Mise au point Quels sont les dysfonction- nements cognitifs chez le

Neuroleptiques et cognition :
les nouveaux enjeux thérapeutiques
C.S. Peretti*, F. Ferreri*
Quels sont les dysfonctionnements cognitifs chez le
patient schizophrène ?
Chez le patient schizophrène, les fonctions cognitives sont globalement altérées d’une manière non homogène.
Le déficit le plus marqué concerne la
mémoire explicite, notamment la
mémoire pour les informations
visuelles.
Le quotient intellectuel, les fonctions
attentionnelles, les fonctions exécutives et la fluence verbale sont également très perturbés ; en revanche, le
langage et le vocabulaire le sont
moins.
Sur le plan des performances de la
mémoire
Les capacités mnésiques du schizophrène sont significativement altérées,
mais le déficit mnésique est sélectif (3).
On distingue la mémoire explicite (la
récupération d’une information nécessite un travail de remémoration
consciente du contexte dans lequel l’information a été apprise) et la mémoire
implicite (la remémoration d’une information ne nécessite pas de faire mention du contexte d’apprentissage).
Le patient schizophrène présente une
altération de la performance en
mémoire explicite. En revanche, la
performance en mémoire implicite est
comparable à celle des témoins (4, 5).
En ce qui concerne la mémoire de travail (6), on note une diminution de la
vitesse de traitement de l’information
(le digit span distraction test est altéré).
L’altération de la mémoire de travail
est particulièrement nette chez le
* Chef du service psychiatrie des
adultes, CHU Robert-Debré, Reims.
patient schizophrène ; elle concerne le
registre visuospatial, la boucle phonologique et l’administrateur central qui
sont déficitaires. La mémoire de travail a été étudiée par Baddeley (7), qui
a décrit un modèle postulant l’existence
d’un centre exécutif associé à deux
sous-systèmes : la boucle phonologique et le registre visuospatial. Le
centre exécutif intervient dans la coordination simultanée de plusieurs
tâches et dans le contrôle de l’action.
La boucle phonologique traite
l’information verbale. Le registre
visuospatial traite l’information spatiale.
Dans la schizophrénie, on note une
altération du centre exécutif et du
registre visuospatial ; en revanche, la
boucle phonologique semble peu perturbée (8).
La mémoire contextuelle est également diminuée. On note un déficit des
associations entre l’information cible
et l’information contextuelle entraînant une perturbation sélective de la
remémoration consciente. Il existe
aussi une difficulté à former une
représentation unifiée d’un événement
complexe (9).
Sur le plan de l’attention
Les ressources attentionnelles semblent globalement diminuées (10),
dans un grand nombre de tâches
cognitives, on remarque une baisse
non spécifique de la performance. Les
troubles attentionnels des patients
schizophrènes sont responsables d’une
altération des tâches de temps de réaction, de performance continue et des
tâches d’empan.
Sur le plan des fonctions exécutives
Des tests comme la tour de Hanoï, le
test de Brown Petersen, le Wisconsin
Card Sorting Test (WCST) ont mis en
évidence des perturbations des capaci-
Act. Méd. Int. - Psychiatrie (20), n° 3, avril 2003
D
epuis une dizaine d’années,
on note une amélioration des
connaissances concernant la
schizophrénie, plus particulièrement
dans deux domaines :
◗ les dysfonctionnements cognitifs :
on définit traditionnellement la
schizophrénie par des symptômes
positifs et négatifs ; mais les troubles
cognitifs présentés par les patients
sont aussi prépondérants : ils ont un
retentissement primordial sur le dysfonctionnement social et la qualité
de vie du patient schizophrène (1, 2).
◗ la prise en charge thérapeutique
du patient schizophrène : de nombreuses études ont concerné les
effets bénéfiques ou délétères des
neuroleptiques typiques ou atypiques
sur la cognition. Une molécule qui
réduirait les troubles cognitifs améliorerait par conséquent la qualité de
vie du patient schizophrène et aurait
un impact important sur les habiletés
sociales.
tés d’abstraction et de planification,
de résolution de problèmes, une chute
de la fluence verbale, ainsi qu’une
diminution de la flexibilité mentale.
Les patients schizophrènes ont des
difficultés à contrôler volontairement
une attitude ou une conduite, à exercer
ou maintenir un comportement, à formuler, initier et exécuter des plans
d’action et à s’adapter à une situation
donnée.
Quelles sont les conséquences
des altérations cognitives
chez le patient schizophrène ?
La résolution des situations sociales et
interpersonnelles complexes de la vie
courante fait appel à la mémoire explicite et aux fonctions attentionnelles.
