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Néoplasies lobulaires du sein :
modalités de surveillance
Lobular intraepithelial neoplasia (LIN) of the breast: follow-up modalities
Dossier
D ossier
IP G. Boutet *
L
es conséquences pratiques du diagnostic des lésions lobulaires in situ du sein et les modalités de surveillance
proposées dépendent en fait de l’évolution des idées qui
sous-tendent leur conception.
Conceptions théoriques,
conséquences pratiques
Pour certains, à la suite de la description originale de Foote et
Stewart en 1941 (1), le carcinome lobulaire in situ (CLIS) est
considéré comme une lésion prémaligne, précurseur du développement d’un cancer et relève donc d’une prise en charge
chirurgicale à type de mastectomie, même quand aucun cancer invasif associé n’est présent.
Pour d’autres, à la suite de Haagensen et al. (2), qui introduisent en 1978 le concept de néoplasie lobulaire (NL) regroupant à la fois l’hyperplasie lobulaire atypique (HLA) et le CLIS,
il ne s’agit pas d’un premier pas vers le développement d’un
cancer invasif mais d’un marqueur de risque, et ce non seulement du sein atteint mais également du sein controlatéral. Ce
surrisque vaut tout aussi bien pour les cancers lobulaires invasifs (CLI) que pour les cancers canalaires invasifs (CCI). Si l’on
fait du CLIS un simple facteur de risque d’un cancer ultérieur
plutôt qu’un vrai précurseur d’un cancer invasif, il est clair que
la mastectomie, unilatérale, n’est pas une réponse adéquate
puisqu’elle représente un surtraitement pour le sein atteint et
ne prend pas en compte le risque du sein controlatéral : c’est
une simple surveillance qui représente la réponse adaptée.
Plus récemment, Page et al. (3), apportant des arguments à
ceux qui sont réticents à ne faire d’une NL qu’une lésion bénigne ont montré, à partir d’une étude rétrospective portant sur
252 femmes, que le risque relatif (RR) de cancer invasif après
un diagnostic histologique d’HLA est de 3,1 (IC95 : 2,3-4,3, p
< 0,0001), avec atteinte du sein ipsilatéral dans 68 % des cas
(34/50) et du sein controlatéral dans 24 % des cas seulement
(12/50). Ils suggèrent donc une voie médiane, faisant de l’HLA
à la fois un précurseur de cancer du côté du sein atteint et un
marqueur de risque pour les deux seins. Cette position, qui est
de plus en plus acceptée, est soutenue à la fois par les résultats
récents de Collins et al. (4) qui retrouvent un RR de cancer du
sein de 7,3 (IC95 : 3,8-14,2) en cas d’antécédent d’HLA chez
des femmes avant la ménopause, avec 61,3 % de cancers du
sein ipsilatéraux, soulignant donc l’importance d’une gestion
du risque bilatéral et par le résultat des études de biologie mo* 28, rue de Norvège, 17000 La Rochelle.
La Lettre du Sénologue - n ° 38 - octobre-novembre-décembre 2007
léculaire qui font du CLIS le précurseur local direct d’un CLI.
Comme cela a été montré ailleurs dans ce dossier, le problème se complique encore par la description récente d’un
sous-groupe de CLIS considérés comme potentiellement plus
agressifs, et qui peuvent avoir des traductions mammographiques spécifiques (5), à savoir les CLIS pléiomorphes (6), à côté
de formes qualifiées d’hybrides en raison d’une morphologie
et d’un phénotype à la fois lobulaire et canalaire (7).
Contrairement à la prise en charge d’un carcinome canalaire
in situ (CCIS), il n’y a donc pas de consensus actuel sur les
modalités optimales de prise en charge d’une patiente avec un
diagnostic de NL puisque cette prise en charge dépend des
conceptions théoriques qui la sous-tendent. Il en est de même
des modalités de surveillance.
