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Le tériparatide (PTH 1-34 humaine) :
un agent ostéoformateur pour le traitement
de l’ostéoporose postménopausique (OPM)
Teriparatide (human 1-34 PTH): an osteogenetic factor
O. Bénichou*
J
usqu’à présent, l’arsenal disponible pour le traitement
de l’ostéoporose postménopausique (OPM) comportait le calcium, la vitamine D et les inhibiteurs de la
résorption : raloxifène, alendronate, risédronate, traitement estrogénique substitutif.
Le tériparatide est la première molécule disponible dans
la classe des agents anaboliques. Au lieu d’inhiber principalement la résorption, il stimule la formation osseuse
et permet ainsi de reconstruire le tissu osseux en augmentant sensiblement la quantité de matrice osseuse et
en améliorant ses qualités architecturales.
Mécanisme d’action
Cette propriété anabolique peut sembler paradoxale, car
le tériparatide n’est autre que la portion N-terminale de
la PTH (34 premiers acides aminés), laquelle est bien
connue pour ses effets osseux délétères lorsqu’elle est
sécrétée en trop grande quantité. C’est toute la différence
entre l’injection intermittente et la perfusion continue de
PTH (1-3). Plus précisément, quel que soit le mode d’administration, la PTH entraîne une stimulation globale du
remodelage, mais elle stimule surtout la résorption (effet
catabolique net) lorsqu’elle est administrée en continu
(comme dans une hyperparathyroïdie primitive), alors
qu’elle stimule surtout la formation (effet anabolique net)
lorsqu’elle est injectée de façon intermittente (4).
L’effet anabolique de l’administration intermittente de
PTH résulte de plusieurs mécanismes, parmi lesquels une
augmentation du nombre d’ostéoblastes actifs par stimulation du recrutement préostéoblastique et par inhibition
de l’apoptose ostéoblastique (4). Cette stimulation de la
production osseuse survient initialement dans des zones
non préalablement résorbées, avant d’intervenir aussi dans
les unités actives de remodelage (5-7). Elle concerne
aussi bien l’os trabéculaire que l’os cortical (8).
* Département santé de la femme, laboratoire Lilly, Suresnes.
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Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (IX), n° 3, mai/juin 2005
La preuve de l’action anabolique du tériparatide
est apportée par l’analyse histomorphométrique
(HMM) de biopsies d’os iliaque chez des femmes
traitées par tériparatide versus placebo dans l’essai
princeps (7, 9). C’est l’amélioration sous traitement
des paramètres HMM statiques (volume trabéculaire
osseux, épaisseur trabéculaire, etc.) (9) et surtout
l’augmentation des paramètres dynamiques de formation (vitesse de formation osseuse, vitesse de minéralisation osseuse) qui signent son action anabolique chez
l’humain (7).
La différence de mécanisme d’action entre tériparatide et
agents antirésorptifs a été bien mise en évidence par les
résultats de l’étude FACT (Forsteo Alendronate Comparator Trial) (10). Celle-ci a comparé les effets du tériparatide 20 g/j versus alendronate 10 mg/j sur divers
paramètres : marqueurs du remodelage, densité osseuse
surfacique (sDMO = DXA, mesure utilisée en routine),
densité osseuse volumétrique (vDMO) par scanner, qui
ne souffre pas des artefacts de superposition de la sDMO,
et paramètres HMM (10).
À 6 mois, l’effet sur les marqueurs diffère à l’évidence
entre les deux produits, avec, sous tériparatide, une nette
augmentation de tous les marqueurs testés de formation
(propeptide N-terminal du procollagène de type I, propeptide C-terminal du procollagène de type I, phosphatase alcaline osseuse) et de résorption (NTX urinaire), et,
sous alendronate, une diminution attendue de tous ces
marqueurs du remodelage (10).