73
Mise au point
Mise au point
L’acquisition ou l’expression d’habileté
psychosociale fait intervenir la
mémoire de travail et la mémoire
explicite. L’altération de ces fonctions
cognitives chez le patient schizophrène
entraîne donc une altération des capacités d’adaptation (11).
Ce déficit des habiletés fonctionnelles
est préjudiciable aux interactions
sociales et interpersonnelles, ainsi
qu’aux soins personnels de base.
Par conséquent, un patient schizophrène
qui manifeste de bonnes capacités
mnésiques a un meilleur pronostic sur
le plan du fonctionnement quotidien
qu’un patient schizophrène ayant un
déficit mnésique, même si les symptômes cliniques du premier sont plus
marqués.
Quelles sont les nouvelles
données dans la prise
en charge thérapeutique
du patient schizophrène ?
L’étude des neuromédiateurs impliqués dans la cognition permet de
mieux comprendre l’action des neuroleptiques sur la cognition, et leur intérêt pour pallier les dysfonctionnements cognitifs dans la schizophrénie.
Des recherches pharmacologiques ont
vu le jour, dans le but d’approfondir
les connaissances sur le rôle des neuroleptiques dans l’amélioration des
troubles cognitifs du patient schizophrène.
Liens unissant les neuromédiateurs
et la cognition
Nous ferons un bref rappel de la relation des neuromédiateurs intervenant
dans la cognition et nous décrirons les
effets des neuroleptiques sur la neurotransmission cognitive.
Le système noradrénergique a une
action sur l’éveil, le stress, l’apprentissage et la mémoire de travail.
Le système dopaminergique agit sur la
mémoire de travail, la planification,
l’organisation des séquences compor-
tementales et sur la mémoire procédurale (mémorisation de séquences comportementales).
Ces fonctions cognitives sont dépendantes de l’action dopaminergique au
niveau du cortex préfrontal (12).
Lorsqu’il existe un déficit du système
sérotoninergique, on remarque une
désinhibition comportementale et une
impulsivité.
Le système cholinergique augmente
l’éveil et a une action sur la mémoire.
La stimulation des neurones noradrénergiques, cholinergiques et peut-être
dopaminergiques augmente la sensibilité des aires corticales aux stimuli.
Cette stimulation intensifie l’éveil en
majorant le rapport signal sur bruit.
Chez le patient schizophrène, c’est la
région corticale frontale qui est
perturbée (13). Les études pharmacologiques portent donc sur les neuromédiateurs et les neuroleptiques agissant au niveau de cette région du cortex cérébral.
Effets des neuroleptiques typiques
et atypiques
La comparaison des résultats des
effets des neuroleptiques, qu’ils soient
typiques ou atypiques, doit tenir
compte de paramètres importants tels
que les doses des neuroleptiques utilisées, la durée d’administration, les
autres traitements associés, les tâches
d’évaluation cognitives sélectionnées
et les profils des différentes formes
cliniques de la schizophrénie au sein
de la population de patients étudiée.
Les neuroleptiques typiques
Sur le plan mnésique, les neuroleptiques classiques n’ont pas d’action
reconnue au niveau de la mémoire
explicite, sauf à des posologies élevées. En revanche, ils altèrent la
mémoire procédurale cognitive
(mémoire implicite). Il est toutefois
difficile de discerner exactement la
part des déficits liée à la maladie de
celle liée aux neuroleptiques.
Sur le plan cognitif, les neuroleptiques
classiques n’agissent, théoriquement,
que peu ou pas sur les fonctions intel-
lectuelles supérieures. Ils sont donc
sans effet sur les habiletés perceptives
de base, la mémoire de travail et les
fonctions éxécutives. Toutefois, une
légère aggravation des performances
cognitives de patients traités par des
neuroleptiques conventionnels a été
rapportée. Plus précisément, une altération de l’attention et de la vigilance
en prise unique ou en traitement court
(inférieur à trois jours) et une absence
de retentissement cognitif significatif
lors de traitements chroniques ont été
mises en évidence (14-16).
Certaines modifications des fonctions
cognitives ont été étudiées (17) chez
des volontaires sains à qui on a administré de l’halopéridol (molécule de
référence) en prise unique : l’halopéridol perturbe le shifting, c’est-à-dire la
capacité de passer d’un schéma de
résolution de problème à un autre. Le
shifting est une forme de flexibilité
mentale utilisée lorsque les sujets
confrontés à un problème doivent
adapter leur stratégie de résolution,
abandonnant une solution longue ou
complexe pour une résolution courte
ou plus efficace. L’halopéridol altère
également le processus de la métacognition (ou métamémoire), c’est-àdire la capacité des sujets à juger de
leur propre performance de résolution.