Poids des enjeux, bases des attitudes :
HLA/CLIS et risque de cancer ultérieur
Risque global
Il est généralement rapporté que le diagnostic de CLIS est plus
fréquent dans la tranche d’âge 40-50 ans (8) mais la littérature
récente montre une augmentation de l’incidence entre 1978
(0,9/100 000) et 1998 (3,19/100 000) chez les femmes après la
ménopause (9). En 1998, ce sont les femmes de la tranche d’âge
50-59 ans qui avaient la plus forte incidence (11,47/100 000)
non observée chez les femmes de 30 à 49 ans ou chez celles de
plus de 70 ans. Un certain nombre d’auteurs ont donc considéré que le traitement hormonal de la ménopause (THM) pouvait favoriser l’apparition des cancers lobulaires, notamment
Li et al. (10), Newcomb et al. (11) et Reeves et al. (12). Ces
derniers, dans le cadre de la Million Women Study, donc avec
toutes les réserves méthodologiques connues, montrent que
l’utilisation d’un THM combiné n’augmente pas seulement le
RR de CLI (RR : 2,5 ; IC95 : 2-2,52) par rapport à des non-utilisatrices, chiffre similaire à celui de Li et al. (RR : 2,5 ; IC95 :
1,1-4,6) et Newcomb et al. (RR : 2,01 ; IC95 : 1,25-3,22), mais
également le RR de CLIS (RR : 2,82 ; IC95 : 1,72-4,63), alors que
l’augmentation de RR de CCIS n’est que de 1,56 (IC95 : 1,381,75). Rappelons également que ce surrisque est modulé en
fonction de l’index de masse corporelle (IMC), le risque de
cancer lobulaire sous THM étant d’autant plus marqué que
l’IMC est bas (12).
Une base physiopathologique possible à l’hypothèse liant le
THM et l’augmentation du risque de cancer lobulaire vient
d’être rapportée par le travail de Milanese et al. (13). Ces
auteurs montrent que le risque de cancer du sein est inver23
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sement proportionnel à l’involution histologique mammaire.
Dans une large cohorte de 8 736 femmes avec des antécédents histologiques de lésions mammaires bénignes suivies
17 ans, ces auteurs mettent en évidence que l’involution lobulaire histologique est associée à une diminution du risque,
quelle que soit l’histologie de départ. En fonction de trois
catégories d’involution, nulle (0 %), partielle (1-74 %), ou
complète (plus de 75 %), si le RR de cancer du sein est de 7,79
(IC95 : 3,56-14,81) pour un antécédent d’hyperplasie atypique avec involution nulle, il est de 4,06 (IC95 : 3,03-5,33) pour
une involution partielle et n’est que de 1,49 (IC95 : 0,41-3,82)
pour une hyperplasie atypique avec involution complète.
L’analyse des mécanismes moléculaires contrôlant l’involution lobulaire liée à l’âge est en cours d’étude, ses rapports
avec la densité mammographique sont juste évoqués et l’impact du THM sur cette involution non encore étudié, à notre
connaissance.
Multifocalité, multicentricité, bilatéralité
Le CLIS est souvent à la fois multifocal, multicentrique et bilatéral (9).
La multifocalité, c’est-à-dire la présence de plusieurs lésions
dans le même quadrant a été démontrée dès la publication
originale de Foote et Stewart et est d’autant plus étayée qu’elle a été démontrée sur pièce opératoire par la thérapeutique
à l’époque qui était une mastectomie.
La multicentricité, qui a notamment été mise en évidence
par Rosen et al. (14), fait référence au fait que des lésions
se rencontrent dans plusieurs quadrants du sein. En cas de
mastectomie, la multicentricité est fréquente, de 60 à 80 %
des cas selon les séries, avec 4 à 6 % de foyers infiltrants associés (15).
La bilatéralité du CLIS, d’abord mise en évidence sur de petites séries, qui montraient des chiffres variant entre 23 et 46 %
(15), a été confirmée par des revues plus complètes, oscillant
cependant entre 9 et 69 %, selon les modalités d’analyse (9).