Dans ce même essai, 6 mois de traitement par alendronate ont conduit à une augmentation de la sDMO de
+ 3,2 % et de la vDMO de + 2,9 %. L’augmentation de la
DMO sous alendronate est supposée liée à un comblement des cavités de résorption et à la minéralisation
osseuse secondaire, par ralentissement global du remodelage (8, 11-13). À l’inverse, l’augmentation nettement
plus importante de la densité osseuse induite à 18 mois
par le tériparatide (sDMO : + 4,7 %, vDMO : + 14,6 %)
reflète la construction d’un os neuf, dont la DMO sousestime même l’ampleur, puisqu’il n’est encore que modérément minéralisé (p < 0,01 pour les deux comparaisons
versus alendronate) (10, 14, 15).
Effets du tériparatide et de la PTH
sur la qualité osseuse
A
B
Outre ces effets sur la masse osseuse, le tériparatide modifie
divers paramètres qui ne sont pas appréciés en routine, tels
que l’histomorphométrie 2D ou 3D (évaluée après biopsie
chez l’humain et chez l’animal) et la résistance osseuse
(appréciée par tests biomécaniques chez l’animal).
Primates (humains et singes)
De par son effet anabolique, le tériparatide entraîne une
amélioration appréciable de la microarchitecture osseuse
trabéculaire (vertèbres, os iliaque, etc.), avec épaississement
des travées osseuses et augmentation de la connectivité
entre ces travées, ainsi qu’un épaississement cortical
(figure) (9, 16, 17). Ces modifications microarchitecturales concourent à augmenter la résistance osseuse, vertébrale notamment (tests biomécaniques chez la guenon)
(16).
Le tériparatide administré de façon intermittente modifie
aussi les os longs, avec, selon les modèles (femme ou
guenon) et les études, tantôt un élargissement diaphysaire, tantôt un épaississement cortical d’origine endostéale et/ou périostéale (18-20). Le résultat de cet épaississement cortical et/ou de cet élargissement diaphysaire
est une augmentation de la résistance biomécanique, qui
a été démontrée par des tests biomécaniques effectués,
entre autres, sur le fémur de guenon, et ce malgré la porosité endocorticale qui accompagne habituellement ce
traitement (18, 19).
Rongeurs
Les effets du tériparatide sur l’architecture osseuse du rat
sont très différents de ce que l’on observe chez le singe
ou l’humain. Chez le rat, l’augmentation de la masse
osseuse est très spectaculaire et s’accompagne d’importantes perturbations architecturales, associées, dans
certains cas, à une diminution des qualités mécaniques,
notamment fémorales (21).
Par ailleurs, des tests ont montré une augmentation du
risque d’ostéosarcome chez le rat (22). Sitôt cet effet
découvert, tous les essais en cours chez l’humain ont été
interrompus, dont l’essai princeps chez la femme, arrêté
au bout de 18 mois en moyenne alors qu’il devait durer
3 ans. Une nouvelle étude de carcinogénicité chez le rat
a montré que ce risque n’était probablement pas transposable à l’humain (23). Les groupes de rats chez lesquels
survenaient ces tumeurs étaient traités pendant plus de
80 % de leur durée de vie (contre 2 % chez une femme
traitée 18 mois), à des doses 3 à 58 fois supérieures à
celles administrées chez la femme, et le traitement était
Figure. Effets du tériparatide sur la microarchitecture osseuse
trabéculaire.
Cette reconstruction en 3D de tomodensitométrie de biopsie iliaque
illustre les modifications osseuses induites par le tériparatide (A :
avant traitement ; B : après traitement) : augmentation du nombre et
de l’épaisseur des travées osseuses (ainsi que du volume trabéculaire
osseux), augmentation de la connectivité trabéculaire, et épaississement cortical (9).
Cette biopsie iliaque a été pratiquée sur une patiente âgée de 65 ans
à l’inclusion dans l’essai princeps, et traitée par tériparatide 20 µg/j
pendant 637 jours (environ 21 mois). Sa DMO lombaire a augmenté
de + 7,4 % (moyenne du groupe = 9,7 ± 7,4 %) et sa DMO de hanche
totale a augmenté de + 5,2 % (moyenne du groupe = 2,6 ± 4,9 %).
