COPN 2009 - Neuroleptiques et Antipsychotiques

Des Neuroleptiques aux
Antipsychotiques
Dr Alexis ERB
Chef de Clinique – Assistant
Service Universitaire de Psychiatrie (Pr D’Amato)
Introduction:
•Les neuroleptiques (NL):
-progrès majeur de la psychopharmacologie
-meilleure compréhension de la physiopathologie
des psychoses
• Les antipsychotiques (AP):
-Evolution ou révolution thérapeutique ?
-Problème de terminologie
Le problème de la
terminologie
• Neuroleptiques « classiques » versus
Neuroleptiques « atypiques »?
• Antipsychotiques:
-de 1èregénération: neuroleptiques
-2ème génération: rispéridone, olanzapine…
-3ème génération: aripiprazole
Chronologie de l’introduction des
antipsychotiques
PLAN
I.
Les antipsychotiques de 1ère génération: les NEUROLEPTIQUES
1.
Rappel historique
2.
Définition
3.
Classifications
4.
Effets pharmacologiques et mécanismes d’action
5.
Indications et contre indications
6.
Effets secondaires
7.
Surveillance
II. Les antipsychotiques de 2ème génération:
1.
Classification
2.
Mécanismes d’action
3.
Effets secondaires
III. Les antipsychotiques de 3ème génération: aripiprazole
Première partie:
Les
ANTIPSYCHOTIQUES de
Première Génération:
Les NEUROLEPTIQUES
RAPPEL
HISTORIQUE
« L’essor de la chimiothérapie des
psychoses a si profondément
modifié l’évolution de la
psychiatrie, qu’il est pratiquement
impossible d’imaginer ce qu’elle
était auparavant »
Pierre Deniker
THERAPEUTIQUES VEGETALES
Calmants
Purgatifs
pavot
mandragore
jusquiame
belladone
camphre
hellébore
scammonée
diaséné
SAIGNEES
PSYCHOTROPES SEDATIFS DE
SYNTHESE
Laudanum
Chloral (1869)
Barbituriques (1903)
Cocktails sédatifs (v. 1930)
L’avènement des neuroleptiques :
les débuts d’une grande histoire
Issus des travaux sur les
antihistaminiques
synthèse (1937)
essais dans la PMD (1943)
essais dans l’agitation (1950)
Molécule de chlorpromazine (1950)
chlorpromazine : premières indications
Février 1952 : LABORIT
Potentialisateur de l’anesthésie
Accessoirement inducteur du
sommeil et générateur d’un état
d’indifférence
Henri Laborit
(1914 - 1995)
Possible intérêt en chirurgie, en
obstétrique et en neuropsychiatrie
Mars 1952 : HAMON et coll.
Effet sédatif d’une association chlorpromazine + barbiturique
dans la manie
chlorpromazine : intérêt confirmé dans la
psychose en monothérapie Mai 1952
Efficace sur les psychose
(manie, schizophrénie) en
monothérapie administrée de
façon continue et prolongée
Induction d’un ralentissement et
d’une indifférence
Jean Delay
Pierre Deniker
Carlsson : hypothèse
dopaminergique de la
schizophrénie
LARGACTIL® un produit à « large action »
PROPRIETES
• calmant
• potentialisateur
de l’anesthésie
• antiémétique
• hypnotique
• sédatif
INDICATIONS
¤ chirurgie
¤ obstétrique
¤ pédiatrie
¤ médecine
¤ neuropsychiatrie
PSYCHOTROPES : des découvertes en
cascade dans les années 50
Thymorégulateurs
lithium, 1949
Anxiolytiques
méprobamate (Equanil®), 1952
chlordiazépoxide (Librium®), 1961
Antidépresseurs
iproniazide (Marsilid®), 1957
imipramine (Tofranil®), 1957
• Conséquences de la découverte des NL:
-A révolutionné les modalités de l’assistance
psychiatrique
-Profondément modifié le cours évolutif des
troubles psychotiques
-Assis les bases de la psychopharmacologie et
de la Psychiatrie biologique (théorie
dopaminergique de la SZ)
•Transformation des conditions et des modalités
de prise en charge:
-Réduction des durées d’hospitalisation
-Psychothérapies, sociothérapie
