Os et cancer

Os et cancer
Marie SENIOW, Hôpital Pierre Paul Riquet
Service de rhumatologie, 20 / 03 / 2015
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Introduction
Physiopathologie
Cancer du sein et MO
Cancer de prostate et MO
Hypercalcémie et cancer
Ostéonécrose des maxillaires
Effets ostéoarticulaires des traitements
immunomodulateurs
• Conclusion
Introduction
 Activité croissante de l’onco-rhumatologie :
métastases osseuses
myélome multiple
conséquences osseuses des traitements
tumeurs osseuses primitives
 En 2012 : 355 000 nouveaux cas de cancers
Les + fréquents : prostate, sein et poumon
http://www.invs.sante.fr/
• Epidémiologie :
Nature du cancer
Survie à 5ans (%)
Médiane de survie
(mois)
Cancer du sein de
la femme
76.1-88.5
20-24
Cancer de la
prostate
65.4-99.9
12-53
Cancer du poumon
9.6-17.2
9-12
Cancer de la
vésicule
69.5-82.8
16
Cancer du rein chez 54.2-65.2
l’homme
12
Pronostic selon histologie tumorale
D’après Garcia 2007.Global Cancer Facts et Figures 2007. American Cancer Society.
Kinnane 2007.Eur J Oncol S28-31
• Point important : extension tumorale
Os seul 243 (28%)
Os + tissu mou 268 (31%)
Os + poumon 237 ( 28%)
Os + foie +/- autres 111 (13%)
Fig. 1. Survival from diagnosis of bone metastases.
Plunkett Eur J Cancer 2000
clinique
• Découverte d’une métastase osseuse
asymptomatique
• Découverte d’une sémiologie locomotrice
dans le cadre du suivi
• Découverte d’une métastase inaugurale
• Découverte d’une MO par la modification des
marqueurs biologiques
• SF : douleurs ++, AEG, signes de complications
• Rechercher une tuméfaction, déformation
• Biologie : hypercalcémie, syndrome
inflammatoire
• Imagerie : radios standards : lésion lytique,
ostéocondensant, mixte.
• TDM et IRM complémentaires
• Scintigraphie osseuse / TEP TDM
physiopathologie
• Cellules tumorales sécrètent des facteurs qui
perturbent le mécanisme normal des
ostéoblastes et des ostéoclastes
• MO ostéolytiques : stimulation par les cellules
tumorales de l’activité des ostéoclastes et
d’une inhibition de celles des ostéoblastes
• MO ostéocondensantes : phénomène inverse
avec une stimulation des ostéoblastes
Colonisation de la moelle osseuse
par les cellules métastatiques
Migration physique : site préférentiel rachis ++
Niche pré-métastatique: sécrétion de facteurs
solubles par la tumeur primitive
Préparation des futurs foyers métastatique(CXCL12)
Extravasation des cellules tumorales: agrégats
plaquettaires, embols
Invasion des cellules métastatiques dans la moelle
osseuse
Rôle important de la matrice osseuse minéralisée
Cercle vicieux de la métastase osseuse
Système RANK/RANKL/OPG
Traitements anti résorbeurs
• Biphosphonates : Clodronate, Pamidronate,
l’Ibandronate, Acide Zolédronique.
(se lient à l’os sur sites de résorption)
• Anti RANK Ligand : denosumab (XGEVA)
(Blocage du RANK Ligand)
Traitement de l’ostéolyse tumorale en diminuant
l’activité ostéoclastique.
Cancer du sein et MO
• Cancer le plus fréquent chez la femme
• Atteinte osseuse est le premier site
métastatique dans 20 à 40% des formes
métastatiques et 80% des rechutes.
