CELLULES TUMORALES CIRCULANTES DANS LE CANCER DU
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Sommaire
"Histoire naturelle" des métastases des cancers du sein suivant la localisation
métastatique et la biologie de la tumeur primitive.
Méthodologie des Ponctions et Biopsies de cancers du sein métastatiques.
Bilan d'extension nécessaire après découverte d'une métastase d'un cancer du
sein.
Variations phénotypiques et génotypiques entre la tumeur primitive et les
métastases des Cancers du Sein. Conséquences sur la prise en charge.
Cellules Tumorales Circulantes dans les cancers du sein : Techniques de mise
en évidence et Biologie des CTC.
Cellules tumorales circulantes dans le cancer du sein métastatique : étude
quantitative avant et pendant traitement.
L’inclusion dans les protocoles de recherche clinique peut-elle permettre
d’optimiser la prise en charge des patientes présentant un cancer du sein
métastatique ?
Imagerie interventionnelle des métastases viscérales des cancers du sein.
Place de la radiofréquence et des embolisations.
Rôle du Chirurgien dans les Métastases Viscérales du sein.
Place de la chirurgie dans les métastases cérébrales du cancer du sein.
Métastases cérébrales des cancers du sein : place du traitement local et
systémique en fonction de la présentation phénotypique.
Traitement systémique des métastases cérébrales de cancer du sein.
Traitements percutanés des métastases osseuses du cancer du sein.
Prise en charge chirurgicale des métastases d’origine mammaire du cotyle et
de l’extrémité supérieure du fémur.
Les traitements ciblant le récepteur HER2 présents et futurs.
Faut-il associer les antiHER2 entre eux et/ou avec une chimiothérapie ?
Certitudes actuelles et stratégies du futur.
Quand peut-on considérer qu’un cancer HER2 positif est résistant au
Trastuzumab et quelles options thérapeutiques pourrait-on proposer pour
prévenir ou pour prendre en charge cette situation ?
Doit-on traiter différemment les tumeurs métastatiques HER2 + RH - et HER2 +
RH + ?
Cancers Triple négatifs M+ : bilan anatomo –pathologique nécessaire.
Prise en charge médicale des cancers du sein triple négatifs métastatiques,
hors inhibiteurs de PARP.
Inhibiteurs de la Poly(ADP-ribose) Polymerase et cancer du sein.
Cancer du sein métastatique en première ligne : Quand faut il associer un anti
angiogénique à la CT et laquelle? Dogmes anciens et doutes actuels.
Quelle est la place des Chimiothérapies Orales dans la prise en charge d’un
cancer du sein Métastatique de la 1er à la 3eme Ligne ?
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Sommaire
Peut-on poursuivre indéfiniment les traitements en phase avancéee ?
Fondements Historiques et sociaux d’un « Droit à l’Obstination
Déraisonnable »
Spécificités des soins oncologiques de support en situation métastatique :
aspects cliniques et organisationnels.
L’annonce d’une rechute d’un cancer du sein : le pont de vue du psychiatre.
Le point de vue de l’infirmière spécialisée sur l’annonce de la rechute.
Définition et stratégie pratique en matière de douleurs rebelles.
Complications secondaires à l’emploi des antiangiogéniques : diagnostic,
prévision et prise en charge.
Syndrome d’Épuisement Professionnel des Soignants.
Document extrait des recommandations nationales de St Paul de Vence 2011.
Les cancers du sein métastasés d’emblée : prise en charge chirurgicale locorégionale.
Rôle de la Radiothérapie Locorégionale dans la prise en charge des cancers du
sein d’emblée métastatiques.
Cancers du sein des personnes âgées. Qui soigner ? Quand la décision est liée
à la personne. Importance des scores gériatriques.
Cancers du sein des personnes âgées. Comment soigner ?
Quand la décision est liée au protocole proposé. Importance des données
pharmacologiques influencées par l’âge.
Évaluation de l’efficacité des traitements effectués par la biologie :
les marqueurs sérologiques circulants.
Décision d’arrêt des traitements spécifiques.
Critères cliniques et biologiques.
Les décisions d’arrêt des traitements spécifiques.
Critères subjectifs et psychologiques.
L’information au patient: des mots souvent difficiles à dire et à entendre.
Référentiels pour la prise en charge des cancers du sein Métastatiques.
Recommandations du NCCN.
Recommandations de l’ “European Society of Medical Oncology” (ESMO) sur
les cancers du sein Métastatique
RPC SPDV : Cancer du sein traitements de première ligne métastatique.
Recommandations des référentiels régionaux sur le Cancer du sein
métastatique. Similarités et variabilités.
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P423
"HISTOIRE NATURELLE" DES METASTASES DES CANCERS DU SEIN
SUIVANT LA LOCALISATION METASTATIQUE ET LA BIOLOGIE DE LA
TUMEUR PRIMITIVE
Auteurs
R. Largillier, J. Gal, E. Chamorey, E. Teissier, A. Courdi, F. Ettore,
P. Follana, B. Flipo, J. Barriere, M. Namer, J.M. Ferrero
4
Introduction
Depuis 30 ans, la prise en charge des cancers du sein en situation adjuvante et métastatique s’est
considérablement modifiée avec l’apparition de nouvelles thérapeutiques d’hormonothérapie, de
chimiothérapie et de thérapeutique ciblée. L’objectif de cette étude est d’évaluer les facteurs pronostiques
classiques influençant la survie des patientes et donc la décision thérapeutique au diagnostic de la
métastase ainsi que l’évolution de la survie liées aux modifications thérapeutiques pendant la période de
l’étude.
L’ensemble de ces résultats a été publié en 2008, l’article est disponible dans son intégralité sur Pub Med.
Prognostic factors in 1,038 women with metastatic breast cancer. Largillier R, et al. Ann Oncol. 2008 Dec 19
(12):2012-9.
Cette présentation est l’actualisation des données à 5 ans avec l’intégration du test HER2 disponible pour
la période 2000-2005.
Patientes et méthodes
Il s’agit d’une étude rétrospective à partir d’analyses des bases de données du Centre Antoine Lacassagne.
Plus de 5.000 patientes ont été opérées avec un traitement loco-régional standard entre 1980 et 2005. Elles
ont été prises en charge avec le traitement adjuvant standard proposé au moment du diagnostic initial.
Parmi ces patientes, 1.223 ont évolué sur un mode métastatique. Ces patientes métastatiques ont
constitué notre cohorte d’étude. Les caractéristiques initiales des tumeurs, les thérapeutiques adjuvantes
et le devenir de ces patientes ont été étudiés pour la survie spécifique en analyse univariée par le test de
LogRank et en analyse multivariée en utilisant un modèle de Cox.
Pour les 5.000 patientes incluses dans la base de données, la prise en charge s’est considérablement
modifiée sur la période de 30 ans avec une réduction de la taille tumorale et de l’importance de
l’envahissement ganglionnaire axillaire suite à la mise en place d’un dépistage organisé des cancers du sein.
Facteurs pronostiques initiaux.
Population globale (n=5089)
Taille tumorale
[80-84]
[85-89]
[90-94]
[95-99]
ADP Axillaire
[73-79]
[00-06]
[80-84]
[85-89]
[90-94]
[95-99]
[00-06]
N2-N3
N1
>T1
N-
T1
[73-79]
Traitements adjuvants
[80-84]
[85-89]
[90-94]
[95-99]
Evolution métastatique
[73-79]
[00-06]
Chimio+Hormono
hormono
Oui
Chimio
Non
Pas de Trt
[73-79]
5
[80-84]
[85-89]
[90-94]
[95-99]
[00-06]
Sur la même période, on remarquera la très nette intensification des traitements adjuvants par
hormonothérapie et chimiothérapie puisque actuellement la quasi-totalité des patientes présentant un
cancer du sein bénéficieront d’un traitement complémentaire. On assiste donc sur le temps de l’étude à
une plus faible fréquence d’évolution métastatique dans notre population particulièrement pour les
métastases précoces survenant dans les cinq premières années de suivi.
Fréquence d’évolution métastatique en fonction
du délai d’apparition de la métastase
[85-89]
[90-94]
[95-99]
[00-04]
>5 ans
2-5ans
<2ans
[80-84]
L’ensemble des innovations thérapeutiques mises en place depuis 30 ans aussi bien au niveau du dépistage
organisé, de la prise en charge loco-régionale, adjuvante ou en situation métastatique se traduit fort
heureusement par une amélioration de la survie globale chez les patientes atteintes d’un cancer du sein
entre 1980 et 2005.
0.8
1.0
Survie globale des cancers
du sein opérés 1980-2005 (n=4360)
0.4
0.6
1980-1984
1985-1989
1990-1994
1995-1999
2000-2004
0.0
0.2
p<0.001 (Test LogRank)
0
20
40
60
Mois
6
80
100
120
Résultats (analyse de facteurs pronostic chez les patientes métastatiques)
Les variables pronostiques significatives de la survie sur le plan statistique en situation métastatique sont
l’atteinte ganglionnaire axillaire initiale, les récepteurs hormonaux, le type de la première localisation
métastatique, le traitement adjuvant post opératoire, le délai de l’apparition de la métastase, le grade SBR,
la taille tumorale, l’âge au diagnostic de la métastase et la période de la prise en charge thérapeutique.
Le test HER2 n’a été pratiqué dans notre étude qu’à partir des années 2000, il n’a pas d’impact pronostic
sur la survie chez des patientes qui ont été traitées par Herceptine.
Variables pronostiques significatives de la survie
spécifique après métastases
Log Rank Test
R. Hormonaux
<0.0001
Loc Métastatique
<0.0001
Trt adjuvant
<0.0001
N axillaire
<0.0001
Délais de la métastase
<0.0001
Grade SBR
0.00022
Taille tumorale
0.00121
Age
0.00167
Périodes de 5 ans
<0.0001
HER2 (20%)
0.340217
Analyse univariée (n=1038)
En analyse multivariée les variables pronostiques significatives de la survie en situation métastatique sont
le type de la première localisation métastatique, les récepteurs hormonaux, la notion de traitement
adjuvant antérieur et l’âge.
7
Variables pronostiques significatives de la survie
spécifique après métastases analyse multivariée
n=765 (291 exclue données manquantes
HR
HR IC 95%
p
peau gg
-
-
-
ref.
os
1.458
1.133
1.876
0.008500
Localisation de la poumon
métastase
foie
1.896
1.43
2.514
0.000770
3.264
2.408
4.424
0.000000
multiple
4.183
3.105
5.635
0.000000
cerveau
7.645
4.627
12.629
0.000000
rh négatif
-
-
-
ref.
rh positif
0.575
0.468
0.707
0.000100
pas de trt
-
-
-
ref.
Ct+/- hormo
1.872
1.481
2.366
0.003500
hormo
1.51
1.195
1.908
0.017000
RH
Trt
(N ?)
adjuvant
< 50 ans
ref.
Age
>= 50 ans
1.206
1.019
1.426
< 1985
Période
traitement
métastase
de
ref.
< 1990
0.795
0.587
1.078
0.560000
< 1995
0.61
0.449
0.828
0.240000
< 2000
0.532
0.389
0.726
0.160000
< 2005
0.542
0.388
0.759
0.240000
< 2 ans
Délais de
rechute
la
0.000055
ref.
2-5 ans
0.96
0.765
1.202
0.720000
> 5 ans
0.89
0.702
1.135
0.350000
Analyse univariée (n=765)
Modèle de COX
8
La notion du délai d’apparition des métastases après le traitement initial n’apparaît pas comme un facteur
pronostique indépendant mais peut refléter à lui seul le degré d’agressivité de la maladie exprimant la
valeur d’un "index pronostique naturel" de la maladie. On voit ici que le risque de décès précoce après la
survenue de la métastase est corrélé à la précocité de la rechute de manière linéaire.
-1
-2
-4
-3
Hasard Ratio (CI95%)
0
1
Evolution du risque de décès (survie spécifique)
en fonction du délai d’apparition de la métastase
0
50
100
150
200
250
300
Delai apparition métastases (Mois)
1.0
Survie spécifique après métastases en fonction du délai
d’apparition des métastases (n=1225)
0.8
<2ans
2-5ans
>5 ans
0.0
0.2
0.4
0.6
p<0.001 (Test LogRank)
0
10
20
30
40
50
60
Mois
Et si l’on s’intéresse uniquement aux variables significatives influençant la décision thérapeutique chez une
patiente au diagnostic de la métastase, au-delà du délai qui donne donc une idée immédiate du pronostic,
on peut donc prendre en considération l’âge de la patiente, la localisation de la métastase initiale, la notion
du traitement adjuvant antérieur et la positivité des récepteurs hormonaux. Le récepteur HER2 étant un
facteur prédictif de la réponse aux thérapeutiques ciblées.
9
Pour l’âge, le pronostic est globalement plus défavorable chez les patientes très jeunes (< 35 ans) et les
chez les patientes ménopausées, paradoxalement le pronostic le plus péjoratif se rencontre chez les
patientes de plus de 75 ans.
1.0
Influence de l’âge – Survie spécifique après métastases
(n=1021)
0.8
<35 ans
35-50ans
50-75ans
>75ans
0.0
0.2
0.4
0.6
p<0.001 (Test LogRank)
0
10
20
30
40
50
60
Mois
En fonction des traitements adjuvants antérieurs, le pronostic est meilleur chez les patientes qui n’ont
jamais reçu d’hormonothérapie ou de chimiothérapie. Lorsque les patientes ont déjà reçu un traitement
adjuvant cela influence le pronostic de la phase métastatique probablement par sélection de patientes
réfractaires ou résistantes à ces traitements.
1.0
Survie spécifique après métastases en fonction du
traitement adjuvant (n=1019)
0.8
pas de TRT
Chimio
Hormono
Chimio+Hormono
0.0
0.2
0.4
0.6
p<0.001 (Test LogRank)
0
10
20
30
Mois
10
40
50
60
Les deux facteurs pronostics majeurs sont la localisation du 1er organe atteint par la métastase et la
positivité des récepteurs hormonaux qui influencent le pronostic et la réponse au traitement.
1.0
Survie spécifique : patientes métastatiques quelque soit les
récepteurs en fonction de la localisation de la métastase (n=983)
0.8
peau + ADP loco régionale
pulmonaire
hépatique
os
cerveau
méta-multiples
0.0
0.2
0.4
0.6
p<0.001 (Test LogRank)
0
10
20
30
40
50
60
Mois
1.0
Survie spécifique : patientes métastatiques RH + en
fonction de la localisation de la métastase (n=753)
Peau : 55,12
Pulmonaire : 25
Hépatique : 15
Os : 34
Cerveau : 4
Multiples : 11
0.8
peau + ADP loco régionale
pulmonaire
hépatique
os
cerveau
méta-multiples
0.0
0.2
0.4
0.6
p<0.001 (Test LogRank)
0
10
20
30
40
50
60
Mois
Chez les patientes sensibles aux traitements hormonaux, il existe une nette différence de pronostic en
fonction de l’organe atteint avec une survie généralement comprise entre 2 et 3 ans en moyenne.
Chez les patientes récepteurs hormonaux négatifs, le pronostic est nettement plus péjoratif et la différence
entre les organes atteints est moins nette.
11
1.0
Survie spécifique : patientes métastatiques RH - en
fonction de la localisation de la métastase (n=154)
0.8
peau + ADP loco régionale
pulmonaire
hépatique
os
cerveau
méta-multiples
Os : 21 mois
Peau : 23 mois
Pulmonaire : 11 mois
Hépatique : 5 mois
Multiples : 4 mois
Cerveau : 3 mois
0.0
0.2
0.4
0.6
p<0.001 (Test LogRank)
0
10
20
30
40
50
60
Mois
Chez les patientes HER2 surexprimées (étude uniquement entre 2000 et 2005), le pronostic est identique
aux patientes sensibles aux hormones cependant, le type d’organe atteint influence beaucoup moins la
survie.
1.0
Survie spécifique après métastases chez les patientes
HER+ (n=48)
Os : 38,5 mois
Pulmonaire : 36 mois
Hépatique : 26 mois
Multiples : 26 mois
Peau : 24 mois
Cerveau : 3 mois
0.2
0.4
0.6
0.8
peau + ADP loco régionale
pulmonaire
hépatique
os
cerveau
méta-multiples
0.0
p=0.027 (Test LogRank)
0
10
20
30
40
50
60
Mois
L’évaluation de la survie des patientes métastatique prise en charge entre 1980-2005 met en évidence une
amélioration de la médiane de survie des patientes en fonction du moment de leur prise en charge
uniquement après les années 90 pour les patientes récepteurs hormonaux positifs. La prise en charge des
patientes récepteurs hormonaux négatifs ne s’est pas améliorée en 30 ans avec des médianes de survie
globale inférieure à 1 an.
12
1.0
Survie spécifique après métastases (n=1023)
[80-84]
8 mois
[85-89]
6 mois
[90-94] 13 mois
[95-99] 10 mois
[10-2004] 7 mois
0.8
1980-1984
1985-1989
1990-1994
1995-1999
2000-2004
0.0
0.2
0.4
0.6
p=0.16 (Test LogRank)
0
10
20
30
40
50
60
Mois
1.0
Survie spécifique après métastases
chez les patientes RH-(n=145)
[80-84]
8 mois
[85-89]
6 mois
[90-94]
13 mois
[95-99]
10 mois
[20000-2004] 7 mois
0.8
1980-1984
1985-1989
1990-1994
1995-1999
2000-2004
0.0
0.2
0.4
0.6
p=0.5(Test LogRank)
0
10
20
30
40
Mois
13
50
60
1.0
Survie spécifique après métastases
chez les patientes RH+ (n=773)
[80-84]
[85-89]
[90-94]
[95-99]
[20000-2004]
0.8
1980-1984
1985-1989
1990-1994
1995-1999
2000-2004
17 mois
22 mois
31 mois
30 mois
32mois
0.0
0.2
0.4
0.6
p=0.001 (Test LogRank)
0
10
20
30
40
50
60
Mois
1.0
Survie spécifique après métastases (n=260) Délais < 2 ans
0.6
0.8
DIAG META[1980-1984] et META < 2ans
DIAG META[1985-1989] et META < 2ans
DIAG META[1990-1994] et META < 2ans
DIAG META[1995-1999] et META < 2ans
DIAG META[2000-2004] et META < 2ans
0.0
0.2
0.4
p=0.284 (Test LogRank)
0
10
20
30
40
Mois
14
50
60
1.0
Survie spécifique après métastases (n=348) Délais > 5 ans
0.4
0.6
0.8
p=0.18 (Test LogRank)
0.0
0.2
DIAG META[1980-1984] et META>5ans
DIAG META[1985-1989] et META>5ans
DIAG META[1990-1994] et META>5ans
DIAG META[1995-1999] et META>5ans
DIAG META[2000-2004] et META>5ans
0
10
20
30
40
50
60
Mois
Conclusion
Les facteurs pronostiques significatifs de la survie spécifique en situation métastatique d’un cancer du sein,
que l’on peut retenir pour aider les décisions thérapeutiques, sont le type de localisation métastatique, la
notion de positivité des récepteurs hormonaux, de traitement adjuvant antérieur, et l’âge au diagnostic des
métastases. Le délai d’apparition des métastases par rapport au traitement initial n’est pas significatif en
analyse multivariée et n’est que le reflet de l’ensemble des autres variables. Nous n’avons mis en évidence
une amélioration significative de la survie des patientes depuis 30 ans uniquement chez les patientes
récepteurs hormonaux positifs après les années 90.
15
MÉTHODOLOGIE DES PONCTIONS ET BIOPSIES DE CANCERS DU SEIN
MÉTASTATIQUES
Auteur
Patrick IANNESSI
16
La problématique métastatique générale et appliquée au cancer du sein
Métastases et biopsies
De manière générale, on privilégie la biopsie de la métastase plutôt que du primitif car cela permet à la fois
le diagnostic positif par l’histologie et cela confirme également le statut de la maladie. Si le primitif est
inconnu, cela orientera les recherches pour confirmer ce dernier grâce à l’histologie.
Devant une présentation métastatique secondairement à la déclaration d’un primitif, un contexte
équivoque nécessite également une confirmation : double antécédent de primitif, localisation ou
présentation inhabituelle pour le primitif connu, diagnostic différentiel.
Les développements technologiques ont permis de remplacer les biopsies jadis réalisées par les chirurgiens
par des abords mini-invasifs percutanés aidés d’un guidage radiologique. Ces gestes sont effectués en
ambulatoire dans les services de radiologie et représentent désormais une partie incontournable de leur
activité.
Cancer du sein et biopsie des métastases
C’est l’imagerie au cours du bilan d’extension initial et de la surveillance qui permet de dépister les
métastases.
Le statut métastatique du patient présentant un cancer du sein est un facteur pronostic péjoratif majeur
puisqu’en moyenne la médiane de survie est de 16 à 30 mois selon les études.
Les localisations préférentiellement atteintes sont le squelette (40%), les viscères (40%, poumon >foie>
cerveau) et les tissus mous (15%, peau et ganglions).1, 2
Par ailleurs, les métastases des cancers du sein sont d’emblée multiples dans 15 à 30 % des cas imposant un
bilan d’extension complet pour permettre de cibler une lésion simple d’accès pour la biopsie.
Concernant la métastase, la durée courte de l’intervalle libre avant sa découverte, le nombre de
localisations et les localisations viscérales sont de moins bon pronostic.
Même si les progrès en matière de traitement ont permis un allongement sensible de la survie des
patientes métastatiques, ce statut reste un marqueur de risque de décès précoce. Il est aussi un facteur
prédictif de réponse au traitement et le dépistage précoce des métastases parait justifié pour instituer
rapidement un traitement systémique et discuter d’un traitement local par radiothérapie, radiologie
interventionnelle ou chirurgie.
Parallèlement à l’évolution des thérapies ciblées, la mise en évidence de différences géno-phénotypiques
entre la tumeur primitive et ses métastases soulève la question des différences de réponse au traitement
de la maladie métastatique et du primitif. C’est l’objectif des essais ESOPE : (évolution phénotypique et
génotypique des cancers du sein au cours du processus métastatique et optimisation du ciblage
thérapeutique) SAFIR01 (analyse des anomalies génétiques présentes au sein des métastases chez 400
patientes porteuses de cancer du sein métastatiques et traitement ciblé sur l’anomalie génétique). Ce
challenge est en partie rendu possible que grâce à l’avancée de la technique de biopsie guidée par
l’imagerie.
17
La méthodologie des ponctions
Le guidage : la meilleure technique est finalement celle que l’on maitrise le mieux
La cible métastatique est objectivée une première fois par l’imagerie de diagnostic réalisée souvent dans
une position différente de l’imagerie de planification qui sera effectuée le jour de la ponction. Le choix de la
modalité est l’affaire du radiologue, il est fonction de la disponibilité, de la localisation métastatique, de ses
préférences.
Il existe 4 modalités de guidages : Echographie, Scanner, Fluoroscopie, IRM. Chaque modalité a ses
avantages et ses limites (Tableau 1). En pratique, les plus utilisées sont l’échographie pour les biopsies
superficielle et d’organes (foie, rein) et le scanner pour tout le reste.