• Transformation du profil clinique et évolutif
des SZ:
-Diminution des formes catatoniques
-Plus grande fréquence des formes atténuées ou résiduelles
(« guérisons sociales »: traitements ambulatoires et possibilités
de réinsertion+++)
DEFINITION
En 1957, Delay et Deniker
proposent 5 critères:
1. Création d’un état d’indifférence psychomotrice
(rareté et lenteur des mouvements, indifférence psychique, neutralité
émotionnelle: action psycholeptique sans action hypnotique)
2. Diminution de l’agressivité et de l’agitation
3. Réduction des psychoses aiguës et chroniques
4. Effets secondaires neurologiques et
neurovégétatifs
5. Action sous-corticale prédominante
CLASSIFICATIONS
I. Classifications thérapeutiques:
L’école française:
•Lambert et Revol (1960): effets sédatifs (côté gauche de
l’axe) et incisif (côté droit)
• Delay et Deniker (1961): histogramme des 3 types d’action
(excitation, délire et hallucinations, inertie)
• Bobon et coll. (1972): effets quantifiés sur une étoile à 6
branches (anti-délirant, anti-autistique, ataraxique, anti-maniaque,
adrénolytique et extrapyramidal)
•Deniker et Ginestet (1976): 4 catégories de NL:
-Sédatifs: effets végétatifs importants (lévomépromazine)
-Polyvalents: actions sédative, réductrice ou désinhibitrice selon posologie (halopéridol)
-Désinhibiteurs: avec effets neurologiques puissants (sulpride)
-Moyens: (thioridazine)
NEUROLEPTIQUES :
étoiles de Bobon,
1972
EFFETS
AT: ataraxique
AM: antimaniaque
AA: antiautistique
AD: antidélirant
EP: extrapyramidal
AL: adrénolytique
Classification de Simon, Lecrubier,
Puech (1983)
Sédation Antiproductif Antidéficitaire
L’école américaine:
•Les NL se distinguent par leur degré d’affinité pour
le récepteur D2, en NL « puissants » (high potency)
et « faibles » (low potency)
• A titre d’exemple, 2 mg d’halopéridol
correspondent à 100 mg de chlorpromazine
• Actuellement, on distingue:
1. L’effet sédatif
2. L’effet antiproductif ou antipsychotique
(antidélirant)
3. L’effet désinhibiteur ou antidéficitaire
1. L’effet sédatif
Touche les activités motrices, intellectuelles et
thymiques. Il est à l’origine d’un état d’indifférence
psychomotrice utile dans les phases aiguës des
psychoses
Les NL sédatifs ont généralement des effets secondaires
neurovégétatifs prédominants, contrastant avec la faible incidence des
effets extrapyramidaux
2. L’effet antiproductif
•Traduit l’efficacité thérapeutique sur les
activités délirantes ou hallucinatoires
•Les NL antiproductifs induisent plus de
manifestations extrapyramidales que de troubles
neurovégétatifs
3. L’effet désinhibiteur ou
antidéficitaire
Il correspond à l’efficacité de certains NL sur
les symptômes déficitaires des psychoses:
• Indifférence, repli sur soi, perte d’initiative,
émoussement affectif, pauvretés des
expressions…
II. Classification chimique:
1. Phénothiazines (chlorpromazine: LARGACTIL)
2. Thioxanthènes (flupentixol: FLUANXOL)
3. Butyrophénones (halopéridol: HALDOL)
4. Benzamides (sulpiride: DOGMATIL)
1. Les phénothiazines
•
Structure: noyau tricyclique
• La nature de R2 détermine la sous classe du médicament:
-aliphatique: (chlorpromazine (LARGACTIL), lévomépromazine (NOZINAN),
cyamémazine (TERCIAN)
-pipéridinée: (pipothiazine (PIPORTIL), thioridazine (MELLERIL): risque d’allongement
du QT, péricyazine (NEULEPTIL)
-pipérazinée: (fluphénazine: MODITEN, MODECATE)
• Propriétés et effets secondaires:
-P. aliphatiques: sédatives et effets neurovégétatifs (hypoTA due aux effets anti alpha-1)
