O S T É O P O R O S E M A S C U L I N E Prise en charge de l’ostéoporose masculine Management of male osteoporosis " E. Legrand*, P. Insalaco, D. Chappard**, M.F. Basle**, M. Audran* P o i n t s f o r t s # La démarche diagnostique d’une fracture ostéoporotique chez l’homme doit conduire à éliminer une ostéopathie maligne et les autres causes bénignes de raréfaction osseuse. # L’enquête étiologique sera systématique et complète, plusieurs causes d’ostéoporose secondaire pouvant être associées. # Le traitement sera adapté à chaque patient, en fonction de la sévérité de l’ostéoporose. Les facteurs étiologiques seront traités chaque fois que possible. # Très peu d’essais thérapeutiques ont été conduits dans l’ostéoporose masculine. Les bisphosphonates améliorent la densité osseuse et réduiraient le risque de fracture. Parmi les agents anaboliques, la PTH 1-34 représente le traitement le plus prometteur. Mots-clés : Ostéoporose - Hypogonadisme Hypercorticisme - Bisphosphonate - PTH 1-34. Keywords: Osteoporosis - Hypogonadism - Hypercorticism - Bisphosphonate - PTH 1-34. de l’homme, sont peu nombreuses et leurs résultats incertains. Le caractère émergent de cette pathologie doit nous rendre prudents pour définir une conduite à tenir, inévitablement individuelle et évolutive. QUELLES SONT LES EXPLORATIONS CLINIQUES ET PARACLINIQUES UTILES DEVANT UNE FRACTURE VERTÉBRALE NON TRAUMATIQUE AVANT DE DÉBUTER LE TRAITEMENT ? Il faut d’abord éliminer une ostéopathie maligne L’absence d’antécédents de cancer ou d’hémopathie, le caractère mécanique des douleurs rachidiennes, la conservation de l’état général, la normalité de l’examen clinique complet et des paramètres biologiques, l’absence d’image radiographique lytique ou condensante suspecte, de tassement vertébral situé au-dessus de T4, de recul du mur postérieur sont autant d’arguments qui permettent d’éliminer un cancer osseux métastatique ou un myélome. En cas de doute, il faudra réaliser, en fonction du contexte clinique et biologique, une scintigraphie osseuse, une tomodensitométrie ou une IRM, puis discuter une ponction-biopsie vertébrale ou un abord chirurgical. Il faut ensuite évoquer les autres raréfactions osseuses bénignes E n dépit de progrès physiopathogéniques récents, la prise en charge clinique, par le rhumatologue, de l’ostéoporose chez l’homme reste difficile. Les facteurs étiologiques qui conditionnent la perte osseuse sont multiples, souvent intriqués, et la démarche diagnostique doit être précise et complète (1). Les études thérapeutiques contrôlées, spécifiques * Service de rhumatologie, ** Unité INSERM EMI 0335, CHU d’Angers, 49033 Angers Cedex. 24 ! L’ostéodystrophie rénale est rapidement éliminée par le dosage de la créatinine plasmatique, de l’urée, de la calcémie et de la parathormone circulante. ! Le diagnostic d’hyperparathyroïdie primitive, maladie rare chez l’homme, repose sur le dosage couplé de la calcémie et de la parathormone. Dans les formes débutantes, l’hypercalcémie est souvent très modérée (calcémie à la limite supérieure de la normale, entre 2,55 et 2,70 mmol/l). L’élévation anormale et inadaptée de la PTH permet de confirmer le diagnostic. La Lettre du Rhumatologue - n° 294 - septembre 2003 O S T É O P O R O S E ! Le diagnostic d’ostéomalacie est parfois plus difficile. L’installation progressive et insidieuse de douleurs inguino-crurales et fessières ou thoraciques, d’une faiblesse musculaire proximale et la répétition de fractures en des sites inhabituels (côtes, os longs) font évoquer le diagnostic. L’hypocalcémie, l’hypophosphorémie, l’augmentation des phosphatases alcalines, l’hypocalciurie, la baisse de la 25 (OH) vit. D sérique et l’élévation de la PTH renforcent la conviction diagnostique. La recherche