En effet, l’échographie est si possible privilégiée pour son caractère non irradiant, facilement disponible et
la sécurité qu’elle procure par la visualisation de la progression de l’aiguille en temps réel. Mais parfois,
certaines lésions détectées par une modalité d’imagerie ne sont pas visibles par une autre. C’est
fréquemment le cas des lésions hépatiques. On peut alors s’aider de l’injection de contraste ultrasonore
pour sensibiliser la technique ou bien d’une fusion d’image avec le scanner diagnostic3.
Toutefois, dès que la cible est profonde le scanner est mieux adapté à la biopsie et l’irradiation pour est
faible dès lors que le guidage séquentiel est utilisé (progression de l’aiguille contrôlée par la réalisation de
plusieurs coupes successives millimétriques). De cette manière, on repère parfaitement les structures
dangereuses à éviter (vaisseaux, nerfs, tube digestif, voies excrétrices urinaires). Parfois si la fonction rénale
le permet, on peut s’aider d’une injection de produit de contraste au temps vasculaire, parenchymateux ou
d’excrétion urinaire. Une des principales limites du guidage sous scanner est qu’il ne permet pas aisément
de ponctionner avec un trajet sortant du plan de coupe x,y (Figure 1). L’inclinaison cranio-caudale du statif
est possible mais limitée et encore peu de scanners sont véritablement optimisés pour la planification des
trajets complexes. Il existe un mode de scanner dit Fluoro-CT qui permet un guidage en temps réel mais
entraine un surplus d’irradiation (opérateur à proximité du tube à RX) si bien qu’on le réserve aux cas
difficiles4.
On peut s’aider d’un guidage fluoroscopique soit en complément du scanner (arceau de scopie) soit en
usage autonome comme c’est le cas sur les nouvelles tables capteurs plan commercialisées. Dans ce
dernier cas, les constructeurs fournissent désormais des aides à la planification qui matérialisent le trajet
de l’aiguille avant même la ponction et permettent rapidement et surement d’atteindre la cible. Par ailleurs
ces tables autorisent maintenant un contrôle tridimensionnel équivalent au scanner grâce à la rotation du
tube à rayon X et il est probable qu’un certain nombre de biopsies soit bientôt réalisées sur ces tables
nouvelles génération car elles ont l’avantage d’être souvent intégrées dans un environnement stérile type
bloc opératoire et libère des plages de scanner. Toutefois, l’utilisation de cette modalité n’est optimale que
pour les ponctions des nodules pulmonaires et de l’os qui sont bien visualisés grâce au différentiel de
densité qu’il existe entre la métastase et son environnement ou à la densité même de l’os5, 6.
L’IRM est quant à lui déjà utilisé pour les biopsies de primitif mammaire mais en ce qui concerne les
métastases viscérales son utilisation est peu développé. D’abord en raison de sa faible disponibilité, ensuite
en raison de l’absence de module dédié chez la plupart des constructeurs et enfin car le matériel utilisé doit
être amagnétique. Toutefois, son utilisation a l’avantage d’être non irradiante, temps réel et permet une
planification de trajets complexes très récurrents. Ceci rend la technique avantageuse pour l’atteinte du
dôme hépatique et des surrénales par voie ascendante. Enfin, sa résolution en contraste permet de mettre
en évidence des lésions non visibles autrement (foie, rein, pancréas)7, 8. Il est à parier que les biopsies
guidées par scanner d’aujourd’hui sont probablement les indications des biopsies IRM de demain.
18
La connaissance des aiguilles est fondamentale.
Il existe aujourd’hui de très nombreuses aiguilles permettant de prélever une lésion. On a choisi de
volontairement simplifier la présentation du matériel en privilégiant le côté pratique.
Les critères de décision sont ainsi représentés dans le logigramme (Figure 2).
On choisit une aiguille en fonction de sa taille en centimètres adaptée à la longueur du trajet de ponction et
de son calibre exprimé en Gauge (Tableau 2). Au plus ce dernier est important et au plus le risque
hémorragique est important9, 10. Toutefois, la taille conditionne aussi le type de prélèvement et permet de
distinguer deux types d’échantillonnages très différents : pour les plus petits calibres, le prélèvement
cytologique qui ne préserve pas l’architecture tissulaire et à contrario le prélèvement biopsique pour les
calibres plus importants.
Le succès d’une biopsie repose réellement sur la connaissance de son matériel et au final un petit nombre
d’aiguilles sont nécessaires pour l’activité biopsique (Image 1) :
Aiguilles d’aspiration fines souples et biseautées (spinales ou Chiba) de 20 et 22G pour la cytologie
et la microbiologie.
Pistolets à biopsie (aiguilles à guillotine) semi automatiques coaxiales 16, 18 et 20G pour les
biopsies viscérales, d’os lytique et des parties molles.
-
Aiguilles spécifiques osseuses et mèches de pénétration.
Dans le cas du prélèvement cytologique : une aiguille fine placée dans la cible et un va et vient
multidirectionnel en aspiration est effectué pour faire remonter des cellules tumorales.
Dans le cas de la biopsie, le système peut être actionné par un pistolet automatique, semi-automatique ou
manuel. Les aiguilles semi-automatiques sont les plus utilisées car le déploiement en deux temps du stylet
puis de la guillotine permet une certaine sécurité tout en fournissant un prélèvement de qualité (image 2).
Le déploiement en un temps dit automatique est intéressant pour éviter qu’une lésion dure ne roule dans
un environnement plus mou. C’est ce système qui est utilisé dans le sein. Le déploiement manuel est le plus
sécuritaire mais n’est utile qu’avec une modalité permettant le contrôle en temps réel de la pointe
d’aiguille tel que l’échographie.
La taille de la chambre de prélèvement (en général 2 cm) est aussi variable d’une aiguille à l’autre voir
modifiable en fonction de l’anatomie lésionnelle.
Le système coaxial consiste à utiliser une aiguille d’accès dans le kit de biopsie. Cette aiguille est constituée
d’un mandrin pointu et d’une canule coaxiale que l’on place en face de la cible. Les avantages sont
multiples : une seule ponction et plusieurs prélèvements, embolisation du trajet de la ponction en cas de
saignement par la canule, pas de risque de dissémination sur le trajet de la ponction (Figure 3).
19
Le choix est dicté par des contraintes lié au terrain, au contexte clinique, à la cible
Cette étape primordiale nécessite des informations croisées issues du dossier radiologique et clinique.
Le rendement diagnostic tout organe et toute pathologie confondue est de 80%9.
A. Contraintes liées au terrain :
En effet, les procédures de biopsie ne sont pas dénuées de risque et le principe de « primum non nocere »
doit être appliqué. L’indication doit donc être justifiée et ce temps d’analyse doit permettre d’éclairer le
patient concernant le rapport risque et bénéfice et de vérifier l’absence de contre-indications. Il est
idéalement fait au cours d’une consultation pré geste distante d’au moins 48h mais dans la pratique on la
réserve aux patientes psychologiquement fragiles ou demandeuse d’une consultation. L’information étant
partagée par le clinicien, le patient sera vu le jour du geste par le radiologue afin de vérifier au
consentement du patient. Des fiches informatives à destinée des patients sont disponibles sur le site de la
société française de radiologie (www.sfrnet.org).
On s’assure de l’absence de contre-indications :
Insuffisance rénale contre-indiquant une injection de produit de contraste iodé, Insuffisance respiratoire
rendant une ponction pulmonaire dangereuse ou le maintien du décubitus dorsal impossible.
On gère le risque hémorragique
Dans tous les cas, on prescrit un bilan d’hémostase avant le geste qui devra être vérifié le jour J. L’arrêt ou
le relais de la médication anticoagulante est faite en accord avec le prescripteur de cette médication. Il
existe des études et des recommandations des sociétés savantes anglo-saxonnes concernant les gestes de
radiologie interventionnelle non vasculaire11. Dans la pratique la conduite à tenir est dictée en fonction du
niveau de risque du geste. Elle est représentée dans le tableau 3.
Mais les patientes qui présentent un cancer du sein ont une fragilité propre qui impose de
redoubler de précautions :
La prévalence de l’immunodépression dans la population de patients cancéreux augmente le risque
infectieux et le risque hémorragique (aplasie et thrombopénie, CIVD, hypersplénisme)12. Les traitements
systémiques ont des effets médullaires surajoutés. Ceux-ci imposent une visibilité sur le programme de
chimiothérapie avec contrôles ad hoc de NFS et hémostase pour programmer l’acte de RI à distance du
nadir. Les règles d’hygiène doivent être encore plus strictes. Par ailleurs, le risque majoré de maladie
thrombo-embolique lié au cancer ou à la chimiothérapie (tamoxifène) est responsable d’une médication
anticoagulante problématique pour les ponctions13.
Le cancer est une maladie chronique associée de nombreuses comorbidités qui entraine une dénutrition
responsable d’une cicatrisation plus longue et d’une fragilité majorée imposant d’éviter à tout prix la
survenue de complications qui prolongerait l’hospitalisation14.
La douleur est chronique et une organisation de la prise en charge antalgique pré, post et per-procédure est
requise. Cela d’autant que toutes les procédures sont réalisées sous anesthésies locales et l’appréciation du
niveau de la douleur au moment du geste est toujours difficile et dépendante du patient. Le radiologue
peut donc s’aider d’une prémédication anxiolytique, de l’utilisation de crème anesthésiante s’il connait le
site de ponction, d’anesthésiques à durée d’action prolongée. Mais le plus important reste le dialogue avec
le patient et il est important d’expliquer au patient qu’il ne doit pas ressentir de douleur et que l’on peut le
soulager15.
20
Les malades métastatiques sont en proie à une charge émotionnelle particulièrement forte exacerbée par
l’attente du résultat du prélèvement16, 17. Les opérateurs sont responsables de l’indication, de l’information
délivrée au malade, de l’intervention et de ses conséquences ainsi que du suivi prolongé du malade. La
consultation de radiologie interventionnelle n’est pas la règle pour les actes de radiologie interventionnelle
diagnostic mais en fonction de la sensibilité du patient il faut savoir se rendre disponible pour accompagner
le patient dans la réalisation de ce geste. Il faut également, une coordination des discours de tous les
personnels impliqués (soignants de radiologie, et soignants de l’hospitalisation) ce qui sous-entend une
connaissance à minima de la mise en œuvre de ces procédures.
B. Contraintes anatomo-pathologiques d’échantillonnage liées au contexte clinique
Comme le terrain est souvent fragile, on est souvent obligé de minimiser les risques. Une collaboration
étroite entre le clinicien, l’anatomopathologiste et le radiologue permet d’optimiser la stratégie. La
discussion doit permettre une connaissance précise du contexte clinique, des antécédents, de formuler
l’hypothèse diagnostique (diagnostic différentiel inflammatoire ? infectieux ?) et de préciser les impératifs
anatomopathologiques (Etudes complémentaires ?). Le choix de la cible, le volume et le conditionnement
est donc le fruit d’une entente préalable. On distingue au final deux situations : l’une imposant un
échantillonnage maximal et l’autre tolérant un échantillonnage minimal. Dans ce dernier cas, on pourra
opter pour un cytoponction, ou un petit calibre d’aiguille (Tableau 4).
Toutefois, dans le cas particulier du cancer du sein, la nécessité de réaliser des études
immunohistochimiques nous place d’emblée dans une situation d’échantillonnage maximal et cette prise
de risque doit être considérée.
Par ailleurs, le conditionnement du prélèvement dépend également de ces contraintes. En effet, si
l’immunohistochimie est réalisable sur un prélèvement fixé ou congelé, la biologie moléculaire n’est quant’
à elle faisable que sur une carotte congelée (demi-vie des ARN de 10 minutes). Ainsi, dans le cancer du sein,
le prélèvement sera toujours fixé ce qui permettra de rechercher l’expression de récepteurs spécifiques et
prescrire des thérapeutiques ciblées (Herceptine ®, hormonothérapie). Mais l’évolution du typage
biomoléculaire par la technique de microarrays tissulaire ouvre désormais les voies de traitements
personnalisés et le cancer du sein est la figure de proue de cette évolution technologique18, 19. Il faudra
donc que les services de radiologie prévoient un équipement adéquat pour la congélation immédiate de
ces prélèvements (Tableau 5).
C. Les contraintes liées à la cible.
Il existe des règles générales applicables à toutes les ponctions et des particularités d’organe.
1) Règles générales applicables à toutes les ponctions
Choix de la cible:
-
Aucune lésion n’est inaccessible.
Plusieurs cibles possibles : la moins risquée et la plus rentable sur le plan tissulaire.
Lésion volumineuse : prélever la périphérie en plus du centre qui risque d’être nécrotique.
Une lésion doit être prélevée dans son grand axe dans la mesure du possible.
21
Planification du trajet :
-
Plusieurs trajets possibles : privilégier le plus sûr, certains trajets sont contre-indiqués.
Respect des compartiments anatomiques.
Inclus si possible dans la zone de résection tumorale pour antécédents opératoires
Le trajet le plus court est souvent le plus simple et le plus sûr.
Eviter les trajectoires pluri-angulées qui compliquent le guidage scanner.
Eviter une direction de ponction vers des structures à risque (aorte, cœur, coronaires…)
Toujours éviter de traverser: Les cavités excrétrices urinaires (vessie et uretères), les vaisseaux, les
nerfs, le colon (risque septique +++ et antibioprophylaxie en cas de ponction maladroite).
Si possible éviter les voies biliaires, et la plèvre.
Précautions avant le geste :
-
Le bilan de coagulation doit être vérifié avant de commencer la procédure.
Le positionnement du patient doit être judicieux mais aussi le plus confortable possible.
L’ensemble de la procédure est réalisée dans des conditions de stérilités irréprochables
Position de table de scanner la plus basse possible pour éviter un contact des connecteurs de
l’aiguille avec le scanner.
Connaissances anatomiques parfaites (vérifications à l’aide d’un atlas en cas de doute) de la région
ponctionnée20.
Précaution durant le geste :
-
Technique coaxiale.
Le bout de l’aiguille doit toujours être constamment visualisé.
Identifier toutes les structures anatomiques que l’on aborde et réaliser une opacification
contrastée, une hélice volumique si nécessaire.
Embolisation du trajet de ponction avec un pansement hémostatique en cas de ponction
hémorragique ou à risque élevé.
Traverser une zone de parenchyme sain pour les lésions cibles sous-capsulaires
2) Des particularités d’organe
a) Ponctions thoraciques :
Parenchyme
- Préférer la ponction au temps expiratoire plus long (l’apnée étant souvent soit mal comprise soit
mal tolérée).
- Utiliser une aiguille 20G (rentabilité diagnostique équivalente au 18 G)
- Toujours réinsérer le mandrin le temps de l’extraction de la carotte.
- Utilisation du mode fluoroscanner en cas de lésion très mobile avec la respiration ou d’un patient
peu coopérant. (attention à l’irradiation)
- Prendre appui sur le bord supérieur des cotes pour éviter de léser l’artère intercostale
- La plèvre (scissures comprises) doit être traversée une seule fois.
- Les lésions proches d’un vaisseau doivent être ciblées tangentiellement pour éviter une plaie
vasculaire.
- Les lésions sous pleurales devraient être prélevées tangentiellement pour éviter de découper la
plèvre.
22
-
Insérer le coaxial 2 à 3 mm dans la lésion si le pistolet est semi-automatique pour assurer une
stabilité durant la biopsie.
L’injection de sérum physiologique dans l’aiguille de ponction pourrait diminuer le risque de
pneumothorax21.
Médiastin
-
Un certain nombre de lésions sont accessibles à une ponction transbronchique moins risquée.
Attention aux anévrysmes simulant des ganglions (opacification contrastée).
La voie d’accès transmediastinale directe est privilégiée, l’approche transpulmonaire doit être
réservée aux cas insolubles par une approche médiastinale directe.
La voix d’accès est antérieur (Parasternal ou transternal (aiguille osseuse faisant office de coaxial)
ou postérieure (paravertebrale)22, 23.
En antérieur, attention au repli de plèvre et aux artères mammaires internes qui circulent à 1 cm au
niveau para sternal (longer le sternum).
En postérieur, attention au replie de plèvre. Pour éviter le passage transpleural : on peut s’aider
d’une hydro dissection au sérum physiologique pour créer un espace de sécurité dans la graisse
médiatisnale et permettre le passage de l’aiguille (Image 3).
b) Ponctions abdominales et pelvienne :
Foie
-
L’échographie permet de réaliser simplement et rapidement la plupart des biopsies hépatiques
(Limites rencontrées pour les lésions du dôme).
Eviter de traverser le ligament falciforme et bien anesthésier la capsule hépatique car le passage de
ces structures est douloureux24.
Toujours interposer une zone de parenchyme hépatique sain entre le prélèvement et la capsule
pour tamponner un éventuel saignement.
Pas de biopsie en présence d’ascite (évacuation première à considérer)
Eviter les anses intestinales interposées : aero ou hydrodissection, compression abdominale par
une cupule trouée, une sangle…
Biopsier une zone de parenchyme sain en plus du nodule hépatique s’il existe une possibilité
d’hépatopathie chronique.
Reins, surrénales, rate
-
La biopsie du rein expose à un gros risque de saignement.
Eviter le cul de sac pleural dans les lésions sous phréniques : ponction au temps expiratoire,
décubitus latéral permettant également de faire remonter le cul de sac pleural homolatéral.
Abord postérieur le plus fréquent.
Eliminer toute possibilité de phréochromocytome avant de biopsier une lésion surrénalienne.
La biopsie splénique est à fort risque hémorragique. Elle reste possible mais d’autres cibles sont
souvent plus accessibles25.
Pancreas
-
Voie antérieur et passage trans-hépatique, gastrique ou jéjunale possible avec une aiguille 20G
mais l’abord direct est privilégié si possible26, 27.
Attention aux artères épigastriques
23
-
La cytoponction pancréatique a montré une rentabilité équivalente à la biopsie pour les petites
tumeurs (verifier toutefois le prélévement)
Rétropéritoine
-
Voie postérieur préférentielle, para vertébrale au travers du muscle épineux et du psoas24.
Attention aux uretères +++ (injection et contrôle tardif)
Pelvis
-
Les trajets possibles sont nombreux : trans-abdominale antérieure ou trans-glutéale postérieure28.
Attention à l’anatomie complexe (colon, intestins, vessie, uretères, vaisseaux).
L’accès par voie postérieur à hauteur du grand foramen sciatique doit raser le sacrum pour éviter
les structures neurovasculaires.
Parfois, les lésions présacrées ou pelviennes postérieures ne sont pas accessibles par voie
transglutéales et dans ce cas une approche transosseuse au travers de l’aile iliaque est
envisageable.
c) Ponction osseuses :
-
Les conditions stériles doivent être encore plus strictes pour éviter une infection osseuse
secondaire.
Pour les mêmes raisons le trajet transpéritonéal doit être évité.
Anesthésie du périoste permet un contrôle de la douleur.
Une lésion du corps vertébral est le plus souvent biopsiée par voie postérieure transpédiculaire plus
sure en dehors des vertèbres cervicales accessibles à un abord antéro latéral ou transoral pour C229,
30
. L’approche est la même que pour une vertébroplastie.
d) Ponction superficielles et ganglionnaires :
-
Un ganglion suspect doit faire l’objet d’une vérification histologique pour augmenter la spécificité
de la technique d’imagerie31.
Il faut cibler la zone nodulaire ou hypervascularisée du ganglion anormal.
Actuellement, il n’y a pas de différences de rendement significatives entre la cytologie et la biopsie
du ganglion suspect axillaire mais les micro-biopsies rendent les études immuno-histochimiques
plus faciles32.
Complications et surveillance
L’observance de ces précautions permet de réduire notablement la survenue de complications. Le taux
généralement admis est de 2% pour toutes les biopsies confondues9. Leur fréquence augmente avec le
calibre de l’aiguille et les troubles de l’hémostase :
-
La ponction thoracique ou abdominale haute entraine un risque de pneumothorax ; l’embolie
gazeuse est également une complication décrite des ponctions thoraciques33, 34.
Le rein et le foie sont particulièrement à risque de saignement.
La pancréatite post-ponction est décrite.
L’infection est également une complication possible des ponctions et doit particulièrement être
évitée (perforation digestive, infection osseuse).
La dissémination tumorale sur le trajet est bien connue pour le CHC mais l’usage de technique
coaxiale permet d’éviter cette complication
24
Ces complications sont souvent bénignes et ne nécessitent pas de traitement. Mais une hémorragie grave
peut nécessiter une embolisation artérielle et un pneumothorax important doit être drainé.
Aucune règle n’existe concernant la surveillance. En pratique, les patients sont le plus souvent pris en
charge en externe ou en ambulatoire. Un patient fragile peut toutefois faire l’objet d’une courte
hospitalisation.
On retient toutefois que la plupart des complications aigues surviennent dans les premières heures qui
suivent le geste et une surveillance d’au moins 4 heures après le geste est nécessaire (1h en cas biopsie
superficielle).
Une imagerie de contrôle immédiatement après le geste est toujours réalisée et il permet de détecter les
complications (saignement, décollement pleural).
Dans tous les cas, au moment de la sortie, il faut impérativement transmettre le compte rendu du geste
effectué et un numéro d’appel joignable 24/24 pour renseigner le patient en cas de problème particulier lié
à cette procédure.
Conclusion :
1) Les biopsies des cancers du sein métastatiques sont justifiées à l’heure actuelle et risque de devenir
indispensable en raison du développement des traitements ciblés.
2) En dehors des ponctions hépatiques et superficielles le guidage par scanner est le plus utilisé pour
la réalisation de biopsies percutanées. Le choix revient tout de même au radiologue.
3) Le dossier médical (contexte clinique et analyses anatomo-pathologiques demandées) et
radiologique sont requis pour définir la stratégie de ponction (cible, matériel, conditionnement).
4) La connaissance du matériel de biopsie utilisé est indispensable.
5) La gestion du risque hémorragique est un préalable à tout geste de radiologie interventionnelle.
6) L’information de la patiente est nécessaire concernant les risques et le bénéfice attendu est
partagée par l’ensemble de l’équipe soignante.
7) Concernant la méthodologie, il n’y a finalement que deux règles à connaître c’est de toujours voir
le bout de son aiguille et de parfaitement connaitre l’anatomie topographique. Ces deux conditions
permettent d’éviter de ponctionner une structure dangereuse.
Les progrès de la technique permettent une courte surveillance externe ou ambulatoire mais
chaque patiente est différente et il ne faut pas hésiter à hospitaliser les patientes fragiles.
8)
25
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27
Tableau 1: Modalités de guidage en imagerie médicale.
