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LECTURE CRITIQUE DE L’ARTICLE « EMPA-REG »
Est – ce que le bénéfice sur la mortalité est trop beau pour être vrai ?
1. Comment expliquer une telle diminution de mortalité alors qu’il n’y a pas
de réduction significative des infarctus du myocarde ni de diminution des
accidents vasculaires cérébraux ?
Une telle réduction de la mortalité sans réduction significative des infarctus du
myocarde ni des accidents vasculaires cérébraux pourrait s’expliquer par 2 raisons :
 D’abord par le fait qu’elle a été appréciée à partir du résultat obtenu sur le critère
de jugement primaire qui est un critère composite et donc le fait d’analyser
l’ensemble des éléments de ce critère primaire aboutit à une telle réduction sans
qu’il n’y ait une réduction significative des IDM et des AVC pris de façon
individuelle.
 Ensuite grâce aux effets de l’empagliflozine qui est entraine une excrétion accrue
des fluides de par son mécanisme d’action en tant que inhibiteur du co-
transporteur sodium glucose ; l’empagliflozine aura un impact positif sur
l’insuffisance cardiaque et non sur l’athérosclérose permettant ainsi la réduction
de la mortalité générale sans toutefois réduire de façon significative les infarctus
du myocarde et les AVC qui sont de causes ou de mécanismes athéro-
thrombotiques. On peut donc comprendre qu’il y’ait une réduction de la mortalité
générale et cardiovasculaire sans réduction significative des infarctus du
myocarde et des AVC.
2. Quelle est la part de la réduction de la mortalité observée qui peut être
attribuée à une diminution modeste, mais simultanée, de plusieurs facteurs
de risque (HbA1C, poids corporel, tour de taille, pression artérielle, acide
urique)
Les effets de l’empagliflozine sur la réduction de la mortalité pour toute cause a un
Hazard ratio (HR) de 0,68 et sur la réduction de la mortalité de cause cardiovasculaire

le HR est de 0,62. La part de la réduction de la mortalité observée qui peut être
attribuée à une diminution modeste mais simultanée de plusieurs facteurs de risque
correspondrait donc à la variation de HR de 0,68 à 0,62.
3. La réduction de la mortalité observée précocement peut-elle s’expliquer, et
pour quelle part, par l’effet diurétique osmotique et une diminution des
risques liés à l’insuffisance cardiaque (diminution des hospitalisations de
35%) ?
La réduction de la mortalité peut effectivement s’expliquer par l’effet diurétique
osmotique étant donné que empagliflozine par son effet glucorétique est également
responsable d’une natriurie permettant la diminution de la charge hydrosodée de
l’organisme, et donc de la baisse de la pression artérielle sans accélération de la
fréquence cardiaque. Cet effet bénéfique est démontré dans l’étude par cette baisse
significative de l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque dans le groupe traité versus
placebo : 2,7% (126/4687) dans le groupe empagliflozine vs 4,1% (95/2333) dans le
groupe placebo ; Hazard ratio 0,65 ; P = 0,002. Effet bénéfique également démontré
chez les patients ayant une pression artérielle mal contrôlée. En plus, dans les résultats
de l’étude rien ne laisse supposer une baisse des évènements liés à l’athérosclérose.
Le bénéfice sur la mortalité cardiovasculaire est donc probablement lié à la réduction
des hospitalisations pour insuffisance cardiaque.
4. Faut-il faire appel à un autre mécanisme encore inconnu, comme par
exemple, un effet anti-arythmique (éventuellement suggéré par la
diminution notable des morts subites) ?
Dans l’étude, le bénéfice observé avec empagliflozine est probablement un effet en
rapport avec sa classe, excrétion accrue des fluides avec un gain sur la baisse de la
pression artérielle et sur la réduction des hospitalisations pour insuffisance
cardiaque ; étant donné que l’insuffisance cardiaque est pourvoyeuse de trouble du
rythme on peut considérer un rôle anti-arythmique indirect de l’empagliflozine par ce
mécanisme.

