appariés avec le certificat de décès corres-
pondant. Le nombre de décès coronaires à partir de la cause
Tableau III. Évolution des chires d’incidence et de mortalité de la maladie coronaire selon le registre MONICA (2).
Incidence Mortalité
%* IC95 p %* IC95 p
Hommes
Lille – 1,4 [– 3,7 ; + 0,8] 0,22 – 3,6 [– 6,8 ; – 0,5] 0,03
Strasbourg – 0,8 [– 3,0 ; + 1,4] 0,46 – 2,5 [– 5,6 ; + 0,7] 0,14
Toulouse + 2,4 [– 0,01 ; + 4,8] < 0,05 – 2,0 [– 5,8 ; + 1,8] 0,31
Femmes
Lille + 0,1 [– 4,6 ; + 4,8] 0,98 – 0,3 [– 6,2 ; + 5,6] 0,92
Strasbourg + 1,9 [– 2,6 ; + 6,3] 0,41 + 1,3 [– 4,9 ; + 7,5] 0,69
Toulouse + 3,7 [– 2,3 ; + 9,6] 0,23 – 0,4 [– 8,2 ; + 7,4] 0,93
* Variation annuelle %.
>>>

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initiale des certificats est très voisin de celui des décès coronaires
“stricts” définis par les registres alors que la concordance entre les
deux diagnostics est très médiocre. Par exemple, seuls 56 cas sur
les 203 dont la cause initiale de décès est “infarctus du myocarde”
selon les certificats sont classés “infarctus du myocarde” par
les registres… Cependant, lorsque les registres prennent en
compte les décès avec données insuffisantes, les certificats de
décès conduisent à une sous-déclaration importante (59 %)
de la mortalité coronaire, qui ne s’améliore que relativement
peu lorsque l’on tient compte également des causes associées
indiquées sur les certificats. Ces résultats confirment l’absence
de gold standard pour mesurer la fréquence des événements
coronaires dans la population, ainsi que la nécessité d’effectuer
des corrections lorsque des comparaisons entre populations
sont établies sur la base des seules statistiques nationales des
causes de décès.
Dans plusieurs travaux récents, réalisés dans des pays différents,
75 à 80 % des cas de maladie coronaire sont expliqués par les
quatre facteurs de risque principaux, c’est-à-dire le tabac, l’hy-
percholestérolémie, l’hypertension artérielle (HTA) et le diabète.
Dans l’étude française de cohorte PRIME, à partir du suivi à 5 ans
de 7 500 hommes de 50 à 60 ans, ce sont aussi 80 % des décès
coronaires et des infarctus du myocarde qui sont expliqués par
les facteurs de risque principaux.
L’athérosclérose, par le biais de la coronaropathie, est la princi-
pale cause de morbi-mortalité dans le monde. L’étude internatio-
nale INTERHEART a récemment permis l’identification de neuf
facteurs modifiables d’athérosclérose, constitués de six facteurs
de risque et de trois facteurs reconnus comme protecteurs.
Toutefois, la prévalence de ces facteurs de risque et leur prise en
charge thérapeutique, si elles nous paraissent évidentes, n’avaient
jamais encore été évaluées à l’échelon international.
Le registre REACH (Reduction of Atherothrombosis for Conti-
nued Health) a pour objectifs principaux d’évaluer et d’améliorer
la prise en charge des accidents cardiovasculaires (infarctus du
myocarde, accidents vasculaires cérébraux) ainsi que le dépistage
des facteurs de risque cardiovasculaire chez les patients à haut
risque recrutés en dehors d’épisodes aigus.