-P. pipérazinés: effets incisifs et neurologiques puissants
2. Les thioxanthènes
• Elles dérivent des phénothiazines
• Structure tricyclique de type phénothiazine, mais l’atome d’azote
est remplacé par un atome de carbone
• Composés à chaîne latérale pipéridinée:
Flupentixol (FLUANXOL) et zuclopenthixol (CLOPIXOL)
3. Les butyrophénones
• Structure: cycle benzénique relié à un atome de F et à une chaîne
pouvant comprendre des cycles
• 2 types de chaînes:
-pipéridinées: halopéridol (HALDOL),
dropéridol (DROLEPTAN)
-diphénylbutylpéridines: pimozide (ORAP),
penfluridol (SEMAP): affinité plus élevée et
plus sélective pour les récepteurs D2
4. Les benzamides
• sulpiride (DOGMATIL)
•tiapride (TIAPRIDAL)
•sultopride (BARNETIL)
• amisulpride (SOLIAN)
•Effets prévalents sur la voie mésolimbique
•Propriétés:
-désinhibitrices et antidéficitaires à faible posologie
-antidépressive à doses faibles pour l’amisulpride
EFFETS
PHARMACOLOGIQUES
ET MODE D’ACTION
•Les neuroleptiques (NL) agissent sur le
système dopaminergique:
Blocage des récepteurs D2++
• MAIS aussi:
- blocage des récepteurs muscariniques: action
anticholinergique (bouche sèche, troubles de
l’accommodation, constipation)
- blocage des récepteurs histaminiques (prise de
poids, sédation)
- Blocage des récepteurs adrénergiques alpha1:
(hypotension orthostatique)
• Rappel du rôle du système dopaminergique:
-Régulation de la vie émotionnelle et contrôle de
la motivation
-Modulation de la perception
-Organisation des comportements adaptatifs
-Contrôle de la motricité
-Inhibition de la sécrétion de la prolactine
Le système dopaminergique
• 4 voies dopaminergiques cérébrales
a) Nigro-striatale
b) Mésolimbique
c) Mésocorticale
d) Tubéro-infandibulaire
L’hypothèse dopaminergique dans la
schizophrénie:
• Les troubles psychotiques:
Dysfonctionnement DA au
niveau cortical et limbique:
HypoDA mésocorticale:
•Symptôme négatifs
•Troubles cognitifs
•HyperDA mésolimbique:
-Hallucinations auditives
-Délire
-Troubles du cours de la pensée
-Agressivité, hostilité
SYMPTÔMES POSITIFS
DA +
DA + DA +
Hypo DA
préfrontale
permanente
DA +
DA +
Cortex
Préfrontal
DA +
DA +
Défaut
DA + de
DA
+
d’inhibition
DA +
la sécrétion de
DA +
DA
sous-corticale
DA +
Système
Limbique
Diminution du contrôle descendant
de la libération de Dopamine (Grace, 1984)
STRESS
•Le blocage des récepteurs D2 par les NL:
-Tous les NL bloquent les récepteurs post-synaptiques
D2
-L’efficacité et les effets secondaires sont corrélés à la
capacité de blocage D2
S. mésolimbique: action antipsychotique
S.mésocortical: aggrave les s. négatifs et t. cognitifs
S.nigrostrié: effets neurologiques (syndrome extrapyramidal)
S. tubéro-infandibulaire: effets endocriniens
PHARMACOCINETIQUE
• Absorption intestinale: variable, en règle
générale substances biens absorbées per os
• Métabolisme: 1er passage hépatique important
avec de nombreux métabolites
• Passent la barrière hémato-encéphalique, et
pour la plupart, les concentrations dans le SNC
sont faibles
• Demi-vie assez longue (12-30 heures)
►En cas d’urgence: voie IM
• Si refus de traitement per os et/ou si agitation par
exemple
• Formes « retard »:
-MODECATE, PIPORTIL L4, HALDOL
DECANOAS
-Sont lentement résorbés au point d’injection IM
-A administrer 1 à 2 fois par mois
Efficacité démontrée
•Tous les NL sont nettement supérieurs au placebo
dans le traitement des troubles psychotiques (aigus ou
chroniques), de même que dans la manie.
