La protection des personnes dans la recherche biomédicale Seconde partie : règles pratiques pour les promoteurs et investigateurs d’un projet de recherche clinique et nouveaux éléments de débat[1] éthique é thique G. Moutel* Des nouveAutés mAjeures La nouvelle loi de santé publique a été adoptée par le Parlement en juillet 2004. La loi Huriet-Sérusclat de 1988, déjà adaptée en 1994, et qui encadre la recherche biomédicale, est au cœur de cette réforme, qui est entrée en application depuis 2005. Les modifications de la loi Huriet-Sérusclat s’avéraient nécessaires pour contrebalancer les insuffisances de la transposition en droit français de la directive européenne de 2001 sur les essais cliniques. La question était donc de se mettre en conformité avec cette directive tout en respectant les fondements et les grands principes encadrant la recherche médicale en France depuis 1988. Un des points de la réforme est tout d’abord que les Comités consultatifs de protection des personnes dans la recherche biomédicale (CCPPRB) deviennent des Comités de protection des personnes (CPP). Les comités ne sont donc plus des instances consultatives : ils deviennent des instances dotées d’une véritable autorité, et leurs demandes et leurs recommandations doivent être suivies d’effet, avec possibilité de supervision tout au long des protocoles dès lors que cela serait jugé nécessaire. L’évolution notable réside par ailleurs dans l’abandon de la classification française des protocoles en deux catégories, classification qui prévalait jusqu’en 2004 : les protocoles avec bénéfices individuels directs (ABID) et ceux sans bénéfices individuels directs (SBID), qui nécessitaient une protection renforcée et des règles spécifiques. Désormais, tous les protocoles doivent être évalués sur leur balance bénéfice/risque, c’est-à-dire sur “le caractère satisfaisant de l’évaluation des bénéfices et des risques attendus”. Comme le souligne C. Huriet, “l’exercice [...] semble plus difficile : le but de la recherche étant justement d’évaluer le rapport bénéfice/risque d’un nouveau traitement”. Le travail des CPP s’en trouve complexifié. Par ailleurs, à la demande des associations de patients et dans la logique de la loi du 4 mars 2002, relative aux droits des patients, les CPP devront désormais avoir en leur sein des représentants de ces associations. De plus, pour accroître la visibilité et la transparence des essais auprès du public, une base de don* Laboratoire d’éthique médicale et de médecine légale, faculté de médecine, université Paris-V, Paris, et Secrétaire général de la Sffem, Société française et francophone d’éthique médicale. [1] cet article fait suite à une première partie publiée dans La Lettre du Pneumologue et intitulée “La protection des personnes dans la recherche biomédicale. Fondements éthiques et grands principes”. La Lettre du Pneumologue - Vol. IX - n° 6 - novembre-décembre 2006 nées des recherches biomédicales est créée au niveau national et européen. Cependant, dans certains cas, afin de respecter l’exigence du secret industriel, seuls des éléments pertinents du protocole figureront, sachant que le promoteur d’une recherche peut, pour des raisons légitimes (après acceptation par l’autorité compétente du ministère), s’opposer à la communication dans cette base de tout ou partie du protocole. Ce point fait l’objet de contestations de la part de certaines associations de patients. Comme autre nouveauté, la loi a entériné la nécessité de préciser clairement aux patients les modalités de prise en charge pendant la recherche, mais également au décours de celle-ci. La question de la sortie de protocole et de l’après-protocole (lien entre recherche et clinique) est un premier élément central de réflexion à ce niveau. En pratique, il est difficile de proposer la poursuite d’un même traitement au décours immédiat d’une expérimentation, dans la mesure où l’on ne dispose de toutes les analyses et conclusions d’un protocole qu’après un certain délai. Il est donc parfois difficilement concevable de prolonger la délivrance de tous les traitements à l’issue d’un protocole, même si les personnes atteintes de maladies graves sont prêtes à accepter un risque important. Il y aurait une confusion entre soin et recherche qui ne serait pas saine. Il s’agit donc, dans ce débat, d’exposer désormais clairement cela aux patients. Il conviendra, en particulier, de leur dire si l’Autorisation temporaire d’utilisation (ATU) pourra ou non être accordée, sachant qu’elle ne sera donnée que pour des traitements pour lesquels on disposera d’un recul suffisant par rapport au temps de la recherche, avec des données jugées acceptables. Dans ce même cadre de l’information sur le devenir des données de la recherche à l’issue du protocole, est désormais