Modalité
Echographie
Avantage
Disponibilité
Limites
Imagerie 2D
Adaptée pour :
Biopsie superficielles
Non irradiant
Echogénicité du patient
(surpoids)
(adénopathies,
masses)
Visualisation en profondeur
mauvaise
Foie
Temps réel (Progression de
l’aiguille)
Tous les plans de coupe
Scanner
Disponibilité
Rein
Os, Poumon
Irradiant (++ temps réel =
fluoro-CT)
Imagerie 3D
Coupes millimétriques
Poumon
Os
Injection de contraste parfois
nécessaire
Abdomen
Mouvements respiratoires
Pelvis
Plan de coupe axial
uniquement
Scopie +/Scanner
Artefact de pointe (retirer le
mandrin)
Imagerie 2D
Poumon
Irradiant
Os
Imagerie 3D
Peu disponible
Non irradiant
Matériel de biopsie
amagnétique couteux
Accès sous phrénique
(Surrénale, Dôme
hépatique, Rein)
Temps réel
Guidage assisté par
ordinateur
Tables
capteur plan
Voies d’abord complexes
Rapide
IRM
Temps réel
Coupes supra-millimétriques
Pancréas (contraste
spontané)
Tous les plans de coupe
Artefact d’aiguille
Abdomen (éviter les
anses digestives)
Pelvis
28
Tableau 2 : Conversion Gauge – Diamètre d’aiguille. La Gauge augmente quand le calibre diminue.
GAUGE
10
13
14,5
16
18
20
22
DIAMETRE (en mm)
2.6
1.8
1.5
1.3
1
0.8
0.6
Tableau 3 : Gestion du risque hémorragique en radiologie interventionnelle. Bilan sanguin et
médications.
Type de geste
Plaquettes
TP - INR
Aspirine
Clopidogrel
Héparines de Bas
Poids Moléculaire
Desmopressine
Risque faible
Risque modéré
Risque élevé
Biopsies et cytoAutres types de
Biopsie rénale
aspirations
biopsie
superficielles (thyroïde
et ganglions)
Un taux de plaquettes minimum de 50 000/microL est jugé nécessaire et
suffisant pour l’ensemble des actes de RI. (transfusion de plaquettes si
inferieur)
Correction si > 2N
Correction si > 1,5N
Poursuite de la médication possible
Arrêt de la médication
5 jours avant le geste.
Poursuite de la
Arrêt de la médication 5 jours avant le geste.
médication possible
Pas de prise de la dernière dose avant procédure Pas de prise des
2 dernières doses
avant procédure ou
arrêt d’au moins 24h
Indiquée avant acte chez les patients hémophiles et Von Willebrand ou
désordres plaquettaires liés à l’urémie, l’hépatopathie chronique.
29
Tableau 4 : Contraintes anatomo-pathologiques d’échantillonnage.
MAXIMAL NÉCESSAIRE
MINIMAL SUFFISANT
Lésion non étiquetée (diagnostic initial)
Lésion peu cellulaire (os condensé ou
très nécrosée)
Diagnostic lié à l’histo-architecture
(tumeur osseuse bénigne, HNF)
Analyses fondamentales au diagnostic :
immunologiques (lymphome,
néphropathie), cytogénétique (sarcome,
sein) ou biomoléculaire.
Etudes complémentaires futures
envisagées
Récidive tumorale ou localisation
secondaire de primitif connu
Lésion très cellulaire, non nécrosée
Tableau 5 : Conditionnements prélèvements et analyses possibles.
Conditionnement
Frais
Fixé
Congelé
Analyses
Microbiologie, Virologie
Morphologie
Microbiologie limité (BAAR, Filaments)
Immunohistochimie des récepteurs (sein : HER2, Œstrogène, progestérone)
Morphologie
Microbiologie limité (BAAR, Filaments)
Immunohistochimie
Biologie moléculaire (tissu microarrays)
30
Figure 1 : Le scanner interventionnel permet un guidage à l’aide de quelques coupes itératives.
Un trajet de ponction en dehors du plan de coupe transverse du scanner donne un contrôle plus difficile du
placement de l’aiguille (CAS A). La ponction dans l’axe transverse permet d’avoir l’ensemble de l’aiguille sur
une seule coupe (CAS B).
31
Figure 2 : Logigramme décisionnel du type d’aiguille à utiliser.
32
Figure 3 : Prélèvement coaxial semi-automatique : A : L’aiguille d’accès coaxial constituée d’un canule
(1) et d’un mandrin pointu (2) est positionnée au contact de la lésion cible. B : Le mandrin est remplacé par
le pistolet à biopsie (3) et le stylet central est déplié dans la lésion. C : La guillotine périphérique (4) avance
rapidement grâce à un ressort pour trancher une carotte de tissu. NB : Le prélèvement est dit automatique
quand B et C sont réalisés en un seul temps.
33
Image 1 : Exemples d’aiguilles pour le prélèvement percutané : A : aiguille fine à pointe biseauté de
PL 22G, 7,5cm B : système coaxial de biopsie, B1 mandrin pointu, B2 canule coaxiale 13,5G (B1+B2 = aiguille
d’accès de 10cm), B3 = pistolet à biopsie semi-automatique avec chambre de prélèvement déployée 14G,
12,5cm C : aiguille de biopsie osseuse à pointe diamantée 14,5G 15cm D : aiguille pour biopsie osseuse type
Jamshidi® avec mandrin biseauté retiré.
34
Image 2: Ponction d’une métastase pulmonaire par voie antérolatérale. Aiguille 20G, 15 cm
coaxiale. Le coaxial est inséré un millimètre dans la lésion pour stabiliser le matériel de ponction (flèche).
L’aiguille à guillotine est ensuite déployée avant d’activer la découpe. Cela permet d’objectiver la zone qui
va être prélevée et la pointe de l’aiguille (tête de flèche). Si l’on de modifie plus la position de l’aiguille, il y
aura 90% de la carotte dans le nodule et 10% en zone saine sur le bord controlatéral à la ponction.
35
Image 3 : Ponction d’une masse médiastinale postérieure guidée par scanner. Aiguille 18G coaxiale
de 15cm. Pour refouler le replie pleural et permettre le passage para vertébral de l’aiguille on a injecté 20
ml de sérum physiologique (tête de flèche).
36
BILAN D'EXTENSION NECESSAIRE APRES DECOUVERTE D'UNE
METASTASE D'UN CANCER DU SEIN
Auteurs
P. Taourel, C. Cyteval
SIM Lapeyronie - CHU Montpellier
37
Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme dans les pays développés avec plus de 40 000
nouveaux cas par an en France et environ 10 000 morts chaque année. La très grande majorité des décès
en rapport avec un cancer du sein est due à des métastases, en particulier osseuses, pulmonaires,
hépatiques et cérébrales. Le processus métastatique est un processus complexe comprenant l'invasion de
cellules tumorales à travers la membrane basale, leur passage dans le système vasculaire, la survie de ces
cellules tumorales dans la circulation sanguine, la colonisation de la paroi vasculaire et l'extravasation des
cellules tumorales dans les organes cibles, et enfin la croissance tumorale au sein des organes cibles pour
former une métastase (1).
L'objectif de cette mise au point est de rappeler l'épidémiologie et la fréquence des métastases dans les
différents organes cibles, de décrire la séméiologie en imagerie des métastases du cancer du sein, et de
proposer des stratégies diagnostiques tant au moment du diagnostic de cancer du sein pour le diagnostic et
le bilan des métastases.
I - Epidémiologie des métastases d'un cancer du sein
Les métastases d'un cancer du sein sont plus fréquentes dans les grosses tumeurs, dans les tumeurs de
grade III (2), et chez les femmes jeunes. Cependant, il existe un certain nombre de critères biologiques
intrinsèques à la tumeur expliquant la survenue possible de métastases même dans des cancers du sein
invasifs de taille infra-centimétrique. Les métastases de cancer du sein siègent de façon préférentielle au
niveau de l'os, du foie, du poumon et du cerveau.
La fréquence exacte des métastases de cancers du sein est difficile à évaluer car elle dépend d'une part du
stade du cancer, et d'autre part du mode de recherche de la métastase avec, par exemple une proportion
élevée de métastases dans les séries autopsiques qui ne répertorient, le plus souvent, que des patientes
décédées d'atteintes néoplasiques. Cela explique, par exemple, le taux atteignant 20 % de métastases
ovariennes de cancer du sein classiquement rapportées dans la littérature (2). De façon plus fiable, peuvent
être évaluées les fréquences relatives des métastases de cancer du sein. Dans une série incluant 784
patients présentant des cancers du sein dits avancés, il a été retrouvé un taux de métastases osseuses de
48 %, de métastases hépatiques de 30 %, de métastases pulmonaires de 26 %, de métastases cérébrales de
7 % et de métastases pleurales de 7 %. Chez ces patientes présentant un cancer du sein avancé, 2/3
présentaient une métastase ganglionnaire (4).
Les cancers du sein présentent classiquement des métastases dans environ 15 à 20 % des cas, au moment
du diagnostic et, chez environ 60 % des patientes au moment de l'autopsie (1). Les métastases cérébrales
sont en augmentation chez les patientes sous Herceptin car cette chimiothérapie ne franchit pas la barrière
hématoméningée. Un certain nombre de métastases plus rares sont classiques dans les cancers du sein. Il
s'agit, d'une part, des métastases ovariennes, près d'un tiers des métastases ovariennes sont d'origine
mammaire, et d'autre part des métastases choroïdiennes. Les métastases aux autres organes tels que le
rein, la rate ou l'utérus sont relativement rares.
II - Sémiologie des métastases en imagerie
1. Les métastases osseuses
L'os constitue donc le site métastatique le plus fréquent et représente le premier site métastatique chez
près de la moitié des patientes (5). Les signes cliniques des métastases osseuses sont les douleurs osseuses,
les fractures pathologiques, l'hypercalcémie et ses signes fonctionnels, et les signes de compression
médullaire. Les métastases osseuses siègent préférentiellement là où existe de la moelle hématopoïétique,
c'est-à-dire au niveau du squelette axial et affectent en première intention le rachis pour le cancer du sein.
38
Les métastases osseuses du cancer du sein sont le plus souvent ostéolytiques ou mixtes, plus rarement
ostéocondensantes. Elles sont plus souvent multiples qu'uniques.
La scintigraphie osseuse constitue l'examen le plus souvent employé dans la détection des métastases
osseuses. La fixation scintigraphique dépend de l'activité ostéoblastique locale en première intention et du
flux sanguin local. La scintigraphie est sensible pour détecter les métastases osseuses du cancer du sein. Les
faux négatifs sont assez rares, rencontrés dans les métastases ostéolytiques pures, de croissance rapide ou
lorsque le site métastatique est avasculaire (nécrose). En revanche, la spécificité est moyenne avec des faux
positifs en rapport avec des processus traumatiques ou inflammatoires. Il est classiquement admis que
même chez une patiente présentant un cancer ostéophile, environ 1/3 des fixations sont bénignes et ce
taux est encore plus élevé si l'hyperfixation est costale et isolée. En dehors des faux négatifs relativement
rares et des faux positifs plus fréquents, la scintigraphie osseuse rencontre d'autres problèmes. Le suivi de
la réponse tumorale est difficile en particulier dans les premiers mois puisque la réponse tumorale
s'accompagne d'une augmentation de la fixation en scintigraphie du fait de la néo-formation osseuse
formée par le processus de réparation. Aussi, la différenciation entre un phénomène de réparation et une
aggravation des lésions est difficile pendant les 6 mois qui suivent la fin du traitement.
En radiologie conventionnelle, les lésions osseuses secondaires dans le cancer du sein sont de type
ostéolytique ou mixte plus souvent que condensant. Les lésions ostéolytiques sont bien limitées ou bien
présentent un aspect mité ou perméatif, elles sont plus souvent de siège intra-médullaire mais peuvent
être de siège intra-cortical se traduisant par une ostéolyse corticale excentrée, ou par une destruction
complète de la corticale. Les lésions mixtes s'accompagnent souvent d'une réaction périphérique
condensante. Les métastases rachidiennes se traduisent par une disparition d'un contour cortical et par un
tassement vertébral. Les disques inter-vertébraux sont classiquement épargnés par ces métastases. Tout
tassement situé au dessus de D4 en dehors d'un contexte traumatique très franc doit être considéré
comme suspect jusqu'à preuve du contraire. La radiologie conventionnelle est moins sensible (sensibilité
autour de 50 %) que la scintigraphie pour le diagnostic de métastases osseuses. Aussi, les indications de
radio conventionnelle sont réservées aux patientes présentant une symptomatologie clinique qui oriente le
siège de la radiographie et aux patientes présentant une lésion possible en scintigraphie. La réponse
tumorale est difficile à évaluer en radiologie conventionnelle.
La tomodensitométrie est nettement supérieure à la radiologie conventionnelle en particulier pour l'étude
du rachis ; sa sensibilité est supérieure à 80 %. Elle permet de dépister des lésions métastatiques au sein de
la moelle avant que la destruction osseuse soit visualisée en radiologie. Elle permet une évaluation fiable
de la réponse tumorale dans les lésions lytiques bien limitées.
L'IRM est vraisemblablement la technique la plus sensible pour dépister l'infiltration tumorale de la moelle
osseuse. Elle dépiste cette infiltration avant la détection scintigraphique de la réaction ostéoblastique
associée aux métastases. L'utilisation des séquences en diffusion peut être utile pour des bilans corps
entiers de métastases, et l'injection de produit de contraste peut permettre de différencier une tumeur
viable de tissu nécrotique et donc de mieux évaluer la réponse tumorale.
Le Pet scanner est complémentaire de la scintigraphie osseuse puisqu'il lui est supérieur pour détecter les
lésions lytiques mais qu'il rencontre des échecs pour diagnostiquer les lésions condensantes (à activité
ostéoblastique) bien vues en scintigraphie (6).
2. Les métastases hépatiques
Les métastases hépatiques de cancer du sein sont le plus souvent métachrones et plus rarement
synchrones. Elles sont en général hypoéchogènes sous forme de nodules multiples ou de plages infiltrantes
et exceptionnellement hyperéchogènes. En tomodensitométrie, les lésions sont le plus souvent hypodenses
au temps portal ; dans moins d'un quart des cas, elles ont une hypervascularisation individualisable à leur
39
phase artérielle. Cependant, dans une série de 300 patientes où 26 % avaient des métastases hépatiques
(7), la phase artérielle n'a dépisté des lésions supplémentaires que chez moins de 5 % des patientes,
patientes pour lesquelles la phase portale avait déjà permis de visualiser d'autres lésions hépatiques et de
faire le diagnostic de maladie métastatique. Or, dans la prise en charge thérapeutique du cancer du sein
métastatique, pour lequel un geste de réduction hépatique n'est pas recommandé, l'individualisation de
l'ensemble des lésions hépatiques chez une patiente qui a déjà une métastase hépatique a peu d'impact
thérapeutique.
De façon classique mais rare, une infiltration diffuse avec des remaniements vasculaires et fibreux et une
dysmorphie hépatique donnant un aspect de cirrhose hépatique peut être rencontré dans les métastases
de cancer du sein, en particulier si une chimiothérapie est associée. Par ailleurs, une augmentation ou une
diminution de la taille des métastases hépatiques au cours de l'évolution sous traitement s'accompagnent
souvent d'une rétraction hépatique (8).
Les patientes sous Tamoxifène vont développer dans plus de 40 % des cas une stéatose hépatique (9) qui,
lorsqu'elle est nodulaire, ne devra pas être confondue avec des métastases hépatiques. Cette stéatose
régresse le plus souvent à l'arrêt du traitement.
En pratique clinique, chez une patiente qui présente un cancer pour lequel des lésions hépatiques sont
découvertes, la caractérisation de petites lésions (inférieures à 1,5 cm de diamètre) est un problème
fréquent et difficile. Elle correspondent dans la majorité des cas à des lésions bénignes (kyste biliaire,
angiome ou hamartome), et dans le cas contraire seule l'augmentation de taille de la lésion permettra
d'affirmer sa nature métastatique (10, 11).
3. Métastases pulmonaires.
Les métastases pulmonaires des cancers du sein surviennent à la fois par voie hématogène et lymphatique.
Tous les aspects radiologiques des métastases pulmonaires sont observés, isolément ou en association avec
d'autres atteintes comme l'atteinte musculaire pariétale (12), médiastinale ou ganglionnaire.
Les métastases pulmonaires se présentent typiquement sous la forme de nodules parenchymateux,
multiples, prédominant à la périphérie des parenchymes, parfois excavés en particulier chez les patients
sous chimiothérapie.
La deuxième forme de présentation des lésions secondaires pulmonaires est celle d'une lymphangite
carcinomateuse qui, bien que classiquement bilatérale, peut être unilatérale dans le cadre du cancer du
sein. La tomodensitométrie retrouve des épaississements nodulaires et irréguliers des septas interlobaires
et du tissu interstitiel péri-bronchovasculaire.
Les métastases pulmonaires se présentent plus rarement sous la forme d'un nodule parenchymateux
unique. La découverte d'un nodule parenchymateux unique chez une patiente présentant un cancer du sein
n'est pas toujours en rapport avec une métastase pulmonaire. Dans une série incluant 1416 patientes avec
un cancer du sein (13), 3 % avaient une lésion parenchymateuse pulmonaire unique vue à la radiographie
du thorax. Cette lésion correspondait dans 52 % des cas à un cancer primitif du poumon, dans 5 % des cas à
une lésion bénigne et dans 43 % des cas à une lésion métastatique.
Les métastases endobronchiques représentent une forme rare de métastases en règle générale.
Néanmoins, parmi les métastases endobronchiques, 2/3 sont dus à des cancers du sein et ce type de
lésions devrait être recherché devant tout aspect de pneumopathie qui peut être en fait en rapport avec un
collapsus segmentaire ou lobaire, conséquence d'une métastase bronchique obstructive.
40
En dehors du parenchyme pulmonaire et des ganglions médiastinaux, le cancer du sein peut diffuser à la
plèvre avec un aspect de métastases pleurales associant un épanchement pleural et un épaississement de
la plèvre pariétale ou viscérale, ou au péricarde et de façon beaucoup plus exceptionnelle au myocarde.
4. Métastases cérébrales
Bien que donnant plus rarement des métastases cérébrales que des métastases osseuses ou hépatiques, le
cancer du sein constitue la deuxième cause de métastases cérébrales. Les métastases cérébrales sont
rarement isolées et le plus souvent associées à des métastases pulmonaires ou hépatiques. Elles
constituent un facteur péjoratif fort avec des une série incluant 198 patientes avec métastase cérébrale
d'un cancer du sein une survie moyenne de 5 mois et demi qui atteignait cependant 15 mois en cas de
résection chirurgicale ou par gamma-knife (14). La symptomatologie, lors du diagnostic des métastases
cérébrales, comporte principalement des céphalées, des crises comitiales, des troubles cognitifs, un
syndrome déficitaire, plus rarement une paralysie des nerfs crâniens ou un syndrome cérébelleux. Les
métastases cérébrales sont diagnostiquées par la tomodensitométrie et l'IRM. Elles sont uniques dans un
quart des cas et multiples dans trois quart des cas.
En tomodensitométrie, les métastases se présentent comme des lésions souvent arrondies, spontanément
hypodenses, rehaussées par le produit de contraste et entourées d'une hypodensité correspondant à de
l'œdème péri-lésionnel.
En IRM, l'aspect est habituellement hypo ou iso-intense en séquence pondérée en T1 sans injection, en
hypersignal sur les séquences pondérées en T2. Après injection de gadolinium, le rehaussement des
métastases est souvent arrondi, et peut prendre un aspect homogène, hétérogène ou en cocarde. Les
métastases uniques sont difficiles à différencier d'un gliome. L'IRM est plus sensible que la
tomodensitométrie dans le dépistage de métastases cérébrales et devra être réalisée préférentiellement à
cette tomodensitométrie en cas de suspicion clinique de métastases cérébrales (15).
En dehors des métastases cérébrales, les métastases méningées constituent une complication
métastatique en augmentation dans le cancer du sein (16). Elles se manifestent le plus souvent par une
faiblesse des membres inférieurs accompagnés de paresthésies, auxquelles peuvent être associés d'autres
signes neurologiques témoignant de lésions secondaires du système nerveux central. L'IRM recherchera un
rehaussement anormal méningé.
Les métastases osseuses, hépatiques, pulmonaires ou cérébrales constituent plus de 95 % des métastases
de cancer du sein. Néanmoins, les métastases d'un cancer du sein peuvent toucher d'autres organes
comme le péritoine ou les muscles. Citons comme cause classique de métastases de cancer du sein la
choroïde et les ovaires.
La choroïde représente le site le plus fréquent des métastases oculaires et les cancers du sein, constitue la
cause la plus fréquente de métastases oculaires (17).
Le cancer du sein constitue après le tube digestif la deuxième cause de métastases ovariennes. Devant une
lésion tumorale tissulaire ovarienne, chez une patiente présentant un cancer du sein, le problème posé
restant celui de différencier une métastase d'un cancer primitif ovarien associé, d'autant plus que les
cancers du sein et de l'ovaire ont la même épidémiologie.
41
III - Stratégie diagnostique : quelle imagerie utiliser, dans quelles situations ?
Les indications et le rôle de l'imagerie dans le diagnostic de métastases de cancer du sein (le suivi n'entrant
pas dans le cadre de ce cours) dépendent de la situation clinique de la patiente et trois situations doivent
être individualisées :
1. la recherche d'autres métastases après découverte d'une métastase d'un cancer du sein
2. la recherche de métastases chez une patiente symptomatique
3. la recherche de métastase chez une patiente asymptomatique
1. La recherche d'autres métastases après découverte d'une métastase d'un cancer du sein.
Dans cette situation clinique, la question posée peut se diviser en :
a) Faut-il faire un bilan d'extension morphologique le plus précis des métastases présentes ?
b) Si un bilan morphologique précis est nécessaire, quel type d'imagerie doit être utilisé ?
L'intérêt du bilan d'imagerie le plus précis possible se discute en terme d'impact sur la prise en charge
thérapeutique et impact sur la qualité du suivi et de l'évaluation de l'efficacité d'une chimiothérapie.
L'impact thérapeutique de la découverte d'autres métastases chez une patiente présentant une métastase
de cancer du sein existe si le nombre de métastases fait changer la chimiothérapie d'une part, ou bien si
une indication chirurgicale portée notamment dans le cadre d'une métastase hépatique apparemment
unique sur le foie. Si un traitement non systémique, par exemple par une chirurgie localisée d'une tumeur
du foie ou bien par radiofréquence de lésions secondaires hépatiques ou pulmonaires est envisagée, il est
indispensable de faire le bilan morphologique le plus précis possible de la maladie métastatique. Dans le
cadre d'une thérapie systématique de type chimiothérapie envisagée, le bilan morphologique
métastatique a moins d'impact, en particulier sur le type de chimiothérapie ou sa durée. En revanche, dans
le cadre du suivi, un bilan thoraco-abdomino-pelvien et cérébral est recommandé chez une patiente pour
laquelle une métastase de cancer du sein a été mise en évidence.
La deuxième question pertinente est quel type d'imagerie proposer pour la recherche d'autres métastases
chez cette patiente chez laquelle a déjà été découverte une métastase de cancer du sein.
