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N F O R M A T I O N S
La rhumatologie pédiatrique :
une nouvelle discipline
!
P o i n t s
S. Guillaume*
f o r t s
" La nouvelle classification des arthrites juvé-
Que pense-t-on de la nouvelle classification ?
niles idiopathiques (AJI) est validée (Durban
1997).
Depuis 1994, un groupe international de rhumato-pédiatres
tente de mettre au point une nouvelle classification des arthrites
juvéniles idiopathiques (AJI). Celle-ci tient compte des caractéristiques cliniques et biologiques initiales et évolutives des
différents rhumatismes inflammatoires chroniques observés
chez l’enfant. Remaniée lors de la réunion de Durban en 1997,
elle a abouti à une répartition en sept groupes des AJI (enfants
de moins de 16 ans souffrant d’une arthrite pendant au moins
six semaines consécutives) : les arthrites systémiques ou maladie de Still ; les polyarthrites “facteur rhumatoïde négatif” ;
les polyarthrites “facteur rhumatoïde positif” ; les oligoarthrites persistantes (moins de 5 articulations atteintes) ou étendues (au moins 5 articulations atteintes après le sixième mois
d’évolution) ; les arthrites avec enthésopathie (Enthesis Related Arthritis) ; les rhumatismes psoriasiques ; les rhumatismes
inclassés (encadré). L’équipe de D. Symmons (Royaume-Uni)
a comparé cette nouvelle classification à celle de l’EULAR,
publiée en 1977. Plus performante, elle permet de classer les
patients en groupes plus homogènes, et vient d’être validée
par ce groupe.
" Le pronostic des arthrites juvéniles idiopathiques est sévère : une prise en charge spécialisée est nécessaire.
" Attention aux yeux : une vérification ophtalmologique trimestrielle est justifiée.
" Les nouveaux traitements de l’AJI réfractaire :
le TNFα-récepteur soluble, le méthotrexate à
forte dose et l’autogreffe de moelle.
" La fibromyalgie de l’enfant : une réalité ?
Mots-clés : Épidémiologie - Arthrite juvénile
idiopathique.
L
e VIe Congrès de rhumatologie pédiatrique s’est tenu à
Glasgow du 6 au 11 juin derniers. Plus de 300 participants venus du monde entier ont contribué à la création
de la Société européenne de rhumatologie pédiatrique (Paediatric Rheumatology European Society ou PRES). Il s’agit
d’une société dynamique, qui a la volonté d’améliorer le
diagnostic et le pronostic des rhumatismes inflammatoires
chroniques de l’enfant. Présidée par P. Woo (Royaume-Uni),
la PRES se chargera d’organiser un congrès européen de rhumatologie pédiatrique chaque année.
Les arthrites juvéniles idiopathiques, par les multiples interrogations qu’elles suscitent, ont été au cœur de la plupart des
débats et seront l’objet de la plus grande partie de ce travail
de synthèse. Tous les abstracts (communications orales et
posters) sont disponibles dans le supplément de juin 1999 de
Annals of Rheumatic Diseases, intitulé XIVth European
League Against Rheumatism Congress.
* Unité Inserm U345, Institut Necker, Paris.
10
ARTHRITES JUVÉNILES IDIOPATHIQUES : QUOI
DE NEUF ?
Classification
des arthrites juvéniles idiopathiques
# Arthrite systémique ou maladie de Still : arthrite avec
ou précédée d’une fièvre quotidienne oscillante pendant
au moins deux semaines, et au moins un des critères suivants : rash érythémateux labile, adénopathies, hépatosplénomégalie, sérites.
Exclusions : maladies inflammatoires du nouveau-né,
syndrome hyper-IgD, FAPA et fièvres périodiques.
$ Polyarthrite sans facteur rhumatoïde (FR) : arthrite
d’au moins 5 articulations pendant les 6 premiers mois
d’évolution et absence de FR. Exclusions : présence de
FR, antécédents familiaux de psoriasis, arthrite systémique.
.../...
I
.../...
% Polyarthrites avec FR : arthrite d’au moins 5 articulations pendant les 6 premiers mois d’évolution et présence de FR lors de 2 tests à 3 mois d’intervalle. Exclusions : absence de FR, antécédents familiaux de psoriasis,
arthrite systémique.