Claus et al. (16) montrent chez les femmes chez qui a été porté
le diagnostic de CLIS que l’incidence cumulée à 5 et à 10 ans
de la probabilité d’avoir un cancer du sein controlatéral est
respectivement de 11,9 % (IC95 : 3,5-14,3 %) et 13,3 % (IC95 :
11-16,8 %), représentant un risque plus que doublé (RR : 2,6 ;
IC95 : 2-3,4 %) par rapport à celui d’une femme chez qui a été
porté un diagnostic de CCIS. Li et al. (17) rapportent que
l’incidence respective des cancers invasifs homolatéraux et
controlatéraux chez les femmes chez qui a été porté un diagnostic de CLIS est de 7,3 pour 1 000 personnes/année et 5,2
pour 1 000 personnes/année, le CLIS représentant en outre
un risque 5,3 fois supérieur à celui du CCIS de développer un
carcinome lobulaire invasif.
Il est par ailleurs difficile de prédire au bout de combien de
temps va se développer un cancer invasif après un diagnostic de CLIS. Dans leur revue, Espié et al. (15) concluent que
le pourcentage de cancers infiltrants secondaires varie pour
les cancers homolatéraux de 2 à 23 % et de 3 à 23 % pour les
cancers controlatéraux, avec un pourcentage de décès impu24
tables au cancer en cas de traitement conservateur variant de
0 à 16 %, le risque ultérieur dépendant de la durée de suivi.
La plus grande série analysant le risque secondaire de cancer
ipsi- ou controlatéral après CLIS que nous ayons retrouvée
a été publiée par Chuba et al. (18). À partir de 4 853 patientes atteintes d’un CLIS diagnostiqué entre 1973 et 1998, 350
patientes ont développé ultérieurement un cancer invasif
mammaire. L’histologie de ce cancer secondaire a été le plus
souvent lobulaire (23,1 %), alors que cette histologie ne représente que 6,5 % des cancers invasifs ne faisant pas suite au
diagnostic de CLIS. L’incidence cumulative de cancer invasif
après diagnostic de CLIS augmente régulièrement avec le
temps de 4,1 % à 5 ans, 7,1 % à 10 ans et 11,3 % à 15 ans, plus
marquée chez les patientes les plus âgées. En effet, pour une
patiente atteinte d’un CLIS avant l’âge de 40 ans, l’incidence
d’un cancer invasif 10 ans après est de 5,6 %, à comparer aux
10,4 % pour les patientes de 60 à 69 ans et aux 13,9 % pour
les patientes de plus de 70 ans (p < 0,001). Quand les auteurs
comparent l’incidence cumulative du cancer du sein invasif
homolatéral versus controlatéral chez les patientes ayant eu
une mastectomie partielle, il n’y a pas de différence notable
entre les deux côtés : à 5 ans, l’incidence controlatérale est
de 0,7 % et homolatérale de 0,7 %, à 10 ans de 3,7 % et 3,8 %, à
15 ans de 8,6 % et 8,9 %, à 20 ans de 12,2 % et 14,2 %, à 25 ans
de 26,2 % et 30,5 %, respectivement. Pour les patientes qui
n’ont pas eu de mastectomie, cette fréquence est donc similaire des deux côtés. Chez celles mastectomisées d’un côté, le
pourcentage d’apparition secondaire d’un cancer invasif du
sein 5 à 25 ans après la chirurgie du côté mastectomisé est de
0,1 à 0,9 %, le pourcentage de lésions controlatérales étant similaire à celui des patientes non mastectomisées. En résumé
pour ces auteurs, les cancers invasifs du sein diagnostiqués
après conservation mammaire apparaissent dans 46 % du
côté homolatéral et 54 % du côté controlatéral. Les cancers
invasifs mammaires apparaissant après diagnostic de CLIS
sont plus souvent des cancers lobulaires invasifs (23,1 %) que
dans la population générale (6,5 %). Le pourcentage d’incidence standardisée de développer un cancer invasif du sein
après CLIS est de 2,4 (IC95 : 2,1-2,6) après ajustement sur
l’âge et l’année du diagnostic. Le risque cumulatif minimum
de développer un cancer du sein invasif après diagnostic de
CLIS est de 7,1 % ± 0,5 % à 10 ans, risque également distribué
entre les deux seins.