•A court terme: dans le traitement d’un épisode SZ
aigu, les NL sont plus efficaces que le placebo (75%
vs 25%)
•Mais une rémission totale est rarement obtenue et
30% des épisodes aigus sont résistants (Daléry)
MAIS: Efficacité relative des NL: les limites
• Les NL sont plus efficaces sur les idées délirantes et
les hallucinations d’apparition récente et aiguë que
sur celles évoluant de façon chronique
•Les NL sont plus efficaces sur les hallucinations que
sur les idées délirantes
•Les NL sont plus efficaces dans la symptomatologie
positive que dans la symptomatologie négative, qu’ils
risquent même d’aggraver
• A long terme:
• 50% des patients sous NL rechutent dans les 2 ans
(80% sous placebo)
• 50% des patients ont une amélioration insuffisante
pour permettre la reprise d’une vie sociale satisfaisante
Tolérance et observance
• Les nombreux effets secondaires des NL
compromettent l’observance au long cours
• 50% des patients ne respectent pas leur prescription
de NL
•Effets secondaires différés: dyskinésies tardives (2 à
5% après 5 ans de traitement) (Casey 1993)
•Les effets secondaires des NL peuvent être plus
stigmatisants que la maladie elle-même
Au total:
•Existence de résistances: inefficacité chez certains
patients
• Présence d’effets secondaires (syndrome
extrapyramidal…): facteurs de stigmatisation et
d’inobservance
• L’inefficacité sur les signes négatifs et les troubles
cognitifs (voire aggravation): facteur de médiocre
qualité de vie
INDICATIONS
Indications majeures:
•
-Troubles psychotiques aigus (BDA, psychoses puerpérales,
accès maniaque avec symptômes psychotiques)
-Troubles psychotiques chroniques:
SZ
Délire paranoïaque, PHC, paraphrénie
-Etats d’agitation
-Episodes dysthymiques (avec ATD ou
thymorégulateurs)
•Indications extensives
• Affections neurologiques: Huntington, Gilles de la
Tourette
•Vomissements, nausées, hoquet
•Douleurs cancéreuses
CONTRE-INDICATIONS
•Phéochromocytome (benzamides)
•Comas toxiques
•Porphyrie
•Antécédents de neutropénie (clozapine)
•Maladie de Parkinson
Précautions d’emploi
•Maladies neurologiques évolutives (SEP)
•Retard mental (ou ATCD d’encéphalite): risque accru de
syndrome malin
•GAFA, troubles urétro-prostatiques
•I.Rénale, I. Hépatique, cardiopathie, ATCD coronariens
• Epilepsie: surveillance clinique et EEG
•Sujet âgé
•Femme enceinte
EFFETS SECONDAIRES
Ils sont nombreux:
•Psychiques,
•Neurologiques,
• Neurovégétatifs,
•Hématologiques
•Endocriniens
•Autres
►Les effets psychiques
(phénothiazines)
•Somnolence
•Indifférence psychomotrice ou syndrome de passivité
•Dépression
•Confusion mentale
► Les effets neurologiques précoces
1. Dystonies aiguës:
Céphaliques (trismus, protraction de la langue,
difficultés de déglutition, torticolis, crises
oculogyres…)
2. Syndrome parkinsonien (akinésie, rigidité,
hypertonie, tremblement)
3. Syndrome hyperkinétique (akathisie, tasikinésie)
► Les effets neurologiques tardifs:
• Dyskinésies tardives:
-lors
d’un traitement prolongé
-Mouvements involontaires des lèvres, langue,
balancement du tronc, mouvements choréoathétosiques….
