L`épilepsie et son traitement par les médicaments antiépileptiques

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Lignelet Romain_SBBB_Epilepsie et médicaments antiépileptiques_ Mars 2011
L’épilepsie et son traitement par les
médicaments antiépileptiques
Romain Lignelet
Université de Rennes 1 – UFR SVE
Master 2 Biologie Gestion-Marketing
2010-2011
Tuteur du projet : Pascal BENQUET – Enseignant / Chercheur au CNRS
(Equipe SCANING / UMR6026-CNRS)
Tuteurs universitaires : M.A. Esnault – J.M. Guiraud
Synthèse Bibliographique

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Lignelet Romain_SBBB_Epilepsie et médicaments antiépileptiques_ Mars 2011
Remerciements
Je remercie mon tuteur de projet, Mr Pascal Benquet, enseignant / chercheur au CNRS pour
m’avoir encadrée tout au long de ce projet, pour son soutien, sa disponibilité et ses précieux
conseils et explications.
Je tiens également à remercier Mme Marie-Andrée Esnault pour tous les conseils donnés lors
de la réalisation de cette synthèse bibliographique mais également pour sa disponibilité et son
soutien.

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Lignelet Romain_SBBB_Epilepsie et médicaments antiépileptiques_ Mars 2011
L’épilepsie et son traitement par les médicaments antiépileptiques
Parmi les troubles graves du cerveau, celui rencontré le plus fréquemment est l’épilepsie. L’épilepsie,
maladie neurologique caractérisée par une récurrence de crises épileptiques touche près de 3 % de la
population mondiale et environ un individu sur dix est susceptible à un moment ou à un autre de sa vie
de faire une crise. Ces crises sont spontanées et non provoquées, causée par un déséquilibre au niveau
des synapses excitatrice et inhibitrice au sein du cerveau induisant une décharge hyper-excitatrice au
niveau du cortex.
Durant ces dernières années, de nombreux antiépileptiques avec des améliorations de la tolérance et de
la pharmacocinétique on été développé permettant aux patients antiépileptiques d’avoir un traitement
efficace dans 70% des cas. Cependant il reste des patients réfractaires aux médicaments
antiépileptiques et il est nécessaire de pouvoir identifier des composés antiépileptiques encore plus
efficaces. Sera étudier dans cette synthèse, les différentes caractéristiques des épilepsies ainsi que son
traitement par les médicaments antiépileptiques.
Sommaire
Remerciements ........................................................................................................................................ 2
Introduction ............................................................................................................................................. 4
I. L’épilepsie ............................................................................................................................................ 5
A. Classification et caractéristiques des crises et syndromes épileptiques .......................................... 5
1. Classification et caractéristiques des crises épileptiques ............................................................. 5
2. Classification et caractéristiques des épilepsies et des syndromes épileptiques .......................... 9
B. Etiologie des épilepsies ................................................................................................................. 12
II. Le traitement par les médicaments antiépileptiques ......................................................................... 15
A. Les antiépileptiques existants ....................................................................................................... 15
B. Les mécanismes impliqués dans le traitement antiépileptique ..................................................... 16
1. Les canaux Na+ voltages dépendants ......................................................................................... 16
2. Les canaux Ca2+ voltages dépendants ........................................................................................ 17
3. Les canaux K+ voltages dépendants .......................................................................................... 17
4. L’inhibition médiée par l’acide gamma-aminobutyrique .......................................................... 18
5. L’excitation médiée par le glutamate ........................................................................................ 20
6. Mode d’action des antiépileptiques au niveau des synapses excitatrices et inhibitrices ........... 21
C. La découverte et le développement de composés antiépileptiques ............................................... 23
Conclusion ............................................................................................................................................. 26
Bibliographie ......................................................................................................................................... 28