• Bilan d’extension au diagnostic initial quand
stades T3 (>5cm) ou en cas d’envahissement
ganglionnaire axillaire prouvé
Cancer du sein infiltrant non métastatique.questions d’actualités.rapport intégral.Collection d’avis et recommandations,
INCA, juillet 2012
Cancer du sein et MO
• Atteinte osseuse en majorité mixte à
prédominance lytique
• Localisations rachidiennes puis costales et os
longs
• Autres causes que les MO responsables
d’évènements squelettiques : fracture
ostéoporotique, discuter l’indication d’une
biopsie à visée diagnostique.
Cancer du sein et MO
Méta analyse : diminution de 15% des SRE
avec les biphosphonates (BP).
Acide zolédronique diminue le taux de SRE 20%
par rapport au pamidronate (p=0,04).
Les BP retardent le délai d’apparition des SRE,
améliorent la qualité de vie mais ne modifient
pas la survie.
Wong MH, Stockler MR, Pavlakis N.Biphosphonates and other bone agents for breast cancer
Cochrane Database Syst Rev 2012.
Denosumab > acide zolédronique pour
réduire le risque d’apparition du 1er
SRE par 17% (IC 0,76-0,90) p<0,001
Fig. 2a.
y.
Le temps médian du 1er SRE 27,6mois
avec le denosumab contre 19,45 mois
avec acide zolédronique.
Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, Henry DH, Brown JE, Yardley DA,
Richardson GE, Siena S, Maroto P, Clemens M, Bilynskyy B, Charu
V, Beuzeboc P, Rader M, Viniegra M, Saad F, Ke C, Braun A, Jun S.
Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of
skeletal-related events: a combined analysis of 3 pivotal,
randomised, phase 3 trials .Eur J Cancer. 2012 Nov;48(16):308292.
Survie globale et progression de la maladie identique
Quand prescrire ?
• Dès la découverte de MO
• Durée moyenne de 2 ans quelque soit
l’évolution.
• Prévention de l’ONM
• En adjuvant chez patientes ménopausées et
ostéoporotiques.
• Essai en adjuvant en cours
Nouvelles cibles à visée osseuse
• Inhibiteurs de la cathepsine K : phase II
• Inhibiteurs de mTOR associé à
l’hormonothérapie après résistance à cette
dernière : bénéfice en terme de survie sans
progression
• À développer : molécule agissant sur la
fonction ostéoblastique
The cathepsin K inhibitor odanacatib suppresses bone resorption in women with breast cancerand established bone metastases:
results of a 4-week, double-blind, randomized, controlled trial.
Jensen AB, Wynne C, Ramirez G, He W, Song Y, Berd Y, Wang H, Mehta A, Lombardi A.
Clin Breast Cancer. 2010 Dec 1;10(6):452-8
Cancer de prostate et MO
.
Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised,
double-blind study.
Fizazi K, Carducci M, Smith M, Damião R, Brown J, Karsh L, Milecki P, Shore N, Rader M, Wang H, Jiang Q, Tadros S, Dansey R, Goessl C.
Lancet. 2011 Mar 5;377(9768):813-22
Cancer de prostate et MO
• Chirurgie évaluée par le score de Tokuhashi
Chirurgie d’exérèse / chirurgie palliative
Techniques mini –invasives : décompression et
ostéosynthèse percutanée.
• Radiothérapie externe
• Radiopharmaceutiques à tropisme osseux
Chlorure de strontium 89 (Metastron)
Samarium 153 (Quadramet)
Cancer de prostate et MO
• Effet synergique sur la survie quand
association Metastron ou Quadramet avec la
chimiothérapie.
• Perspectives avec le dichlorure de Radium223
(Xofigo) et cancers de prostate
Parker C, Nilsson S, Heinrich D & al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer.
N Engl J Med. 2013 Jul 18;369(3):213-23.
Tolérance
• Biphosphonates IV: syndrome pseudo-grippal,
hypocalcémie, insuffisance rénale
• Denosumab : pas de contre-indication si
insuffisance rénale. Hypocalcémie.
• Correction des carences en calcium et vitamine D
importante pour les 2 traitements.