& Oligoarthrites : arthrite de 1 à 4 articulations pendant
les 6 premiers mois d’évolution. Exclusions : antécédents
familiaux de psoriasis, antécédents familiaux de spondylarthropathie, présence de FR, arthrite systémique.
* Forme persistante : atteinte restant oligoarticulaire après
le sixième mois d’évolution.
* Forme étendue : atteinte devenant polyarticulaire (au
moins 5 articulations touchées) après le sixième mois
d’évolution.
' Arthrite avec enthésopathie : arthrite et enthésite, ou
arthrite avec au moins deux des critères suivants : uvéite
aiguë, douleur sacro-iliaque, douleur rachidienne inflammatoire, HLA B27, antécédents familiaux de spondylarthropathie, de maladie inflammatoire digestive, d’uvéite
aiguë, arthrite du garçon de plus de 8 ans.
Exclusions : FR+, FAN+, antécédents familiaux de psoriasis, arthrite systémique.
( Arthrite psoriasique : arthrite et psoriasis ou arthrite
et antécédents familiaux de psoriasis + dactylite ou oncolyse/ongle en dé à coudre. Exclusion : présence de FR,
arthrite systémique.
) Arthrite inclassée : toutes les autres ou celles qui
répondent à deux classifications différentes.
Quelques chiffres...
Les études épidémiologiques en Europe occidentale et aux ÉtatsUnis sont nombreuses mais toutes sujettes à discussion (rétrospectives, biais de recrutement...). En dépit des critiques, leurs
résultats sont remarquablement uniformes. L’incidence des AJI
oscille entre 10 et 19/100 000 enfants par an et leur prévalence
entre 56 et 113/100 000 enfants. Bien que la proportion des différentes formes d’AJI soit constante au sein d’une même population, une méta-analyse, présentée par D. Symmons, montre
qu’il existe des variations interethniques. L’oligoarthrite représente la forme la plus commune chez les Caucasiens, les polyarthrites sans et avec FR étant les plus fréquentes respectivement
chez les Indiens et les Canadiens. La première étude épidémiologique japonaise, réalisée sur 1 290 hôpitaux pédiatriques entre
1985 et 1994, montre que l’incidence et la prévalence des AJI
au Japon sont dix fois moindres qu’en Europe de l’Ouest. Sur
570 AJI, 54,4 % étaient des maladies de Still, 24,6 % des polyarthrites et 21,1 % des oligoarthrites. Toutes ces variations d’épidémiologie clinique témoignent vraisemblablement de différences génétiques interethniques.
La Lettre du Rhumatologue - n° 254 - septembre 1999
N F O R M A T I O N S
Génétique des arthrites juvéniles idiopathiques :
on progresse !
Le 12e “Workshop” consacré au système HLA dans les AJI
confirme qu’il existe des liaisons significatives entre les oligoarthrites et les molécules HLA de classe II (DRB1*13/11/8,
DPB1*0201, DQA1*0401/0501/0601 et DQB1*0301 et
0401). Certains de ces allèles sont aussi associés à la polyarthrite sans FR. En revanche, les allèles de susceptibilité à la
polyarthrite avec FR sont les mêmes que ceux de la polyarthrite rhumatoïde de l’adulte. Cela suggère qu’il pourrait donc
bien s’agir de l’authentique polyarthrite rhumatoïde de l’enfant. En revanche, aucun haplotype HLA ne semble favoriser
la survenue d’une maladie de Still.
Une autre stratégie a été utilisée par le groupe de P. Woo : celle
du gène candidat. Il s’agit de rechercher des mutations dans
des gènes codant pour des protéines que l’on suppose impliquées dans la physiopathologie d’une maladie. À titre
d’exemple, ce groupe a découvert une mutation ponctuelle
dans la région régulatrice du gène codant pour l’IL6 chez les
patients atteints de maladie de Still. Cette mutation semble
associée à une “sensibilité” excessive aux cytokines proinflammatoires (IL1 et TNFα). De même, il a isolé un polymorphisme particulier dans le promoteur du gène de l’IL10,
cytokine anti-inflammatoire majeure, chez les malades souffrant d’oligoarthrites étendues qui produisent de faibles quantités d’IL10.