Aujourd'hui, l'imagerie la plus performante en terme de compromis/Sensibilité/Spécificité est le Pet
Scanner. Il évite les faux négatifs de la scintigraphie osseuse dans les lésions lytiques, et surtout les faux
positifs dans toutes lésions bénignes avec reconstruction. Il est également plus performant que le scanner
thoracique ou abdominal pour le diagnostic de métastases hépatiques ou pulmonaires. Pour les métastases
hépatiques, dans une série de 43 patients consécutives avec une métastase hépatique unique sur l'imagerie
conventionnelle (échographie/TDM) correspondant à un cancer colo-rectal, un cancer du poumon, un
cancer de l'ovaire ou bien un cancer du sein (6 cas de cancers du sein), le Pet Scanner visualisait d'autres
lésions chez 12 patientes, et changeait donc la prise en charge thérapeutique (18). Ce travail montre
également que la sensibilité du Pet Scanner était plus liée à l'activité métabolique qu'à la taille de la lésion.
Aussi dans ce cadre là, et si une thérapeutique locale est envisagée, un Pet Scanner corps entier semble
être la technique à recommander.
En revanche, lorsqu'une thérapeutique systématique de type chimiothérapie est envisagée, un scanner
thoraco-abdomino-pelvien et cérébral, après injection de produit de contraste, en coupes fines, avec
reconstructions en MIP du scanner thoracique, nous paraît suffisant. Ce scanner servira de référence pour
le suivi dans le cadre d'une maladie métastatique de cancer du sein.
42
2. La recherche de métastases chez une patiente symptomatique,
Devant une suspicion de métastases osseuses, il sera réaliser une radiologie conventionnelle localisée sur le
site douloureux ou fracturaire et un scanner ou une IRM, le scanner étant plus souvent proposé pour les
lésions des membres et de la paroi thoracique et l'IRM pour les lésions du rachis.
Devant une suspicion de métastases hépatiques, le couple échographie-scanner est certainement le plus
performant, en terme de coût-efficacité, et la place de l'IRM dans le dépistage de métastase hépatique
reste à démontrer.
Pour une suspicion clinique de lésions pulmonaires, une radiographie du thorax et surtout un scanner
thoracique devront être réalisés.
Pour une suspicion clinique de lésions secondaires cérébrales, l'IRM est plus performante que la
tomodensitométrie.
3. La recherche d'une métastase chez une patiente asymptomatique.
Dans la pratique clinique, la stratégie d'imagerie chez une patiente présentant un cancer du sein
récemment diagnostiqué et sans symptôme clinique en faveur d'une métastase, incluait dans un certain
nombre de pays, des bilans d'imagerie systématique. Ainsi, le registre italien retrouve 81 % de
scintigraphies osseuses réalisées dans le bilan d'extension des cancers du sein jusqu'à l'an 2000 (19). Une
imagerie systématique dans le bilan d'extension à distance d'un cancer pourrait être défendue par le fait
que près de 25 % des patientes présentant un cancer opérable vont développer des métastases
métachrones dans le suivi de leur maladie. Cette donnée plaide pour l'existence d'une maladie
microscopique ou passée inaperçue au moment du diagnostic de cancer du sein.
Un certain nombre de travaux ont évalué l'efficacité de la recherche de métastases chez une patiente
asymptomatique au moment du diagnostic de cancer du sein. Les tests évalués ont été la scintigraphie
osseuse pour la recherche de métastases osseuses, l'échographie pour la recherche de métastases
hépatiques et la radiographie du thorax pour la recherche de métastases pulmonaires.
Dans le recherche de métastases hépatiques, une étude rétrospective française conduite par Bruneton et al
(20) incluant 6649 patientes avec un cancer du sein opérable a démontré un taux de détection de
métastases hépatiques de seulement 0,51 %, ne justifiant pas du fait des faux positifs associés
l'échographie systématique dans le dépistage de métastases hépatiques.
Le même type de résultat a été retrouvé pour la radiographie pulmonaire, avec dans une étude incluant
1493 patientes présentant un cancer du sein de stade 1 ou 2, un taux de détection de cancer du poumon de
seulement 0,1 % au moment du diagnostic du cancer (21). Des résultats négatifs ont été également
rapportés dans la recherche de métastases osseuses avec dans une étude rétrospective incluant 3627
patientes (22) un taux de détection de seulement 0,9 % de métastases osseuses sur la scintigraphie
osseuse, variant entre 0,18 % et 1,46 % en fonction du stade de la maladie. Cependant, l'efficacité de la
scintigraphie osseuse, chez les patientes présentant une maladie de stade III, a été réévaluée et atteindrait
jusqu'à 16 % (23).
43
Un certain nombre d'études ont évalué l'efficacité d'une stratégie diagnostique associant de façon
conjointe une radiographie du thorax, une échographie hépatique et une scintigraphie osseuse au moment
du diagnostic de métastases de cancer du sein.
L'étude allemande de Gerber (24) inclut 1198 patientes avec un cancer du sein dont 28 % sont de stade IIb
ou de stade III. Les examens d'imagerie retrouvent des lésions métastatiques chez 2,8 % des patientes de
siège le plus souvent osseux, puis hépatique. Ils montrent d'autre part des lésions classées comme
suspectes chez 12 ,1 % des patientes. Parmi les patientes ayant des lésions suspectes, seules 5,4 % auront
une lésion métastatique. L'imagerie n'aura donc dépisté une maladie métastatique que chez 3,4 % des
patientes et aura induit les faux positifs chez plus de 10 % des patientes. Les métastases étaient le plus
souvent rencontrées chez des patientes présentant une tumeur volumineuse ou des ganglions axillaires
envahis d'autant plus qu'ils étaient nombreux. Dans l'étude italienne de Ravaioli (25) incluant 1218
patientes, dont 27 % avec un cancer de stade 2b ou 3, une métastase a été dépistée par l'imagerie chez 4,6
% des patientes. Une taille importante de la tumeur et des ganglions envahis d'autant plus qu'ils sont
nombreux représentaient un facteur de risque significatif de métastases. Les recommandations nordaméricaines proposées en 2006 (26) tiennent compte de ces données et ne recommandent pas une
imagerie systématique dans le bilan d'extension métastatique d'un cancer du sein. Cette imagerie doit être
réalisée s'il existe des signes fonctionnels évocateurs de maladie métastatique, en cas de perturbations du
bilan biologique hépatique et dans les tumeurs de stade III. Dans les tumeurs de stade IIa ou IIb, le
dépistage par imagerie d'une maladie métastatique est optionnel, mais de nombreuses équipes réalisent
des scintigraphies osseuses, en particulier dans les stades IIb.
Etant donné le fréquence (30 %) des maladies métastasiques métachrones dans le cancer du sein, il était
normal que la place de l'imagerie en suivi pour le diagnostic précoce de métastases soit évaluée. Deux
études de référence largement citées, italiennes, multicentriques, randomisées publiées dans le JAMA en
1994 (27, 28), ont évalué l'impact sur la survie d'une stratégie incluant un suivi clinique et
mammographique, versus une stratégie incluant en plus une imagerie à la recherche de métastase avec
scintigraphie osseuse, échographie hépatique et radiographie du thorax. Chez les patientes ayant un suivi
par imagerie, il a été détecté un taux plus élevé de métastases isolées thoraciques, osseuses ou hépatiques.
En revanche, en terme de mortalité à 5 ans, il n'y avait aucune différence significative entre les patientes
suivies par examen clinique et mammographie et les patientes ayant en plus un suivi par imagerie pour le
dépistage précoce de métastases.
La méta-analyse récente conduite par la Librairie Cochrane (29) reprend 4 études randomisées
comparatives, bien conduites, parmi lesquelles les deux sus-citées sont largement dominantes, elle conclut
que le simple suivi local par un examen clinique et une mammographie est aussi performant (en terme de
survie globale et de qualité de la survie) qu'une stratégie incluant en plus une surveillance biologique, une
radiographie du thorax, une échographie hépatique et une scintigraphie osseuse.
En résumé, les arguments plaidant contre le bilan systémique par imagerie sont : l'absence de gain en
survie démontré à un diagnostic plus précoce et le taux important de faux positifs induits par une stratégie
de dépistage de métastase par l'imagerie. Les recommandations émises en 2007 par le National
Comprehensive Cancer Network sont les suivantes :
- Rx thorax pour les stades 1
- Rx thorax + scintigraphie osseuse pour les stades 2 N+ avec TDM thoracique + écho ou TDM abdominale
en option
- TDM thoraco-abdomino-pelvien + scintigraphie osseuse pour les stades 3 et 4
- Pet Scan en option.
44
Il faut néanmoins noter que ces conclusions sont basées sur des travaux incluant des patientes traitées par
chimiothérapie il y a 15 à 20 ans et que ces attitudes devraient impérativement être évaluées avec les
chimiothérapies données aujourd'hui, plus efficaces et mieux tolérées d'une part et avec des modalités
d'imagerie plus spécifique : TDM et surtout Pet TDM.
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VARIATIONS PHENOTYPIQUES ET GENOTYPIQUES ENTRE LA TUMEUR
PRIMITIVE ET LES METASTASES DES CANCERS DU SEIN. CONSEQUENCES
SUR LA PRISE EN CHARGE.
Auteur
Jean-Marc GUINEBRETIERE,
Service de Pathologie
Hôpital René-Huguenin institut Curie, 35, rue Dailly 92210 St Cloud
47
Il est estimé qu’environ un tiers des cancers infiltrants du sein va développer secondairement des
métastases à distance. Le traitement général qui sera institué sera choisi en fonction des caractéristiques
de la maladie métastatique et de l’immunophénotype, Her2 et les récepteurs hormonaux, établi à partir de
la tumeur primitive. Il est en effet considéré que ce statut est préservé au cours de la maladie métastatique
et que l’évaluation de la tumeur primitive est un bon reflet de celui de la maladie métastatique. De
nombreuses publications ont étudié les différences d’expression de ces marqueurs entre tumeur primitive
et leurs métastases et certaines, récentes, remettent en cause ce précepte et propose au vu des
discordances d’évaluer systématiquement les métastases, ce qui modifierait considérablement la prise en
charge de ces patientes. Différents essais sont en cours pour évaluer cette approche. Nous analyserons les
différentes publications et les différences rapportées, leurs causes potentielles et l’impact sur la prise en
charge.
1 Quelles sont les variations rapportées entre tumeur primitive et les métastases ?
Les comparaisons publiées entre tumeur primitive initiale et métastases à distance concernent
principalement les récepteurs hormonaux (RH) et Her2. Les premières publications datent des années 1980
(1)et aujourd’hui leur nombre dépasse 50, concernant plusieurs centaines de patientes. Elles mettent à jour
des différences très variables, allant de 3% (2)à 45 % (3)pour les RH (tableau 1) et de 0 (4)à 28,5 % (5) pour
Her2 (tableau 2).
Pourquoi une telle amplitude de variations entre ces études ?
Différentes causes peuvent être avancées :
- La première et probablement la principale tient à ce que les prélèvements histologiques des métastases
sont peu nombreux et sont réalisés dans des circonstances bien particulières, comme au moment du
diagnostic de cancer du sein (métastatique d’emblée) ou durant le suivi s’il existe un doute diagnostique ou
bien à des fins thérapeutiques (évacuation d’un épanchement de plèvre ou ascite), si bien que leur nombre
est peu important représentant souvent moins de 10% de l’ensemble de la population métastatique dont
ils ne sont aucunement représentatifs. Le faible nombre des prélèvements et les indications, différentes
selon les études,expliquent une large partie des variations rapportées. Pour enrichir le nombre de patients,
certaines équipes intègrent les métastases ganglionnaires et les récidives locales mais qui ne correspondent
pas à la même réalité clinique et biologique, soit élargissent les périodes d’inclusion ce qui induit une
hétérogénéité liée à la prise en charge thérapeutique qui a varié dans le temps, soit enfin en recrutant de
multiples centresmais aussi source d’hétérogénéitépour les indications et les techniques de prélèvements
des métastases.
- La seconde est technique car différentes méthodes d’évaluation de ces marqueurs se sont succédées et
coexistentencore aujourd’hui, l’immunohistochimie sur coupe entièreou par tissu micro-array, l’hybridation
in situ par fluorescence (FISH) ou par chromogène (CISH et SISH), la biochimie (dextrancoatedcharcoal,
radioligandimmunoassay),la RT PCR et les microarrays, etc. La méthode référence a changé à plusieurs
reprises et chacune des techniques a progressivement évolué avec une amélioration régulière de leur
48
sensibilité mais aussi de leurs valeurs seuils.Si certaines études ont effectué à nouveau les tests de
l’ensemble des tumeurs et des métastases avec la même technique ou une combinaison de techniques, de
nombreuses études notamment celles incluant un nombre élevé de patientesont utilisé les données
initiales recueillies des dossiers cliniques d’origine pour la tumeur initiale et la métastase, sans réévaluation
standardisée. Elles correspondent le plus souvent à des techniques différentes qui ne répondent plus aux
standards actuels de qualité, que ce soit en biologie comme la méthode « dextrancoatedcharcoal » ou
« radioligandimmunoassay », le type d’anticorps pour l’immunohistochimie dont la sensibilité et la
spécificité se sont améliorées, le type de sonde pour la Fish (Her2 seule ou couplée avec le centromère du
chromosome 17) ou enfin le seuil de positivité (ASCO). Ces variations de techniques induisent à elles seules
une variation non négligeable.
Quels sont les résultats pour Her2 et les RH ?
Si l’on considère les différentes études publiées, ce sont celles ayant utilisé les données d’origine qui ont
identifié les discordances les plus élevées, double voire triple des autres. Pour éviter ces biais liés à
l’hétérogénéité et la variabilité des techniques, nous ne prendrons en compte que les études qui ont testé à
nouveau le marqueur et de façon centralisée.
Pour Her2, les discordances rapportent des taux autour de 10 %, avec un peu moins de perte d’expression
que de gains. Une étude(6) a évalué qu’une moitié des discordances tenait à l’hétérogénéité de la tumeur,
c'est-à-dire la présence de populations dont l’expression est différente, non décelée initialement. L’autre
moitié tient à des problèmes de seuil du test considéré, ce qui renforce les modifications des critères de
positivité proposées par le groupe expert de l’ASCO pour Her2. Lorsqu’on les prend en compte, le taux de
discordance ne dépassait pas 5 % (6).
Pour les RH, les discordances sont plus importantes, de l’ordre de 15 % pour les RE et de 35 % pour les RP.
L’expression diminue oudisparaît alors que les gains d’expression sont plus rares. L’évolution observée le
plus fréquemment est d’abord une disparation des RP puis une diminution des RE. Les gains d’expression
sont plus rares.
Quelle est l’influence de la technique et du seuil de positivité ?
Pour évaluer l’influence de la technique dans l’exemple d’Her 2, il n’existe pas de différences significatives
entre l’IHC et l’hybridation in situ lorsqu’elles sont réalisées sur tous les cas de la même série. Avec
l’hybridation, il est toutefois noté un nombre plus faible de discordance.
Le seuil a par contre une influence comme le montre l’étude d’hoefnagel (7): pour un seuil de positivité
défini à 10% des noyaux marqués pour les récepteurs hormonaux, le taux de discordance est de 10,3% et
30% alors qu’avec un seuil de 1% de noyaux marqués, le taux est plus élevé et atteint respectivement
15,1% et 32,6% pour les RE et les RP.
L’effet sur l’évaluation quantitative n’est que très rarement évaluée. Gong observe pour les récepteurs
hormonaux une concordance dans 94,5% des cas (8).
49
2 Qu’en est-il des autres données biologiques ?
Si d’autres marqueurs ont été analysés soit isolément soit en association avec Her2 et les RH,ils ne
concernent qu’un nombre limité de patients et davantage des métastases ganglionnaires que viscérales.
Il s’agit de la p53(4, 9), EGFR(10), Cyclin D1 (10), bcl2 (11)qui ne présentent pas ou peu de différence,
PIK3CA(12), Pten(12), bax(11), ki67 (9)qui diffèrent dans 20 à 25% et akt/mTor(13), fas et fasL(11)dont
l’expression change dans la moitié des cas entre tumeur primitive et sa métastase.
Concernant les voies biologiques, Weigelt a évalué la stabilité du profil d’expressiongénique lors de la
maladie métastatique pour 9 patientes(14). A partir des fragments congelés, elle a pu analysé par
microarrayl’expression de plus de 15000gènes pour chaque paire, tumeur et métastase. Il existe une
grande stabilité de l’expression sur cet échantillon toutefois de taille restreinte. A partir de ces données
moléculaires Weigelt a pu secondairement établir pour 7 des 9 patients la signature mammaprint® et pour
5 de ces patients qu’elle a enrichi de 5 nouveaux patients le type moléculaire et qui s’avèrent tous 2
conservés dans les métastases (15). Les données immunohistochimiques laissent toutefois pressentir
davantage de modifications de cette classification moléculaire dont le profil le plus stable correspond aux
tumeurs triple négatives (9).
Utilisant des techniques de séquençage haut débit,Ding a analysé 4 échantillons de la même patiente
correspondant à sa tumeur primitive de type basal-like, une métastase cérébrale , la xénogreffe obtenue à
partir de sa tumeur et du sang périphérique (16). L’analyse révèle comme attendu, que ce type tumoral
particulier car génétiquement instable comporte de très nombreuses anomalies notamment des mutations.
La métastase comporte 2 mutations de novo et une délétion supplémentaire et est enrichie en 20
mutations. La fréquence différentielle des mutations et les anomalies structurelles de la métastase
comparée à la tumeur primitive et métastases leur font conclure que les lésions secondaires se
développent à partir d’un contingent minoritaire de la tumeur primitive.
3 Quelle est l’influence du traitement sur l’expression des différents marqueurs ?
Pour les récepteurs hormonaux, on sait que les modifications concernent d’abord les RP qui peuvent
disparaître puis les RE. Il ne semble pas que les modifications soient induites par la prescription d’une
chimiothérapie, qu’elle soit néoadjuvante ou adjuvante(8, 17). Si les RE sont les plus étudiés, ce n’est pas le
cas pour les RP dont une étude a prouvé l’influence de la chimiothérapie qui diminue son expression (18).
L’hormonothérapie semble également ne pas modifier significativement le niveau d’expression bien que les
données soient moins nombreuses(19),(8),(17).
Pour Her2, les modifications liées à la chimiothérapie semblent faibles (20) mais elles sont surtout évaluées
en néo-adjuvant (21, 22)et pour un nombre limité de patients, la perte d’expression serait plus fréquente.
Pour le trastuzumab, 2 études dont l’une récente (20)et rétrospective qui a comparé 2 groupes de
patientes avec et sans trastuzumab. Elle n’a pas identifié de différence de modification d’her2 selon le type
de traitement reçu. La seconde étude(23) a analysé les lésions survenues en cas de progression sous
trastuzumab (16 patientes). Elle montre une stabilité globale mais pour une petite catégorie de patientes
(6/16) une disparition de l’expression qui serait associée à un TTP statistiquement plus court. Les auteurs
privilégient comme hypothèse la possibilité d’une hétérogénéité tumorale plus que de l’émergence de
clones secondairement résistants.
50
4 Le site de la métastase a t’il une importance ?
Ces études n’ont évalué généralement qu’un seul site métastatique et souvent le plus accessible, la récidive
locorégionale, cutané ou ganglionnaire. La concordance est un plus importante entre tumeur primitive et
les métastases ganglionnaires et les récidives locales qu’avec les métastases à distance, bien qu’elle ne soit
pas toujours statistiquement significative voire même constante (8).
Existe t’il des différences selon le site de métastases viscérales ?
C’est le cas des lésions osseuses mais pour des raisons techniques car la décalcification nécessaire pour
permettre leur analyse microscopique, altère les cellules et le niveau d’expression des différents marqueurs
peut diminuer voire disparaître (24). Pour les autres localisations il n’existe que peu de données. Il est noté
une plus grande fréquence de la disparition des RE pour le foie et le cerveau et pour les PR au niveau du
cerveau, du foie et les localisations gastro-intestinales (7).
L’expression est-elle identique entre différents sites métastatiques ?
Les données sont encore plus parcellaires. Dans la série de Gancberg(25), l’évaluation a porté sur plusieurs
sites pour 17 des 100 patientes, avec une discordance entre sites pour 3 patientes (17%).
L’analyse de la concordance de l’ensemble des sites d’une même patiente concerne moins d’une
cinquantaine de patients issus principalement de séries autopsiques et dont seulement une douzaine avait
une tumeur primitive Her2+. Il semble exister une homogénéité de l’expression (26, 27)pour les RH et Her2
(moins de données) sauf lorsque la tumeur est elle-même hétérogène.
On rappelle que sur le plan biologique, la localisation à un site métastatique donné serait liée à une
expression différentielle de cytokines (cxcr4, ccr7, cxcl12, ccl21, sdf1) et leur croissance s’effectuerait par
des voies biologiques différentes (TGFβ, NFκB, PARs) ce qui traduit une hétérogénéité que peut parfois
constater l’oncologue lors de réponse thérapeutique différentielle d’un site à l’autre pour une même
patiente. Seule une comparaison systématique entre tumeur initiale et tous les sites métastatiques de
patientes, difficile à proposer en dehors d’études autopsiques, pourrait permettre de répondre à cette
question.
5 Quelles sont les répercussions sur la prise en charge ?
S’il fallait biopsier systématiquement les métastases pour évaluer leur caractéristiques biologiques et
établir la thérapeutique, quelles en seraient les conséquences ? Deux études prospectives publiées,
conçues de façon similaire en apportent différentes réponses(28, 29). Elles proposaient aux patientes vues
en consultation pour une suspicion de récidive locale ou à distance, la réalisation d’un prélèvement
biopsique destiné à évaluer les modifications d’expression pour les RH et Her2 et les répercussions sur la
prise en charge. Les tests immunohistochimiques étaient centralisés aussi bien pour la récidive que pour la
tumeur initiale qui était testée à nouveau.
La première est canadienne et monocentrique(28). Elle se caractérise par un faible recrutement, 49
patientes approchées sur la période d’inclusion d’1 an dont 9 refus (18%). Parmiles 40 ayant signé le
consentement, 3 se révélèrent avoir des lésions non accessibles, 2 ont vu leurs lésions disparaître
spontanément et sur les 35 patientes biopsiées, 29 seulement avaient un prélèvement représentatif.
51
Concernant le résultat histologique, 3 biopsies ont concerné une lésion bénigne, 1 un lymphome. Parmi le
25 couples tumeur/métastase, 10 sont discordants, 3 pertes de RE, 7 perte de PR et 2 gains d’her2.
Les modifications de la thérapeutique ont concerné 6 patientes, 3 ayant une lésion bénigne, celle avec le
lymphome et les 2 patientes avec une hyper expression d’her2.
La perception des patientes étaient positives avec toutefois des douleurs rapportées et surtout un retard
dans la prise en charge liée à la programmation des biopsies qui excédait 30 jours pour 2 patientes.