• Risque ONM 1,8% denosumab, 1,3% Ac zol.
(p=0,13)
• Risque hypocalcémie 3,1% avec denosumab,
1,8% acide zolédronique
Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, Henry DH, Brown JE, Yardley DA, Richardson GE, Siena S, Maroto P, Clemens M, Bilynskyy B,
Charu V, Beuzeboc P, Rader M, Viniegra M, Saad F, Ke C, Braun A, Jun S. Superiority of denosumab to zoledronic acid for
prevention of skeletal-related events: a combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials.
Eur J Cancer. 2012 Nov;48(16):3082-92
Hypercalcémie et cancer
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40% des hypercalcémies sont liées aux cancers
Diagnostic biologique
Facteur de mauvais pronostic
Manifestations cliniques : absentes ou
polymorphes et aspécifiques (digestives,
psychiques, musculaires, polyurie, cardiaques)
• Urgence médicale
• 2 mécanismes :
• Invasion osseuse des cellules tumorales
métastatiques ou hématologiques : niveau
élevé hyperrésorption osseuse
• Hypercalcémie humorale maligne par
sécrétion de facteurs perturbant
l’homéostasie calcique osseuse et/ou rénale
• Hypercalcémie humorale maligne : profil
biologique similaire à l’hyperparathyroidie
mais avec une PTH basse
• Action de la PTHrp au niveau rénal
• Pas d’augmentation de l’absorption intestinale
du calcium
traitement
• Réhydratation ( SSI 3 à 6 L/24h)
• Biphosphonates : clondronate, acide
zolédronique, pamidronate
• Normalisation de la calcémie en 4 à 7 jours
• Hémodialyse chez l’insuffisant rénal
• Corticothérapie
• +/- calcitonine
Ostéonécrose des maxillaires
• Origine médicamenteuse : effets secondaires
de certains traitements
• Molécules imputables : anti résorbeurs, anti
angiogéniques
• Premières descriptions dans les années 2000
Définition ASBMR & afssaps
• Traitement par biphosphonates antérieurs ou
en cours
• Lésion muqueuse de la région maxillo-faciale
mettant à nu l’os nécrosé confirmé par un
professionnel
• Persistance depuis plus de 8 semaines
• Absence d’antécédent de radiothérapie
• Absence de localisation métastatique ou
myélomateuse dans la zone d’ONM
Afssaps.Recommandations sur la prise en charge bucco-dentaire des patients traités par biphosphonates.2007
Présentation clinique
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80% des cas localisation mandibulaire
15% des cas maxillaire supérieur
5% des cas aux 2 sites
Mobilité dentaire terminale
Pertes dentaires inexpliquées
Exposition osseuse persistante
Fistulisation en bouche ou cutanée
Hypoesthésie ou anesthésie labiomentonnière
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Trismus
Halitose
Poussées inflammatoires
Émission de séquestres osseux
Facteurs de risque : durée du traitement, la dose
cumulée, extraction dentaire, traitement par
acide zolédronique, alcool, tabac…
Imagerie
• Panoramique dentaire en 1ère ligne
• Dentascanner maxillaire et mandibulaire
permet de visualiser l’os spongieux et os
cortical et identifie la présence
d’ostéocondensation = pathognomonique
• Image de double contour périosté
• Image de séquestre osseux
• Diagnostic différentiel
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Biologie : aspécifique
Pas d’intérêt à doser les marqueurs osseux
Biopsie : qu’en cas de doute diagnostic
TEP TDM au FDG et scintigraphie osseuse :
méthodes très sensibles : intérêt pronostic
• Diagnostic précoce = meilleur pronostic
Cremers S,Farooki A.Biochemical markers of bone turnover in osteonecrosis of the jaw in patients with osteoporosis and
advanced cancer involving the bone. Ann N Y Acad Sci.2011;1218:80-7
Van den Wyngaert T,Huizing MT,Fossion E, Vermorken JB. Prognostic value of bone scintigraphy in cancer patients with
osteonecrosis of the jaw.Clinical nuclear medicine.2011;36:17-206
Traitement ONM
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Pas de traitement curatif efficace
Déclaration à la pharmacovigilance
Prise en charge multidisciplinaire hospitalière
Antalgiques
Bains de bouche à la chlorexidine
Antibiothérapie ( amoxicilline )
Hygiène dentaire : brossages doux et réguliers
Chirurgie étendue déconseillée
Recommandations Afssaps 2007
• Evolution : amélioration (44%), aggravation
(28%), stabilisation (28%)
Pham AC,Penel B, Maes G, Bonneterre J, Vieillard MH.Ostéonécrose des maxillaires sous biphosphonates:
l’expérience du CHU de Lille à propos de 82cas.(CO:SFR 2012)
Rechute possible après plusieurs années de
fermeture de la muqueuse, au même endroit
ou à un autre site.