Par analogie à la polyarthrite rhumatoïde de l’adulte, les implications thérapeutiques sont importantes puisqu’elles mettent
en jeu la manipulation des cytokines.
Un pas important franchi par des immunologistes
Le groupe de L. Wedderburn (Royaume-Uni) a mis au point
une technique originale et très sensible (hétéroduplex modifié) permettant de repérer une expansion clonale de lymphocytes T avec une sensibilité dix fois supérieure à celle des techniques usuelles (étude de la longueur du CDR3). Des
échantillons de sang et de liquide synovial d’enfants souffrant
d’AJI et de sujets sains ont été testés. Pour la première fois,
une expansion oligoclonale lymphocytaire a été démontrée
dans le liquide synovial de tous les patients, parfois dans plusieurs articulations lors d’une même poussée ou dans la même
articulation lors d’une rechute. Cette expansion oligoclonale
spécifiquement intra-articulaire (absente dans le sang) est différente d’un enfant à l’autre, ce qui suggère que la prolifération des lymphocytes T est induite par différents antigènes
potentiellement arthritogènes. Il reste à déterminer l’identité
de ces antigènes... Le chemin peut être encore bien long !
Flash sur les dernières études cliniques
en rhumatologie pédiatrique
Œil et arthrites juvéniles
Une étude canadienne, présentée par C. Duffy, s’est intéressée
aux complications oculaires des AJI. Il s’agit d’une étude prospective de cinq ans, menée de 1992 à 1996 au Canada, dont l’ob11
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jectif a été d’évaluer la prévalence des uvéites chroniques chez
les patients atteints d’AJI (tableaux I et II). Près de la moitié
des enfants (42%, n = 99) parmi les 237 AJI vues pendant cette
période ont développé une uvéite chronique. Les enfants atteints
d’uvéite étaient principalement de sexe féminin (76,5 %), en
moyenne âgés de cinq ans au début des arthrites et de 7,8 ans
lors de la découverte de l’uvéite. En cinq ans, aucune diminution franche de l’acuité visuelle n’a été notée chez ces patients,
témoignant de l’efficacité d’un suivi ophtalmologique trimestriel avec un traitement précoce des uvéites. Les facteurs de
risque d’uvéite chronique dans cette cohorte sont le jeune âge
de début de l’arthrite chronique et la forme oligoarticulaire.
Tableau I. Prévalence des uvéites chronique chez 237 enfants souffrant
d’arthrite juvénile idiopathique.
237 AJ
Prévalence des uvéites chroniques
Oligoarthrite
n = 95 (40 %)
n = 44 (18,4 %)
Polyarthrite
n = 54 (23 %)
n = 17 (7 %)
Spondylarthropathie
n = 50 (21 %)
n = 15 (6,2 %)
Rhumatisme psoriasique
n = 17 (7 %)
n = 23 (9,5 %)
Maladie de Still
n = 21 (9 %)
n=0
Tableau II. Répartition des différentes formes d’AJI chez 99 enfants
souffrant d’uvéite chronique.
237 AJ
Répartition des différentes formes d’AJI
Oligoarthrite
n = 95 (40 %)
n = 67 (67,6 %)
Polyarthrite
n = 54 (23 %)
n = 14 (14,7 %)
Spondylarthropathie
n = 50 (21 %)
n = 12 (11,8 %)
Rhumatisme psoriasique
n = 17 (7 %)
n = 6 (5,9 %)
Maladie de Still
n = 21 (9 %)
n=0
Facteurs prédictifs de sévérité des maladies de Still
Une étude canadienne a analysé 221 enfants atteints de formes
systémiques d’AJI suivis quatorze ans en moyenne dans trois
centres de référence (Toronto, Halifax, Ottawa). Ces
221 patients ont été répartis en cinq groupes selon la durée de
suivi. Il est clairement apparu au terme d’une analyse multi12
variée que seuls la persistance de signes systémiques durant
les six premiers mois d’évolution et un chiffre de plaquettes
supérieur à 600 000 sont de mauvais pronostic. La sévérité de
la maladie a été jugée sur son activité persistante et sur la corticodépendance. Aucun autre critère étudié (origine ethnique,
sexe, saison de début, génotype HLA, recherche d’un lien avec
une liste exhaustive de virus et bactéries arthritogènes et non
arthritogènes) n’a été considéré comme un critère de sévérité
de la maladie de Still.