reconnu aux patients le droit d’avoir communication des résultats globaux de la recherche. En pratique, il convient pour les promoteurs et investigateurs, et pour tous les professionnels à même de conseiller des patients, d’intégrer au mieux dans leur pratique ces nouvelles modalités d’encadrement de la recherche clinique. comités De protection Des personnes (cpp) : rôLe, fonctionnement et enjeux éthiques Des principes généraux guident l’action des CPP. Leur mission est de s’assurer qu’une recherche ne puisse être entreprise : 243 Éthique É thique 244 3 si elle ne se fonde pas sur le dernier état des connaissances scientifiques et sur une expérimentation préclinique suffisante ; 3 si elle ne vise pas à étendre la connaissance scientifique de l’être humain et les moyens susceptibles d’améliorer sa condition ; 3 si elle ne répond pas aux exigences de respect de la dignité et de protection des personnes telles que définies par les textes internationaux et la loi. En pratique, toute recherche biomédicale doit être réalisée après l’avis favorable du CPP et l’autorisation de l’autorité compétente au ministère. La demande d’avis sur un projet de recherche biomédicale est adressée au CPP par le promoteur. Il en existe au moins un par région. L’agrément des CPP est délivré pour une durée de 4 ans. La pluridisciplinarité de la composition d’un CPP est une de ses valeurs essentielles. En effet, les CPP sont composés de manière à garantir leur indépendance et la diversité des compétences dans le domaine biomédical et à l’égard des questions éthiques, sociales, psychologiques et juridiques. Ainsi, depuis la nouvelle loi, ils comprennent 16 membres titulaires d’origines et de compétences différentes, répartis en 7 catégories : professionnels de santé, et professionnels ayant une expérience approfondie en matière de recherche biomédicale ; méthodologiste ; personne qualifiée en éthique ; travailleur social ; personne qualifiée en sciences comportementales ; personnes qualifiées en raison de leurs compétences en matière juridique ; représentants des associations agréées de malades ou d’usagers du système de santé. De plus, le représentant de l’État nomme un membre suppléant pour chaque membre titulaire de chacune des catégories énumérées. Pour rendre un avis, le principe d’une éthique de la discussion doit être respecté. Quant au principe d’indépendance, il est également essentiel. Les comités exercent leur mission en toute indépendance vis-à-vis de l’État, des promoteurs, des investigateurs ou de toute pression externe, quelle qu’elle soit. Il convient donc de souligner que ne peuvent valablement participer à une délibération les personnes qui ne sont pas indépendantes du promoteur et de l’investigateur de la recherche examinée. En ce qui concerne la décision, les avis sont en théorie, selon les termes de la loi, rendus à la majorité simple des membres présents, sur rapport d’un des membres du CPP désigné par le président ou d’un expert appelé à participer aux travaux du comité. Le vote au scrutin secret est de droit (mais non obligatoire et, en pratique, rare) et, en cas de vote avec partage égal des voix, le président de séance a voix prépondérante (rarement utilisée en pratique également). Une situation de vote est en effet une situation qui pose question, le but étant que tous les membres trouvent un accord commun ou du moins un accord largement majoritaire, étant donné l’importance de l’enjeu : s’assurer que la protection sera effective et de qualité. Sur quoi se prononce le CPP pour rendre un avis positif ou négatif ? Les points particulièrement pris en compte sont : la validité de la recherche et de sa conception ; les garanties prévues pour les personnes qui se prêtent à la recherche ; les modalités de recrutement, d’information des personnes, de recueil de leur consentement et de leur indemnisation éventuelle ; la pertinence éthique et scientifique du projet. C’est pourquoi, en pratique, le dossier de demande adressé au CPP par le promoteur doit comprendre un dossier administratif (en pratique, se renseigner auprès du comité de sa région) et un dossier sur la recherche biomédicale comportant, notamment, le protocole constitué par un document daté, intégrant, le cas échéant, les modifications successives et décrivant le ou les objectifs, la conception, la méthode, les aspects statistiques et l’organisation de la recherche. Ce dossier doit contenir des renseignements sur la nature et les modalités de la recherche : identité du promoteur et celle du fabriquant du médicament s’il est distinct du promoteur/identités et compétences des investigateurs (CV) ; titre et objectif de la recherche (exposé des prérequis scientifiques, descriptif complet du protocole, avec résumé, méthode, statistiques, organisation et