DOSSIER THÉMATIQUE Complications cardiaques

DOSSIER THÉMATIQUE
Les complications tardives
de la chimiothérapie
Sequels after chemotherapy for breast cancer
L. Zelek*, P. Escure*
Complications cardiaques
Jusqu’à récemment, elles étaient essentiellement
représentées par l’insuffisance cardiaque liée aux
anthracyclines, dont l’utilisation se réduit, notamment du fait de l’arrivée des taxanes ce qui fait
émerger d’autres interrogations (toxicité du trastuzumab et des antiaromatases).
Certains marqueurs ont été proposés dans le but
d’identifier au décours de la chimiothérapie une
population à plus fort risque de dysfonction myocardique, et ce avant la survenue de modifications de
la fraction d’éjection échographique ou isotopique.
Dans l’étude de Cardinale, 30 % des 703 patients
inclus et ayant reçu en moyenne 490 mg/m2 d’anthracyclines ont une troponine I positive en fin de
traitement et 30 % d’entre eux gardent un dosage
positif à 1 mois. Dans cette sous-population, le risque
de dysfonction myocardique semble accru après un
suivi médian de 20 mois, mais la spécificité du test
est imparfaite et le moment idéal du dosage est
arbitraire (1). Dans une étude randomisée monocentrique, la même équipe montre qu’un inhibiteur de
l’enzyme de conversion pourrait prévenir la baisse
de la fraction d’éjection chez les patientes élevant
leur troponine en fin de traitement (2). Ces résultats
demandent sans doute à être confirmés, ils ont le
mérite d’introduire le concept d’individualisation du
sous-groupe à risque de toxicité cardiaque tardive,
évitant peut-être ainsi la réalisation d’examens
coûteux et répétitifs non validés et permettant
la mise en route de traitements préventifs peu
risqués.
En tout état de cause, le risque de dysfonction
myocardique tardive après anthracyclines impose un
suivi régulier au long cours. En l’absence de facteurs
de risque associés, on propose un avis cardiologique
6 mois après la fin du traitement puis à un rythme
régulier tous les 1 à 2 ans (3). En pratique, ces recommandations demeurent toutefois rarement mises
en œuvre.
Hémopathies secondaires
Dans les cancers du sein, le risque est notamment
augmenté après traitement utilisant des alkylants,
avec une incidence de l’ordre de 5 pour 10 000, mais
également les anthracyclines et anthracènediones
(mitoxantrone qui n’est plus guère utilisée dans cette
indication pour cette raison) ainsi que l’étoposide, qui
n’a pas d’indication dans le cancer du sein en adjuvant. Les leucémies aiguës myéloblastiques (LA) et
les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont les plus
décrits, avec notamment des anomalies du caryotype
de mauvais pronostic impliquant principalement les
chromosomes 5 et 7. Les SMD apparaissent avec un
délai de latence de 3 à 5 ans et précèdent de 6 à
11 mois une transformation en LA (4).
Plus récemment, le rôle du G-CSF a été évoqué, mais
celui-ci a souvent été utilisé dans des essais utilisant
des fortes doses d’alkylants. Il a même été observé
dans une seule étude un doublement du risque de LA
ou SMD chez les patientes de plus de 65 ans recevant
du G-CSF dans le cadre d’une chimiothérapie adjuvante de cancer du sein (5). Cette étude réalisée à
partir des registres du Medicare et du SEER ne donne
pas d’indications sur le type de chimiothérapie reçue
ni sur les doses et l’indication précise du G-CSF. Quoi
qu’il en soit, compte tenu du risque de mortalité
liée aux neutropénies fébriles d’une part et de la
faible incidence des LA/SMD secondaires d’autre
part, le rapport bénéfice/risque du G-CSF demeure
largement favorable. La surveillance hématologique
après cancer du sein n’est pas codifiée.
Les complications tardives
liées à la chimiothérapie
peuvent mettre en jeu le
pronostic vital : tel est le
cas des dysfonctions cardiaques liées aux anthracyclines dont l’incidence est
évaluée à 1 % des patientes
après une dose cumulée de
600 mg/m 2 d’épirubicine
et des hémopathies secondaires, heureusement rares.
Ces complications classiques
devraient voir leur incidence
diminuer dans l’avenir
compte tenu de l’évolution
des traitements adjuvants.
En revanche, les effets
tardifs des chimiothérapies,
la prise de poids, la fatigue
chronique et la dysfonction cognitive concernent
une large proportion de
patientes et ont été très
largement méconnus jusqu’à
ces dernières années.
* Service d’oncologie médicale, hôpital
Avicenne, Bobigny.