Comment évaluer le retentissement des AJI ?
La PRINTO (Pediatric Rheumatology International Trials
Organisation), présidée par A. Martini (Italie), fédère les essais
thérapeutiques à l’échelon mondial (30 pays membres). Elle
s’est fixé comme objectif de traduire deux échelles mesurant le retentissement fonctionnel des AJI dans chaque
langue des pays membres : le CHAQ (Children Health
Assessment Questionnaire), qui évalue le handicap et la douleur, et le CHQ (Children Health Questionnaire), qui est une
échelle de qualité de vie. Ces échelles ont été choisies pour
leur qualité, leur validité, leur facilité et rapidité d’emploi, leur
pouvoir discriminant ainsi que leur réponse au changement.
Elles s’adaptent à tous les enfants, quel que soit l’âge de début
de la maladie, et intègrent le retentissement physique, fonctionnel, social et émotionnel des AJI.
H. Foster (Royaume-Uni) a fait part de son expérience portant
sur les patients suivis pour une AJI dans leur enfance et
vus en consultation ou en hospitalisation en rhumatologie
une fois adultes. Il est bien évident que ne sont sélectionnés
que des patients dont l’évolutivité et les séquelles de la maladie sont particulièrement invalidantes (biais de recrutement).
Deux cent cinquante-cinq patients, âgés en moyenne de
34,7 ans, ont été identifiés. La durée moyenne de l’arthrite
chronique à début juvénile est de 27,6 ans (6,7-59,4) et la répartition des différentes formes d’AJI est la suivante : 21 % de
formes systémiques, 20 % de formes oligoarticulaires persistantes, 20,1 % de formes oligoarticulaires étendues, 16,2 % et
18,1 % de polyarthrites respectivement avec et sans FR. Parmi
ces patients, 64 % des AJI ont un indice fonctionnel de Steinbrocker de stade I ou II et 36 % de stade III ou IV.
Le HAQ (Health Assessment Questionnaire) est fortement corrélé à la durée de la maladie et significativement plus élevé pour
les formes polyarticulaires, oligoarticulaires étendues et systémiques pour les formes oligoarticulaires persistantes. Plus de
la moitié des patients (52,2 %) ont une prothèse totale soit de
hanche (46,8 %), soit de genou (27,6 %), et 26 % des patients
ont toujours besoin d’une corticothérapie au long cours.
Le fait le plus marquant est que tous ces patients ont un niveau
d’éducation significativement plus élevé que les sujets
contrôles, mais aussi un taux de chômage plus important (30 %
contre 12 % dans la population contrôle). Dans 25 % des cas,
les patients qui ne sont pas au chômage font l’objet d’une discrimination sur leur lieu de travail lorsqu’ils en ont. Concernant leur vie affective, 48,3 % d’entre eux sont célibataires,
ce qui est significativement plus élevé que pour les sujets
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contrôles à tranche d’âge égale. En revanche, le taux de divorce
est très bas (4,9 %). Parmi les jeunes femmes atteintes, 70 %
n’ont jamais eu de grossesse, la fécondité et l’activité sexuelle
étant estimées normales par ailleurs. Le constat plutôt pessimiste de cette étude est que depuis trente ans, il n’y a pas eu
de réduction significative de la morbidité. La principale
conclusion de cette étude est que les AJI sont loin d’être des
maladies bénignes. Une prise en charge thérapeutique précoce permettrait d’en améliorer le pronostic. Dans ce sens, il
a été rappelé à plusieurs reprises que le recours rapide à un
avis spécialisé en rhumatologie pédiatrique est indispensable.
Les nouveaux traitements
Trois nouveaux types de traitement ont été proposés pour les
formes graves d’arthrites juvéniles idiopathiques.