d’une ostéoporose secondaire est capitale L’interrogatoire est essentiel : antécédents familiaux (fracture de l’ESF), antécédents personnels de fracture, antécédents pathologiques digestifs (entérocolopathie), cutanés (mastocytose), ORL (surdité), urologiques (colique néphrétique), génitaux (impuissance, stérilité), antécédent de transplantation, consommation de tabac, consommation d’alcool (actuelle et surtout passée), prise de glucocorticoïdes (actuelle et passée), autres prises médicamenteuses, signes en faveur d’une endocrinopathie ou d’une maladie générale. L’examen clinique complète les données d’interrogatoire à la recherche d’une endocrinopathie, d’un éthylisme caché ou minoré, et évalue le retentissement des fractures rachidiennes. Les examens biologiques indispensables comportent la VS ou la CRP, l’hémogramme, l’électrophorèse des protéines sériques, la créatininémie, la calcémie, la phosphorémie, les phosphatases alcalines, la calciurie et la créatininurie des 24 heures, les enzymes hépatiques, les paramètres ferriques et la testostérone totale. En fonction du contexte clinique et biologique initial, certains dosages complémentaires peuvent s’avérer utiles : PTH intacte, 25 (OH) vit. D, cortisolurie des 24 heures, FT4 et TSH, LH. S’il existe un contexte clinique ou biologique évoquant une ostéomalacie, une hémopathie ou une mastocytose, ou une discordance majeure entre la gravité de l’ostéoporose (survenue en quelques semaines ou quelques mois de fractures itératives non traumatiques) et l’absence d’étiologie décelable, l’indication d’une biopsie osseuse avec analyse histomorphométrique doit être discutée. De façon générale, les ostéoporoses secondaires sont souvent la conséquence de plusieurs facteurs étiologiques associés (tabagisme et corticothérapie chez un insuffisant respiratoire chronique, par exemple). L’enquête ne doit jamais s’arrêter à la première cause apparente, mais être complète et systématique. Enfin, on évaluera la gravité de l’ostéoporose De façon schématique, on peut admettre que le risque de fracture est faible à moyen terme chez un homme de moins de 60 ans présentant une réduction de la densité osseuse idiopaLa Lettre du Rhumatologue - n° 294 - septembre 2003 M A S C U L I N E thique, isolée, sans fracture, et dont le bilan clinique et biologique est normal. Inversement, le risque est très élevé chez les patients de plus de 60 ans présentant une ostéoporose secondaire, en particulier cortisonique, alcoolique ou par hypogonadisme, ou déjà victimes d’une première fracture non traumatique. COMMENT TRAITER UNE OSTÉOPOROSE SECONDAIRE ? Hypercorticisme (2) Dans tous les cas, une réflexion renouvelée sur les indications de la corticothérapie (doses, durée, possibilité de sevrage, relais par les voies locales) est indispensable. Le dialogue doit être engagé avec les autres médecins responsables de la prescription de glucocorticoïdes (internistes, pneumologues, allergologues...). La préservation d’une activité physique minimale (3 heures de marche par semaine), l’arrêt du tabagisme et la limitation de la consommation d’alcool sont toujours très utiles pour les patients. La supplémentation en calcium et en vitamine D améliore la balance calcique et réduit la perte osseuse, mais ne la supprime pas complètement. Une supplémentation en androgènes est utile chez l’homme en cas d’hypogonadisme avéré, après un avis endocrinologique spécialisé. Les bisphosphonates provoquent une réduction de l’activité des ostéoclastes, une diminution de la résorption osseuse, et préservent probablement la micro-architecture osseuse trabéculaire. Par contre, ils ne stimulent pas la formation osseuse, fortement déprimée par les glucocorticoïdes. Plusieurs essais contrôlés (3-6), mais