Figure issue de J Bone Miner Res 2003:18:1932-41, avec la permission
de l’American Society for Bone and Mineral Research.
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débuté à une phase très précoce de leur développement
squelettique (2 mois). Compte tenu de ces différences de
modalités thérapeutiques, des différences fondamentales
de métabolisme osseux chez l’humain et chez le rat (pas
de système haversien, croissance osseuse perpétuelle), et
de l’absence de cas d’ostéosarcome rapportée dans les
essais chez le singe et chez l’humain, les autorités ont
jugé le risque extrêmement faible et ont donné leur feu
vert pour la commercialisation. Depuis cette date, plus de
100 000 patientes ont reçu du tériparatide (États-Unis)
sans qu’aucun cas d’ostéosarcome ait été observé.
Effets cliniques de la PTH
Essai princeps
Cet effet ostéoformateur a une traduction clinique. Le tériparatide 20 g/j réduit de 65 % le risque de fracture vertébrale (FV) (RR = 0,35, IC95 : 0,22-0,55) (24). Ces résultats sont issus de l’essai princeps FPT, au cours duquel
1 637 patientes âgées de 69 ans en moyenne et atteintes
d’OPM, avec en moyenne deux FV prévalentes à l’inclusion, ont été traitées pendant en moyenne 18 mois par tériparatide 20 g/j, tériparatide 40 g/j ou placebo (24).
Cette efficacité antifracturaire vertébrale est apparue
indépendante des principaux facteurs de risque présents
à l’inclusion : âge, densité osseuse, nombre de FV préMétabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (IX), n° 3, mai/juin 2005
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valentes, grade de sévérité radiologique de ces FV et
niveau de remodelage, apprécié par les marqueurs biochimiques (25, 26).
D’après ce même essai, le tériparatide 20 g/j réduit le
nombre de fractures multiples de 77 % (RR = 0,23, IC95 :
0,09-0,60) et celui de fractures vertébrales de grade radiologique modéré ou sévère de 90 % comparativement au
placebo (RR = 0,10, IC95 : 0,04-0,27) (24).
Le tériparatide 20 g/j a aussi réduit de 53 % le risque
de fracture non vertébrale (FNV) par fragilité osseuse
(RR = 0,47, IC95 : 0,25-0,88), 30 patientes ayant eu une
FNV dans le groupe placebo, contre 14 dans le groupe
tériparatide 20 g/j (24). Cette différence est significative
(p = 0,02), mais le nombre de FNV site par site ne permet
pas d’analyse statistique. Ainsi, par exemple, le nombre
absolu de patientes ayant subi une fracture de hanche par
fragilité était de 4 dans le groupe placebo, contre une
dans le groupe tériparatide 20 g/j (ou encore 7 fractures
du poignet dans le groupe placebo versus 2 dans le
groupe tériparatide 20 g/j) (24).
Outre l’effet sur les fractures, l’essai princeps a montré
que le tériparatide réduit les rachialgies, toutes étiologies
confondues, de 26 %, les rachialgies sévères de 57 %, et
surtout, de façon plus pertinente, les rachialgies associées
à une nouvelle FV de 82,6 % comparativement au placebo
(27). Cet effet s’accompagnait aussi d’une réduction
significative de la perte de taille moyenne des patientes
de l’essai (24). Enfin, la DMO a augmenté de 10 % au
rachis lombaire, de 3 % au col fémoral et de 3 % à la
hanche totale dans le groupe tériparatide (+ 1 %, – 1 % et
– 1 % respectivement dans le groupe placebo) (24).
groupe PP (p < 0,004 ; RR = 0,59 [0,42-0,85]) (28). Il en
a été de même pour les FNV, puisque 8,5 % des patientes
du groupe PT20, contre 13,3 % des patientes du groupe
PP, ont eu au moins une FNV durant les 31 mois suivant
l’interruption du tériparatide (29).