Le méthotrexate à forte dose
Le méthotrexate (MTX) à forte dose dans les AJI réfractaires
est actuellement à l’étude sous l’égide du PRINTO. Cet essai
comporte deux phases. Seront inclus les patients atteints d’AJI
polyarticulaires et actives (au moins 5 articulations atteintes),
nécessitant un traitement de fond (critères non détaillés) et
n’ayant jamais pris de MTX auparavant. Seront exclus les
patients atteints de polyarthrites avec FR, d’oligoarthrites persistantes, d’AJI identifiées (rhumatisme psoriasique, spondylarthropathie, etc.).
Pendant la première phase, les enfants inclus recevront per os,
en sous-cutané (s.c.) ou en intramusculaire (i.m.) entre 8 et
12,5 mg/m2/sem. de MTX (faible dose). S’ils répondent bien au
MTX faible dose (critères définis par le protocole), ils continuent
ce traitement. S’ils y répondent mal, ils sont randomisés soit avec
des doses moyennes (15 mg/m2/sem., maximum 20 mg/m2/sem.),
soit avec de fortes doses de MTX (30 mg/m2/sem., maximum
40 mg/m2/sem.) en s.c. ou i.m. Cet essai a démarré dans quelques
pays, mais pas encore en France.
Le p75TNF-Récepteur soluble (étanercept)
Des enfants (4-17 ans) atteints d’AJI touchant au moins 5 articulations, résistants aux doses usuelles de MTX (812,5 mg/m2/sem.) ou intolérants à ce médicament, ont été traités par étanercept, le MTX ayant été arrêté au moins deux
semaines avant le début du protocole. L’administration d’AINS
et de faibles doses de corticoïdes est autorisée, mais les posologies ne sont pas modifiables. L’étanercept est administré à
la dose de 0,4 mg/kg deux fois par semaine en s.c.
Le protocole comporte deux phases : pendant la phase
“ouverte” de trois mois, l’étanercept est injecté à tous les
malades. Les bons répondeurs sont ensuite randomisés et traités soit par placebo soit par étanercept à la même dose pendant trois mois supplémentaires.
La définition de la réponse est l’amélioration de plusieurs paramètres cliniques et biologiques (VS, CHAQ, évaluation globale du patient, évaluation globale du médecin et nombre d’articulations touchées). Soixante-quatorze patients ont été
sélectionnés ; 69 (93 %) patients ont terminé la phase ouverte
14
de l’essai, et 51 (74 %) ont été jugés bons répondeurs, avec
une amélioration importante des paramètres cliniques et biologiques (40 % ont une amélioration de plus de 70 % des différents paramètres). Sur les 18 patients jugés mauvais répondeurs, 17 sont sortis de l’étude pour inefficacité et un pour
effets secondaires.
Lors de la deuxième phase du protocole, 26 patients ont reçu
du placebo et 25 de l’étanercept. Quatre-vingt-un pour cent
des enfants sous placebo ont vu leur état s’aggraver, contre
28 % sous étanercept (p = 0,03). Concernant la toxicité, seuls
7 % des patients ont développé une réaction inflammatoire au
site d’injection, et trois enfants ont fait un zona. Les patients
inclus étant tous atteints de formes graves, ce traitement paraît
particulièrement efficace. Il est indispensable de réaliser
d’autres essais afin de confirmer ces résultats, et surtout d’évaluer l’absence de majoration théorique du risque infectieux
chez ces patients.
L’autogreffe de moelle
Elle concerne les malades au-delà de toutes les ressources thérapeutiques actuelles. Vingt et une AJI ont été greffées après
différents protocoles de conditionnement. Malgré 3 décès
(2 infectieux et 1 syndrome d’activation macrophagique), les
premiers résultats semblent encourageants chez ces patients
totalement réfractaires aux immunosuppresseurs les plus puissants utilisés en rhumatologie.
Affaire à suivre...
Actualités sur la ciclosporine A (CsA)
Une étude rétrospective de phase IV analysant les modalités
d’utilisation, l’efficacité et la toxicité de la CsA dans les AJI
a été réalisée. Pour cela, 189 patients, ayant tous reçu un traitement par CsA dans le passé ou en recevant encore un, ont
été analysés.