Néanmoins un effet anti-arythmique directe de l’empagliflozine est difficile a affirmé.
EMPA-REG ouvre des pistes de recherche sur d’autres effets du médicament en
matière de prévention ou de diminution du risque de mortalité cardiovasculaire chez
les patients diabétiques à risque cardiovasculaire.
5. La protection observée avec l’empagliflozine dans EMPA-REG OUTCOME
est-elle spécifique à ce médicament ou s’agit-il d’un effet de classe partagé
par les autres inhibiteurs des SGLT2 (ceux-ci sont actuellemnt testés dans
d’autres essais toujours en cours) ?
La protection observée avec empagliflozine est liée à un effet de classe des inhibiteurs
du co-transporteur sodium glucose SGLT2 qui ont le même mécanisme d’action :
inhibent les transporteurs SGLT-2, et en conséquence, la réabsorption tubulaire du
glucose. En d’autres termes, ils réduisent le seuil rénal et favorisent ainsi une excrétion
accrue de glucose dans les urines avec, en conséquence, une réduction de la glycémie
plasmatique.
6. Les résultats bénéfiques observés en prévention secondaire dans EMPA-
REG OUTCOME pourraient-ils être également observés dans une
population diabétique de type 2 à un stade plus précoce de la maladie, en
prévention primaire ?
Oui. Le bénéfice en prévention primaire sera conservé puisque l’effet positif de
l’empagliflozine ne repose pas sur l’athérosclérose, mais sur un autre mécanisme décrit
plus haut. L’empagliflozine n’est donc pas indiqué exclusivement chez des diabétiques
ayant déjà eu un évènement cardiovasculaire (comme ceux du critère primaire de
l’étude) mais ce bénéfice gardera sa place en prévention primaire. L’effet
hypoglycémiant d’empagliflozine est fonction de la glycémie et indépendant de la
sécrétion et/ou de l’action de l’insuline, il est donc actif par ce mécanisme original à tous
les stades d’évolution de la maladie.

7. Comment expliquer qu’il n’y a aucune différence observée entre les deux
doses d’empagliflozine testées, 10 et 25 mg par jour et quelle est l’avenir
de la dose 25mg ?
Dans l’étude, les résultats des critères primaires et secondaires concernant la
comparaison des hazard ratio entre les sous groupes 10mg vs placebo et 25 mg vs
placebo sont virtuellement identiques au groupe de l’ensemble (empagliflozine 10mg +
25 mg vs placebo) mais les effets des doses individuelles sont non significatif dû aux
faibles effectifs des groupes individuels.
Donc le résultat serait probablement différent si l’effectif des groupes individuels (sous
groupes) était plus important ; c’est une information qui peut être vérifiée dans une
autre étude à grands échelles, il serait un peu précipité de conclure que les deux doses
ont la même efficacité. Des futurs essais comparant exclusivement les deux doses
pourraient mieux nous renseigner sur l’avenir de la dose 25mg.
8. Comme l’effet observé ne peut s’expliquer par la faible diminution d’HbA1c
(semblable diminution a montré une non-infériorité mais pas de supériorité
dans trois essais avec des inhibiteurs de la DPP-4), la perspective n’est-elle
pas d’explorer rapidement les effets protecteurs de l’empagliflozine dans
une population non diabétique à haut risque cardiovasculaire, en
particulier chez des patients avec une insuffisance cardiaque ?
L’effet observé dans la population diabétique ne s’explique pas uniquement par la faible
diminution d’HbA1c mais par l’association sur les autres facteurs de risque
cardiovasculaires (baisse de la pression artérielle systolique et diastolique, et la baisse
du poids). Néanmoins l’idée d’explorer les effets protecteurs de l’empagliflozine dans
une population non diabétique à haut risque cardiovasculaire en particulier chez des
patients avec une insuffisance cardiaque reste tout de même originale.