La Lettre du Sénologue • n° 44 - avril-mai-juin 2009 | 27
Mots-clés
Cancer du sein
Chimiothérapie
Séquelles
Effets secondaires et séquelles des traitements après cancer du sein
Prise de poids liée
à la chimiothérapie
Incidence et facteurs de risque
Keywords
Breast carcinoma
Chemotherapy
Sequels
L’incidence de la prise de poids en cours de traitement
adjuvant est mal évaluée par les grands essais randomisés d’hormonothérapie ou de chimiothérapie.
La majorité des données provient donc des études
de cohorte incluant des patientes en rémission
prolongée après traitement local. Ces études sont
pour l’essentiel américaines (9), mais des données
européennes commencent à être disponibles (10).
Il est difficile d’avoir une idée précise de la prise de
poids moyenne, car les chiffres diffèrent d’une étude
à l’autre, qui plus est le gain est souvent exprimé en
pourcentage du poids initial. Néanmoins, on peut
considérer que la prise de poids moyenne après traitement est de l’ordre de 3 kg (pouvant atteindre une
dizaine de kilos dans certains cas, notamment chez
les femmes jeunes) et qu’elle concerne près de la
moitié des patientes (10).
Les données de la littérature ne permettent pas de
mettre en évidence de façon indiscutable des facteurs
de risque de prise de poids. Cependant, les données
disponibles montrent que la chimiothérapie est le
facteur le plus souvent retrouvé dans la littérature
avec un odds-ratio (OR) de 1,65 dans l’essai WHEL
(11, 13). Les femmes jeunes semblent avoir un risque
accru, mais ce point demeure débattu, de même que
le rôle de l’aménorrhée induite par le traitement.
Nous manquons de données fiables sur le risque en
fonction du type de chimiothérapie, notamment
avec les schémas les plus modernes contenant des
taxanes. Le risque lié aux traitements associés, en
particulier aux corticoïdes, n’est pas connu avec
précision faute d’études, mais il est concevable que
ceux-ci majorent la prise de poids. Le fait qu’un traitement prolongé ou une polychimiothérapie soient
des facteurs de risque supplémentaires est un argument indirect en ce sens (12).
Au total, les données actuellement disponibles ne
permettent pas d’individualiser une sous-population de femmes atteintes de cancer du sein dont le
risque de prise de poids serait clairement majoré.
Cependant, le risque semble plus important en cas
de chimiothérapie, peut-être notamment dans le
cas des femmes jeunes subissant une aménorrhée
chimio-induite.
Enfin, les mécanismes de la prise de poids sous traitement demeurent mal connus. La prise de poids sous
traitement ne semble pas résulter d’une hyperphagie
chez ces patientes dans certains travaux américains,
28 | La Lettre du Sénologue • n° 44 - avril-mai-juin 2009
mais cela est plus discutable en France où le mode
de vie n’est pas comparable. En revanche, on observe
de façon incontestable une diminution de la dépense
énergétique, du fait de la réduction de la masse
maigre et de l’activité physique et cette diminution
n’est pas compensée par une réduction de la prise
alimentaire (12). Une association entre une obésité,
des manifestations dépressives ou des perturbations
du comportement alimentaire chez les patientes à
risque de récidive reste à confirmer.
Conséquences à terme et tentatives
d’intervention
Les données demeurent contradictoires : la majorité
des études concerne en effet des séries rétrospectives dont la qualité est hétérogène. Il faut souligner
que seule une minorité de patientes retrouve son
poids initial (13).
L’obésité et le gain de poids en cas de cancer du sein
sont probablement des facteurs de moindre qualité
de vie (7, 8), mais les données cliniques manquent
pour étayer ce point. L’obésité et le surpoids pourraient aussi être associés à une sévérité plus marquée
des bouffées de chaleur chez les femmes récemment
traitées pour cancer du sein, et majorent le risque
de lymphœdème postchirurgical (7).
L’impact de la prise de poids sur le risque de récidive est suggéré par certaines études (9), mais dans
d’autres séries, la surmortalité est essentiellement
non spécifique (8). Quoi qu’il en soit, l’effet délétère
du surpoids post-traitement s’observe au moins en
termes de qualité de vie et de risque cardio-vasculaire.
Rappelons enfin que le surpoids initial est, quant à
lui, non seulement un facteur de risque de cancer du
sein mais également un probable facteur de mauvais
pronostic et de résistance au traitement (14).
Dans l’étude prospective randomisée WINS,
réalisée à partir d’une cohorte de 2 437 patientes
traitées pour un cancer du sein de stade précoce,
les patientes incluses dans le bras expérimental ont
bénéficié d’un régime appauvri en lipides de 33 g
par jour en moyenne sur 12 mois versus 51,3 g pour
le bras témoin. La réduction significative du risque
de récidive observée pour le groupe d’intervention
en comparaison avec le groupe contrôle (HR =
0,76 ; IC95 : 0,60-0,98) lors de l’analyse intermédiaire à 5 ans n’a pas été retrouvée dans l’analyse
suivante (4). D’après les résultats communiqués plus
récemment et non encore publiés, le gain persiste
uniquement chez les femmes dont les tumeurs sont
dépourvues de récepteurs hormonaux. La question
DOSSIER THÉMATIQUE
du bénéfice de lutte contre le surpoids demeure
donc ouverte.