La seconde, réalisée en Angleterre (BRITS) a été conduite dans 20 centres différents pendant une période
d’un an (29). Parmi les 205 patientes incluses, 37 furent rejetées pour des problèmes de procédure, 18
autres en raison de l’absence de récidive prouvée sur la biopsie, 2 par impossibilité technique de
prélèvement et 18 par matériel biopsique insuffisant, soit au final un total de 135 paires tumeur/métastase
analysables. L’évaluation des marqueurs s’est fait non pas sur lame entière mais par tissu microarray.
Une modification de l’un des marqueurs était présent pour 34 des 137 patientes (24,8%), 3 (2,9%)
concernaient Her2 (2 apparitions d’amplification, 1 perte), 14 (10,2%) concernaient RE (11 pertes
d’expression et 3 gains) et 34 (24,8%) intéressaient RP. L’utilisation d’un seuil de positivité pour les RH de
10% au lieu d’1% minimisait les discordances. Selon les cliniciens, cela conduisant à modifier la
thérapeutique pour 24 patientes (17,5%). Il n’était pas noté d’impact sur la modification du traitement
selon que la récidive est locale ou générale.
Ceci montre que modifier une prise en charge ne peut s’envisager que si l’ensemble des disciplines est
entièrement convaincu de son intérêt et que chacune est parfaitement formée à sa mise en place, comme
en témoigne le nombre d’échecs de la biopsie et son délai de réalisation qui dépasse parfois 30 jours (28)et
surtout le nombre étonnamment élevé de lésions bénignes considérées initialement comme métastatiques.
L’impact est important lorsque l’on considère le nombre de lésions bénignes découvertes alors qu’une
récidive était envisagée, ce qui est une surprise et soulève d’importantes questions. Pour les récidives
avérées, l’impact est variable, faible sur la première étude puisqu’il ne concerne que 2 patientes mais qui
ont pu recevoir un traitement supplémentaire antiher2, plus important pour la seconde (17,5%) mais qui ne
décrit pas la méthodologie utilisée pour apprécier ces variations à la différence de la première étude qui
recueillait avant et après biopsie les décisions. Un autre écueil tient à ce que les patientes sélectionnées
correspondent pour beaucoup à des récidives tardives et localisées, ce qui correspond surtout à une
population sélectionnée de tumeurs RH+ et her2-.
Deux études sont en cours en France pour répondre à cette question. La première est un PHRC (Esope) qui
vise comme ces deux études précédentes à proposer un prélèvement systématique des métastases à
distance au moment de leur découverte pour évaluer à nouveau les récepteurs et her2 afin d’en
déterminer le taux de modification et les conséquences que la connaissance du résultat de la biopsie
apporte sur la thérapeutique.
La seconde (safir) vise à partir de prélèvements de métastases réalisées au cours de la maladie
métastatique d’effectuer une analyse biologique extensive afin d’identifier toute anomalie biologique qui
permettrait de proposer un traitement ciblé, dans le cadre d’un essai thérapeutique. Ce prélèvement
permet également de tester les marqueurs usuels.
52
Conclusion :
Au vu des publications, il est certain qu’il existe des variations entre tumeur initiale et métastases à
distance et que leur connaissance peut conduire à modifier la thérapeutique. Toutefois de part la rareté
des prélèvements de métastases et leur hétérogénéité il est très difficile d’en évaluer l’importance précise
ni l’implication potentiel sur le choix du traitement et d’apprécier son impact sur l’évolution. Les études en
cours apporteront une réponse plus précise de façon globale mais aussi selon les caractéristiques
tumorales initiales et le type de traitement et peut être ainsi de mieux identifier parmi l’ensemble des
tumeurs celles ayant ces capacités d’évoluer et qui pourraient bénéficier d’une prise en charge différente.
Tableau n°1 :Principales publications ayant comparé l’expression des récepteurs hormonaux de la tumeur
mammaire primitive et de ses métastases
Auteur
Nombre de Années
patients
d’inclusion
Méthodes
d’analyse
discordance
RE et RP
Technique
refaite
Fernandez
1982(1)
22
NS
Biochimie
23% et 35%
non
Kuukasjarvi
1996 (30)
100
1988-1994
IHC
24% et 40%
oui
Shimizu
2000(4)
21
biochimie
25% et 25%
non
Lower
2005(31)
200
1990-2005
IHC
30% et 39,3%
non
Guarneri
2008 (17)
75
2004-07
IHC
22% et 36%
non
GomezFernandez
2008(2)
278
NS
IHC
3%
oui
Hoefnagel
2010 (7)
233
1985-2009
IHC
10,3%
30,0%
Gong
2011(8)
227
1984-2008
IHC
7,5%
non
Bogina
2011(18)
140
1998-2009
IHC
6,4% et 21,4%
oui
Sari 2011(3)
78
1997-2008
IHC
36% et 54,2%
non
53
et oui
Tableau n° 2 : Principales publications ayant comparé l’expression d’Her2 de la tumeur mammaire primitive
et de ses métastases
Auteur
Nombre de
patients
Shimizu
2000(4)
21
Gangberg
2002(25)
106
VincentSalomon
2002(21)
Années
d’inclusion
Méthodes
d’analyse
Taux de
discordance
Technique
refaite
IHC
0%
oui
1988-99
IHC fish
6 et 7%
oui
44
NS
IHC
5%
oui
Bozzeti
2003(32)
22
NS
Fish
cytologie
0%
oui
Zidan
2005(33)
58
1990-2002
IHC fish
14%
oui
Gong
2005(34)
60
1996-2003
Fish
2,3%
oui
Tapia
2007(6)
105
1996-2006
Fish
2,7%
oui
Santinelli
2008(5)
119
2001-06
IHC fish
28%
non
Guaneri
2008(17)
75
2004-07
IHC et Fish
16%
non
Lower
2009(35)
382
1998-2005
IHC
33%
non
Hoefnagel
2010(7)
233
1985-2009
IHC
5,2%
oui
Fabi
2011(36)
137
1999-2007
TMA IHC Fish
Sish
10%
oui
Bogina
2011(18)
140
1998-2009
IHC et SISH
3,7% et 0,7%
(sish)
oui
54
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57
CELLULES TUMORALES CIRCULANTES DANS LES CANCERS DU SEIN :
TECHNIQUES DE MISE EN EVIDENCE ET BIOLOGIE DES CTC
Auteur
Catherine Alix-Panabière
LCCRH – IRB – CHRU Montpellier
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
CELLULES TUMORALES CIRCULANTES DANS LE CANCER DU SEIN
METASTATIQUE : ETUDE QUANTITATIVE AVANT ET PENDANT
TRAITEMENT
Auteur
François-Clément Bidard, Institut Curie,
Département d’Oncologie médicale
75
Les cellules tumorales circulantes (CTC) correspondent à une étape du processus métastatique et sont
actuellement détectées par une multitude de techniques différentes : ces aspects ont été traités par
Catherine Alix-Panabières. Il est par ailleurs envisageable que, dans les années à venir, les CTC puissent être
utilisées en tant que matériel tumoral pour la caractérisation des cibles moléculaires, et remplacer
éventuellement les biopsies des masses métastatiques ; ces données sont abordées dans la présentation de
Jean-Yves Pierga. Notre présentation n’aborde donc que la valeur des informations apportées par le
décompte quantitatif des CTC avant traitement et par leurs variations en cours de traitement –ce qui est
certainement l’aspect le mieux connu des CTC en 2012, du fait de nombreuses publications. La technique
CellSearch® (Veridex) est de loin la technique la plus utilisée pour ces applications quantitatives, a été
validée par la FDA, mais aussi par plusieurs équipes internationales dans des études prospectives de taille
adéquate.
1. Décompte des CTC avant traitement : valeur pronostique
Les premières publications (2004-2005)
La première publication avec le système CellSearch® rapportait, dans un tube de 7.5ml de sang, que
37% et 26 % des patientes ayant un cancer du sein métastatique (n=422) avaient respectivement ≥2 et ≥5
CTCs détectées (1). Ces taux de détection faisaient du cancer du sein métastatique l’un des principales
cibles de développement de la technologie, aux côtés des cancers colo-rectaux et prostatiques
métastatiques. Il n’a pas été rapporté de corrélation avec les données cliniques pour ce « défrichage »
initial de l’incidence de détection des CTCs dans de nombreuses localisations tumorales.
La publication, la même année, de la série du MD Anderson (2,3) a permis d’établir les
« fondamentaux » des CTC dans le cancer du sein métastatique, qui n’ont pas ou peu été remis en cause
ensuite : incidence des CTCs, valeur pronostique des CTCs et seuil à utiliser. Concernant l’incidence des
CTCs, cette étude portant sur un total de 177 patientes métastatiques a rapporté une incidence d’environ
50% de patientes avec ≥5 CTCs, 60% avec ≥2 CTCs et 70% avec ≥1 CTC : ces taux de détection étaient plus
élevés que ceux rapportés par la publication précédente mais se sont révélés être les taux « habituels »
dans le cancer du sein métastatique. Grâce aux données obtenues dans une première cohorte
d’apprentissage (training set) incluant 102 patientes avant traitement (1ère ligne ou plus), le seuil de ≥5 CTCs
a été défini pour optimiser la valeur pronostique des CTCs, tant pour la survie sans progression (HR à 2,0 ;
médianes 2,8 vs 7,3 mois) que la survie globale (HR à 4,0 ; médianes non atteintes). Dans une cohorte
indépendante de validation de 75 patientes, l’impact pronostique péjoratif associé à la présence de ≥5 CTCs
a été validé en survie sans progression (HR à 1,8 ; médianes 2,4 vs 6,7 mois) qu’en survie globale (HR à 5,2 ;
médianes non atteintes). En analyse multivariée sur l’ensemble de la cohorte, le seuil de ≥5 CTCs était un
facteur pronostique indépendant pour la survie sans progression (HR = 1,8 ; p=0.001) et encore plus
marqué pour la survie globale (HR = 4,3 ; p<0.001).
Les séries confirmatoires (2008-2011)
Plusieurs séries prospectives ont été publiées ensuite par les équipes de divers pays, et sont
résumés Tableau 1. Les résultats de ces cohortes concordent donc et confirment l’impact pronostique du
compte de CTC avant traitement, chez des patients traités par chimiothérapie. La grande cohorte française
publiée récemment (4) est le résultat d’une étude PHRC dédiée, réalisée en multicentrique, et a permis de
retrouver l’impact pronostique majeur des CTC avant traitement par chimiothérapie de première ligne, en
analyse multivariée, tant pour la survie sans progression (HR=1,9 ; p=0.002) que pour la survie globale
(HR=2.4 ; p=0.02). A noter que, pour les traitements d’hormonothérapie, les résultats initiaux de la série de
Cristofanilli étaient moins convaincants et n’ont donc pas été explorés dans d’autres études (2). Ces séries
76
confirmatoires ont par ailleurs permis de tirer au clair certaines corrélations entre l’élévation des CTC et
d’autres caractéristiques clinico-biologiques, notamment l’élévation des marqueurs sériques (Ca15.3 et
Cyfra 21.1), état général altéré, présence de métastases osseuses ou hépatiques, nombre de sites
métastatiques (4). A noter que ces facteurs, quoique corrélés avec les CTC, ne sont pour la plupart pas
retenus comme facteur pronostique indépendant en analyse multivariée dès lors que l’on prend en compte
dans cette analyse les CTC. A noter enfin que la littérature comporte de nombreux articles issus des séries
américaines, qui égrènent les analyses en sous-groupe non planifiée dans des cohortes à géométrie
variable (par ex. patientes avec métastases cérébrales exclusives, patientes ayant eu un primitif mammaire
inflammatoire, etc), mais que nous ne discuterons pas ici.
Un nouveau facteur pronostique ; Quelle implémentation clinique en 2012 ?
Les CTC sont donc, de manière indiscutable, un nouveau facteur pronostique du cancer du sein
métastatique et l’équipe du MD Anderson a même proposé de prendre en compte cette information en
divisant le groupe M1 de la classification TNM en M1a et M1b selon le compte de CTC (5). Néanmoins, les
CTC ne sont pas l’unique facteur pronostique en situation métastatique, et cette proposition n’a pas été
retenue par le comité TNM jusqu’à présent (alors que la classe M0(i+) a été créée pour les patientes M0
mais présentant des CTC détectées). La question de l’implémentation clinique de ce nouveau facteur
pronostique reste donc ouverte. En France, une étude randomisée va ouvrir en 2012 et comparera, chez les
patientes M1 RH+, soit le choix du clinicien, soit le choix selon le niveau de CTC pour répondre à la question
du type de traitement à proposer en première ligne (hormonothérapie vs chimiothérapie). Cette étude
« STIC CTC METABREAST » (Figures 1 et 2) devrait inclure 1000 patientes dans plus de quinze centres
français et permettra de répondre à la question de la pertinence, non seulement clinique, mais aussi
médico-économique, de l’usage des CTC en tant qu’outil pronostique d’aide à la décision. A noter que les
équipes américaines menées par Daniel Hayes travaillent par ailleurs sur un projet globalement similaire
d’aide à la décision entre hormonothérapie et chimiothérapie, incluant non seulement le compte
numérique de CTC, mais aussi l’expression d’un certain nombre de marqueurs moléculaires exprimés ou
non par les CTC et censés être des facteurs prédictifs d’efficacité de l’hormonothérapie (Bcl2, ER...).
2. Décompte des CTC en cours de traitement : valeur « prédictive précoce »
L’étude princeps
La série de Cristofanilli a permis de retrouver que, quel que soit le moment du dosage de CTC, les
niveaux élevés (≥5 CTC/tube) étaient associés à une survie sans progression plus courte (6). En combinant
les dosages de CTC avant traitement et en cours de traitement (après un seul cycle de chimiothérapie, i.e.
vers J21), on peut donc distinguer 4 catégories de patientes métastatiques en fonction du statut CTC
élevées (+) ou basses (-) à chacun de ces points. Sans surprise, le groupe +/+ (22% des patientes) avait la
survie médiane sans progression la plus courte (4 mois) alors, qu’à l’inverse, le groupe -/- (47% des
patientes) avait la survie médiane la plus longue (22 mois) (2). De manière intéressante, les groupes dont le
statut changeait en cours de traitement s’ordonnaient de la manière suivante : survie médiane sans
progression courte pour les patientes initialement négatives devenant positives (-/+ ; 10% des patientes ;
10 mois) et plus allongée pour les patientes initialement positives devenant négatives (+/- ; 22% des
patientes ; 19 mois). D’emblée, les CTC ont donc été proposées comme marqueur individuel permettant de
mesurer de manière précoce l’efficacité des chimiothérapies avec, en ligne de fond, la possibilité évoquer
de changer de traitement de manière très précoce (après juste 1 cycle) en cas d’inefficacité d’après les CTC.
Ce type d’utilisation n’a pas démontré jusqu’à présent sa supériorité sur le management classique radio-
77
clinique (par manque d’étude publiée, cf infra), mais la FDA a néanmoins donné son agrément à l’utilisation
des CTC aux Etats-Unis en tant que test « d’aide au management de la chimiothérapie » des cancers du sein
métastatiques.
Les études confirmatoires
Parmi les études confirmatoires publiées (Tableau 1), la plupart ont rapporté la corrélation entre
variations en cours de chimiothérapie et survie, mais sur des effectifs faibles. L’intérêt de l’étude PHRC
française publiée récemment était de pouvoir répondre de manière « solide », sur un large effectif (n=267
patientes) calculé a priori. Les résultats ont permis de retrouver effectivement une association entre
variations de CTC inclusion vs J21 et survie : la survie médiane sans progression des patientes +/+ (55% de
la population), +/- (28%) et -/- (17%) était de 7, 12 et 18 mois respectivement (4). Dans cette étude
n’incluant que des patientes en 1ère ligne, et en utilisant largement les thérapies ciblées (trastuzumab et
bevacizuab), il a donc été observé une prédominance de patientes « de bon pronostic » selon les critères
CTC, alors que le sous-groupe -/+ ne comprenait que 2 patientes (soit <1% de la population). Cette étude a
permis aussi d’étudier et de comparer les variations des marqueurs sériques (CA15.3, ACE, Cyfra 21.1) à
celles des CTC ; si ni les marqueurs ni les CTC n’ont semblé supérieurs pour prédire la PFS (analyse des C
index), seules les CTC et leurs variations « ressortaient » en analyse multivariée, suggérant donc
indirectement leur supériorité (7). Les variations de CTC en tant que « surrogate précoce » de la survie sans
progression a donc été confirmé en tant qu’objectif principal d’un essai prospectif multicentrique,
permettant donc aux CTC d’atteindre un niveau de preuve « 1 ».
Un nouveau « surrogate précoce » ; Quelles implémentations cliniques ?
Si les CTC sont donc des « surrogate précoce », il reste néanmoins à prouver que la prise en compte
de nouvelle information peut améliorer des objectifs importants. Les objectifs importants dans la prise en
charge du cancer du sein métastatique sont globalement au nombre de 4 : meilleure efficacité des
traitements, limitation des effets secondaire, amélioration de la qualité de vie et diminution globale des
coûts de prise en charge. A partir de cet endroit, deux conceptions d’utilisation « s’opposent », qui visent à
utiliser les CTC pour « escalader » ou « désescalader » le traitement en cas de mauvaise réponse sur les CT
C après un cycle de chimiothérapie.
Dans une perspective d’escalade thérapeutique, les CTC sont employées en 1ère ligne pour
permettre aux patientes non-répondeuses à J21 de passer directement à la 2ème ligne, sans attendre une
progression radiologique probable. Cette anticipation de la 2ème ligne, qui pourrait permettre d’allonger la
survie sans progression, est actuellement testée dans l’essai randomisé américain SWOG0500 (Figure 3).
Cet essai initié vers 2005 souffre d’un manque de puissance évident (randomisation en 2 groupes de 60
patientes) et d’un retard majeur au recrutement, qui devrait être fini début 2012 (résultats en 2012 ou
2013).
Dans une perspective de désescalade thérapeutique, les CTC sont employées en situation
métastatique « avancée », i.e. au-delà de la 3ème ligne de chimiothérapie. Dans cette situation clinique, la
chimiorésistance est fréquente, ce qui limite d’autant les risques de « faux positifs » du test CTC. Il s’agit
donc d’arrêter la chimiothérapie entreprise dès J21 si celle-ci ne donne pas de signe d’efficacité, pour
éventuellement passer à la ligne supplémentaire. Dans cette situation, on s’attend à ce que ce mode
précoce d’évaluation permettent de tester rapidement les chimiothérapies encore potentiellement actives,
de manière à soit trouver la molécule encore efficace, soit d’arrêter les traitements de chimiothérapie.
Dans cette perspective, l’accent est mis sur la diminution des cycles de chimiothérapie inutile, ce qui
devrait entraîner une diminution des effets secondaires, une amélioration de la qualité de vie, ainsi qu’une
78
diminution des coûts de prise en charge de ces maladies métastatiques avancées. Cette intégration des CTC
à la pris en charge palliative est testée dans l’essai français CirCé01 (Figure 4 ; financement : La ligue contre
le cancer / PHRC), qui a fini fin 2011 sa phase initiale observationnelle et qui va randomiser plus de 300
patientes entre management standard de la chimiothérapie et management par les CTC.
Conclusion
La technique CellSearch® a été à l’origine d’un nombre important de publications cliniques, du fait
de sa facilité et de sa reproductibilité. Il est maintenant prouvé de manière certaine grâce aux études
observationnelles que le compte de CTC est un facteur pronostique fort et que les variations en cours de
traitement sont globalement corrélées à l’efficacité de la chimiothérapie. Il reste cependant à prouver de
manière interventionnelle (essais randomisés) que prendre en compte ces informations nouvelles se
traduit par un bénéfice objectif pour les patientes métastatiques ou, tout au moins, par une diminution des
coûts de prise en charge. Les autres techniques n’ont pour l’instant pas atteint des niveaux de preuve
équivalents, bien que certaines approches, notamment par microfluidique ou par filtration, semblent
prometteuses pour l’avenir.
79
Figure 1 : principes du STIC CTC METABREAST
STIC CTC METABREAST (France)
Cancer du sein M+ RH+
pouvant recevoir hormonoT ou chimioT.
Randomisation
N=1000
stratification par centre & PS
Bras CTC
Mesure des CTC
Bras standard
Critères habituels
non-péjoratifs
péjoratifs
<5 CTC/7.5ml
HormonoT.
ChimioT.
HormonoT.
≥5 CTC/7.5ml
ChimioT.
Comparaison
Médicale : Survie sans progression, qualité de vie, toxicité, survie globale
Economique : coûts différentiels par année de vie sans progression,
coûts globaux de prise en charge
Figure 2 : Centres du STIC CTC METABREAST
STIC CTC METABREAST (France)
coordination (JY Pierga – FC Bidard) – médico/éco (S Baffert) – stats (B Asselain – D Hajage)
Curie St Cloud
Tenon
HEGP
Nancy
Curie Paris
Nantes
Dijon
Villejuif
Toulouse
Lyon CHU
Marseille CHU
Lyon CLCC
Nice CHU
Nice CLCC
Montpellier CLCC
Marseille CLCC
Montpellier CHU
80
Mougins CAC
Figure 3 : Essai interventionnel randomisé SWOG0500
SWOG 0500
Metastatic
Breast
Metastatic
BreastCancer
Cancer
st
Starting
Starting11stLine
LineChemotherapy
Chemotherapy
*Baseline
*Baselineblood
blooddraw
draw/ /begin
beginnew
newtherapy
therapy
st
End
cycle/ / blood
blooddraw
draw5-7
5-7days
daysprior
priorto
tonext
nextcycle
cycle
End11stcycle
<5CTC
Group
GroupAA––Same
SameTherapy
Therapy
≥5CTC
Arm
Arm11same
sametherapy
therapy
NN==60
60
Group
GroupBB - -Randomized
Randomized
NN==120
120
Arm
Arm22 ΔTherapy
ΔTherapy
NN==60
60
End
EndTherapy
Therapy/ /Final
FinalBlood
Blooddraw
draw
Analysis
Analysis&&Report
Report
1º1ºEnd
EndPoints
Points==PFS
PFS&&OS
OS
2º2ºEnd
Endpoint
point==QOL
QOL
Figure 4 : Essai interventionnel randomisé CirCé01
3rd & subsequent lines of chemo will be
managed by CTC in patients
randomized in the CTC arm
CirCe01
Observationnal phase threshold finding
Yes
CTC+ ?
2nd writen consent
(accrual)
First writen consent
(screening)
Interventional phase : 304
randomized patients
CTC will be studied before/after the first
cycle of each new chemo (spontaneous
resistance) but not on the following
cycles (usual follow-up)
Usual follow up
R
Manage chemotherapy
with CTC
No
Not eligible
CTC count # day 15
Results available
before C2
Start C1 chemo
before CTC results
81
Tableau 1 : Séries prospectives sur le cancer du sein métastatique
Année
Auteur, Journal
Pays
N patients
% en 1ère
ligne
Impact
pronostique
2008
Nolé et al, Ann Oncol (8)
Italie
80
41
PFS
2008
Dawood et al, Cancer (9)
USA
185
100
OS
2009
Liu et al, J Clin Oncol (10)
USA
74
28
PFS
2010
Nakamura et al, Breast
Cancer (11)
Japon
107
38
OS
2010
Bidard et al, Ann Oncol (12)
France
67
100
PFS
2011
Pierga et al, Ann Oncol (4)
France
267
100
PFS, OS
BIBLIOGRAPHIE
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83
L’INCLUSION DANS LES PROTOCOLES DE RECHERCHE CLINIQUE PEUTELLE PERMETTRE D’OPTIMISER LA PRISE EN CHARGE DES PATIENTES
PRESENTANT UN CANCER DU SEIN METASTATIQUE ?