Événements indésirables
Finalement, alors que les deux groupes tériparatide 20 et
40 g/j avaient une réponse assez proche en termes de
fractures, le tériparatide 20 g/j a été bien mieux toléré,
si bien que c’est la dose qui a été retenue pour commercialisation. Le taux de sorties d’essai pour événement
indésirable était de 6 % dans le groupe placebo, de 6 %
dans le groupe tériparatide 20 g/j, et de 11 % dans le
groupe tériparatide 40 g/j (24). Les principaux effets
secondaires qui ont été observés sont des crampes dans les
jambes (1 % sous placebo versus 3 % sous tériparatide
20 g/j) et des sensations de malaise (6 % sous placebo
versus 9 % sous tériparatide 20 g/j) (24). Au cours de
l’essai, la calcémie a augmenté après chaque injection de
tériparatide, puis elle est revenue au niveau de base environ 16 heures après l’injection. Une hypercalcémie a été
notée au moins une fois chez 11 % des patientes sous
tériparatide 20 g/j (2 % sous placebo), et de façon répétée
chez 3 % des patientes sous tériparatide 20 g/j (0 %
sous placebo). Dans plus de 95 % des cas, l’hypercalcémie ne dépassait pas 2,80 mmol/l. Au total, il n’y a eu
qu’une sortie d’étude pour hypercalcémie dans le groupe
tériparatide 20 g/j, et une dans le groupe placebo. Enfin,
aucune augmentation de l’incidence des lithiases urinaires
n’a été notée.
Étude de suivi
À l’issue de l’interruption prématurée de l’essai princeps,
77 % des 1 637 patientes de l’essai ont été incluses dans
une étude de suivi observationnel qui a duré 30 mois au
total, dont 18 mois avec un suivi radiologique et densitométrique (28). Durant cette période de suivi, la DMO a
baissé au rachis (stable à la hanche), mais elle reste au
final plus élevée dans le groupe préalablement traité par
tériparatide 20 g/j (PT20) que dans celui préalablement
traité par placebo (PP). Cette persistance de la supériorité de la DMO dans le groupe PT20 est d’ailleurs sousestimée, car, pour des raisons éthiques, les patientes
avaient le droit de prendre tout traitement antiostéoporotique durant la période de suivi (à la discrétion de leur
médecin), et il s’avère qu’un tel traitement était significativement plus fréquent dans le groupe PP (52 %) que
dans le groupe PT20 (44 %) (28).
Malgré ce biais défavorable, l’effet du traitement préalable par tériparatide s’est aussi manifesté en termes de
fractures, puisque le risque de FV était toujours significativement réduit après 18 mois de suivi (date des radiographies du rachis) dans le groupe PT20 par rapport au
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Résultats du tériparatide avant, pendant
ou après traitement par inhibiteurs
de la résorption (bisphosphonates
et modulateurs sélectifs du récepteur
aux estrogènes)
Les résultats obtenus à travers l’essai princeps chez la
femme sont assimilables à ceux que l’on pourrait obtenir
en première intention, car 86 % des patientes incluses
étaient vierges de tout traitement, et les 14 % restantes
avaient arrêté leur traitement bien avant le début de l’essai (critère d’inclusion) (24).
En seconde intention, le tériparatide garde une action
anabolique sur les marqueurs biochimiques du remodelage et la densité osseuse (30). Il semble plus rapidement
efficace sur la densité osseuse lorsqu’il est administré
après un traitement au long cours par raloxifène qu’après
un traitement au long cours par alendronate (30). Ces
résultats sont toutefois préliminaires, ayant été obtenus à
travers une étude pilote (59 patientes) qui ne permet pas
de comparer les taux de fractures.
Par ailleurs, même si l’idée a pu paraître séduisante, il est
préférable de ne pas associer le tériparatide à l’alendronate, qui en diminue l’efficacité, du moins biologique et
densitométrique (31-33).