En revanche, la mémoire ne semble
pas significativement altérée par la
prise d’halopéridol.
Trois effets pharmacologiques des
neuroleptiques classiques sont invoqués (figure 1) :
– d’une part, l’hypothèse d’un effet
délétère du blocage dopaminergique
D2 au niveau du cortex préfrontal sur
les fonctions cognitives est émise par
de nombreux auteurs (14, 18) ;
– d’autre part, l’effet sédatif des neuroleptiques classiques consécutif au
blocage des récepteurs histaminiques
H1 est corrélé à un dysfonctionnement
cognitif et on a pu mettre en évidence
que le blocage des récepteurs histaminiques H1 entraînait une altération des
capacités d’apprentissage et des performances mnésiques (19) ;
- enfin, la coprescription de correc-
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Mise au point
Fonctions
exécutives
Mémoire
Attention
Habiletés sociales
Sédation
Effet
anticholinergique
Blocage
D2
préfrontal
Psychose
Figure 1.
teurs anticholinergiques ou l’utilisation de molécules neuroleptiques à
activité anticholinergique intrinsèque
peut aggraver ces déficits, puisque
l’on connaît l’implication de l’acétylcholine comme médiateur cérébral des
circuits de la mémoire (20).
Les neuroleptiques atypiques
ou antipsychotiques (15, 21-23)
La question des bénéfices cognitifs
des neuroleptiques atypiques a été peu
étudiée en raison de leur utilisation
relativement récente en pratique courante. On sait que les neuroleptiques
atypiques ont un intérêt dans le sens
où ils présentent une efficacité clinique au moins comparable aux neuroleptiques typiques, avec moins d’effets secondaires. De plus, l’expérience
clinique actuelle montrerait une amélioration des fonctions cognitives chez
les patients traités. D’un point de vue
neurobiologique, cette amélioration
serait liée à un effet antagoniste sur les
récepteurs 5-HT2A. Cet effet bénéfique sur le plan des troubles cognitifs
aurait une répercussion sur l’observance thérapeutique ainsi que sur l’adhésion aux soins, au niveau des habiletés sociales et sur la compréhension
de la maladie par le patient (figure 2).
À ce jour, la plupart des publications
concernent la clozapine, la rispéridone
et la zotépine. Les effets cognitifs de
l’olanzapine, de la ziprazidone, de la
quiétapine et du sertindole sont actuellement à l’étude.
Les fonctions cognitives le plus souvent évaluées sont les fonctions attentionnelles, mnésiques, exécutives et
visuoperceptives.
◗ Résultats des études sur la clozapine
Sur les quatre études en ouvert
publiées, trois études ont montré un
effet bénéfique de la clozapine,
notamment sur les fonctions exécutives et attentionnelles (24-26).
Deux études non randomisées ont
comparé la clozapine à des neuroleptiques typiques. Classen et Laux (27)
n’objectivent pas de différences significatives entre les effets de la clozapine,
de l’halopéridol et du flupentixol sur
la motricité, les temps de réaction,
l’aptitude visuospatiale et les fonctions exécutives. Zahn et son équipe
(28) montrent que les effets de la clozapine sur l’attention ne diffèrent pas
de ceux de la fluphénazine et d’un
placebo.
Deux autres études comparatives sont
randomisées. Buchanan et al. (29) ont
évalué les effets de la clozapine et de
l’halopéridol sur une durée de
dix semaines. Elle montre que la clozapine ne modifie pas les performances
exécutives et visuospatiales, tandis que
l’halopéridol les détériore. Cette étude
s’est poursuivie par une évaluation en
ouvert de la clozapine sur douze mois.
Une amélioration des fonctions exécutives et visuospatiales est alors observée.
Chez des patients non résistants, Lee et
al. (30) montrent que la clozapine améliore davantage les fonctions attentionnelles et exécutives que les neuroleptiques
typiques. L’amélioration se manifeste dès
la sixième semaine de traitement et s’accentue au sixième mois.
Blocage
D2
préfrontal
Psychose
Blocage
5-HT2A
Habiletés sociales
Fonctions exécutives
Mémoire
Attention
Figure 2.
Act. Méd. Int. - Psychiatrie (20), n° 3, avril 2003
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Mise au point
◗ Résultats des études sur la rispéridone
Les effets de la rispéridone sur la
cognition ont fait l’objet de deux
études en ouvert. Stip et Lussier (31)
ont objectivé chez des patients résistants aux neuroleptiques typiques une
amélioration de l’éveil et de l’attention sélective après six mois de traitement par rispéridone. L’étude de Rossi
et al. (32) a montré que la rispéridone
améliore les fonctions exécutives et la
mémoire de travail de patients déficitaires. L’amélioration des fonctions
exécutives est significativement corrélée à celle des symptômes négatifs.