-Hypersensibilité des récepteurs DA du noyau caudé
et du putamen (touche plus la femme âgée)
-souvent irréversibles même après arrêt définitif des
NL
► L’épilepsie
La plupart des NL abaissent le seuil épileptogène mais
les crises sont exceptionnelles SAUF sous clozapine à
fortes doses
► Les
effets neurovégétatifs
•Alpha-adrénolytique: hypotension orthostatique avec
risque de chute
•Anticholinergiques: hyposialie, constipation, troubles
urinaires et de l’accommodation
► Effets
hématologiques
• Agranulocytose avec la clozapine, essentiellement,
rarement avec les autres molécules
•Effets endocriniens:
-Hyperprolactinémie: gynécomastie, galactorrhée,
troubles sexuels, dysménorrhées
-Prise de poids
-Baisse de la libido
Incidents et accidents
► Le
syndrome malin (1)
1. Hyperthermie >38°C
2. Effets extrapyramidaux sévères: rigidité musculaire,
roue dentée, hypersialorrhée, crise oculogyre,
opisthotonos, trismus, dysphagie, mouvements
choréiformes
3. Troubles végétatifs: HTA, tachycardie, polyurie et
incontinence
Le syndrome malin (2)
•A suspecter devant toute hyperthermie
inexpliquée chez un patient sous NL: arrêt
immédiat du NL
•Urgence thérapeutique (réanimation)
•Complications: collapsus, I. Rénale, T. du
rythme, décès
► Autres
•Manifestations cutanées et oculaires:
photosensibilisation, dépôts cornéens et cristallins
•Accidents digestifs: occlusions intestinales,
hépatites cholestatiques. Plus fréquemment
nausées, vomissements, constipation
•Accidents cardio-vasculaires: cas exceptionnels
de mort subite (allongement du QTc, troubles du
rythme)
•Tératogénicité?
SURVEILLANCE ET
CONDUITE DU
TRAITEMENT
•Bilan pré-thérapeutique:
- NFS
- VS
- Glycémie,
- Bilan hépatique
- Bilan ophtalmologique
- EEG
- ECG
►Cas particuliers
La femme enceinte:
•Pendant la grossesse: risque tératogène discuté (éviter le
1er trimestre)
•Retentissement sur le fœtus et nouveau-né:
Sédation, hypotonie, syndrome extrapyramidal
Accident de sevrage non spécifique: (10è-30è jour):excitabilité, trémulation,
hypertonie
•Arrêt de l’allaitement maternel
Cas particulier de l’enfant
• Place limitée des NL dans la prise en charge
thérapeutique (rééducations spécifiques, actions
éducatives ou pédagogiques, psychothérapies)
• Si NL indispensables: surveillance clinique étroite et
posologie adaptée
Le sujet âgé
•Réduction des posologies (risque
d’accumulation)
•Risques d’hypotension orthostatique
►Les NL d’action prolongée (NAP)
• MODITEN, PIPORTIL, HALDOL, FLUANXOL
• Intérêt:
-Réduction des posologies et des effets indésirables
-Amélioration de l’observance
• Inconvénient: impossibilité de moduler la dose en cas
d’effet indésirable grave
►Les NAP: en pratique
• Vérifier la tolérance du NL:
Administrer le NL sous
forme orale (au moins 15 jours)
•Le passage à la forme retard se fait généralement
à distance des épisodes aigus, à la phase de
stabilisation
Les antipsychotiques de
ème
2 génération
NEUROLEPTIQUES : critères d’atypicité
Ils comprennent en France:
•Ripéridone (RISPERDAL)
•Olanzapine (ZYPREXA)
•Clozapine (LEPONEX)
•Amisulpride (SOLIAN)
CLASSIFICATION
1. Les dibenzodiazépines
• Structure tricyclique (proche des phénothiazines): noyau
heptagonal accolé à 2 cycles benzéniques et une chaîne
attachée au noyau heptagonal
• 3 produits:
-clozapine (LEPONEX)
-olanzapine (ZYPREXA)
-quétiapine (SEROQUEL)
2. Les benzisoxazoles
• Structure bicyclique
• Apparentés aux butyrophénones (dropéridol)
• 2 produits commercialisés:
-rispéridone (RISPERDAL)
-sertindole (SERDOLECT)
MECANISMES D’ACTION
Les AP de 2ème génération:
• Action antagoniste 5-HT2A et D2 (ASD)
• La 5-HT freine la libération de DA
•Au total on aboutit:
-Au niveau mésocortical: libération de DA
-Au niveau mésolimbique: prédominance de l’action anti-D2
-Au niveau nigro-strié: l’antagonisme 5-HT2A compense
suffisamment le blocage D2 pour réduire les effets
extrapyramidaux
-Au niveau tubéro-infundibulaire: régulation de la libération de PRL
Les antipsychotique de 2ème génération augmentent
la transmission DA au niveau du cortex préfrontal
(CPF)
Antagonisme 5-HT2C
•Comme pour le 5-HT2A, l’antagonisme 5-HT2C
aboutit à une augmentation de la libération de DA
et NA (via levée de l’inhibition GABA)
•Olanzapine, rispéridone ,ziprazidone
•Amélioration de la cognition