Effets ostéoarticulaires
hormonothérapies
• Amélioration du pronostic des malades mais
effets secondaires osseux
• Anti-arômatases : empêche la conversion des
androgènes circulants en oetrogènes dans les
tissus périphériques
• Patientes ayant FDR Ostéoporose : carence
Ca2+, Vitamine D, ménopause chimioinduite,
corticothérapie…
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Prévention de la perte osseuse induite par AA:
Dépister les FDR ostéoporose
Réaliser un examen ostéodensitométrique
Si DMO anormale , bilan biologique
Supplémentation carence VitD + Ca2+
Mesures hygiéno-diététiques
Discuter TTT par biphosphonates en fonction
du risque individuel
Salle de DPX
Attention pièges:
Arthrose, fracture, erreur
Technique, mauvaise position
Du malade…
Conditions de remboursements
• Population générale 1er examen :
signe ostéoporose, pathologie ou traitement
inducteurs ostéoporose
• Femmes ménopausées 1er examen:
critères ajoutés : IMC<19, ménopause <40ans
atcd de fracture du col fémoral chez parent du 1er
degré
Pour un 2è examen : à l’arrêt d’un traitement ou 3 à
5 ans après le 1er si pas de traitement mis en place
ou nouveau FDR
Recommandations 2012
Fracture sévère
ESF, ESH, fémur distal
Bassin, 3 côtes, tibia
fracture mineure
FDR ostéoporose et/ou chute – 1an
vertèbre
T-SCORE
<-3
>-3
calcul du FRAX
TRAITEMENT
Rizzoli R,Body JJ,de Censi A et al. Guidance for the prevention of bone loss and fractures in post menopausal women treated with
aromatase inhibitors for breast cancer : an ESCEO position paper.Osteoporosis Int 2012, 23:2567-76.
Arthralgies sous AA
• Localisations mains, genoux, hanches,
épaules, rachis..
• Intensité variable
• Myalgies, canal carpien, raideur matinale,
ténosynovite.
• Fréquence 18 à 35%
• Fréquent les 2 premières années, pic de
fréquence à 6 mois
• Facteurs favorisants : chimiothérapie, âge de
la patiente, ancienneté de la ménopause,
douleurs pré-existantes
• Prise en charge : éducation de la patiente,
activité physique, orthèses nocturnes,
traitement antalgique, physiothérapie…
Coleman RE, Bolten WW, Landson M, et al.Aromatase inhibitor-induced arthralgia:clinical experience and treatment
recommandations. Cancer Treat Rev 2008;34:275-82
Conclusion
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Maladie chronique
Prise en charge spécifique
Intérêt des RCP lésions osseuses secondaires
Privilégier la qualité de vie
Recherche de facteurs prédictifs de réponse à
ces traitements
• Développement de nouvelles molécules
• Pour en savoir plus :
www.diu-onco-rhumato.org
Contact si besoin : [email protected]‎
Merci