Le registre a permis d’inclure près de 68 000 patients de plus de
45 ans, regroupés dans 44 pays et couvrant six régions (Amérique
latine, Asie, Moyen-Orient, Australie, Europe et Amérique du
Nord) grâce à la participation de près de 5 500 médecins inves-
tigateurs. Ces derniers avaient pour but de collecter, entre 2003
et 2004, toutes les données concernant les facteurs de risque
des patients athéromateux authentifiés souffrant soit de maladie
coronaire (40 258 patients), soit de maladie vasculaire cérébrale
(18 843 patients), soit d’artériopathie des membres inférieurs
(8 273 patients), ou de ceux présentant au moins trois facteurs
de risque connus (12 389 patients). En plus de ces données de
prévalence, les mesures thérapeutiques adoptées et le degré de
contrôle de ces facteurs de risque ont été évalués. Si la prévalence
des facteurs de risque comme l’HTA, l’hypercholestérolémie,
le tabagisme ou le diabète reste assez homogène sur un plan
international, le dépistage des sujets à risque cardiovasculaire
élevé, la détection et la prise en charge de ces facteurs de risque
ainsi que l’utilisation de thérapeutiques préventives reconnues
(comme les statines ou l’aspirine) paraissent largement insuffi-
sants dans toutes les régions du monde.
La répartition des facteurs de risque cardiovasculaires majeurs
est, dans l’ensemble, comparable entre les pays, avec une tendance
à une prévalence plus forte pour le tabac, l’hypercholestérolémie
et l’HTA en Europe de l’Est, et une fréquence plus élevée de
l’obésité en Amérique du Nord.
Toutefois, plusieurs remarques sont à faire, notamment concer-
nant la répartition géographique des différents centres étudiés.
En effet, la Chine et l’Afrique subsaharienne sont sous-représen-
tées ; de même, il n’est pas tenu compte des différents groupes
ethniques au sein d’une même population, dont la prise en charge
peut être différente.
Par ailleurs, l’accès aux soins n’est pas identique en fonction des
régions ou même des groupes ethniques étudiés, et l’impact
économique du dépistage ou d’une thérapeutique préventive
coûteuse représente alors un gros handicap.
Ce registre REACH nous éclaire également sur la prise en charge
du risque cardiovasculaire, loin des patients rigoureusement
sélectionnés des essais multicentriques et qui ne reflètent pas
la réalité quotidienne de la prise en charge globale du risque
cardiovasculaire.
Ces données visent à améliorer la compréhension globale de la
maladie athérothrombotique au travers de diverses spécialités
médicales (cardiologie, neurologie, médecine interne, médecine
vasculaire et médecine générale en cabinet), et elles permettent
une évaluation plus réelle et plus concrète de la maladie et de
sa prise en charge par les différents acteurs de soins.
Cette étude prospective donnera lieu à un nombre très impor-
tant de publications lors de son suivi (prolongé de 2 à 4 ans),
et, en mettant l’accent sur la multiplicité de la maladie athé-
rothrombotique, elle révélera sans doute les conséquences des
insuffisances de sa prévention.
Statines : la prévention des accidents vasculaires
cérébraux également
L’étude SPARCL a évalué l’intérêt de la prescription d’une statine
au décours d’un AVC, vis-à-vis du risque de récidive d’AVC
fatal ou non. Un à 6 mois après un AVC/AIT, 4 731 patients
(sans maladie coronaire) dont le LDL-c était compris entre 1
et 1,9 g/l, ont été randomisés entre atorvastatine 80 mg/j (A) et
placebo (P). Le LDL-c moyen en cours d’étude a été de 0,73 g/l
(A) versus 1,28 g/l (P). Le critère primaire (AVC) est survenu
chez 265 patients du groupe A versus 311 patients du groupe P
soit – 16 % (p = 0,05), soit une réduction de 23 % (p < 0,001) si
l’on prend en compte l’ensemble AVC/AIT. Le nombre d’évé-
nements coronaires majeurs a été réduit de 35 % (p = 0,003) et
celui de l’ensemble des événements cardiovasculaires majeurs
a diminué de 20 % (p < 0,002) [figure 1]. La mortalité totale a
été identique dans les 2 groupes (216 versus 211) malgré une
tendance à la réduction des décès cardiovasculaires dans le
groupe A. Une augmentation significative des AVC hémorra-
giques a été notée dans le groupe A : 55 versus 33 % (p = 0,02).