Agonisme 5-HT1A
•En post-synaptique: effet positif sur les fonctions
cognitives (améliore la transmission DA au niveau
du CPF)
•Quétiapine, ziprazidone, aripiprazole, clozapine
Au total:
•Profils réceptologiques différents
•Effets cliniques différents sur la cognition et l’humeur
•Effets indésirables différents
► Les
avantages des AP de 2ème
génération
•Absence ou diminution des effets secondaires neurologiques (syndrome
extrapyramidal et dyskinésie tardive)
• Utiles dans les psychoses résistantes
•Améliorent le fonctionnement cognitif
•Améliorent les symptômes négatifs
• Améliorent l’humeur dépressive, diminuent le risque suicidaire
•Meilleur fonctionnement socioprofessionnel
•Meilleure compliance, diminution du taux de rechutes
•Amélioration de la qualité de vie globale
►Les indications
•SZ
• AP et humeur:
-Tous les AP ont une action antimaniaque
-Olanzapine: AMM dans l’état maniaque et la
prévention des récidives chez les patients bipolaires
ayant déjà répondu au traitement par l’olanzapine lors
d’un épisode maniaque
-Aripiprazole
► Leurs
limites
•Geddes 2000:
-Efficacité des AP serait comparable à celle de
l’halopéridol (<12 mg)
-Tolérance comparable (sauf syndrome extrapyramidal)
•Davis 2003 (Lancet):
-Certains AP sont plus efficaces que NL (clozapine)
-Les AP ne constituent pas un groupe homogène
► Les
effets secondaires et leurs
conséquences
• La prise de poids: elle augmente de 13 fois le risque
d’arrêter son traitement
• Accroît la stigmatisation (perte de l’estime de soi…)
• Accroît la comorbidité médicale:
-HTA, coronaropathies, AVC…
-Diabète
-Arthrose
-SAS, problèmes respiratoires
-Cancers
Prise de poids à 1 an sous AP
Diabète, SZ et traitement AP
Mais tous les AP ne sont pas égaux…
Changement moyen des taux de glycémie au bout de 2 ans et demi de traitement AP
Effets à long terme des AP sur les triglycérides
Le cocktail explosif…
► Recommandations
• Attention au choix de l’AP (antécédents de diabète et
facteurs de risques)
•Surveillance du poids, de la TA…
•Bilan biologique (glycémie/lipides) 2 fois/an pour tous
les patients SZ
Le dilemme du prescripteur:
La balance bénéfice/risque
• Exemple de la clozapine:
-Risque de décès par agranulocytose: 1/10 000
-Risque de décès par suicide chez un SZ résistant: 1/10
Les antipsychotiques de
troisième génération:
Les agonistes partiels
dopaminergiques
► Rappel des actions sur le récepteur
• Full agoniste: agit comme le neuromédiateur
(ouverture maximale du canal)
• Antagoniste: bloque les effets de l’agoniste et du
neuromédiateur
• Agoniste partiel:
-Agit comme un agoniste si peu de NT
-Agit comme un antagoniste si excès de NT
► Avantages
théoriques d’un agoniste
partiel D2
• Réduire l’hyperDA responsable des symptômes
positifs
•Corriger l’hypoDA responsable des symptômes négatifs
et cognitifs
•Préserver le fonctionnement normal des neurones DA
qui contrôlent motricité et sécrétion de prolactine
Aripiprazole
•Propriétés pharmacodynamiques:
-Agoniste partiel haute affinité pour D2
-Antagoniste 5-HT2A
-Agoniste partiel 5-HT1A
-Très peu d’affinité alpha-1, H1 et M1
-Pas d’« up-regulation »
des récepteurs D2
► Les
études cliniques (Kasper)
• Etudes contrôlées versus placebo de 1294 patients SZ
pendant 52 semaines
-Absence de sédation
-Efficacité sur les symptômes positifs et négatifs
-Efficacité sur les symptômes dépressifs
•Très bonne tolérance: pas d’effet secondaire
neurologique, peu de prise de poids, pas d’allongement
de QT, pas d’augmentation de la prolactine
► Les
effets secondaires
• anxiété, céphalées, insomnie, troubles gastrointestinaux transitoires
•Faible incidence des effets neurologiques,
d’hyperprolactinémie, de prise de poids
•Respect de la glycémie et du profil lipidique
•Pas d’allongement du QT
► Posologies
• Posologies étudiées:
-10,15,20,30mg/j (1cp/j) dans les études cliniques
-Dose maximale étudiée: 180mg/j
•Posologie recommandée en pratique:
-Débuter à 10 ou 15 mg/j
-Eventuellement augmenter après au moins 2 semaines
de traitement
-Ne pas dépasser 30 mg/j
MISE EN PLACE DU PROJET THERAPEUTIQUE
Le plus tôt possible
pronostic ++++
Bio Psycho Sociale
Dès le début : visée curative puis préventive ;
Elle doit être adaptée non seulement en fonction du tableau clinique mais aussi
en fonction du sujet.
