03 02 17 16h 17h recepteurs membranaires gressier

2016-2017 Récepteurs membranaires à protéines G
Récepteurs membranaires à protéines G
– UE : X - Pharmacologie
Semaine : n°17 (du 30/01/17 ) au
03/02/17)
Date : 02/02/2017
Heure : de 16h00 à
17h00 Professeur : Pr. GRESSIER
Binôme : n°17 Correcteur : n°46
Remarques du professeur
I) Structure :
A) Les différentes familles
1) 1ère famille :
2) 2ème famille :
3) 3ème famille
II ) Rôle et fonctionnement des protéines G
B) La dissociation des sous unités
C) Les types de protéines G
D) Intervention des toxines bactériennes
III) Autres protéines G : les petites protéines G
E) Liaison à des protéines régulatrices
F) Les différentes familles de ces protéines
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2016-2017 Récepteurs membranaires à protéines G
I ) Structure :
A) Les différentes familles
Ce sont des récepteurs qui sont différenciés en familles de récepteurs en fonction de la famille
d'interaction avec l'agoniste physiologique.
1) 1ère famille :
•Groupe 1A
◦Récepteurs pour les petits ligands surtout pour les neuromédiateurs
▪ex : Dopamine, sérotonine, acétylcholine
◦Site d'interaction situé entre les hélices 3, 4, 5 ,6. Elles délimitent une poche hydrophobe (qui
intervient dans la liaison d'un médicament agoniste au récepteur)
◦La liaison (entre le ligand et ce récepteur) induit une modification de la conformation spatiale
des hélices transmembranaires qui sera répercuté aux boucles cytoplasmique (la troisième en
particulier). Ce qui permet son interaction avec la protéine G.
•Groupe 1B
◦Récepteur pour des peptides
▪ ex : Angiotensine , cytokines
◦Le ligand agit avec l'extrémité NH2 terminale et les boucles extracellulaires 1 et 2
•Groupe 1C
◦Récepteur pour les hormones glycoprotéiques
▪ex : Hormones de type LH , FSH , TSH
◦Le ligand interagit avec la longue extrémité NH2 terminale et avec des résidus de la boucle
extracellulaire 1
2) 2ième famille :
–Récepteurs aux Hormones protéiniques à poids moléculaire important
–ex : Glucagon , Calcitonine, PTH
–Les ligands agissent de la même façon que le
groupe 1C ( Le ligand interagit avec la longue
extrémité NH2 terminale et avec des résidus de
la boucle extracellulaire 1 )
3) 3ième famille :
–Récepteurs au GABA et le Glutamate
–Le ligand agit uniquement avec NH2
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2016-2017 Récepteurs membranaires à protéines G
II) Rôle et fonctionnement des protéines G
•Elle assure le rôle de la transduction de l'activation du récepteur par un agoniste pour aboutir à
une réponse biologique
•L'effet dépend surtout de la nature de la protéine α
•Elle est composée de 3 sous unités : α – β – γ
•C'est la stimulation du récepteur par un agoniste parvient à leurs dissociation
A) La dissociation des sous unités :
L'interaction du ligand et du récepteur induit une changement de conformation du récepteur qui dans
son état activé s'associe à une protéine G. Cela induit une dissociation des sous unités en 2
composants : la sous-unité α d'une part et d'autre part les sous-unités β et γ.
L’enchaînement :
–la sous unité α non active comporte du GDP et est liée aux
sous unités β et γ
–Interaction entre le ligand et le récepteur
–Activation du récepteur
–Échange entre le GDP lié à α et le GTP cytosolique
–Formation d'α-GTP , qui ainsi phosphorylée se sépare des
sous unités β et γ :
–La sous unité α GTP migre dans la cellule et forme un
complexe moléculaire avec effecteur
Ce qui module l'activité de l'enzyme qui diffère selon
le type cellulaire
–De l'autre coté β – γ modulent d'autres activités
enzymatiques ou des canaux sodiques et calciques
Arret
:
L’hydrolyse du GTP en GDP ( qui représente le frein de cette activation ) par la GTPase.
La sous unité α qui possède une activité GTPasique intrinsèque entraîne l'hydrolyse du GTP en GDP.