Par ailleurs, les augmentations de transaminases (> 3 limite

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LC 407
Cet ouvrage a pour objectif d’aider les médecins et plus généralement tous
les soignants à décrypter ce qui est en jeu dans la relation soignant-soigné
et de proposer, à partir de situations cliniques pratiques, des outils qui facilitent
la communication avec les patients. Il ne s’agit pas pour autant d’imposer
des modèles de communication, mais de favoriser la réflexion de chaque
praticien sur sa relation avec les patients et leurs proches pour lui permettre
de mieux exercer sa médecine, en fonction de sa personnalité et
de sa représentation de la fonction médicale, et de développer, au-delà
de son savoir-faire, son véritable savoir-être de thérapeute.
Une première partie est dédiée aux principes fondamentaux de la relation
médecin-malade et explique les différents mécanismes qui régissent celle-ci.
La seconde partie détaille les éléments clés de la communication avec
le patient. Elle est complétée par des situations cliniques précises et
des questions-réponses qui peuvent intervenir lors de la consultation.
Le Dr Isabelle Moley-Massol pratique la psychologie médicale et la psycho-oncologie.
Elle a une activité libérale et hospitalière.
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Du même auteur, aux éditions DaTeBe :
" L'annonce de la maladie - Une parole qui engage"
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Relation médecin-malade :
enjeux, pièges et opportunités (29 E)
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Ouvrage de formation
en langue française
130 pages
Format : 17 x 24 cm
Les éditions vous proposent :
Ap 21x27 - relation med-mal.indd1 1 24/08/07 12:53:01
AVC
fatal ou non
p = 0,05
Accident
coronaire majeur
p = 0,006
15
10
5
0
%
11,2
13,1
6
4
2
0
5,1
3,4
– 35– 16
Atorvastatine Placebo
Figure 1. Résultat de l’étude SPARCL : diminution de 16 % du critère
AVC fatal ou non, et de 35 % du risque d’accident coronaire majeur
dans le groupe atorvastatine 80 mg par rapport au groupe placebo.
La Lettre du Cardiologue - n° 407 - septembre 2007
14
supérieure à la normale) ont été observées dans 2,2 % des cas
(A) contre 0,5 % (P). Le bénéfi ce des statines vis-à-vis du risque
d’AVC est donc démontré dans une population avec antécédent
d’AVC. Cependant, l’augmentation des AVC hémorragiques,
cohérente avec les études d’observation, pose question : pour-
rait-on obtenir des résultats positifs en prévention secondaire
d’AVC avec de plus faibles posologies de statines, et peut-être
à moindre risque ?
Par ailleurs, l’étude MEGA a évalué versus placebo l’intérêt d’une
faible posologie de pravastatine (10 à 20 mg/j) en complément
de conseils diététiques, chez 7 832 sujets japonais en prévention
primaire ayant un cholestérol total entre 2,2 et 2,7 g/l. Le LDL
a baissé dans le groupe traité de 18 % versus 2,1 %. La survenue
d’une maladie coronaire a été signifi cativement réduite de 33 %.
Toutefois, le nombre de sujets à traiter pendant 5 ans pour
éviter un événement est de 119 (le risque absolu n’étant que de
2,5 %) ; l’application de ces résultats à des populations à faible
risque est très discutable.
Enfi n, ASTEROID, étude ouverte chez 507 sujets coronariens
traités par une forte posologie de rosuvastatine 40 mg/j pendant
2 ans, a évalué l’évolution de l’athérome coronaire par échographie
endocoronaire. Le LDL a baissé de 53 % (1,3 à 0,61 g/l) et le HDL
a augmenté de 15 %. Le volume d’athérome coronaire moyen a été
réduit de 0,98 % (p < 0,001). Il est donc possible de voir régresser
l’athérome parallèlement à une forte baisse du LDL, sans eff et
seuil évident par rapport à la concentration de LDL.