« une réduction des symptômes » nécessaire,
mais également amélioration de la qualité de vie et du fonctionnement
social.
Diagnostic+++
Traitement du premier épisode
•Quand prescrire?
•Le plus tôt possible
•Que prescrire ?
•antipsychotiques de seconde
génération en première intention
fortement recommandée
•Quelle posologie ?
•dose minimale efficace
•Quel délai
d’efficacité ?
•réponse thérapeutique initiale
entre 3 à 6 semaines; 6 mois,
voire plus, pour une réponse
optimale
•Inefficacité ?
•Vérification dose, dg,
observance
Traitement d’entretien
•Combien de temps?
• De 1 an à vie
•Taux de rechute
•Sans tt : 75% / 15 à 25% avec tt
•Quelle dose ?
•Mêmes doses pendant aux moins 6 mois
Puis dose minimal efficace
•Quels critères d’efficacité ?
Rémission / Rétablissement
•Evaluation naturalistique ou outils
psychométriques
8 semaines à 24 mois
Les formes résistantes
Quel pourcentage ?
•20-45 % : réponse partielle au traitement (Conley et
coll., 1997 ; Kane, 1999 )
• 5 à 10 % ne répondent pas du tout (Pantelis et Barnes,
1999)
Définition ?
Rémission incomplète ?
•Absence d'amélioration clinique satisfaisante malgré
au moins deux antipsychotiques différents, à
posologie adéquate (équivalent à 750 mg/jour de
chlorpromazine ou 15 mg/jour d’halopéridol) pendant
une durée minimum de 6 semaines chacun
•les symptômes positifs peuvent s’améliorer en 4 – 6
semaines, attendre 6 à 12 mois pour une
amélioration complète des symptômes négatifs,
cognitifs et fonctionnels (tt multimodal++)
•sévérité des symptômes, délai tt (insidieux),
pathologie organique
Facteurs rémission
incomplète ?
•« Environnement » : toxiques et milieu psycho-social
•observance, interactions médicamenteuses, effets
secondaires du traitement
STRATEGIES THERAPEUTIQUES
échec d’une tentative thérapeutique (1)
La majorité des patients schizophrènes répondent au
traitement en phase aiguë
En cas d’échec :
- vérifier la posologie et ne pas s’impatienter (il
est généralement inutile d ’augmenter la posologie ou de
changer de molécule les 2 premières semaines)
- s’assurer de l’observance ++++; envisager une
forme buvable ou injectable
- si échec confirmé, choisir une autre molécule
appartenant à une famille différente de la première
suite →
STRATEGIES THERAPEUTIQUES
échec d’une tentative thérapeutique (2)
- si nouvel échec :
- essayer la clozapine
- envisager un potentialisateur
(lithium, valpromide, carbamazépine)
- envisager une sismothérapie
Comment choisir un antipsychotique ?