La répartition des AJI est la suivante : 56,5 % de formes systémiques, 35 % de formes polyarticulaires, 7,5 % de formes
oligoarticulaires, 0,6 % d’arthrite avec enthésopathie et moins
de 0,5 % de rhumatisme psoriasique. L’âge moyen de la
cohorte au début du traitement par CsA est de 7 ans. La durée
moyenne du traitement est de 1,3 an, avec une dose moyenne
de 2,9 mg/kg/j. Dans 54 % des cas, la CsA est associée au
MTX et dans 71 % des cas aux corticoïdes (4,8 mg/kg/j). Malgré la CsA, 67 % des AJI sont jugées actives, avec un score
d’activité de la maladie élevé ; cependant, la CsA a permis une
épargne en cortisone dans 42 % des cas. Les effets secondaires
sont assez rares, avec une HTA dans seulement 2 % des cas et
une élévation de la créatininémie (> 0,8 mg/dl) dans 10 % des
cas. Quarante-sept enfants (35 %) ont dû interrompre leur traitement par CsA pour effets secondaires (hypertrichose,
troubles digestifs et augmentation de la créatininémie) ou pour
un mauvais suivi du traitement. Aucun arrêt n’a été attribué à
des problèmes tensionnels.
Le suivi des enfants qui ont dû arrêter leur traitement par CsA
a montré que, dans 40 % des cas, l’arrêt n’est pas suivi d’un
rebond de la maladie ; toutefois, dans 13 % des cas, la malaLa Lettre du Rhumatologue - n° 254 - septembre 1999
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die s’est aggravée, et dans 16 % des cas, au contraire, elle s’est
améliorée. À noter que les critères d’efficacité ou d’inefficacité n’ont pas été précisés. Seuls 6 % des enfants sous CsA
sont entrés en rémission de leur maladie.
En conclusion, la CsA est utilisée aux États-Unis et en Europe
dans les formes systémiques et polyarticulaires ; elle permet
de diminuer la corticothérapie dans presque un cas sur deux,
mais semble totalement inefficace dans plus de la moitié des
cas. D’autres alternatives thérapeutiques devraient être évaluées, peut-être à l’image des traitements actuels combinés de
la polyarthrite rhumatoïde de l’adulte (association de divers
traitements de fond).
LA FIBROMYALGIE DE L’ENFANT EXISTE-T-ELLE ?
P. Malleson (Canada) a présenté une synthèse des dernières
publications sur le sujet. La fibromyalgie (FM) semble exister
chez l’enfant ! Elle représente 5 à 8 % des motifs de consultation de rhumatologie pédiatrique au Canada, avec un sex-ratio
de 4 filles pour 1 garçon. C’est une affection des pays développés qui n’est pas observée dans le tiers-monde. Rare avant
N F O R M A T I O N S
5 ans, sa fréquence augmente après 10 ans. La FM serait associée au syndrome d’hypermobilité, mais cela reste controversé.
Comme chez l’adulte, on retrouve fréquemment des problèmes
psychologiques sous-jacents. V. Gerloni (Italie) a présenté une
étude intéressante réalisée sur 2 408 enfants scolarisés afin de
déterminer la prévalence de la FM en Italie.
L’étude a comporté deux phases : une phase de recrutement,
où un questionnaire a été distribué aux 2 408 enfants, permettant d’identifier les cas “possibles” de FM. Soixante-six enfants
ont été recrutés à l’issue de la première phase, soit 2,73 %. La
deuxième phase est diagnostique et repose sur une consultation auprès d’un rhumato-pédiatre. Trente des 2 408 enfants
(1,24 %) ont répondu aux critères diagnostiques de la FM de
l’ACR, parmi lesquels 22 filles (73 %) et 8 garçons. La prévalence de la FM est donc de 1,9 % chez la fille et de 0,6 % chez
le garçon. Une stratification par tranches d’âge a été réalisée
et confirme que la prévalence de la FM augmente avec l’âge.
Les signes associés à la FM sont les maux de tête, les troubles
du sommeil, les troubles digestifs et, à un moindre degré, la
fatigue, le stress et la dépression. Certes, la FM est rare chez
l’enfant, mais elle existe bel et bien ! Il reste, bien sûr, à savoir
quelle est l’origine de ce syndrome encore très controversé. "
63 rd A m e r i c a n C o l l e g e o f R h e u m a t o l o g y
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