La fatigue chronique
postchimiothérapie
Malgré la recherche de plus en plus abondante qui lui
est consacrée, la fatigue liée au cancer reste difficile
à définir. Une définition pratique est donnée par le
National Comprehensive Cancer Network (NCCN) :
la fatigue liée au cancer est persistante, avec une
sensation subjective de lassitude en rapport avec un
antécédent de cancer ou de son traitement et qui
interfère avec le bon déroulement de la vie quotidienne (NCCN Cancer related fatigue and anemia:
treatment guidelines for patients). La fatigue liée au
cancer est différente de celle due à l’exercice parce
qu’elle est plus profonde, persistante et qu’elle ne
s’améliore pas avec du repos. Elle peut également
être définie comme une fatigue plus importante que
celle qui devrait normalement résulter d’un exercice physique ou d’un effort mental. Puisque son
origine précise est inconnue, la fatigue liée au cancer
rejoint la catégorie des fatigues d’origine inconnue
qui regroupe celles rencontrées dans de nombreuses
autres maladies immunologiques ou neurologiques.
Bien qu’il existe beaucoup d’éléments incertains, il
est généralement admis que la fatigue liée au cancer
a une origine multifactorielle où interviennent aussi
bien des éléments d’ordre physiologique que psychologique. Par ailleurs, nous ne savons pas si la fatigue
constatée est une conséquence du cancer et de son
traitement ou si elle fait cause commune avec la
maladie. Cette spécificité pourrait expliquer les différences constatées dans la littérature. Par exemple, si
plus de 60 % des patients traités par radiothérapie
ou chimiothérapie pour divers cancers présentent
une fatigue après les traitements, le degré pourrait
être dépendant des modalités du traitement, par
exemple les doses reçues. D’un point de vue pragmatique, la persistance de la fatigue plusieurs mois à
un an après la fin du traitement adjuvant des cancers
du sein concerne près d’une femme sur deux. Une
minorité d’entre elles conservera des symptômes de
fatigue chronique plusieurs années après la fin des
traitements spécifiques.
La physiopathologie demeurant largement inconnue,
il est difficile de proposer des traitements préventifs,
cependant, le maintien d’une activité physique en cours
de traitement adjuvant semble bénéfique. Il importe
également d’éliminer les causes curables de fatigue
chronique et, en premier lieu, les anémies et les endo-
crinopathies (dysthyroïdies). Les patientes doivent être
prévenues de ce type d’effet secondaire (19).
Les troubles cognitifs
La question des troubles cognitifs chez des patients
traités par chimiothérapie a été évoquée pour la
première fois dans les années 1980 par Silberfarb
(20). On reproche généralement à cette étude,
comme à la plupart de celles publiées dans les années
suivantes, un manque de rigueur méthodologique
tel que la comparaisons avec des données publiées,
ou une confusion entre toxicité des traitements et
retentissements cognitifs inhérents aux réactions
psychologiques d’ordre dépressif accompagnant la
prise en charge initiale d’une maladie cancéreuse.
Depuis, nous disposons d’études randomisées et
effectuées dans le but de différencier la toxicité des
traitements, des effets cognitifs de l’anxiété, de la
fatigue, de la dépression ou de la ménopause.
En 1995, Wieneke et Dienst (21) retrouvent une
atteinte significative dans les scores d’évaluation
chez 28 femmes traitées pour cancer du sein par
les protocoles standard de CAF (cyclophosphamide,
adriamycine, 5 FU) ou du CMF (cyclophosphamide,
méthotrexate, 5 FU). Dans cette étude, l’atteinte
cognitive était indépendante de la dépression, du
protocole de chimiothérapie et de la date du traitement. Van Dam et al. (22) ont également effectué
une évaluation en moyenne 2 ans après un traitement pour cancer du sein chez des femmes qui
étaient randomisées entre chimiothérapie haute
dose plus tamoxifène, et traitement standard par
FEC et tamoxifène. Les patientes traitées par des
hautes doses étaient plus à risque de présenter
une dysfonction cognitive. Dans la même étude,
les auteurs ont pu constater un risque relatif de 3,5
chez les patientes traitées par une chimiothérapie
standard comparée au traitement local seul. Cette
étude suggère donc un effet dose-dépendant de
la toxicité de la chimiothérapie sur les fonctions
cognitives.