déroulement dans le temps, etc.) ; toute information utile sur le médicament, le produit, l’objet, le matériel ou la méthode expérimentés ; cahiers d’observations ; brochure pour les investigateurs ; accord écrit du ou des chefs de services ; accord de la DRC (si AP/HP) et/ou des directeurs des établissements ; exposé des bénéfices et des risques. Il doit comporter également tous les renseignement permettant d’évaluer la protection des personnes : évaluation de la balance bénéfice/risque ; procédures de recrutement des personnes ; procédures d’information et de consentement initial/ droit de retrait ; procédures d’information durant le protocole et précisions sur les modalités de diffusion des résultats globaux auprès des participants (loi du 4 mars 2002, droits des malades) ; lieu(x) de la recherche, sécurité des locaux, sécurité des personnes, cas de l’urgence ; protection des personnes plus vulnérables ; attestation de l’assurance souscrite par le promoteur ; indemnisation ou non ; proposition d’une période d’exclusion de toute recherche biomédicale ou non. Signalons ici le cas particulier de la collecte d’échantillons biologiques. Pour ces collections d’échantillons biologiques humains, constituées en dehors du cadre d’une recherche biomédicale, le CPP se prononce sur la qualité de l’information des participants, les modalités de recueil du consentement et la pertinence éthique et scientifique du projet. En cas d’utilisation d’éléments et de produits du corps humain à des fins scientifiques relevant d’un changement de finalité par rapport au consentement initialement donné, le comité s’assure que le nouveau consentement des personnes est bien recueilli. Si la collecte a lieu au sein d’un protocole de recherche, ces points sont analysés par le CPP avec l’ensemble du protocole. La finalité de l’encadrement de la recherche étant d’assurer la protection des participants sans retarder les recherches qui font partie d’enjeux stratégiques scientifiques ou industriels, le CPP se prononce dans un délai de 35 jours. Le comité peut demander au promoteur des éléments d’informations complémentaires qu’il estime nécessaires à l’examen du dossier. Il peut également lui demander de modifier son projet. Le délai est alors suspendu jusqu’à réception des éléments demandés La Lettre du Pneumologue - Vol. IX - n° 6 - novembre-décembre 2006 ou, le cas échéant, du projet modifié. Dans ce cas, le comité se prononce dans un délai maximal de 60 jours. Pour les collections d’échantillons biologiques et l’utilisation d’éléments et de produits du corps humain à des fins scientifiques, le CPP saisi se prononce dans un délai de 15 jours. L’autorité compétente du ministère est informée de l’avis qu’il a rendu. Les avis concernant les collections d’échantillons biologiques sont, en outre, adressés sans délai aux ministres chargé de la Santé et de la Recherche et, le cas échéant, au directeur régional de l’hospitalisation territorialement compétent. En cas de modifications substantielles de la recherche, le CPP doit être saisi à nouveau. On entend par modification substantielle de la recherche : “toute modification de nature à avoir un impact significatif sur la protection des personnes, sur les conditions de validité de la recherche, sur les résultats de la recherche, sur l’interprétation des documents scientifiques qui viennent appuyer le déroulement de la recherche ou sur les modalités de conduite de celle-ci”. Champ d’application des CPP : un distinguo entre recherche et recherche non interventionnelle Il y a recherche lorsque, au-delà de l’acte de soins et de l’intérêt immédiat du patient, le médecin cherche à faire progresser la connaissance scientifique, c’est-à-dire à dégager et formaliser un enseignement de portée générale. Il doit alors mettre en œuvre une organisation distincte des soins. Tous les essais et expérimentations sur l’homme sont concernés et doivent être soumis aux comités dès lors qu’ils innovent par les techniques ou produits utilisés ou dès lors qu’ils utilisent une nouvelle association de techniques ou de produits, par exemple : nouveaux médicaments ; nouvelle technique chirurgicale ; nouvelles méthodes de diagnostic invasives ou porteuses d’un risque potentiel ; étude psychologique ou comportementale, etc. Comme nous l’avons déjà évoqué, les missions des CPP comprennent également désormais la validation des procédures éthiques (information, consentement et légitimité de la démarche) lors de la constitution de collections d’échantillons biologiques humains (ADN, cellules, tissus). En revanche, les recherches dites “non interventionnelles” sortent du champ d’application des CPP depuis 2004. Les recherches dénommées “recherches non interventionnelles” (décret du 29 décembre 2004) sont constituées de toute