PROGRAMMES COMPASSIONNELS ET ENREGISTREMENTS A VENIR.
Auteurs
Pierre Fumoleau, Séverine Guiu, Isabelle Desmoulin et Bruno Coudert
Centre Georges-François Leclerc, Dijon
84
Nous pourrions penser que les résultats positifs (cliniquement relevant) d’une grande étude
thérapeutique de phase III peuvent à court terme optimiser la prise en charge des patientes présentant un
cancer du sein métastatique. En fait, la situation en France est complexe du fait de la multiplicité des
acteurs décisionnels et de la tarification à l’activité (T2A) à laquelle se rajoute la notion de liste de
médicaments facturés en sus des prestations d’hospitalisation (liste hors GHS).
1/ L’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)
Nous rappelons que pour être commercialisé, tout médicament anticancéreux fabriqué
industriellement doit faire l’objet d’une AMM délivrée par les autorités compétentes que sont l’agence
européenne d’évaluation des médicaments (EMEA) dont le siège est à Londres. Le CHMP (committee for
medical products of human use) est l’équivalent européen de la commission d’AMM, dont l’évaluation
collégiale s’appuie sur les moyens humains et les évaluations des agences nationales. En effet, il existe des
procédures communautaires de demande d’AMM, utilisées lorsque le médicament est innovant ou destiné
à plusieurs Etats membres de la Communauté européenne. Selon le type de procédure communautaire,
c’est l’agence européenne ou le laboratoire qui choisit respectivement l’Etat rapporteur ou l’Etat référent.
Le nouveau produit devra présenter un rapport bénéfice/risque au moins équivalent à celui des produits
déjà commercialisés. Dans le cadre du cancer du sein métastatique des exemples récents d’obtention
d’AMM peuvent être cités :
Abraxane (Celgène) a été approuvé en 2008 pour le traitement du cancer du sein après échec d'une
chimiothérapie combinée pour maladie métastatique ou rechute dans un délai de six mois suivant une
chimiothérapie adjuvante. La thérapie préalable doit inclure une anthracycline, sauf en cas de contreindication clinique.
Halaven®, Eribulin (Eisai) a été approuvé le 17 mars 2011 dans le traitement du cancer du sein
localement avancé ou métastatique après échec d’au moins 2 lignes de chimiothérapie incluant
anthracycline et taxane.
En 2010, l’agence européenne a maintenu l’AMM pour avastin (Roche) en association au paclitaxel
en traitement de première ligne, chez des patients atteints de cancer du sein métastatique, retiré l’AMM
pour avastin en association au docetaxel et accordé l’AMM pour Avastin en association à la capécitabine
chez des patients atteints de cancer du sein métastatique, pour lesquels un traitement avec d’autres
options de chimiothérapie incluant des taxanes ou des anthracyclines, n’est pas considéré comme
approprié.
A contrario, l’ixabepilone (BMS), en monothérapie ou en association avec la capécitabine, n’a pas
obtenu d’AMM européenne pour l’indication cancer du sein métastatique après échec des anthracyclines
et des taxanes du fait, selon les experts de la commission, d’un mauvais rapport bénéfice/risque.
A la suite des résultats positifs d’études de phase III dans le cancer du sein métastatique présentées
au SABCS 2011, nous savons que les laboratoires Roche (étude CLEOPATRA) et Novartis (étude BOLERO-2)
vont demander une AMM européenne pour respectivement le pertuzumab et l’everolimus.
2/ Les Autorisations Temporaires d'Utilisation (ATU)
Les ATU sont en France, l’équivalent des programmes compassionnels (compassionate use).
Les ATU sont délivrées par l’Afssaps dans les conditions suivantes : les spécialités sont destinées à
traiter, prévenir ou diagnostiquer des maladies graves ou rares, il n'existe pas de traitement approprié et
leur efficacité et leur sécurité d'emploi sont présumées en l'état des connaissances scientifiques. En
pratique, il existe deux types d'autorisation temporaire d'utilisation :
85
L'ATU dite de cohorte concerne un groupe ou sous-groupe de patients. Ceux-ci sont traités et
surveillés suivant des critères parfaitement définis dans un protocole d'utilisation thérapeutique et de
recueil d'informations. L'ATU de cohorte est délivrée à la demande du titulaire des droits d'exploitation, qui
s'engage à déposer une demande d'AMM dans un délai fixé.
Ainsi, une ATU de cohorte avait été attribuée au taxotère d'octobre 1994 à novembre 1995, à la
capécitabine de décembre 2000 à mai 2001, à l’herceptin de mai à août 2000 et au lapatinib de mars 2007
à juin 2008.
En 2008, l’ATU de cohorte a été refusée pour l’ixabepilone en monothérapie dans l’indication
traitement du cancer du sein métastatique ou localement avancé, chez les patients en échec de thérapies
antérieures avec des taxanes, de la capécitabine ou des anthracyclines ou chez les patients pour lesquels un
traitement par anthracycline ne peut plus être indiqué.
Actuellement (décembre 2011), aucun agent anti-cancéreux avec l’indication cancer du sein
métastatique ne fait l’objet d’une ATU de cohorte.
L'ATU nominative concerne un seul malade nommément désigné et ne pouvant participer à une
recherche biomédicale. Elle est délivrée à la demande et sous la responsabilité du médecin prescripteur.
Une ATU nominative a été octroyée à halaven entre janvier 2001 et le 22 juin 2011.
En fonction des laboratoires pharmaceutiques, l’ATU peut être payante avec un potentiel
remboursement aux prescripteurs via les Mission d’Intérêt Général (MIG) ou gratuite dans le cas où la
compagnie pharmaceutique met à disposition son nouveau médicament.
Actuellement (décembre 2011), aucun agent anti-cancéreux avec l’indication cancer du sein
métastatique ne fait l’objet d’une ATU nominative. Cependant un système de dérogations peut permettre
la poursuite de la prescription à l’arrêt de l’ATU (par exemple, halaven en décembre 2011).
3/ Les protocoles thérapeutiques temporaires (PTT)
L'INCa publie, en accord avec l'AFSSAPS et la HAS, les référentiels nationaux de bon usage des
médicaments de la liste « hors GHS » en cancérologie. Ces référentiels de bon usage sont élaborés selon
une méthodologie commune entre l'INCa, l'AFSSAPS et la HAS. Ils définissent les protocoles thérapeutiques
temporaires (PTT) dans le cadre du bon usage des médicaments et des dispositifs médicaux « hors GHS »,
prévus par le décret n° 2005-1023 du 24 août 2005 modifié par le décret n° 2008-1121 du 31 octobre 2008.
Ces PTT ont été obtenus pour des molécules ayant déjà obtenu une AMM pour une autre indication, à la
suite d’études avec des résultats d’efficacité significatifs sans toxicité majeure et avant l’extension de leur
AMM. (le meilleur exemple a été l’herceptin en situation adjuvante).
Publiée en juin 2011, la 2ème mise à jour annuelle du référentiel de bon usage de la liste hors GHS :
cancers du sein a étudié l'usage de 7 molécules de la liste hors GHS. Cinq PTT restent définis dont 2 en
situation métastatique avec l’herceptin : en association avec paclitaxel hebdomadaire, chez les patients non
pré-traités par l'association trastuzumab-paclitaxel et en association avec capecitabine, après progression
sous trastuzumab associé ou non aux taxanes.
4/ la liste des médicaments facturés en sus des prestations d’hospitalisation (liste hors GHS).
Compte tenu de l’état financier des établissements de santé et du coût des molécules innovantes, il
est préférable que le nouveau médicament, pour être prescrit, soit inscrit sur la liste hors GHS et ainsi être
remboursé par l’Assurance Maladie à l’établissement de santé prescripteur.
http://www.afssaps.fr/Dossiers-thematiques/Referentiels-de-bon-usage-desmedicaments/Medicaments-anticancereux/%28offset%29/1
86
En dehors de cette inscription, l’apport de crédits type Mission d’Intérêt Général (MIG) est possible
mais reste aléatoire car souvent Agence Régional de Santé dépendant. Le meilleur exemple du
dysfonctionnement national est le yondelis dans l’indication sarcome métastatique. Enfin, il faut rappeler le
budget annuel des médicaments hors GHS est soumis à un taux limité d’augmentation dépendant du projet
de loi de financement de la sécurité sociale (PLFSS).
Selon les recommandations du 18/11/2010 relatives à la liste des médicaments facturés en sus des
prestations d’hospitalisation, l’inscription ou le refus d’inscription par indication est fonction de l’usage
attendu, du Service Médical Rendu (SMR), de l’Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR), de la
fréquence de prescription au sein des GHM, du coût de traitement moyen par séjour et de l’application du
principe d’égalité de traitement des produits comparables.
La cotation du SMR et de l’ASMR, la place du nouveau médicament dans la stratégie thérapeutique
et de la population cible et l’avis concernant l’inscription sur la liste des médicaments agréés à l'usage des
collectivités et divers services publics dans l’indication et à la posologie de l’AMM sont délivrés par la
Commission de Transparence de la Haute Autorité de Santé (HAS). La HAS est chargée d’évaluer
scientifiquement le niveau de service médical rendu d’un médicament. Cette évaluation détermine son
degré de prise en charge par l'assurance maladie obligatoire.
Le SMR est un critère qui prend en compte plusieurs aspects : d’une part la gravité de la pathologie
pour laquelle le médicament est indiqué ; d’autre part des données propres au médicament lui-même dans
une indication donnée. En fonction de l’appréciation de ces critères, plusieurs niveaux de SMR ont été
définis :
SMR majeur ou important,
SMR modéré ou faible, mais justifiant cependant le remboursement,
SMR insuffisant (SMRI ou Service médical rendu insuffisant) pour justifier
une prise en charge par la collectivité.
Le SMR d’un médicament est mesuré à un moment donné. Il peut évoluer dans le temps et son
évaluation se modifier, notamment lorsque des données nouvelles sur lesquelles son appréciation se fonde
sont produites, ou lorsque des alternatives plus efficaces apparaissent.
L'ASMR correspond au progrès thérapeutique apporté par un médicament. La cotation est de I,
majeure, à IV, mineure. Une amélioration de niveau V (équivalent à "pas d'ASMR") signifie "absence de
progrès thérapeutique". Depuis 2008, on constate une diminution du pourcentage d’ASMR 1-2 et une
augmentation d’ASMR 4.
Plusieurs exemples de synthèse d’avis de la commission de transparence dans l’indication cancer du
sein métastatique peuvent être cités :
http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_412210/commission-de-la-transparence
1/ Abraxane (27 janvier 2010). Progrès thérapeutique mineur par rapport à taxol dans le traitement
de deuxième ligne et plus du cancer du sein métastatique. Le service médical rendu par abraxane est
important. Abraxane apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) par rapport à
taxol. Avis favorable à la prise en charge à l’hôpital.
L’Abraxane n’a pas obtenu son inscription sur la liste hors GHS et ne peut être remboursé par
l’assurance maladie.
2/ Halaven (20 juillet 2011). Le service médical rendu par halaven est important. Halaven apporte
une amélioration du service médical rendu mineure (niveau IV) dans la prise en charge des patientes
87
atteintes d’un cancer du sein au stade métastatique ou localement avancé et dont la maladie a progressé
après un traitement antérieur ayant comporté une anthracycline et un taxane sauf chez les patients ne
pouvant pas recevoir ces traitements. Avis favorable à l’inscription sur la liste des médicaments agréés à
l'usage des collectivités et divers services publics dans l’indication et à la posologie de l’AMM.
La décision d’inscription sur la liste hors GHS est en attente (à la date de la rédaction de ce
document).
3/ Avastin, réévaluation (9 mars 2011) dans le traitement de première ligne du cancer du sein
métastatique en association avec le paclitaxel : SMR faible (confirmé le 25 mai 2011), ASMR V
4/ Farlutal, renouvellement d’inscription (2 février 2011) dans le traitement du cancer métastatique
hormonodépendant de la femme ménopausée : SMR insuffisant.
En dehors du cancer du sein, d’autres avis de la commission de transparence, en 2011 et en
cancérologie, peuvent être cités :
- Jevtana (cabazitaxel) ; cancer de prostate métastatique hormonorésistant précédemment traité par
docétaxel, ASMR V (6 juillet 2011) réévalué ASMR IV (19 octobre 2011)
- Sutent (sunitinib) ; tumeur neuroendocrine non résécable ou métastatique bien différenciée avec
progression de la maladie chez l’adulte, SMR modéré (21 septembre 2011), ASMR V (27 avril 2011)
- Tarceva (erlotinib) ; extension d’indication pour traitement de maintenance du cancer bronchique
non à petites cellules, SMR insuffisant (8 juin 2011)
- Caryolisin ; lymphome cutané T épidermotropique, ASMR V (9 mars 2011) réévalué à IV (25 mai
2011)
- Herceptin ; cancer gastrique, SMR important, ASMR IV (2 février 2011)
- Mabthera ; traitement des leucémies lymphoïdes chroniques non précédemment traitées, SMR
important, ASMR III
- Tasigna (Nilotinib), traitement des leucémies myéloïdes chronique Ph+ nouvellement
diagnostiquées, SMR important, ASMR III
Le comité économique des produits de santé (CEPS), organisme interministériel placé sous l’autorité
conjointe des ministres chargés de la santé, de la sécurité sociale et de l’économie, est principalement
chargé par la loi de fixer les prix des médicaments et le taux de remboursement en fonction de l’évaluation
effectuée par la commission de transparence de l’HAS.
5/ Enregistrements à venir
1/ Halaven (1)
Nous rappelons que cet agent cytotoxique a obtenu son AMM par l’agence européenne à la date du
17 mars 2011.
88
Une étude de phase III ouverte randomisée a comparé éribuline mésylate (halaven) à un traitement
actif laissé au choix de l’investigateur (traitement de choix du médecin « TCM ») chez 762 patientes
atteintes d’un cancer du sein métastatique ou localement avancé en échec à au moins deux lignes de
traitement ayant comporté une anthracycline et un taxane. L’âge médian des patientes était de 55 ans et
75,9 % d’entre elles étaient ménopausées. Près de 82 % des patientes avaient une tumeur HER2 négatif. Le
statut tumoral HER2 positif était présent chez près de 18 % des patientes. Les patientes triples négatives
ont représenté 19,8 % des cas. Le groupe TCM a consisté en une chimiothérapie dans 97 % des cas (26 %
vinorelbine, 18 % gemcitabine, 18 % capécitabine, 16 % taxane, 9 % anthracycline, 10 % autre
chimiothérapie) ou en une hormonothérapie dans 3 % des cas. Les résultats de l’analyse de la survie globale
issus d’une analyse finale de l’étude ont été obtenus à l’issue de 422 événements (décès). La médiane de
survie globale (critère principal) a été de 13,1 mois dans le groupe éribuline mésylate versus 10,6 mois
dans le groupe TCM, soit une différence absolue de 2,5 mois en faveur du groupe éribuline mésylate (HR
= 0,809 [IC95% 0,66 - 0,991] p=0,041). La médiane de survie sans progression évaluée par un comité
indépendant, a été de 3,7 mois dans le groupe éribuline mésylate versus 2,2 mois dans le groupe TCM soit
une différence absolue de 1,5 mois en faveur du groupe éribuline mésylate. Le pourcentage de réponse
objective a été de 12,2 % dans le groupe éribuline mésylate versus 4,7 % dans le groupe TCM. Les
principales toxicités observées dans le groupe éribuline mésylate ont été hématologiques (neutropénie) et
neurologiques (neuropathie périphérique).
(1) Cortes J. et al. Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic
breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. Lancet. 2011 Mar 12;377(9769):914-23.
2/ Pertuzumab (2), demande d’AMM (EMA) suite aux résultats de l’étude CLEOPATRA
Cette étude de phase III randomisée a inclus 808 patientes avec cancer du sein métastatique HER2+
en première ligne traitement. Les patientes ont reçu soit un placebo plus docetaxel et trastuzumab (bras
control) ou du pertuzumab plus docetaxel et trastuzumab (bras pertuzumab) jusqu’à progression ou
apparition d’une toxicité. L’objectif primaire était la survie sans progression évaluée par un comité
indépendant. Les objectifs secondaires incluaient la survie globale, la survie sans progression évaluée par
les investigateurs, le taux de réponse objectif et la tolérance.
La médiane de survie sans progression était de 12,4 mois dans le groupe control versus 18,5 mois
dans le groupe pertuzumab, soit une différence absolue de 6,1 mois (HR = 0,62 [IC95% 0,51 - 0,75]
p<0,001). L’analyse intermédiaire de la survie globale montre une tendance forte en faveur du
pertuzumab (HR = 0,64 [IC95% 0,47 - 0,88] p<0,0053).
Le profil de toxicité a été similaire dans les 2 groupes sans augmentation de l’incidence de la
dégradation de la fonction ventriculaire. Les taux de neutropénie fébrile et de diarrhée de grade 3 sont
cependant plus élevés dans le groupe pertuzumab que dans le groupe control.
En conclusion, la combinaison pertuzumab, trastuzumab et docetaxel, en comparaison avec
l’association trastuzumab plus docetaxel, augmente significativement la survie sans progression et sans
augmentation de cardiotoxicité en première ligne de traitement des cancers du sein HER2+
(2) José Baselga, Javier Cortès, Sung-Bae Kim al. Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel for
Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med 7 December 2011
89
3/ Everolimus (3), demande d’AMM (EMA) suite aux résultats de l’étude BOLREO-2
Dans cette étude randomisée (pourcentage 2/1) de phase III, 724 patientes avec cancer du sein
avancé avec récepteurs hormonaux positifs et ayant rechuté ou progressé sous hormonothérapie
antérieure avec une anti-aromatase non stéroïdienne en adjuvant ou en maladie avancée (ou les 2) ont été
incluses. La comparaison a été effectuée entre everolimus (mTOR inhibiteur) plus exemestane et
exemestane plus placebo.
L’objectif primaire était la survie sans progression. Les objectifs secondaires incluaient la survie
globale, le taux de réponse objectif et la tolérance. Une analyse intermédiaire a été effectuée par un comité
indépendant après que 359 événements (survie sans progression) aient été observés.
Les caractéristiques au départ étaient parfaitement équilibrées entre les 2 groupes. L’âge médian
était de 62 ans, 56 % des patientes avaient un envahissement viscéral. Les thérapeutiques antérieures
incluaient du letrozole ou anastrozole (100%), tamoxifene (48%), fulvestrant (16%), et chimiothérapie
(68%).
Au moment de l’analyse intermédiaire, la médiane de survie sans progression évaluée par les
investigateur était de 2,8 mois dans le groupe placebo versus 6,9 mois dans le groupe everolimus soit une
différence absolue de 4,1 mois (HR = 0,43 [IC95% 0,35 - 0,54] p<0,001). La médiane de survie sans
progression évaluée par un comité indépendant était de 4,1 mois dans le groupe control versus 10,6 mois
dans le groupe everolimus (HR = 0,36 [IC95% 0,27 - 0,47] p<0,001).
Les effets secondaires les plus fréquents de grade 3 ou 4 étaient des stomatites (8 % in groupe
everolimus plus exemestane vs. 1 % dans le groupe placebo plus exemestane, une anémie (6 % vs. <1 %),
une dyspnée (4 % vs. 1 %), une hyperglycémie (4 % vs. <1 %), une fatigue (4 % vs. 1 %), et pneumonie (3 %
vs. 0 %).
L’everolimus combiné à l’exemestane augmente significativement la survie sans progression chez des
patientes avec un cancer du sein avancé et récepteurs hormonaux positifs préalablement traitées avec des
anti-aromatases non stéroïdiens. Il s’agit donc d’une ligne supplémentaire de traitement avant la mise en
place d’une chimiothérapie.
(3) José Baselga, Mario Campone, Martine Piccart et al. Everolimus in Postmenopausal HormoneReceptor–Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 7 December 2011
En conclusion, des études de phase III, bien menées, ont permis de démontrer l’apport de nouveaux
agents cytotoxiques et de thérapies ciblées. Compte tenu de la multiplicité des acteurs décisionnels, le
remboursement de ces nouveaux agents par l’assurance maladie est relativement et peut paraître lent à
obtenir. Ce fait ne permet pas d’optimiser, à cour terme, la prise en charge des patientes présentant un
cancer du sein métastatique.
90
IMAGERIE INTERVENTIONNELLE DES METASTASES VISCERALES DES
CANCERS DU SEIN. PLACE DE LA RADIOFREQUENCE ET DES
EMBOLISATIONS.
Auteur
Patrick CHEVALLIER
Service d’imagerie médicale – Hôpital Archet – CHU de NICE
91
L’imagerie interventionnelle peut être utilisée pour le traitement de certaines métastases
hépatiques des cancers du sein avec un rôle pour l’instant très peu évalué pour le traitement des
métastases ayant d’autres localisations comme les poumons ou les ganglions.
Deux types de traitements anti tumoraux palliatifs ou curatifs peuvent être utilisés :
Les traitements ablatifs, consistant à détruire un site tumoral au moyen d’une source
thermique ou de radiothérapie amenée sous contrôle de l’imagerie au sein de la tumeur ;
on peut ainsi détruire les tumeurs en les congelant au moyen d’aiguilles reliées à un
générateur de cryothérapie ou en les brulant avec des aiguilles reliées à des générateurs
de micro-ondes ou de radiofréquence ou des fibres reliées à une source laser ; ce type de
traitement peut également être réalisé sans utilisation d’aiguilles au moyen d’ultrasons
focalisés de haute énergie ou d’une source de radiothérapie très focale (cyberknife®).
Les traitements menés par un cathéter artériel hépatique, consistant à positionner un
cathéter dans le système artériel hépatique en utilisant une voie d’abord fémorale pour y
délivrer des chimiothérapies et/ou des emboles ; le cathéter peut être positionné
temporairement pour chaque séance thérapeutique ou durablement avec des injections
réalisées au moyen d’une chambre d’injection sous cutanée.
D’autres actes d’imagerie interventionnelle peuvent être requis en préparation d’une chirurgie
hépatique comme l’embolisation portale pré-opératoire ou au décours d’actes chirurgicaux comme le
drainage de collections liquidiennes post opératoires. Nous donnerons quelques données concernant
l’embolisation portale pré-opératoire.
1. Traitements thermo-ablatifs - Radiofréquence
Parmi tous les traitements thermo-ablatifs disponibles, c’est le traitement par radiofréquence qui a été
le plus évalué depuis 2001 (1-6), qui est actuellement le plus utilisé et qui sera développé dans ce chapitre.