Dans l’étude FIELD, le fénofi brate à 200 mg/j a été testé dans
un essai contrôlé versus placebo chez 9 795 patients diabétiques
de type 2, dont 78 % étaient indemnes à la fois d’antécédents
cardiovasculaires et de leurs complications cardiovasculaires et
microangiopathiques. Les résultats attendus de cet essai, qui a
débuté en 1999, ont été modifi és par l’introduction d’un traite-
ment par une statine en cours d’étude chez un grand nombre de
patients. Ainsi, à la fi n de l’essai, 32 % des patients sous placebo
et 16 % des patients sous fénofi brate étaient traités par une
statine en plus du médicament à l’épreuve. L’interprétation des
résultats doit donc tenir compte de ce facteur confondant. Le
critère principal, c’est-à-dire les événements coronariens mortels
ou non mortels, n’a pas été réduit signifi cativement (– 11 %).
Après ajustement au traitement par statine, ce critère principal
était cependant réduit de 19 % (p = 0,01) sous fénofi brate, et le
taux d’événements cardiovasculaires totaux, critère secondaire,
était également réduit de façon signifi cative (– 15 %).
Les résultats les plus intéressants concernent la sous-population
en prévention primaire : les taux d’événements coronariens et
d’événements cardiovasculaires totaux étaient réduits respec-
tivement, sous fénofi brate, de 25 % et de 19 %. Il est à noter que
la mortalité totale n’a pas été signifi cativement diff érente dans
les 2 groupes, avec même une tendance à une surmortalité, non
signifi cative, dans le groupe sous fénofi brate. Si l’on compare
la réduction des événements coronariens sous fénofi brate aux
résultats d’une méta-analyse des grands essais avec les statines
incluant près de 10 000 diabétiques en situation de prévention
primaire, la réduction de 25 % des événements coronariens
enregistrée pour une baisse moyenne de 0,45 mmol/l du LDL-c
sous fénofi brate est très proche de la réduction de 26 % associée
à une baisse du LDL-c de 1 mmol/l sous statine. Cela suggère
que le bénéfi ce du fénofi brate résulte d’autres phénomènes,
de la baisse des triglycérides, mais aussi d’eff ets pléiotropes
indépendants de ses eff ets hypolipémiants.
Il faut noter, en outre, que la progression de l’albuminurie et la
nécessité d’un traitement par laser d’une rétinopathie étaient
signifi cativement réduites sous fénofi brate. Le fénofi brate pourrait
donc constituer une alternative intéressante au traitement par une
statine chez les diabétiques de type 2 en prévention primaire s’ils
sont à risque cardiovasculaire faible, c’est-à-dire si leur diabète est
connu depuis moins de 10 ans, s’ils ne présentent pas d’atteinte
rénale et si leur équilibre glycémique est satisfaisant.
L’étude PROactive avait pour but de tester si la pioglitazone
modifi ait le pronostic cardiovasculaire de diabétiques de type 2
avec antécédents cardiovasculaires et bénéfi ciant des traitements
de protection cardiovasculaire modernes (statine, inhibiteur de
l’enzyme de conversion, antiagrégant plaquettaire et éventuel-
lement revascularisation). L’essai est négatif quant au critère
principal, critère composite incluant tout type d’événement
cardiovasculaire et les revascularisations, avec une réduction
de 10 % non signifi cative, du taux d’événements, mais il est
positif sur le critère qualifi é de “secondaire principal” (décès,
infarctus du myocarde ou AVC), avec une réduction de 16 %
du taux d’événements (p = 0,027).
Dans le sous-groupe des patients ayant déjà fait un infarctus,
l’incidence d’un nouvel infarctus fatal ou non fatal est réduite
de 28 % (5,3 % versus 7,2 % sous placebo ; p = 0,045).
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