étude dans le cadre de laquelle le ou les produits mentionnés sont prescrits ou utilisés de manière habituelle, c’est-à-dire : 1- pour les recherches portant sur les médicaments, conformément à l’Autorisation de mise sur le marché mentionnée ; 2- pour les recherches portant sur les dispositifs médicaux, conformément à la notice d’instruction, ou pour les recherches portant sur les dispositifs médicaux de diagnostic in vitro, conformément à la notice d’utilisation ; 3- pour les recherches portant sur les produits sanguins labiles, conformément à l’arrêté concernant ces produits ; La Lettre du Pneumologue - Vol. IX - n° 6 - novembre-décembre 2006 4- pour les recherches portant sur les tissus issus du corps humain et sur les préparations de thérapie cellulaire, conformément à l’autorisation en rapport. Pour ces 4 premiers points, l’affectation du patient à une stratégie thérapeutique ou médicale donnée n’est pas fixée à l’avance par un protocole d’essai ; elle relève de la pratique courante, et la décision de prescrire le médicament ou d’utiliser le dispositif médical ou le produit issu du corps humain est clairement dissociée de celle d’inclure le patient dans une étude. Des méthodes épidémiologiques sont utilisées pour analyser les données recueillies. 5- Pour les recherches portant sur des produits cosmétiques : toute étude menée chez des volontaires sains à l’aide de méthodes d’investigations considérées comme n’étant pas à risque, sur des produits dont la sécurité d’emploi est établie lorsqu’ils sont appliqués dans des conditions normales d’emploi ou selon des méthodes reproduisant ces conditions. Les recherches dites non interventionnelles sont donc définies comme les recherches dont l’objectif est d’évaluer des actes, des combinaisons d’actes ou des stratégies de prévention, de diagnostic ou de traitement qui sont d’utilisation courante, et dans le respect de leurs indications ; les modalités particulières de surveillance mises en œuvre dans ces recherches ne peuvent comporter que des risques et des contraintes négligeables pour la personne. Il est important et fondamental de signaler que n’entrent pas dans cette définition les recherches portant sur une combinaison nouvelle d’actes, même si chacun des actes pris isolément est d’utilisation courante. De telles combinaisons rentrent quant à elles clairement dans le champ des CPP. Éthique É thique Place et rôle de l’assurance Le promoteur a l’obligation de souscrire une assurance en cas d’accident ou de faute entraînant un préjudice lors du protocole (contrat d’assurance garantissant les conséquences pécuniaires de la responsabilité civile du promoteur). Signalons que, dans un souci absolu de protection des personnes, l’assureur ne peut pas opposer à la victime ou à ses ayants droit : le fait que la recherche a été réalisée alors que le consentement n’avait pas été donné dans les conditions prévues ou avait été retiré ; de franchise ; la réduction proportionnelle de l’indemnité prévue par le code des assurances. Conditions d’autorisation des lieux de recherches biomédicales Deux principes sont retenus concernant les lieux où se déroulent les recherches : 3 Les recherches biomédicales ne peuvent être réalisées que dans des locaux appropriés et avec des moyens en équipements et en personnels permettant d’assurer une mise en œuvre adéquate du protocole, une surveillance clinique constante et des soins d’urgence adaptés aux risques ; 245 Éthique É thique 3 Lorsque la recherche porte sur des personnes malades dont l’état de santé nécessite une hospitalisation, celle-ci ne peut être menée en dehors des lieux de soins. Six sous-principes essentiels permettent de mieux expliciter les notions de sécurité concourant à la protection des personnes : 1- En cas d’urgence, la possibilité d’une prise en charge immédiate par un service de soins approprié ; 2- Le cas échéant, un nombre de lits en rapport avec les activités prévues ; 3- Une organisation permettant d’archiver et de protéger les données et informations relatives aux recherches et aux personnes qui s’y prêtent et, le cas échéant : de recueillir et de conserver des échantillons biologiques, d’entreposer dans des conditions appropriées de conservation les produits utilisés au cours de la recherche, d’assurer la maintenance des objets et matériels expérimentés, en cas de préparation d’aliments, de disposer de locaux séparés réservés à cet effet ; 4- Les conditions d’aménagement, d’équipement, d’entretien et de fonctionnement ainsi que les qualifications nécessaires au personnel de ces lieux de recherches précisées, autant qu’il est besoin, par arrêté du ministre chargé de la Santé ; 5- La mise en place d’un système d’assurance de la qualité ; 6- Lorsque l’autorisation inclut une activité de recherche autour