À la question de savoir si le CLIS représente une véritable
lésion précurseur d’un cancer (1, 3, 17), ou un simple marqueur de risque pour le développement ultérieur d’un cancer
invasif dans l’un ou l’autre sein (2, 18, 19), les résultats disponibles restent donc très contrastés, tant en ce qui concerne
l’analyse d’un risque préférentiel homolatéral ou bilatéral
que celle de la “filiation” histologique CLIS/CLI. Les conséquences pratiques de cette ambivalence sur les modalités
de surveillance font qu’elles sont actuellement fondées sur
le concept que HLA/CLIS représentent à la fois un facteur
de risque bilatéral de cancer du sein et un précurseur local
possible d’un cancer du sein homolatéral.
La Lettre du Sénologue - n ° 38 - octobre-novembre-décembre 2007
modalités de surveillance
La discussion de la conduite chirurgicale devant un résultat
de micro- ou macrobiopsie montrant des lésions d’HLA ou de
CLIS est faite ailleurs et nous considérerons donc le seul cas de la
patiente qui a déjà fait l’objet d’une décision en unité de concertation multidisciplinaire en oncologie et pour qui, après l’évaluation initiale adéquate, a été décidée une surveillance, ce qui est
le cas habituel de la pratique du gynécologue médical. Il s’agit
donc soit d’une patiente avec un antécédent d’HLA, soit d’une
patiente ayant présenté un CLIS, sans cancer invasif associé.
Les modalités de surveillance sont paradoxalement relativement
consensuelles bien que n’ayant fait l’objet d’aucune validation
puisque, à notre connaissance, aucun essai randomisé n’est à ce
jour disponible dans cette situation. Il s’agit donc de consensus
d’experts, calqués sur les données de surveillance d’une femme
prise en charge pour CCIS, sans que l’on sache si la balance bénéfice/risque/coût de ces modalités est pertinente.
Le groupe Seingynéco du réseau Oncora a validé le 28 juin
2007 les modalités de prise en charge d’un “cancer du sein
lobulaire in situ” après bilan clinique, radiologique et caractérisation histologique (http://oncoranet.lyon.fnclcc.fr/thesaurus). Devant un CLIS pléiomorphe, la recommandation
est d’adopter la même attitude que pour un CCIS et la surveillance recommandée : “mammographie de contrôle 6 à 7
mois après radiothérapie puis une mammographie tous les ans
pendant 5 ans ?”. Pour ce qui concerne HLA ou CLIS, la surveillance est en cours de mise à jour.
L’Eusoma (8) a publié en 2006 des recommandations, qualifiées par les auteurs eux-mêmes de raisonnables. Les patientes
chez qui a été porté le diagnostic de CLIS doivent bénéficier
d’une mammographie bilatérale annuelle avec deux incidences par sein, atteint ou controlatéral. Chez une femme avec
des seins denses, définis comme de type ACR 2 et plus, une
échographie mammaire complémentaire bilatérale doit être
envisagée. La place de l’IRM est signalée en cours d’investigation.
Les recommandations américaines du NCCN Breast cancer
screening and diagnosis guidelines concernant le CLIS ont été
actualisées (v.2.2007) et sont disponibles en ligne à l’adresse
www.nccn.org. La surveillance recommandée est la suivante :
interrogatoire et examen clinique tous les 6-12 mois, mammographie annuelle, information et conseil sur les stratégies de
réduction de risque par tamoxifène avant la ménopause ou par
tamoxifène ou raloxifène en postménopause. Anderson et al.
(9) y ajoutent un encouragement à l’autopalpation mammaire
régulière.
En synthèse, on peut donc considérer qu’un interrogatoire à la
recherche de signes d’appel et un examen clinique mammaire
bilatéral sont recommandés tous les 6 à 12 mois, de même
qu’une mammographie annuelle bilatérale, avec échographie
en cas de seins denses. Le rôle de l’IRM chez ces patientes à
haut risque est en cours d’investigation et semble prometteur,
à l’image de son utilisation chez les sujets à prédisposition génétique prouvée ou supposée. À notre connaissance, aucune
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étude spécifique à cette situation n’est actuellement disponible,
qui pourrait préciser la balance entre le bénéfice du diagnostic
précoce d’authentiques lésions occultes à la mammographie et
à l’échographie dont la prise en charge améliorerait la survie par
rapport au risque de faux positifs et ses conséquences délétères :
aucune recommandation sur l’utilisation de cette technique ne
peut donc être formulée et la décision sera prise au cas par cas
en réunion de concertation pluridisciplinaire.