d’une durée relativement courte, ont montré que l’étidronate, l’alendronate et le risédronate pouvaient prévenir la perte osseuse et diminuer le risque de fracture vertébrale. Chez les hommes soumis à une corticothérapie prolongée, nous mettons en route un traitement par bisphosphonates (associé à du calcium et à de la vitamine D) dans trois circonstances : a. une réduction franche de la densité osseuse lombaire ou fémorale (T score < – 1,5) ; b. une diminution rapide de la densité osseuse entre deux contrôles densitométriques (perte d’une déviation standard sur 6 à 12 mois) ; c. l’existence d’une ou de plusieurs fractures non traumatiques, quelle qu’en soit la localisation. Hypogonadisme Avant tout traitement hormonal, il faut rechercher une étiologie curable, et tout particulièrement un adénome à prolactine ; un avis endocrinologique spécialisé est indispensable. En l’absence d’étiologie curable, un traitement substitutif par la testostérone, aussi précoce que possible (en respectant les contre-indications hépatique, rénale, cardiaque et prostatique), 25 O S T É O P O R O S E M A S C U L I N E permet d’obtenir une croissance et une maturation osseuses satisfaisantes chez l’adolescent hypogonadique. La testostérone corrige l’augmentation du remodelage osseux provoquée par la carence. Elle majore la densité osseuse, tout particulièrement durant la première année de traitement chez les patients ostéopéniques (7). La poursuite au long cours du traitement par voie intramusculaire, mais également transcutanée, est efficace pour maintenir la densité osseuse dans les limites de la normale. Par contre, sa prescription tardive laisserait persister un déficit du contenu minéral osseux au niveau du col fémoral (8). L’exercice physique est toujours utile En plus de ses bénéfices directs pour le tissu osseux, la reprise d’une activité physique progressive et régulière (3 fois 45 minutes par semaine environ) paraît souhaitable chez l’homme jeune pour favoriser la réinsertion professionnelle, et chez le sujet âgé (marche à pied) pour diminuer le risque de chute en améliorant le tonus musculaire des membres inférieurs. Le calcium et la vitamine D sont efficaces chez le sujet âgé ou carencé Le sevrage tabagique est difficile à obtenir au cours de l’ostéoporose. Il est parfois plus facile d’obtenir une réduction de l’abus d’alcool chez les patients dont la consommation s’inscrit dans des habitudes alimentaires familiales ou professionnelles. La démarche nutritionnelle doit être globale pour corriger les erreurs alimentaires, et en particulier la carence calcique et vitaminique D. La supplémentation calcique et vitaminique D est capable de normaliser le taux de PTH chez l’homme âgé, de réduire la perte osseuse et de diminuer le risque de survenue de fractures périphériques (9). Sa parfaite tolérance et son faible coût incitent à une prescription d’autant plus indispensable que le patient est âgé, institutionnalisé, carencé, alcoolique ou porteur d’une maladie digestive chronique, mais son efficacité n’a pas été évaluée au cours de l’ostéoporose primitive avant 70 ans. Maladies digestives chroniques Les agents inhibant la résorption osseuse Alcoolisme et tabagisme Une exploration phosphocalcique complète avec dosages de la parathormone et de la 25 (OH) vit. D et parfois une histomorphométrie osseuse (après double marquage aux tétracyclines) sont nécessaires pour faire la part entre ostéoporose et ostéomalacie et guider la supplémentation en vitamine D. Hypercalciurie idiopathique Les principales mesures thérapeutiques comportent un régime normocalcique (800 mg par jour), une limitation de la consommation de sel (ne plus saler dans l’assiette) et de protéines animales (une seule ration de viande par