Cela entraîne la dissociation de α-GDP et le retour à l'état initial (α – β – γ)
B) Les Types de protéines G
On a plusieurs types de protéines G qui se différencient par la protéine α :
–Protéine Gs : activation de l'adénylate Cyclase → Augmentation de l'AMPc
–Gi : Inhibition de l'adénylate cyclase → Diminution de l'AMPc
–Gq : activation de la phospholipase C → Formation :
–d'Inositol triphosphate : IP3
–de Diacyl Glycérol : DAG
–G₀ :
–Gk : Ouverture de canaux potassiques
–Gca : Ouverture des canaux calciques
–Gt : Activation de phosphodiestérase (qui dégrade l'AMPc)
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La protéine G permet de transférer l'information du récepteur vers des enzymes et des canaux pour
réguler l'activité .
C) Intervention des toxines bactériennes
Un certains nombre de toxines bactériennes perturbent le fonctionnement des protéines G.
–Toxine Pertussique
–Produite par l'agent de la coqueluche
–Elle s'oppose à l'interaction récepteur-protéine G en transférant un groupement ADP-
Ribosyl sur un résidus cystéinyl de l'extrémité Cter de certaines sous unités α des protéines
G .
–La protéine G ne peut plus être dissociée et les sous unités α et β – γ ne peuvent plus stimuler
leurs effecteurs respectifs. Ce qui inhibent les effets des agonistes aux protéines G
–Toxine Cholérique
–Toxine sécrétée par l'agent du Choléra
–Elle transfert un groupement ADP - Ribosyl sur le site Catalytique GTPasique de certaines
sous unités α ce qui bloque l'activité GTPasique des sous-unités α
–Conséquences :
–Les sous unités α vont rester associé au GTP et au récepteur
–La sous-unités α S, on va avoir une stimulation permanente de l'adénylate cyclase
→ production d'AMPc augmentée
–Entraîne une perturbation de l'équilibre hydrique intestinal (diarrhées)
III) Autres protéines G : les petites protéines G
Elle permettent l'échange GDP / GTP.
Ce sont des monomères qui comportent une activité GTPasique intrinsèque.
Les petites protéines G sont ancrée dans la face interne de la membrane plasmique et des membranes
intracellulaires. Aujourd'hui on s’intéresse à ces petites protéines car elles ont un rôle anticancéreux.
Elles existent sous 2 états :
–État actif : quand le site liant les nucléotide Guanylique est occupé par du GTP
–État inactif : quand le site liant les nucléotides Guanylique est occupé par du GDP
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Enchaînement :
Elle fonctionne en amont des voies de signalisation.
–L'activation des petites protéines G se traduit par une perte d'affinité par le GDP
–Le GDP est ensuite est libéré dans le cytoplasme et remplacé au niveau du même site par de GTP
–Cette liaison du GTP implique un changement de conformation favorable à l'interaction de la
petite protéine G avec une protéine effectrice et suis les différentes voies de signalisation
–Puis le signal propagé est rapidement bloqué. Ce qui bloque c'est l'activité GTPasique de la petite
protéine G ce qui va scinder le phosphate de GTP et la petite protéine G se trouve dans une
conformation à faible affinité pour l'effecteur
A) Liaison à des protéines régulatrices
On peut associer à ces petites protéines G des protéines régulatrices:
–protéine GAP : GTPase activating factor . Elle active l'hydrolyse du GTP
–Protéine GEP : guanine nucléotide exchange protein : elle augmente l'échange GDP / GTP
–Protéine GIP : GTPase inhibiting protein : inhibe l'activité GTPasique
–Protéine GDI : Protéine qui diminue l'échange GDP / GTP
B) Les Différentes familles de ces protéines
–Protéine RAS :
–Régule la transcription des gènes qui mettent en jeu un certain nombre de MAP kinase
(Mitogen activating factor) avec un rôle oncogène
–Certaines d'entre elles sont retrouvées sous forme mutée dans des tumeurs cancéreuses où la
mutation les maintient dans un état activé permanent car elles restent liées en permanence au
GTP
–A l'inverse on a des membres de cette famille qui s'opposent à l'activation de la MAP kinase
et qui vont avoir un effet suppresseur sur des tumeurs
–Protéine Rho :
–Rôle dans l'organisation du cytosquelette avec une mise en jeu d'effecteurs : Rho–kinases,
Phospholipase D , NADPH oxydase ( enzyme à l'origine de stress oxydatif )…
–Protéine Rab :
–Rôle dans des phénomènes d'endocytose ou d'exocytose
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