En dehors de la radiofréquence, on peut trouver dans la littérature un travail mené par une équipe
Allemande ayant utilisé la thermo-ablation par laser chez 232 femmes (7) ou d’autres ayant utilisé les
micro-ondes chez quelques patientes (8-10). L’utilisation des micro-ondes parait particulièrement
prometteuse, en autorisant probablement des thermo-ablations plus volumineuses et plus rapides que
celles obtenues avec la radiofréquence.
Technique
Les courants de radiofréquence sont utilisés cliniquement pour la destruction de tumeurs viscérales
depuis le début des années 90. Une ou plusieurs aiguilles sont reliées à un générateur d’un courant ayant
une fréquence comprise entre 420 et 500 Khz. Le courant va induire à l’échelle cellulaire une agitation
ionique avec une augmentation progressive de la chaleur locale. La destruction cellulaire va être effective
lorsque la chaleur va être supérieure à 45°C pendant quelques minutes, ce temps étant plus court à mesure
que la chaleur s’élève. Les aiguilles peuvent être monopolaires, le courant étant récupéré par des plaques
de dispersion positionnées aux cuisses ou bipolaires, étant alors émettrices et réceptrices. Elles peuvent
avoir une extrémité droite ou s’ouvrir comme les baleines d’un parapluie (aiguilles de Leveen®). Un volume
maximal de thermo-ablation de 4 à 5 cm de diamètre peut être obtenu avec une aiguille, ce volume
pouvant être augmenté par l’utilisation en parallèle de plusieurs aiguilles, ou en repositionnant la même
aiguille pour plusieurs applications ; on peut aussi augmenter le volume de destruction en interrompant par
voie endovasculaire et de manière temporaire ou définitive le flux artériel ou le flux veineux limitant la
diffusion de l’onde de chaleur.
92
Les procédures sont réalisées sous anesthésie générale et sous contrôle de l’échographie, du
scanner ou de l’IRM. Elles sont en règle effectuées par voie percutanée pure dans des unités d’Imagerie
interventionnelle ; elles peuvent aussi être réalisées lors d’une laparoscopie ou d’une laparotomie au bloc
opératoire sous contrôle échographique, complétant alors le plus souvent une résection chirurgicale
(11,12).
Une gaine co-axiale est mise en place de manière à ce que l’aiguille qui coulisse dans cette gaine ne
soit jamais en contact avec les tissus tumoraux, ceci évitant en théorie toute dissémination tumorale sur le
trajet de ponction. Par cette gaine co-axiale on peut aussi faire passer au préalable du traitement une
aiguille biopsie pour l’obtention de prélèvements histologiques.
On peut détruire de manière fiable des lésions mesurant jusqu’à 35-40 mm de diamètre (mesure
effectuée avant toute chimiothérapie). Il n’y a pas de limites techniques concernant le nombre de lésions
pouvant être détruites en une séance, et 4 à 5 lésions peuvent être traitées en environ deux heures. La
topographie sous capsulaire ne constitue pas une contre indication au traitement par radiofréquence.
Plusieurs zones anatomiques différentes peuvent être traitées au cours d’une même séance comme une
métastase pulmonaire associée à une métastase hépatique par exemple. Enfin, une micro métastase ne
mesurant que quelques millimètres ne constitue pas une difficulté balistique car dans ce cas de figure on ne
cherche pas à transfixier la lésion avec l’aiguille mais à se positionner près d’elle, le volume de thermoablation couvrant lors largement le volume tumoral.
Au cours de la procédure il faut prendre garde à ne pas brûler des organes adjacents aux tumeurs
comme le tube digestif - en particulier le colon droit pour les tumeurs du segment VI et l’estomac pour les
tumeurs du lobe gauche – ou les voies biliaires centrales pour les tumeurs centrales des segments IV et V.
La destruction thermique de la paroi digestive ou biliaire est à l’origine des principales complications graves
de ce type de procédure. Il faut donc contre indiquer les patients ayant des tumeurs avec de tels rapports
ou employer des artifices techniques visant à protéger ces structures anatomiques en les refroidissant ou
en effectuant des interpositions d’air ou de ballons entre ces dernières et la tumeur à traiter. Ces artifices
techniques sont réalisés dans l’unité d’imagerie interventionnelle.
Résultats et indications pour les métastases hépatiques
Le niveau de preuve disponible dans la littérature reste faible avec des séries numériquement
limitées, monocentriques et rétrospectives. En particulier, il n’y pas aucun travail randomisé comparant le
traitement par radiofréquence à la tumorectomie chirurgicale.
Néanmoins, les résultats de ce type de traitement semblent se comparer favorablement à la
chirurgie.
La médiane de survie après chirurgie, d’après une revue de la littérature réalisée par Meloni et al.
(1), varie entre 15 et 63 mois. La survie à 5 ans est comprise entre 25 et 38% (13) et est égale à 34% dans
l’expérience de l’Institut Gustave Roussy (11). Les travaux ayant utilisé la radiofréquence font état de
médianes de survie voisines, comprises entre 42 et 60 mois (1, 2, 4), avec une survie à 5 ans égale à 30 ou
32% (1, 4). Les facteurs pronostiques mis en évidence dans les séries chirurgicales sont débattus et
discordants. Néanmoins, le temps écoulé entre le traitement de la tumeur primitive et la découverte d’une
métastase hépatique, l’absence de métastases extra hépatiques et la stabilité ou la régression
volumétrique tumorale hépatique sous chimiothérapie pré-opératoire paraissent être des facteurs
pronostiques pertinents (12, 14, 15). Pour les études ayant utilisé la thermo-ablation par radiofréquence,
seule la présence de métastases extra hépatiques et extra osseuses serait de mauvais pronostic (2).
93
Les reprises tumorales au site de radiofréquence s’observent dans 3 à 13,5% des cas (1-3) et sont
liées essentiellement au volume tumoral ; pour Meloni et al. ces reprises au site traité étaient plus
fréquentes pour des tumeurs ayant un diamètre supérieur à 25 mm (1).
Les récidives hépatiques à distance des tumeurs traitées sont observées dans 59 à 67% des cas (11,
16, 17), ces chiffres étant semblables à ceux donnés après traitement par radiofréquence (50 à 53%) (1, 3).
Ces pourcentages élevés doivent conduire à instaurer des traitements adjuvants et devraient plutôt
favoriser l’usage de la thermo-ablation par radiofréquence comparativement à la chirurgie du fait de son
caractère moins invasif ; en effet la morbidité de la chirurgie varie entre 12,9% et 26% (11, 14) et celle de la
radiofréquence entre 0 et 6.9% (1-3) ; dans le même registre, le temps d’hospitalisation moyen varie entre
9 et 11 jours avec la chirurgie (11, 14) et est voisin de 2 jours avec la radiofréquence (1).
Au total, la seule indication formelle de thermo-ablation tumorale par radiofréquence d’une
métastase hépatique de cancer de sein est celle réunissant les points suivants :
Contre indication chirurgicale ;
Pas de contre indication anatomique au traitement par la thermo-ablation ;
Lésions mesurant moins de 35 mm de diamètre ;
Maladie tumorale stabilisée par la chimiothérapie ;
Pas de lésion tumorale extra hépatique et extra osseuse sauf si lésion pouvant être
traitée dans le même temps par thermo-ablation ;
Ces points peuvent être modifiés au cas par cas lors de réunions de concertation pluridisciplinaires
et en particulier en fonction :
-
-
du degré de contre indication chirurgicale qui peut être relative ;
du degré de stabilisation de la maladie tumorale qui peut être difficile à évaluer avec la
proposition d’un traitement d’épreuve comme cela est déjà fait pour les métastases
hépatiques de cancer de colon et appelé dans la littérature de langue Anglaise « the
test-of time approach »
Métastases pulmonaires
Quelques particularités techniques sont propres au traitement par radiofréquence de métastases
pulmonaires. En cas de métastases bilatérales, le traitement bilatéral peut ne pas être réalisé en une seule
fois du fait du risque de pneumothorax, voisin de 60%, et de défaillance respiratoire en cas de
pneumothorax bilatéral. La nécessité d’un drainage de ces pneumothorax n’est cependant pas fréquente
(environ 10%). Les tumeurs centrales para hilaires sont par ailleurs difficiles à traiter du fait du risque de
plaie vasculaire et de traitement incomplet de tumeurs par convection thermique (zone tumorale difficile à
chauffer du fait de son contact avec une grosse structure vasculaire qui disperse cette chaleur).
Seuls quelques cas de traitement par thermo-ablation de métastases pulmonaires par radiofréquence
peuvent être trouvés dans la littérature. Ces cas n’ont pas fait l’objet de publications spécifiques mais ont
été inclus dans des séries comportant des métastases de diverses tumeurs malignes primitives (18). La
survie globale et l’intervalle de temps sans progression tumorale à 12 et 24 mois d’une des séries de
traitement par radiofréquence de métastases pulmonaires numériquement la plus importante (18) sont
similaires à ceux tirés d’un registre ayant colligé 5,206 tumorectomies chirurgicales (19). La série
chirurgicale de métastases pulmonaires de cancer du sein extraite de ce même registre (20) et ayant inclus
467 patientes fait état d’une résection complète dans 84% des cas, d’un taux de survie à 5 ans de 38% et à
10 ans de 22%. Les meilleurs résultats avec une médiane de survie à 59 mois étaient obtenus avec les
patientes ayant une seule lésion, apparue plus de 36 mois après la découverte de la tumeur primitive et
ayant été complètement réséquée.
94
2. Traitements artériels hépatiques
Principes
La voie artérielle hépatique pour occlure des vaisseaux tumoraux au moyen d’emboles et/ou
administrer une chimiothérapie est surtout utilisée actuellement pour le traitement de carcinomes
hépatocellulaires intermédiaires ou de métastases hépatiques de tumeurs neuro-endocrines évolutives
et/ou symptomatiques. Elle peut prendre les noms de chimiothérapie intra-artérielle hépatique ou de
chimio-embolisation intra-artérielle hépatique. Elle est peu utilisée pour les autres types tumoraux avec
néanmoins un net regain actuel de la technique, en particulier pour les métastases hépatiques de cancers
colorectaux (21, 22).
Cette voie à été évaluée en deuxième ou troisième ligne thérapeutique pour les métastases
hépatiques des cancers du sein dés les années 80 (23, 24) sur les deux principes suivants :
les métastases hépatiques de cancer du sein ont une riche vascularisation artérielle (13) et
l’embolisation artérielle peut entrainer une nécrose tumorale par ischémie ;
l’administration intra artérielle de chimiothérapies peut permettre d’augmenter les
concentrations intra tumorales en anti mitotiques tout en diminuant leurs effets
systémiques comparativement aux mêmes chimiothérapies administrées par voie
systémique (25).
Techniques
Il n’existe pas une seule technique de traitement artériel hépatique mais plusieurs techniques.
On peut en effet mettre de manière temporaire un cathéter dans le système artériel hépatique en
utilisant une voie d’abord percutanée fémorale et ceci pour chaque séance thérapeutique ou positionner
un cathéter hépatique de manière permanente. Il faut alors occlure toutes les autres afférences hépatiques
(parfois plusieurs artères hépatiques) et occlure également toutes les artères à destinée digestive naissant
du tronc artériel hépatique choisi (artère pylorique, …). Le cathéter est alors relié à une chambre implantée
en région sous cutanée à proximité de l’épine iliaque antéro supérieure. La mise en place d’un cathéter
hépatique à demeure était chirurgicale dans les années 80 et 90, posé spécifiquement pour cette indication
ou lors d’un geste chirurgical de résection tumorale (11). Actuellement tous les cathéters artériels
hépatiques sont posés par voie percutané, et le cathétérisme itératif est préféré à la pose à demeure d’un
cathéter hépatique.
Par ailleurs on peut utiliser différents agents anti-mitotiques et différents types d’emboles. Le
degré d’embolisation peut être modulé par le calibre et la nature résorbable ou non résorbable des
emboles. Les emboles elle-mêmes peuvent dans certains cas non seulement assurer une occlusion
mécanique des vaisseaux tumoraux, mais également induire une action anti tumorale en étant
chargée avec un antimitotique (Irinotecan -Debiri®) ou de l’yttrium 90 qui est un émetteur ß(Theraspheres®, Sirspheres®). Les emboles chargées à l’irinotecan n’ont été évaluées que pour les
métastases hépatiques des cancers du colon. La procédure utilisant les emboles chargées avec de
l’yttrium 90 prend le nom de radio-embolisation intra-artérielle hépatique et ce traitement consiste
le plus souvent en une seule injection.
95
Résultats
Chimiothérapies et chimio-embolisations intra-artérielles hépatiques
De multiples schémas thérapeutiques ont été évalués, utilisant du paclitaxel, du 5 FU, des
anthracyclines, de la mitomycin-C ou de la gemcitabine en monothérapie ou en association (24-29) avec
des stabilisations ou réponses partielles en imagerie selon les critères RECIST variant de 54 à 81%. C’est
l’étude de Vogl et al., publiée en 2010 (28), qui a inclus le plus de patientes de manière rétrospective
(n=208) ayant eu une chimiothérapie intra artérielle avec de la mitomycin-C, de la gemcitabine ou les deux
suivie d’une embolisation avec des emboles résorbables. Aucune information n’est disponible sur le
traitement systémique reçu par les patientes. Il fait état d’un taux global de 63% de stabilisation ou de
réponse partielle en imagerie avec des taux de survie à 1, 2 et 3 ans égaux respectivement à 69, 40 et 33%.
Les meilleurs résultats étaient obtenus avec l’association mitomycin-C/gemcitabine.
Un essai de phase II est actuellement en cours évaluant l’injection intra-artérielle d’oxaliplatine en
association à un traitement systémique par capecitabine et trastuzumab (NCT01387373 ClinicalTrials.gov
Identifer)
Radio-embolisation
Les pourcentages de réponses partielles ou de stabilisation en imagerie de la maladie tumorale
hépatique après radio-embolisation pour des patientes progressant sous chimiothérapie systémique sont
égaux dans la littérature à 96% pour un suivi médian de 4.2 mois (30), 91.2% pour un suivi moyen à 90 jours
(31), et 95% à 12 semaines (13). Ces pourcentages élevés de réponse en imagerie étaient associés à un taux
médian de survie globale égal à 11.7 mois pour la seule étude pour laquelle cette donnée était disponible
(30). Une telle réponse en imagerie peut permettre de proposer à certaines patientes un traitement par
radiofrequence des cibles résiduelles et au final une réponse complète selon les critères de RECIST modifiés
(32).
Ces résultats prometteurs restent à confirmer ; en particulier, une étude récente des résultats
globaux de la radio-embolisation sur les métastases hépatiques de tous types montre que les résultats de
cette technique seraient moins bons pour les métastases de cancer du sein que pour les métastases
d’autres cancers (33).
3. Embolisation portale pré-opératoire
Principe et technique
Pour subir une hépatectomie, le patient doit conserver à l’issue de cette hépatectomie 30 à 40% de son
volume hépatique non tumoral pour ne pas développer d’insuffisance hépato cellulaire post opératoire
grave, cette insuffisance pouvant engager le pronostic vital.
Lorsqu’une hépatectomie majeure est considérée, comme par exemple une lobectomie droite, le
volume hépatique qui resterait après l’hépatectomie programmée et mesuré de manière fiable en imagerie
peut être insuffisant. Pour augmenter le volume de ce foie résiduel, on peut emboliser le réseau veineux
portal du foie devant être ôté. En effet, c’est le sang portal qui amène les facteurs hépato trophiques au
foie comme l’insuline, le glucagon, ou le facteur de croissance hépatique. En occluant la vascularisation
portale d’un secteur hépatique on redistribue cette vascularisation vers les autres secteurs en induisant
une hypertrophie de ces derniers avec une minime diminution de volume du secteur embolisé.
La procédure est faite sous anesthésie générale. On ponctionne sous contrôle échographique par voie
percutanée et trans hépatique une branche portale périphérique. On amène ensuite sous contrôle
96
fluoroscopique un cathéter dans chacune des principales branches portales du fois qui sera réséqué pour
les emboliser avec de la colle ou avec des spires métalliques (coils).
Une nouvelle volumétrie hépatique est réalisée 4 à 6 semaines plus tard.
Résultats (34-36)
La tolérance de la procédure est excellente avec des complications exceptionnelles et la sortie possible
le lendemain de la procédure d’embolisation.
Le volume du foie non embolisé augmente de 80 % en moyenne pour les foies normaux. L’hypertrophie
est moindre en cas de fibrose > F2 ou de stéatose majeure. Au final, le projet d’hépatectomie est possible
dans 60 à 90% des cas.
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ROLE DU CHIRURGIEN DANS LES METASTASES VISCERALES DE CANCER DU
SEIN
Auteur
R.Adam, Centre Hépato-Biliaire, APHP Hopital Paul Brousse,
Université Paris Sud
100
Le cancer du sein est un problème majeur de santé publique. Le foie est le troisième site métastatique par
argument de fréquence, du cancer du sein, après les os et les poumons. Les métastases hépatiques
émaillent son évolution dans plus de 50% des cas. La chimiothérapie est le traitement de choix des
métastases hépatiques associées on non à d’autres sites métastatiques
Pour les métastases hépatiques isolées, accessibles à un geste chirurgical d’éxérèse, la chirurgie a souvent
été controversée au prétexte que le cancer du sein métastatique est une maladie systémique à
dissémination hématogène. Cette population de malades est probablement limitée, moins de 10% de
l’ensemble des patients ayant des métastases hépatiques et environ 30% de ceux ayant des métastases
hépatiques isolées.Il convient néanmoins d’évaluer chez ces malades, le bénéfice qu’est susceptible
d’apporter la résection chirurgicale associée à la chimiothérapie.
Les résultats de la série multicentrique française de 460 patientes, la plus importante jamais rapportée
dans la littérature, montrent qu’une survie prolongée est possible après résection des métastases
hépatiques de cancer du sein. Ils sont tout à fait en adéquation avec ceux de notre propre série. Il est
d’ailleurs tout à fait remarquable que le cancer du sein apparaisse comme la tumeur primitive la plus
favorable à la chirurgie des métastases hépatiques, au sein du vaste ensemble des cancers non colô-rectaux
non endocrines, alors que par définition, les métastases hépatiques d’un cancer du sein signent d’emblée
une dissémination tumorale hématogène. Les résultats de 41% de survie globale à 5 ans avec 45 mois de
médiane de survie apparaissent nettement supérieurs à ceux rapportés avec la chimiothérapie seule, La
médiane de survie d’un cancer du sein avec métastases hépatiques est de moins de 6 mois après le
diagnostic des métastases. Elle peut atteindre environ 15 mois en cas de réponse à la chimiothérapie mais
excède rarement ce délai et il est exceptionnel de survivre au delà de 5 ans, en l’absence de traitement
chirurgical. En outre, en cas d’arret de la chimiothérapie, après réponse radiologique, la reprise évolutive
n’est sensible à la chimiothérapie que dans 40% des cas avec une médiane de réponse de 10 mois et de
survie de 13 mois. Il est cependant possible que les progrès récents de la chimiothérapie aient quelque peu
amélioré ces résultats.
Néanmoins ces chiffres contrastent avec les 45 mois de survie médiane observés après traitement
combinant chimiothérapie et hépatectomie. Force est donc de constater qu’une place existe pour la
chirurgie lorsque la maladie hépatique est localisée et que l’évolution tumorale est contrôlée par la
chimiothérapie. Ce dernier point apparaît crucial pour le bénéfice apporté par la chirurgie ainsi qu’en
témoignent la meilleure survie observée en cas de réponse ou stabilisation, comparativement à la
progression sous chimiothérapie pré-opératoire (survie à 5 ans : 40% vs 22% dans la série multicentrique
française) et le caractère indépendant de ce facteur sur le pronostic après résection.
Cette stratégie chirurgicale apparaît justifiée quand 2 autres conditions sont réunies : l’éxérèse projetée est
complète et il n’existe pas d’autre localisation extra-hépatique ; En cas d’éxérèse incomplète, en effet, la
survie à 5 ans passe de 49% à seulement 26%. Ce facteur pronostique est régulièrement signalé dans les
séries publiées. On peut en revanche remarquer qu’en cas de résection macroscopiquement complète
l’absence de marges de sécurité (Résection R1) n’obère pas de façon très significative le pronostic (survie à
5 ans de 46% contre 49% avec des marges saines). L’absence de marges de sécurité ne doit donc pas être
une contre-indication à la chirurgie.
Quant à l’existence d’une métastase extra-hépatique synchrone ou préalable aux métastases hépatiques,
elle diminue de façon significative la survie (30% contre 48% en son absence). Sans représenter une contreindication formelle lorsqu’elle est très limitée, accessible à un geste d’éxérèse chez un malade dont la
101
maladie est bien controlée par la chimiothérapie, elle n’en constitue pas moins l’un des 4 facteurs
pronostiques majeurs du pronostic. Cette situation concerne essentiellement les métastases osseuses
indolentes et non évolutives après plusieurs mois de traitement.
Dans le processus de sélection des malades pour lesquels la chirurgie est susceptible d’apporter un réel
bénéfice, un autre facteur apparaît particulièrement important : l’existence d’un intervalle libre de plus
d’un an entre le traitement du cancer initial et l’apparition des métastases. La survie dans ces cas est de
près de 10% supérieure à long terme comparativement aux patients réséqués pour des métastases
apparues plus rapidement (survie à 5 ans, 46% vs 37%). L’apparition plus ou moins précoce des métastases
hépatiques n’est en fait qu’un témoin indirect de la biologie et de l’agressivité de la tumeur mammaire
initiale et on peut estimer que plus l’intervalle libre est prolongé, plus le pronostic a des chances d’être
favorable. Ainsi, un intervalle de 48 mois avait été retrouvé par Pocartet collcomme déterminant pour une
survie optimale.
Enfin la chirurgie des métastases hépatiques de cancer du sein se justifie d’autant plus que le risque de la
chirurgie est faible : la mortalité opératoire à 2 mois est quasi-nulle (0.2%) et la morbidité globale est de
22%. Ces résultats sont tout à fait en accord avec ceux de la littérature qui ne rapportent que 0.7% de
mortalité opératoire.
Le bénéfice potentiel de la chirurgie se trouve indirectement confirmé par le fait que la survie est
nettement plus prolongée lorsqu’une rehépatectomie peut être réalisée en cas de récidive. La médiane de
survie passe globalement de 42 mois après une seule hépatectomie à 117 mois après 2 hépatectomies. On
doit admettre que les réhepatectomies ont probablement été faites là encore, chez des patients très
sélectionnés, dont la biologie tumorale était favorable. Cependant, le fait d’observer une survie de 86% à 5
ans chez 22 malades soumis a une réhepatectomie est suffisamment étonnant dans un contexte de cancer
du sein métastatique, pour être signalé.