jour) associée à une hydratation abondante. Si l’hypercalciurie idiopathique persiste, la prescription de thiazides, qui positivent la balance calcique, prévient la récidive lithiasique et semble diminuer l’incidence des fractures. On peut proposer une dose de 25 à 50 mg d’hydrochlorothiazide par jour, en surveillant la kaliémie et la tension artérielle. La prescription d’une association hydrochlorothiazide-amiloride est souvent pratique pour éviter la survenue d’une hypokaliémie. LE TRAITEMENT DE L’OSTÉOPOROSE PRIMITIVE Les informations thérapeutiques disponibles pour traiter une ostéoporose masculine primitive sont encore éparses et incomplètes. 26 La calcitonine n’est utile que pour contrôler la douleur de la fracture vertébrale L’intérêt théorique de la calcitonine au cours de l’ostéoporose primitive n’a jamais été confirmé en termes de prévention des fractures. Ce traitement coûteux reste indiqué, pendant 15 jours, dans le tassement vertébral aigu dont les douleurs ne sont pas contrôlées par le repos et la prescription d’antalgiques de niveau 2 ou 3. La place des androgènes n’est pas claire en l’absence d’hypogonadisme L’utilisation de la testostérone par voie intramusculaire a été évaluée par Anderson et al. (10) dans une étude ouverte sans groupe contrôle : ils ont administré, tous les 15 jours, 250 mg d’esters de testostérone à 21 patients eugonadiques. Les résultats montrent un gain de densité osseuse lombaire de 5 % sur 6 mois, associé à une réduction significative des marqueurs biochimiques de la résorption osseuse et sans effets secondaires cardiovasculaires importants. Aucun effet antifracturaire n’a été démontré au cours de l’ostéoporose primitive. Les bisphosphonates améliorent la densité osseuse et réduiraient le risque de fracture Orme et al. (11) ont traité, dans une étude ouverte, avec de l’étidronate administré de façon cyclique (400 mg/jour 14 jours tous les 3 mois), 10 patients ostéopéniques ou ostéoporotiques, et ont observé un gain de densité osseuse de 9 % sur le rachis lombaire, sans modification significative de la densité fémorale. Des résultats similaires sont rapportés par d’autres auteurs La Lettre du Rhumatologue - n° 294 - septembre 2003 O S T É O P O R O S E (Selby et al., Geusens et al.), mais il s’agit d’études ouvertes qui doivent être interprétées avec prudence en raison de biais méthodologiques importants. Une seule étude contrôlée, en double aveugle contre placebo (241 hommes), a été publiée à ce jour par Orwoll et al. (12). L’administration pendant deux ans de 10 mg d’alendronate associés à 500 mg de calcium et à 400 UI de vitamine D a permis d’augmenter la densité osseuse lombaire de 7,1 % et la densité fémorale de 2,5 % chez des hommes ostéoporotiques. L’incidence des fractures vertébrales était plus basse dans le groupe alendronate (0,8 %) que dans le groupe placebo (7,1 %). Malheureusement, l’inclusion dans cette étude d’un pourcentage important de patients hypogonadiques (36 % de l’effectif), traités ou non par des androgènes, permet difficilement de conclure avec certitude sur l’efficacité antifracturaire de l’alendronate. Les agents stimulant la formation osseuse Les sels de fluor. Le traitement par les sels de fluor a été proposé en raison d’un déficit de formation osseuse observé chez ces patients lors des études histomorphométriques. Ringe et al. (13) ont rapporté les résultats d’une étude randomisée portant sur 64 hommes ostéopéniques sans fractures vertébrales, comparant le monofluorophosphate (MFP) prescrit à faible dose (15 mg de fluor élément par jour) et de manière séquentielle (traitement 3 mois sur 4) au calcium seul (1 g par jour). Après trois ans de traitement, le gain de densité osseuse est de + 8,9 % au rachis lombaire et de + 1,9 % au col fémoral dans le groupe MFP, et le taux de nouvelles fractures vertébrales est de 12/100 patients-années, contre 35,4 dans le groupe calcium. La survenue de 7 fractures de contrainte dans le groupe MFP (aucune dans le groupe calcium) et la faiblesse des effectifs doivent rendre prudent dans l’analyse des résultats. La parathormone. Parmi les agents anaboliques capables de stimuler fortement la formation osseuse, l’hormone parathyroïdienne (PTH), et notamment sa forme recombinante humaine 1-34, représente la thérapeutique la plus prometteuse. Kurland (14) a conduit une étude randomisée contre placebo chez 23 hommes âgés de 30 à 68 ans présentant une ostéoporose idiopathique. Tous les patients ont reçu 1 500 mg de calcium et 400 UI de vitamine D par jour ; 10 d’entre eux ont reçu 400 UI/j de PTH humaine 1-34, et les 13 autres du placebo, en injection sous-cutanée quotidienne. Après 18 mois, la DMO a augmenté de 13,5 % sur le secteur lombaire et de 2,9 % sur le fémur dans le groupe PTH. Une étude multicentrique randomisée a été réalisée chez 437 hommes ostéoporotiques par Orwoll (15). Parmi ces patients, 59 % avaient une fracture vertébrale à l’inclusion. Les traitements comportaient de la PTH à 20 µg/j chez 151 patients, de la PTH à 40 µg/j chez 139 patients et un placebo chez 147 patients (tous les patients recevaient du calcium et de la vitamine D). L’étude a malheureusement été arrêtée à 11 mois, en raison de la survenue d’ostéosarcomes chez une espèce de La Lettre du Rhumatologue - n° 294 - septembre 2003 M A S C U L I N E rats traités par de fortes doses de PTH. À la fin de l’étude, il existait une augmentation significative de la DMO lombaire, de 5,9 % dans le groupe PTH 20 µg/j et de 9 % dans le groupe PTH 40 µg/j (contre 0,5 % dans le groupe placebo). Après l’arrêt du traitement, 355 patients volontaires ont été suivis sans traitement pendant 18 mois. En analysant les résultats de la totalité de l’étude (traitement et suivi), les auteurs ont retrouvé une augmentation significative de la densité lombaire et fémorale, et surtout une diminution de 50 % du taux de fractures. CONCLUSION La prise en charge de l’ostéoporose masculine doit être adaptée à chaque patient, en définissant à chaque fois les facteurs étiologiques en cause, le degré de sévérité de l’ostéoporose, et donc les moyens thérapeutiques utiles. Les règles d’hygiène de vie semblent suffisantes devant une réduction isolée de la densité osseuse chez un homme de moins de 60 ans en bonne santé, indemne de fractures et dont le bilan biologique est normal. Le traitement étiologique, largement développé dans cet article, est toujours indispensable, quelle que soit la sévérité de l’ostéoporose. La supplémentation en calcium et en vitamine D est d’autant plus indispensable que le patient est âgé, institutionnalisé, carencé, alcoolique ou porteur d’une maladie digestive chronique. L’alendronate dispose d’une AMM pour le traitement de l’ostéoporose et peut être utilisé chez les patients qui présentent des facteurs de gravité, en particulier une première fracture atraumatique. La place de la PTH dans cette stratégie thérapeutique reste à définir. Chez le sujet âgé, la prévention du risque de chute, souvent oubliée, est capitale en agissant sur l’environnement sensoriel (améliorer la vue), matériel (aménagement du domicile) et médicamenteux (diminution progressive des somnifères et des tranquillisants). # Bibliographie 1. Legrand E, Insalaco P, Chappard D, Basle MF, Audran M. Ostéoporose chez l’homme. Première partie : pour comprendre. La Lettre du Rhumatologue 2001 ; 272 : 19-27. 2. Orcel P. Ostéoporose cortisonique : nouvelles approches. Rev Rhum 1997 ; 64 : 717-23. 3. 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