du médicament ou de produits destinés à la personne, le lieu doit disposer : d’un pharmacien justifiant d’une expérience pratique d’au moins un an en matière de conditionnement et d’étiquetage de médicaments expérimentaux, de locaux, de moyens en équipements et personnels adaptés aux activités d’approvisionnement, de conditionnement et d’étiquetage des médicaments expérimentaux ainsi qu’aux opérations de stockage correspondantes, nécessaires aux recherches biomédicales menées dans ces lieux. Place et rôle de la base de données (répertoire) des essais et du fichier national des participants Dans un principe de transparence et pour faciliter l’information des patients via leurs associations, une base de données des essais a été créée à leur demande. Ce répertoire des recherches biomédicales autorisées est mis en place et accessible sur le site Internet de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. L’opposition du promoteur à cette diffusion (pour des raisons stratégiques ou de préservation de certaines catégories de patients) est autorisée ; elle est exprimée au moment du dépôt de la demande d’autorisation auprès de l’autorité compétente et comporte les motifs permettant d’apprécier son caractère légitime. Par ailleurs, un fichier national des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales a été créé. L’objectif de ce fichier est de permettre une protection accrue des personnes par un contrôle du nombre de participations individuelles à des protocoles et par un contrôle des indemnisations perçues (afin d’éviter les dérives et l’exploitation marchande des personnes). 246 Les informations contenues dans le fichier ont pour objet d’assurer : le respect de la période d’exclusion au cours de laquelle la personne ne peut se prêter à aucune autre recherche biomédicale ; le contrôle du montant total des indemnités perçues par cette personne. Le fichier est alimenté, consulté, interrogé et mis à jour par les investigateurs des recherches biomédicales. Son accès est subordonné à l’utilisation de codes d’accès confidentiels. C’est le CPP qui demande d’inscrire au fichier des personnes participant à une recherche biomédicale ; il détermine pour ces personnes une interdiction de participer simultanément à une autre recherche ou une période d’exclusion. Les personnes susceptibles d’être inscrites dans le fichier sont informées par l’investigateur de l’existence de celui-ci et des données qui y sont contenues. L’interrogation du fichier permet à l’investigateur de s’assurer que la personne n’est pas empêchée de participer à la recherche pour les raisons suivantes : exclusion du fait de sa participation à une autre recherche ; lorsque l’intéressé a déjà perçu au cours des douze mois précédents une indemnité excédant le maximum annuel fixé par le ministre chargé de la Santé. ÉvÉnements et effetS indésirables inattendus : Vigilance et mesures urgentes de sécurité MISES EN œUVRE conjointement PAR LES investigateurs, LE promoteur, le CPP et l’autorité compétente On entend par événement indésirable “toute manifestation nocive survenant chez une personne qui se prête à une recherche biomédicale, que cette manifestation soit liée ou non à la recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche.” On entend, par ailleurs, par effet indésirable inattendu “un effet dont la nature, la sévérité ou l’évolution ne concorde pas avec les informations relatives aux produits, actes et méthodes utilisés au cours de la recherche (informations figurant notamment, dans le cas d’un médicament expérimental, dans la brochure destinée à l’investigateur, et, dans le cas d’un médicament autorisé, dans le résumé des caractéristiques du produit). L’investigateur notifie immédiatement au promoteur tous les événements et effets indésirables graves. Cette notification est suivie de rapports complémentaires écrits détaillés dans lesquels l’investigateur précise au promoteur quels sont les événements indésirables et les résultats d’analyse anormaux définis dans le protocole comme déterminants pour l’évaluation de la sécurité des personnes. Dans les notifications comme dans les rapports ultérieurs, les personnes qui se prêtent à la recherche sont identifiées par un numéro de code (respect du secret). L’investigateur peut également communiquer ces données directement au CPP. Le promoteur, quant à lui, tient des registres détaillés de tous les événements et effets indésirables qui lui sont notifiés par le ou les investigateurs. Pour toutes les recherches biomédicales, il transmet aux autres investigateurs toute information La Lettre du Pneumologue - Vol. IX - n° 6 - novembre-décembre 2006 susceptible d’affecter la sécurité des personnes qui lui a été notifiée par un investigateur. Par ailleurs, le promoteur déclare tout effet