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Introduction
Le système nerveux et le cerveau sont des structures biologiques complexes qui en font des structures
très étudiées. Ce sont ces structures qui commandent en partie l’ensemble du corps humain. En effet ces
systèmes coordonnent les mouvements musculaires, contrôlent le fonctionnement des organes,
véhiculent les informations sensorielles et motrices vers les effecteurs et régulent les émotions.
Cependant, parfois ces structures se dérèglent provoquant de nombreuses pathologies du système
nerveux. Parmi ces troubles graves du cerveau, le plus fréquent est l’épilepsie [1]. L’épilepsie est une
maladie neurologique caractérisée par une répétition d’au moins deux crises épileptiques. Ces crises
sont spontanées et non provoquées, causées par un déséquilibre au niveau des synapses excitatrices et
inhibitrices au sein du cerveau induisant une décharge rapide et excessive au niveau du cortex [2, 3].
Les causes sont diverses et l’épilepsie peut survenir à la suite d’un traumatisme d’ordre vasculaire,
tumorale ou toxique en autres, ou peut résulter d’une mutation génétique d’un canal ionique ou bien
d’un gène de neurotransmetteur modifiant l’activité du cerveau [4]. Il existe de nombreuses
manifestations différentes des crises épileptiques, classées par la ligue internationale contre l’épilepsie
(LICE) selon la localisation et la propagation de la décharge électrique. Ce trouble concerne environ
50 millions de personnes dans le monde, soit 1 à 3 % de la population et près d’un individu sur dix est
susceptible à un moment ou à un autre de sa vie de faire une crise d’épilepsie [4, 5]. C’est pourquoi le
traitement de cette maladie est un enjeu scientifique et médical du 21e siècle. Depuis le début des
années 1990, de nombreux nouveaux médicaments antiépileptiques avec une meilleure
pharmacocinétique, une tolérance plus élevé ou encore une diminution des risques d'interactions
médicamenteuses ont été découverts [4]. Ces médicaments antiépileptiques, anciens ou nouvellement
découverts sont efficaces pour 70% des patients atteints d’épilepsie [1]. Cette perpétuelle évolution
dans la découverte de nouvelles molécules capables de contrôler les crises épileptiques est d’une
importance fondamentale pour faire face aux nombreuses formes d’épilepsies présentes.
Dans la première partie de cette synthèse nous effectuerons une vue d’ensemble de la classification et
des différentes caractéristiques des crises et syndromes épileptiques ainsi que les causes de leur
apparition.
Puis dans une seconde partie nous verrons l’évolution de la découverte des antiépileptiques, les
mécanismes impliqués dans leur mode d’action ainsi que les principaux modèles mis en œuvre pour
identifier ces composés.

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I. L’épilepsie
Encore aujourd’hui l’épilepsie reste une pathologie dont on ne connait pas exactement tous les
mécanismes impliqués. De plus il existe différentes formes d’épilepsies et il faut bien différencier une
« crise d’épilepsie » de « la maladie épilepsie » définie par la répétition de crises [1]. Leur
classification est bien précise et peut se faire selon la localisation du siège initial de la décharge
épileptique et de son éventuelle propagation au reste du cortex (crises généralisées ou
partielles/focales), selon les causes d’apparition des épilepsies mais également selon l’âge d’apparition
[2]. Des efforts ont été effectués pour classer les crises et les syndromes épileptiques surtout après le
premier enregistrement de l'électroencéphalogramme de l'homme en 1934. La classification a été
normalisée avec l'adoption de la classification des crises d'épilepsie par la Ligue internationale contre
l'épilepsie (LICE) en 1981, et la classification des épilepsies et syndromes épileptiques en 1989 [6, 7].
A. Classification et caractéristiques des crises et syndromes
épileptiques
1. Classification et caractéristiques des crises épileptiques
Les crises épileptiques sont définies comme des décharges excessives, occasionnelles et soudaines
entraînées par une activité neuronale anormale au sein du cortex cérébral provoquant une altération de
la conscience et qui se manifeste également par des troubles moteurs, sensoriels, cognitifs ou
psychiques [1]. La classification des crises épileptiques différencie les crises généralisées des crises
partielles (Figure 1) et est très importante car chaque type de crise a ses symptômes caractéristiques et
répondent à des traitements spécifiques [2].
Figure 1 : Représentation schématique de la classification des crises épileptiques (d’après Shneker, B.F et
Fountain, N.B, 2003)