L’étude de Green et de son groupe
(33), randomisée en double aveugle, a
comparé chez des patients résistants
les effets de la rispéridone et de l’halopéridol sur la mémoire de travail
verbale, évaluée par une tâche d’empan de chiffres. La rispéridone accroît
la performance de façon significativement supérieure à l’halopéridol. Cette
performance reste supérieure, que la
tâche soit associée ou non à des distracteurs.
La différence en faveur de la rispéridone persiste lorsque la dose de correcteur anticholinergique et les modifications des symptômes positifs et négatifs
sont contrôlées. L’amélioration de la
mémoire de travail résulterait d’une
action directe de la rispéridone.
Enfin, Bedart et al. (34) ont montré
que la rispéridone était dénuée d’effets
délétères sur la mémoire procédurale,
contrairement à l’halopéridol.
Comparaison des neuroleptiques
atypiques entre eux
Deux études ont comparé les effets de
la clozapine et de la rispéridone.
Gallhoffer et son équipe ont évalué
les effets de la clozapine, de la rispéridone et de neuroleptiques classiques sur les processus visuomoteurs, la mémoire de travail et les
fonctions exécutives. Les deux neuroleptiques atypiques sont supérieurs
aux neuroleptiques classiques dans
toutes les tâches. Stip et son groupe
ont évalué les effets de la clozapine et
de la rispéridone sur l’attention sélec-
tive. La performance s’améliore de
façon comparable dans les deux
groupes.
Dans leur ensemble, les études suggèrent que les neuroleptiques atypiques
ont des effets supérieurs sur la cognition à ceux observés avec des neuroleptiques typiques. Ainsi, sur les six
études comparant neuroleptiques
typiques et atypiques, quatre études
mettent en évidence une supériorité
des neuroleptiques atypiques, tandis
que deux autres études n’objectivent
pas de différence.
Les neuroleptiques atypiques sont
supérieurs dans les domaines des
fonctions attentionnelles et exécutives
et dans celui de la mémoire procédurale, notamment lorsque les tâches
sont complexes et font intervenir les
fonctions cognitives les plus intégrées.
Les domaines d’action de la clozapine
et la rispéridone sont précisément
ceux particulièrement touchés par la
schizophrénie et qui ont un retentissement dans la vie quotidienne.
Le bénéfice thérapeutique n’est maximal qu’après plusieurs mois de traitement. Il est équivalent sous clozapine
et sous rispéridone, et pourrait être
plus marqué sous zotépine.
Faible action
anticholinergique
+
Dose
minimale
efficace
Conclusion
Un faisceau d’arguments suggère que
les neuroleptiques atypiques auraient
des effets bénéfiques sur la cognition
supérieurs à ceux des neuroleptiques
typiques. Ces effets bénéfiques sur les
troubles cognitifs auraient une répercussion sur l’observance thérapeutique, l’adhésion aux soins, les habiletés sociales et la compréhension de la
maladie par le patient. Avant de
conclure à une meilleure efficacité des
neuroleptiques atypiques sur les fonctions cognitives par rapport aux neuroleptiques typiques, il faudrait que les
résultats de ces études soient impérativement confirmés par des études comparatives, randomisées, en double
aveugle et en référence à des modèles
cognitifs précis.
Un traitement pharmacologique dénué
de nocivité cognitive doit être non
sédatif, présenter une affinité 5-HT2A
élevée, sans être intrinsèquement anticholinergique et ne pas nécessiter de
correcteur anticholinergique (figure 3).
De nombreuses interrogations persistent. Quels sont les mécanismes fonctionnels des effets cognitifs bénéfiques des neuroleptiques atypiques ?
+
onctionnement
Fonctionnement
cognitif optimal
Faible
incidence
de SEP
+
Faible
potentiel
sédatif
Affinité 5-HT2A élevée
• Restauration de l'activité dopaminergique préfrontale
• Absence de déséquilibre de la balance dopamine/sérotonine
Figure 3.
76
Mise au point
Mise au point
Les effets décrits avec la clozapine, la
rispéridone et la zotépine sont-il également observés avec les autres neuroleptiques atypiques ? La supériorité
s’explique t-elle indirectement par
leur meilleure tolérance – notamment
extrapyramidale – ou directement par
une plus grande efficacité thérapeutique ?
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