indésirable grave inattendu au ministre chargé de la Santé et au CPP concerné, sans délai à compter du jour où il en a eu connaissance (pour certains essais, il doit transmettre aussi les effets survenus hors du territoire national). Dans le cas d’effets indésirables graves inattendus ayant entraîné la mort ou mis la vie du patient en danger, la notification est faite sans délai – au plus tard dans un délai de 7 jours à compter du jour où le promoteur en a eu connaissance. Des mesures urgentes de sécurité sont alors prises, consistant soit en l’arrêt de la recherche, soit en la prise de mesures immédiates. Pour les recherches biomédicales portant sur le médicament, le directeur général de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé s’assure que toutes les suspicions d’effet indésirable grave inattendu survenues en France et portées à sa connaissance sont enregistrées et introduites dans la base européenne de données mise en place par l’Agence européenne des médicaments. Suivi des protocoles (indépendamment des effets indésirables graves) : action conjointe des CPP et de l’autorité compétente De manière à éviter que l’avis d’un comité ne soit perçu comme un blanc-seing et afin d’évaluer la pertinence des avis (d’autant que le CPP et l’autorité compétente peuvent se tromper dans leurs estimations positives lors de leur rendu), une fois par an, pendant toute la durée de la recherche ou sur demande, le promoteur transmet à l’autorité compétente un rapport de sécurité. De plus, pour tout protocole, dans un délai de 90 jours à compter de la fin de la recherche, le promoteur informe l’autorité compétente ainsi que le CPP concerné de la date effective de son arrêt tel que défini par le protocole. Si l’arrêt de la recherche biomédicale est anticipé, le promoteur procède à cette information dans un délai de 15 jours après cet arrêt et communique les raisons qui le motivent. Dans tous les cas, le promoteur transmet à l’autorité compétente les résultats de la recherche sous la forme d’un résumé dans un délai de un an à compter de la fin de la recherche. Conclusion Depuis 1988, la loi Huriet-Sérusclat et le travail entre médecins/chercheurs et CCPPRB puis CPP ont permis, même si des améliorations sont à apporter de part et d’autre, de placer la France au premier rang en termes de qualité éthique La Lettre du Pneumologue - Vol. IX - n° 6 - novembre-décembre 2006 de la recherche biomédicale. L’ensemble des principes et des règles qui guident la protection des personnes dans la recherche biomédicale est le fruit d’une évolution citoyenne du concept de recherche sur l’homme. Même si l’adhésion de certains professionnels à ces principes reste à parfaire, ces derniers sont aujourd’hui majoritairement convaincus de leur bien-fondé en termes humains, mais également en termes de rigueur intellectuelle et scientifique. Il conviendra de regarder avec attention comment, à l’avenir, les cliniciens/chercheurs, les membres des CPP, les patients et leurs représentants adopteront ces évolutions et les feront vivre au sein des institutions de soins et de recherche. n Éthique É thique Pour en savoir plus r Rubrique éthique de la recherche sur www.ethique.inserm.fr, version 2006. r France, loi n° 2002-302 du 4 mars 2002, relative aux droits des malades et à la qualité du système de santé, JO de la République française du 5 mars 2002, www.legifrance.gouv.fr r France, loi n° 2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique (modifiant notamment la loi Huriet relative à la recherche biomédicale, intégrée pour cette partie au code de la santé publique, articles L. 1121-1 et suivants), JO de la République française du 11 août 2004, www.legifrance.gouv.fr r De Montgolfier S, Moutel G, Duchange N et al. Evaluation of biobank constitution and use: multicentre analysis in France and propositions for formalising the activities of research ethics committees. Eur J Med Genet 2006;49(2):159-67. (Sous presse, disponible en ligne.) r Fauriel I, Moutel G, Callies I, Hervé C. Study over 10 years of 622 protocols receiving unfavourable reports from 19 research ethics committees. Therapie 2005;60(2):159-65. r Fauriel I, Moutel G, Duchange N, François I, Hervé C. Evaluation of decision-making by CCPPRBs. Therapie 2004;59(4):389-94. r Moutel G, de Montgolfier S, Duchange N et al. Study of the involvement of research ethics committees in the constitution and use of biobanks in France. Pharmacogenetics 2004;14:195-8. r Fauriel I, Moutel G, François I et al. The protection of persons and biomedical research in France. A multicentre study of 10 committees. Presse Med 2003;32(40):1887-91. r Callies I, Moutel G. Communication of the results to those participating in biomedical research. 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