Enfin, après une cure de tériparatide, la baisse de la
DMO lombaire observée en l’absence de traitement de
relais suggère qu’il pourrait être préférable de prescrire
un traitement inhibiteur de résorption après arrêt du tériparatide (28). Les données de l’étude de suivi montrent
cependant que le traitement préalable par tériparatide
20 g/j (versus placebo) sur le tissu osseux continue à
prévenir significativement le risque de fracture vertébrale
et non vertébrale pendant au moins 18 mois après son
arrêt (28, 29).
Autres applications futures éventuelles
Le tériparatide a obtenu une indication “traitement
de l’ostéoporose masculine” aux États-Unis, mais pas
en Europe. Les principaux résultats disponibles chez
l’homme proviennent d’un essai portant sur 437 hommes
et qui a été interrompu prématurément, comme celui
mené chez la femme, avec ici 11 mois de traitement
(médiane) (34). Au cours de cette période, la DMO a
augmenté de 5,9 % (rachis lombaire) et 1,5 % (col fémoral)
sous tériparatide 20 g/j (p < 0,001 pour les deux comparaisons versus placebo).
Une étude de suivi de 30 mois a été réalisée après l’interruption de cet essai chez l’homme (35). Celle-ci a concerné
355 hommes ostéoporotiques et a montré une baisse progressive de la DMO, laquelle reste toutefois supérieure aux
valeurs observées à l’inclusion (35). Parmi les 279 patients
pour lesquels des radiographies du rachis ont été obtenues
à l’inclusion, puis 18 mois après l’interruption du traitement, une nouvelle FV a été observée chez 11,7 % des
sujets ayant reçu un placebo, contre 5,4 % de ceux ayant
reçu 20 g/j de tériparatide (NS). Le taux de FV modérée
ou sévère a été réduit de 83 % dans le groupe combiné
tériparatide 20 et 40 g/j par rapport au groupe placebo
(p = 0,01) (35).
Les résultats obtenus avec la PTH 1-34 dans l’ostéoporose cortisonique sont très encourageants, avec ou sans
THS (36, 37), mais on ne dispose pas encore de données
concernant le tériparatide dans cette indication.
Tableau. Le tériparatide en pratique : modalités d’utilisation en
France.
Indication
Contre-indications
Remboursement
Modalité
de prescription
Mode
d’administration
Posologie
Durée
Surveillance
biologique
Partenariat
Lilly-Mondial
Assistance
Traitement de l’ostéoporose
postménopausique avérée. Une réduction
significative de l’incidence des fractures
vertébrales, mais non des fractures
de la hanche, a été démontrée.
Hypersensibilité, hypercalcémie,
insuffisance rénale sévère.
Maladies métaboliques osseuses
autres que l’ostéoporose primitive
(dont hyperparathyroïdie
et maladie de Paget).
Élévation inexpliquée des phosphatases
alcalines.
Antécédent d’irradiation du squelette.
OPM avec au moins 2 fractures vertébrales.
Ordonnance spécifique médicament
d’exception.
Sous-cutané par stylo
(proche des stylos à insuline).
20 g/j.
18 mois.
Un dosage de calcémie entre 6
et 12 semaines après le début
du traitement.
Programme d’accompagnement
des patientes (numéro vert)
avec suivi téléphonique, aide technique
à l’apprentissage de l’injection
et aide au renforcement de l’observance.
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aux médicaments déjà disponibles. Au contraire, du fait
de son mécanisme d’action complémentaire, il ouvre la
voie aux traitements dits séquentiels. En première intention, il s’adresse aux patientes à haut risque de fracture
(et avec au moins 2 FV pour un remboursement) pour
lesquelles on aimerait reconstruire le tissu osseux avant
de le maintenir éventuellement avec un inhibiteur de la
résorption. En seconde intention, le tériparatide trouve sa
place chez les patientes qui continuent à subir des fractures malgré un traitement antirésorptif bien suivi. Ses
modalités d’utilisation sont résumées dans le tableau.
Références
Conclusion
Malgré ses résultats antifracturaires très prometteurs, le
tériparatide ne doit pas être perçu comme une alternative
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