•Profil d’effets secondaires
Profil clinique
Traitement d’urgence
Antipsychotiques de seconde génération (Rispéridone,
Olanzapine, Amisulpride)
Cloza
pine
Antipsychoti
ques à action
prolongée
(dont
rispéridone
retard)
Oui
Premier épisode ou sujet jamais traité
Oui
Troubles thymiques associés
Oui
Oui
Résistance thérapeutique, agressivité persistante ou idées /
comportements suicidaires persistants
Dyskinésie tardive
Antécédents d’effets extrapyramidaux
Antécédents d’hyperprolactinémie
Antécédents de prise de poids, d’hyperglycémie ou d’hyperlipidémie
Mauvaise compliance thérapeutique
Oui
Oui
Oui
Oui (sauf amisulpride et rispéridone à doses élevées)
Oui (surveillance étroite pour
rispéridone)
l’amisulpride et
Oui avec
(surveillance étroite pour la clozapine et olanzapine)
Oui
Comment choisir un antipsychotique ?
Effets
extrapyramidaux
Hyperprolactinémi
e
Clozapine
0
0
Rispéridone
+
Olanzapine
Medication
Allongement
QTc
Sédation
Hypotension
+++
0
+++
+++
+++
+++
++
+
+
+
0
0
0
+++
0
+
+
++
Amisulpride
+
+++
Aripiprazole
0
0
0
0
+
0
0
Ziprasidone
0
+
0
++
0
0
0
Quetiapine
0
0
++
0
++
++
0
Sertindole
- Syndrome
métabolique
- Prise de
poids
- Anomalies
glucidiques
- Anomalies
lipidiques
++
Effets secondaires
anticholinergiques
Comment choisir un antipsychotique ?
Medication
Effets
extrapyramidaux
Hyperprolactinémie
- Syndrome
métabolique
- Prise de poids
- Anomalies
glucidiques
- Anomalies
lipidiques
Allongement
QTc
Sédation
Hypotension
Effets secondaires
anticholinergiques
Clozapine
0
0
+++
0
+++
+++
+++
Rispéridone
+
+++
++
+
+
+
0
Olanzapine
0
0
+++
0
+
+
++
Amisulpride
+
+++
Aripiprazole
0
0
0
0
+
0
0
Ziprasidone
0
+
0
++
0
0
0
Quetiapine
0
0
++
0
++
++
0
++
Sertindole
Prise de poids
Risque de diabète
Anomalies lipidiques
Clozapine
+++
+
+
Olanzapine
+++
+
+
Rispéridone
++
0
0
Quétiapine
++
0
0
Aripiprazole*
±
-
-
Ziprasidone*
±
-
-
Quelle surveillance ?
Baseline
4 semaines
8 semaines
12
semai
nes
Tous les
quatre
mois
annuellement
Histoire personnelle
ou familiale de
prise de poids
ou d’
d’anomalies
métaboliques
X
Poids (IMC)
X
Taille
X
Pression arté
artérielle
X
X
X
Glycé
Glycémie
X
X
X
Bilan lipidique
X
X
Tous les
5
ans
X
X
X
X
X
X
X
STRATEGIES THERAPEUTIQUES
Schizophrénie = maladie multifactorielle
• Prise en charge multimodale ?
Degré de fonctionnement
100 %
Psychothérapie
Formation professionnelle
50 %
EHS
Remédiation cognitive
Pharmacothérapie - Soins médicaux, psychologiques et
infirmiers spécialisés
Saoud et d’Amato, 2003
Conclusions:
Le défi thérapeutique de la SZ
« Toutes les schizophrénies sont résistantes au sens
qu’aucune thérapeutique ne prétend apporter le retour à
l’état antérieur… »
Henri LÔO
• Si les troubles psychotiques aigus sont ,aujourd’hui,
bien contrôlés, la SZ demeure en revanche un défi à
relever
Des neuroleptiques à l’antischizophrénique
• Les NL ont bouleversé la prie en charge des troubles
mentaux les plus graves, mais ils comportent des limites
d’efficacité et de tolérance
•Les AP ont permis de réaliser des progrès mais ils font
preuve aussi de limites
•De nombreuses molécules aux mécanismes d’action
différents sont à l’étude et ouvrent de nouvelles
perspectives
Liste des substances potentiellement AP
sans effet sur le D2