Compte tenu des données épidémiologiques rappelées plus
haut, l’utilisation d’un traitement hormonal de la ménopause est contre-indiqué dans cette situation. L’utilisation de la
contraception orale semble également devoir être évitée, bien
qu’aucune étude de niveau de preuve satisfaisant soit à notre
connaissance disponible.
Les recommandations américaines soulignent que dans cette
situation, les patientes doivent être informées du bénéfice potentiel des thérapeutiques hormonales de réduction de risque.
Le tamoxifène a fait l’objet d’une étude randomisée en double
aveugle spécifique de cette situation, le NSABP P-01, initié en
1992 et qui avait enrôlé 13 388 femmes à surrisque de cancer du sein, évalué par score de Gail montrant un risque de
développer un cancer dans les 5 ans ≥ 1,66 % (20). Parmi les
patientes ayant un antécédent de CLIS, 415 ont été randomisées dans le bras tamoxifène et 411 dans le bras placebo. Ont
été observés 18 cas de cancers invasifs dans le bras placebo et
8 cas dans le bras traité, ce qui représente une réduction de
risque de cancer invasif parmi les patientes aux antécédents
de CLIS de 56 %, la réduction du risque chez les patientes
ayant une hyperplasie atypique étant de 86 %. Cette réduction
de risque ne s’exerçait que pour les cancers récepteurs estrogéniques positifs. Il n’y avait pas de différence de survie mise
en évidence entre les deux groupes au moment où l’essai a été
arrêté prématurément. Les recommandations actualisées du
NCCN, v.2.2007 (www.nccn.org) sont donc de discuter, dans
cette situation, la prescription de tamoxifène chez les femmes
avant la ménopause pour autant qu’elles aient plus de 35 ans
et qu’elles aient un risque de cancer à 5 ans calculé par le modèle de Gail ≥ à 1,7 %. Après la ménopause, le raloxifène est recommandé au même titre que le tamoxifène, et pour la même
durée de 5 ans. Il est souligné que la réduction de risque attendue n’est pas suffisamment évaluée pour les porteuses d’une
mutation BRCA1/2 ou celles qui ont fait l’objet d’irradiation
thoracique. Cette recommandation n’est pas applicable en
France car ni l’une, ni l’autre de ces molécules n’ont obtenu
une extension de leur AMM en ce sens, et toute prescription
de ce type hors essai doit être à ce jour récusée.
La possibilité de l’apparition très tardive d’un cancer invasif
de l’un ou l’autre sein semble justifier de poursuivre cette surveillance de façon très prolongée (21), en fait aussi longtemps
qu’elle est possible. Dans la situation où des circonstances particulières ont amené à mettre en œuvre une mastectomie plus
ou moins reconstruction, nous n’avons pas retrouvé d’étude
montrant un bénéfice supplémentaire à une imagerie systématique par rapport à la surveillance clinique.
Restent également en suspens les modalités exactes d’infor-
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mation à apporter à ces patientes et la façon dont elles vont
pouvoir percevoir et évaluer le risque à venir. Une série de
55 patientes a été explorée en ce sens par Garreau et al. (22).
Dans cette série, 35 % des patientes, américaines, étaient sous
tamoxifène ou raloxifène. Les auteurs concluent de leur enquête que dans l’état actuel du savoir sur les CLIS, les patientes concernées doivent avoir compris que, si le CLIS n’est pas
un cancer, il confère une augmentation bilatérale de risque de
cancer du sein ultérieur, qu’une diminution de ce risque peut
être obtenue par l’utilisation de tamoxifène ou de raloxifène
(non applicable en France), qu’elles doivent faire l’objet d’une
surveillance régulière avec un examen clinique mammaire
régulier, si possible une autopalpation mammaire régulière,
une mammographie annuelle associée en cas de seins denses
à une échographie et à une IRM si elle est nécessaire et qu’un
antécédent familial de cancer du sein représente un facteur de
risque supplémentaire.
n
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