Schagen et al. (23) ont rapporté 39 cas de cancer du
sein traités par CMF plus ou moins tamoxifène qu’ils
ont comparé à 34 patients n’ayant pas nécessité de
traitement systémique. Les résultats démontrent un
effet toxique neuropsychologique avec 36 % versus
6 % d’atteinte au niveau de la concentration et 21 %
versus 3 % sur la mémoire. La comparaison entre les
patientes recevant ou non le tamoxifène ne retrouve
pas de différence. En 2002, Alhes et al. (24) ont
examiné les performances cognitives des survivants
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Effets secondaires et séquelles des traitements après cancer du sein
après 5 ans de cancer du sein et de lymphome en
comparant le traitement systémique au traitement
local. Une analyse détaillée multivariée retrouve une
différence significative dans la mémoire verbale et la
vitesse des processus psychomoteurs, une tendance
à la différence dans la mémoire visuelle et la visualisation spatiale. Si on utilise une échelle d’évaluation neuropsychologique similaire aux études
précédentes, une atteinte est retrouvée dans 39 %
des cas du groupe systémique contre 14 % avec un
traitement local (p < 0,002).
L’ensemble des données publiées est donc en faveur
d’un effet délétère de la chimiothérapie sur les
fonctions cognitives chez une certaine catégorie
de patients. Les domaines fonctionnels affectés
le plus souvent seraient la mémoire verbale et la
vitesse de réalisation psychomotrice. Néanmoins,
les résultats publiés dégagent deux problématiques
différentes :
– d’une part, tous les patients ne sont pas affectés
de façon équivalente, ce qui va dans le sens d’un rôle
potentiel d’une susceptibilité génétique individuelle ou
d’une atteinte neurologique préexistante, le rôle d’un
QI initialement bas étant également évoqué (25) ;
– d’autre part, la plupart des patients qui se plaignent
de troubles de mémoire ont des scores normaux
mesurés sur des échelles objectives ; il est possible
que ces patients aient des capacités supérieures à
la moyenne avant le traitement, ce qui expliquerait
qu’une altération due à la chimiothérapie n’aboutisse
pas à une baisse significative de leur score. Il n’existe
pas actuellement de données publiées comparant les
performances avant et après traitement qui permettraient de répondre à cette question.
Le programme d’entraînement de la mémoire et
de l’attention (Memory and Attention Adaptation
Training [MAAT]), met l ‘accent sur des programmes
d’apprentissage pour compenser les problèmes de
mémoire pouvant interférer avec la vie quotidienne.
Il s’agit d’insister sur l’adaptation et l’efficacité lors
de la vie quotidienne plutôt que sur la restauration
des fonctions cognitives par rapport à leur altération
mesurée sur des échelles de performance. Les techniques de MAAT dérivent des thérapies cognitivo-com-
30 | La Lettre du Sénologue • n° 44 - avril-mai-juin 2009
portementales et les résultats ont été publiés dans
des domaines divers tels que la réhabilitation après
accident vasculaire cérébral. Le MAAT est constitué
de quatre composants :
➤➤ L’éducation : une sensibilisation sur les possibles problèmes cognitifs pouvant survenir après la
chimiothérapie.
➤➤ Un auto-entraînement : pour identifier les situations à risque de défaillance cognitive.
➤➤ Un entraînement : pour développer des méthodes
naturelles de compensation de ces déficits cognitifs.
➤➤ Des techniques de relaxation.
Des méthodes similaires ont déjà montré leur efficacité dans des accidents vasculaires et des cancers
du système nerveux central. La méthode MAAT peut
être considérée comme un auto-traitement sous la
surveillance du clinicien, les données dans le cancer
du sein adjuvant demeurent néanmoins limitées.
Pour l’instant, nous demeurons donc démunis en ce
qui concerne la prise en charge de ces troubles. Il
semble pourtant que le fait de prévenir les patientes,
en insistant notamment sur leur caractère transitoire
et réversible, améliore leur vécu.
Conclusion
La prise en charge actuelle des cancers a permis
une amélioration notable de l’index thérapeutique
des chimiothérapies adjuvantes. L’incidence des
complications redoutables que sont l’insuffisance
cardiaque et les hémopathies secondaires a de ce
fait notablement diminué.
En revanche, l’incidence des problèmes de prise de
poids, de fatigue chronique et de dysfonction cognitive demeure largement sous-évaluée. On considère que près d’une femme sur deux est concernée
à des degrés divers après le traitement adjuvant.
Par ailleurs, les mécanismes de ces troubles sont
largement méconnus ce qui est un frein évident à
la mise en œuvre de traitements préventifs. Cela
nécessite de favoriser la réflexion sur la prévention
tertiaire dans le cancer du sein.
■