Enfin, le point le plus important dans l’évaluation des résultats est aussi le fait que 86 patients étaient en
vie plus de 5 ans après la résection hépatique, apportant la preuve tangible que l’association
chimiothérapie et chirurgie est bien susceptible d’apporter un réel bénéfice de survie à long terme.
En synthèse, la chirurgie des métastases hépatiques est associée à une survie de 41% à 5 ans avec une
médiane de survie de 45 mois nettement supérieure à celle de la chimiothérapie seule. Elle se justifie dans
les situations ou la maladie tumorale est bien controlée par la chimiothérapie et que l’éxérèse est
macroscopiquement complète, surtout lorsque l’intervalle libre après le traitement de la tumeur primitive
est de plus d’un an et qu’il n’existe pas d’autre localisation extra-hépatique. Le risque opératoire très faible
et les chances de survie prolongée doivent faire discuter ce type de chirurgie en concertation
multidisciplinaire, dans tous les cas de métastases hépatiques isolées et non évolutives sous l’effet de la
chimiothérapie.
102
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Dec;244(6):897-907; discussion 907-8.
103
Survie
Auteurs
Date
Nbre Pts
Mort. op
Mediane
Elias
1995
21
0
26
9%
Raab
1998
34
3%
27
18%
Seifert
1999
15
0
57
18%
Selzner
2000
17
6%
25
22%
Yoshimoto
2000
25
-
34
-
Pocart
2001
65
0
44
38%
Vlastos
2004
31
0
63
61%
Sakamoto
2005
34
0
36
21%
Ercolani
2005
21
0
42
25%
Adam
2006
85
0
32
37%
Hoffmann
2010
41
0
58
48%
Adam*
2006
460
-
45
41%
Chua*
2011
553
0
40
40%
* Etude multicentrique ou métaanalyse
104
5 ans
Survie après Résection des métastases hépatiques de Cancer du Sein
(Série Multicentrique Française . Rapport AFC 2004
Mediane= 45.4 mois
105
PLACE DE LA CHIRURGIE DANS LES METASTASES CEREBRALES DU
CANCER DU SEIN
Auteurs
F. Almairac1 , P. Paquis1,
1
Service de neurochirurgie, CHU de Nice,
Université de Nice Sophia-Antipolis
106
Introduction
Les métastases sont les tumeurs cérébrales les plus fréquentes de l’adulte et sont une cause
importante de morbidité et mortalité. L’incidence des métastases cérébrales varie entre 8,3 et 11 pour
100 000 habitants / an en fonction des registres [1-2]. La fréquence des métastases cérébrales est en cours
d’augmentation du fait d’une survie prolongée après le diagnostic du cancer primitif, résultat d’une
détection plus précoce et de traitements plus efficaces. Les localisations cérébrales du cancer du sein sont
la deuxième cause de métastase cérébrale et compliquent entre 10 et 30 % des cancers du sein au stade
métastatique [3-4].
Historiquement, les métastases cérébrales n’étaient pas traitées et la survie des patients
n’excédait pas 4 à 6 semaines suivant le diagnostic. Dans les années 1950, deux mesures ont permis
d’augmenter la survie : la corticothérapie et la radiothérapie cérébrale in toto. Cependant, elle n’excédait
pas 3 à 6 mois. Ce n’est que dans les années 1990 que 2 essais randomisés comparant la chirurgie plus la
radiothérapie à la radiothérapie seule ont démontré un gain significatif sur la survie (10 mois vs. 3,5 mois),
une amélioration significative de l’indépendance fonctionnelle et un meilleur contrôle tumoral local [5-6].
La chirurgie permet, chez la plupart des patients, de soulager immédiatement des symptômes
d’hypertension intracrânienne, de réduire un déficit neurologique focal ou de traiter une épilepsie
symptomatique, et de diminuer rapidement les corticoïdes [7]. Les progrès de la chirurgie, grâce à l’apport
des techniques de repérage telles que la neuronavigation, la stimulation électrique corticale et souscorticale en condition éveillée pour les aires hautement fonctionnelles, le microscope opératoire, ajoutés
aux progrès de la neuroanesthésie, ont permis de diminuer la morbidité neurologique à 3,9 - 6 % et la
mortalité à 0,7 – 1,9 % des patients opérés [8].
La radiothérapie stéréotaxique permet de délivrer une dose unique de rayons à une cible de 3 à 3,5
cm de diamètre maximal, par l’intermédiaire du gamma-knife (source cobalt) ou d’un accélérateur linéaire
de particules (Linac). Un essai randomisé a démontré que la radiothérapie stéréotaxique combinée à la
radiothérapie cérébrale in toto permet d’obtenir une meilleure médiane de survie et un meilleur contrôle
local que la radiothérapie cérébrale in toto seule [9]. La survie des patients après traitement par
radiothérapie stéréotaxique est comparable à celle obtenue après chirurgie [10].
Sur le plan de la stratégie de prise en charge, on distingue 2 situations : les patients avec métastase
cérébrale unique, et les patients avec métastases cérébrales multiples (> 3). Le concept de métastase
unique est étendu à 3 lésions chez des patients sélectionnés grâce aux progrès des traitements focaux
(chirurgie et/ou radiothérapie stéréotaxique) qui permettent un meilleur contrôle de la maladie [11].
Lorsqu’il y a plus de 3 métastases, le traitement de référence demeure la radiothérapie cérébrale in toto.
Les facteurs pronostiques les plus importants sont : le score fonctionnel de Karnofsky, le nombre de
métastases cérébrales, le statut métastatique extra-crânien du cancer primitif, et l’âge [12]. Sur la base de
ces facteurs, le Radiation Therapy Oncology Group (RTOG - USA) a identifié des sous groupes de patients
(Recursive Partitioning Analysis ou RPA) répartis en 3 classes (tableau 1). La classe 1 avec un meilleur
pronostic (âge < 65 ans, score de Karnofsky ≥ 70 %, tumeur primitive contrôlée, et absence de métastase
extra-crânienne), la classe 3 au pronostic péjoratif (score de Karnofsky < 70 %) et la classe 2 (autres
patients). De ce fait, le bilan clinico-radiologique d’un patient avec une ou des métastases cérébrales doit
comprendre : un examen clinique complet, une imagerie par résonance magnétique de l’encéphale (IRM)
et un scanner thoraco-abdomino-pelvien, et éventuellement un PET-TDM corps entier [7].
Indications thérapeutiques et place de la chirurgie
Pour les patients avec une métastase cérébrale unique et de RPA classe 1 ou 2, la chirurgie ou la
radiothérapie stéréotaxique peuvent être utilisés. La chirurgie d’exérèse reste le traitement de référence
si : lésion > 3 cm de plus grand diamètre, ou accessibilité de la tumeur (peu profonde et en zone non ou peu
fonctionnelle), ou situation d’hypertension intracrânienne, ou tumeur kystique ou hémorragique, ou
nécessité d’obtenir l’histologie de la lésion [13]. Dans les autres situations, la radiothérapie stéréotaxique
peut être utilisée. La place de la radiothérapie cérébrale in toto adjuvante est discutée au cas par cas car
elle n’a pas prouvé de bénéfice sur la survie globale ni sur l’indépendance fonctionnelle [14].
107
Pour les patients avec une métastase unique mais classés 3 selon le RPA, il n’y a pas de bénéfice à
un traitement localisé sur la survie globale. Cependant, une chirurgie peut être pratiquée si la tumeur est
responsable d’une hypertension intracrânienne, ou d’un déficit neurologique invalidant afin d’améliorer
rapidement la situation clinique [7].
Pour les patients avec 2 à 3 métastases, des études ont démontré que, pour une population
sélectionnée (classe 1 ou 2 RPA), la chirurgie ou la radiothérapie stéréotaxique ou les 2 combinés
permettent d’obtenir des résultats similaires en terme de survie et de pronostic fonctionnel que pour les
patients avec une métastase cérébrale unique [11].
Pour les patients avec des métastases cérébrales multiples (> 3), le traitement de référence
demeure la radiothérapie cérébrale in toto [7]. Un geste chirurgical peut être discuté si une des lésions met
en jeu le pronostic vital à court terme, afin de corriger une situation d’hypertension intracrânienne.
En dehors de l’exérèse chirurgicale on peut envisager des gestes de ponction de lésions kystiques
ou une dérivation du liquide céphalo-rachidien en cas d’hydrocéphalie associée.
Dans les situations de récidives cérébrales, locales ou à distance, la conduite à tenir est la même
que décrite précédemment [7].
Série du service de neurochirurgie du CHU de Nice entre 1998 et 2010
Nous avons fait une étude rétrospective des patients opérés dans le service de neurochirurgie du CHU de
Nice entre 1998 et 2010. L’objectif principal était d’évaluer la morbi/mortalité des interventions, les
objectifs secondaires étaient d’évaluer l’impact de la chirurgie sur la survie et sur l’histoire naturelle de la
maladie.
Trois cent dix-huit patients ont eu une biopsie ou une exérèse. Dans 12,3 % des cas (n=39) il s’agissait d’une
métastase de cancer du sein. De cette population, nous avons pu dégager les données suivantes :
- Métastase unique dans 79,5 % des cas (n=31), 2 métastases dans 12,8 % des cas (n=5), 3 métastases dans
2,5 % des cas (n=1).
- Exérèse complète dans 97,5 % des cas (n=38).
- Morbidité opératoire : 2,5 % des cas (n=1), à savoir un état de mal épileptique partiel simple
- Survie médiane de 14,82 mois [2,9 – 97,13]
Conclusion
La prise en charge des métastases cérébrales du cancer du sein fait appel à une discussion au cas
par cas lors d’une réunion de concertation pluridisciplinaire avec une indication chirurgicale réservée aux
patientes en bon état général avec des lésions volumineuses ou kystiques, accessibles, responsables d’une
hypertension intracrânienne ou d’un déficit neurologique focal.
Tableau 1 : Recursive Partitioning Analysis (RPA) pour métastases cérébrales
Classe 1
Classe 2
Classe 3
KPS
≥ 70
≥ 70
< 70
Statut du primitif
Contrôlé
Non contrôlé
Age
< 65
≥ 65
Statut extra-crânien
Uniquement cerveau
Autre(s) site(s)
KPS = Karnofsky Performans Status
108
Références
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109
MÉTASTASES CÉRÉBRALES DES CANCERS DU SEIN : PLACE DU
TRAITEMENT LOCAL ET SYSTÉMIQUE EN FONCTION DE LA
PRÉSENTATION PHÉNOTYPIQUE
Auteurs
BRACCINI A.L.1,M.D. ; JACOT W.2, M.D., PhD. ; AZRIA D.1, M.D., PhD.
1
Département de Radiothérapie, CRLC Val d’Aurelle Paul Lamarque,
Montpellier
2
Département d’Oncologie Médicale, CRLC Val d’Aurelle Paul Lamarque,
Montpellier
110
Résumé
Les cancers du sein constituent un groupe hétérogène sur le plan moléculaire, histologique et clinique.
Différents phénotypes tumoraux ont été individualisés qui ont des pronostics et des histoires naturelles
différentes. Nous avons procédé à une étude rétrospective bi-centrique sur 250 patientes présentant des
métastases cérébrales de cancer du sein avec statut HER2 et statut des récepteurs hormonaux (RH) connus.
Dans notre étude, les patientes HER2+ ont la meilleure survie globale (11,9 mois) devant les tumeurs
RH+/HER2- (8,3 mois) et triple négatives (RH-/HER2-) (5,9 mois) (p = 0,062). Le phénotype tumoral
constitue en analyse multiparamétrique un facteur pronostique de survie globale indépendant. Les
traitements locaux et la chimiothérapie ont également un impact pronostique quelquesoit le phénotype
tumoral pour une population en bon état général. Dans la population HER2+, le traitement anti-HER2 après
le diagnostic de métastases cérébrales est associé à une meilleure survie globale (15,2 contre 3,4 mois) (p <
0,001).
Mots-Clés
Cancer du sein, Métastases cérébrales, Phénotype tumoral, Traitement anti-HER2.
111
Introduction
Notre attitude thérapeutique quotidienne, tant en adjuvant qu’en phase métastatique, est guidée par des
indicateurs immunohistochimiques et moléculaires tels que le statut des récepteurs hormonaux (RH) et le
statut HER2 de la tumeur primitive. Toutefois, lorsque la maladie évolue au niveau cérébral, le pronostic
sombre associé ainsi que le dogme d’une barrière hémato-encéphalique infranchissable remettent en
question pour certains cette stratégie thérapeutique.
Quel est l’impact pronostique de ces sous-types biologiques après le diagnostic de métastases cérébrales ?
Faut il adapter notre stratégie thérapeutique en fonction de la présentation phénotypique ?
Les différents phénotypes de cancer du sein
Les cancers du sein constituent un groupe hétérogène sur le plan moléculaire, histologique et clinique.
Quatre classes moléculaires principales ont pu être définies par des études des profils d’expression génique
(Hu et al, 2006; Perou et al, 2000; Sorlie et al, 2001; Sotiriou et al, 2003) :
- le phénotype luminal
Ces tumeurs expriment les gènes retrouvés dans les cellules épithéliales mammaires bien différenciées
présentes dans la lumière des canaux galactophores comme le gène du récepteur aux estrogènes, les
cytokératines luminales 8,18 et 19 et le gène GATA3 qui est impliqué dans le contrôle de la croissance et le
maintien de la différenciation des tumeurs surexprimant le récepteur aux estrogènes. Elles sont classées en
deux catégories A et B. Les tumeurs luminales A diffèrent des tumeurs luminales B par une expression plus
élevée de récepteurs aux estrogènes, en particulier le récepteur α, et par une prolifération plus faible. Une
partie des luminales B peuvent de plus être HER2+ en immunohistochimie.
- le phénotype HER2+
Ce sous-type de tumeurs est associé à une amplification de l’oncogène Erb-b2 détectée par FISH (nombre
de copies/nombre de centromères 17 > 2,2 (> 2 d’après les recommendations de St Gallen de 2011) ou
CISH.
- le phénotype « basal-like »
Ces tumeurs sont composées en très grande majorité par les tumeurs triple négatives. Eles dérivent
probablement des cellules myoépithéliales formant la membrane basale et expriment des marqueurs
112
basaux (cytokératines 5 /6, 17, 14, EGFR, c-kit, moesine, cavéoline, NGFR/p75). Elles sont en général
mutées pour p53. Ces tumeurs surviennent plus souvent chez des patientes porteuses de la mutation
germinale délétère BRCA1. Les tumeurs « basal-like » sont asssociées à un pronostic péjoratif (survie sans
récidive et survie globale plus courtes) du fait de possibilités thérapeutiques limitées (pas d’indication
d’hormonothérapie ni de traitement anti-HER2) et de caractéristiques souvent agressives (grade 3 dans 85
à 100% des cas, index mitotique élevé et atypies nucléaires marquées) (Livasy et al, 2006; Nielsen et al,
2004).
Il existe une corrélation avec le profil immunohistochimique de la tumeur qui traduit la présence de
protéines issues de l’expression des principaux gènes étudiés (Carey et al, 2006). Au diagnostic de cancer, la
répartition de ces différents sous-types est la suivante : 12-16% de tumeurs « basal-like », 20-25% de
tumeurs HER2+ et 65-70% de tumeurs luminales (Konecny et al, 2003).
Il a été établi une corrélation entre ces profils d’expression génique et la survie dans le cancer du sein (van
de Vijver et al, 2002). Sur une cohorte de 469 femmes traitées pour un cancer du sein de stade précoce, la
classification en sous-type a été corrélée à la survie sans récidive et la survie globale (Carey et al, 2006).
Dans l’ère pré-trastuzumab, les tumeurs HER2+ avaient le moins bon pronostic suivies des tumeurs « basallike » et luminal B et A (Rouzier et al, 2005).
Ces sous-types biologiques ont également des taux de récidive locale et de récidive métastatique différents
(Nguyen et al, 2008). Ainsi dans une étude portant sur 793 patientes, dans l’ère pré-trastuzumab, le
phénotype HER2+ et le phénotype triple négatif étaient associés à un risque de rechute locale
respectivement multipliés par 9,2 et 7,1.
Le phénotype luminal B (hazard ratio : 2,9 ; p = 0,007) et le phénotype basal (hazard ratio : 2,3 ; p = 0,035)
étaient des paramètres indépendants pour la rechute métastatique.
Présentation phénotypique et incidence des métastases cérébrales
Les phénotypes tumoraux ont également des comportements métastatiques différents avec une
proportion entre 2 et 5 fois plus importante de métastases cérebrales pour les population triple négative,
« basal-like » et HER2+ par rapport aux populations luminales (Kennecke et al, 2010).
Ainsi parmi les facteurs de risque biologique connus, on retrouve :
- la négativité pour les récepteurs hormonaux (RH-) (Clark et al, 1987; Crivellari et al, 2001; Evans et al,
2004; Higashi et al, 2000; Maki & Grossman, 2000; Pestalozzi et al, 2006; Samaan et al, 1981; Slimane et al,
2004; Tham et al, 2006). Dans une série de 217 patientes avec cancer du sein, le taux de métastases
cérébrales était de 10% dans la sous-population à récepteurs hormonaux négatifs contre 4% si les
récepteurs hormonaux étaient positifs (Samaan et al, 1981). Tham et al retrouvent sur une cohorte de plus
113
de 10000 patientes un risque 2, 8 fois plus élevé de développer des métastases cérébrales en cas de
tumeur RH- (Tham et al, 2006). Deux explications principales sont avancées pour expliquer ce résultat : 1l’activité intrinsèque de ce type de tumeurs plus agressive que les tumeurs hormonodépendantes ; 2- il
s’agit d’un épiphénomène d’une surexpression de HER2 qui est corrélée avec la négativité des RH. Cette
population est donc classée soit HER2 surexprimée, soit triple négative.
- le statut HER2 des tumeurs primitives (Bendell et al, 2003; Clayton et al, 2004; Miller et al, 2003) (tableau
15) : la surexpression du récepteur HER2 augmente d’un facteur 3 la fréquence d’une atteinte cérébrale
secondaire (Gabos et al, 2006; Leyland-Jones, 2009). Dans une série de 155 femmes avec cancers du sein
métastatiques non symptomatiques au niveau cérébral, ont été réalisés des scanners cérébraux à
l’inclusion. Ceux-ci ont permis de diagnostiquer des métastases cérébrales occultes dans 15% des cas. La
surexpression de HER2 était prédictive de métastases cérébrales occultes (Miller et al, 2003). La survie de
ces patientes était similaire à celle de patientes symptomatiques. Dans un essai portant sur 523 patientes,
l’incidence des métastases cérébrales était supérieure chez les patientes surexprimant le récepteur HER2
(Bendell et al, 2003; Crivellari et al, 2001). Pour Yu et al, la surexpression de HER2 induit des tumeurs avec
un potentiel métastatique plus marqué avec davantage de métastases, dont les métastases cérébrales (Yu
et al, 1994; Yu & Hung, 1991).
Le trastuzumab ne franchissant pas la barrière hémato-encéphalique lorsque celle-ci n’est pas altérée, cette
augmentation d’incidence serait liée à un changement de l’histoire naturelle de la maladie secondaire à une
amélioration du contrôle systémique extra-cérébral. La tumeur aurait ainsi plus de temps pour métastaser
au cerveau et les micrométastases cérébrales auraient plus de temps pour atteindre le stade clinique
(Burstein et al, 2005; Issa et al, 2002).
- un statut triple négatif des RH et de HER2 : Nam et al retrouvent une proportion de tumeurs TN chez 37%
des patients porteurs de métastases cérébrales contre 25% chez les patients n’ayant pas de métastases
cérébrales (Nam et al, 2008)
Ces données posent la question de l’intérêt d’une surveillance spécifique et d’une irradiation
prophylactique pour certains phénotypes tumoraux
114
Présentation phénotypique et pronostic après le diagnostic de métastases cérébrales
Données de la littérature (tableau 1)
Nam et al ont analysé le pronostic de 126 cancers du sein avec métastases cérébrales selon le sous-type
tumoral. Les survies médianes étaient respectivement de 4, 5, 9,2 et 3,4 mois pour les tumeurs
RH(récepteurs hormonaux)+/HER2-, les tumeurs RH-/HER2+, les tumeurs RH+/HER2+ et les tumeurs triple
négatives (p = 0,045) (Nam et al, 2008). Dawood et al ont étudié les facteurs pronostiques de métastases
cérébrales traitées par radiothérapie pan-encéphalique sur une cohorte de 223 femmes (Dawood et al,
2010). Toutes les patientes avec une tumeur HER2+ étaient traitées par du trastuzumab. En analyse
multiparamétrique, le risque de décès était plus faible avec un score RPA bas, des doses de radiothérapie
supérieures à 30 Gy et un sous-type tumoral HER2+. Niwinska et al ont évalué le pronostic de 205 femmes
avec cancer du sein métastatique au niveau cérébral. Ils ont rapporté des survies globales respectives de
3,7, 9 et 15 mois parmi les tumeurs triple négatives, HER2+ et RH+/HER2- (p = 0,025) (Niwinska et al, 2010).
Anders et al ont également comparé les médianes de survie de 119 cancers du sein avec métastases
cérébrales et ont confirmé la valeur pronostique péjorative d’un statut triple négatif (Anders et al, 2010). A
la lumière de ces résultats, la définition des groupes pronostiques qui conditionne les modalités
thérapeutiques a évolué. Ainsi le dernier score du RTOG (Radiation Therapy Oncology Group), le Graded
Prognosis Assessment (GPA), a été actualisé et intègre dorénavant pour le cancer du sein la biologie
tumorale (Sperduto et al, 2011).
Tableau 1 - Médianes de survie des différents sous-types biologiques de cancer du sein.
n = nombre de patients, TN = maladie triple négative (RH-/HER2-)
Auteurs
n
Traitement anti-HER2
SG médiane (mois)
si HER2 surexprimé
RH+/HER2-
HER2+
TN
13,1%
9,6
14,4 si RH –
2,9
(Anders et al,
2010)
119
(Dawood et al,
2010)
223
100%
5
9
5
(Niwinska et al,
2010)
205
Non précisé
15
9
3,7
(Nam et al, 2008)
126
37,5%
4
5 si RH –
3,4
14,3 si RH+
9,2 si RH+
115
Données de notre étude
Nous avons effectué une étude rétrospective bi-centrique intéressant les CRLC de Montpellier (CRLC Val
d’Aurelle Paul Lamarque) et de Nice (Centre Antoine Lacassagne). Après analyse de 467 dossiers de patients
traités pour cancer du sein et ayant présenté des métastases cérébrales de 1995 jusqu’au mois d’octobre
2010, nous avons inclus 250 patients ayant une confirmation anatomopathologique du statut HER2 et du
statut des RH de la tumeur primaire. Nos résultats corroborent ceux de la littérature puisque il existe une
différence de médianes de survie entre les différents sous-groupes biologiques avec respectivement 5,9 (IC
95%, 4-9,5), 8,3 (IC 95%, 4,7-10) et 11,9 mois (IC 95%, 8,7-15,5) pour les patientes présentant des tumeurs
triple négatives, RH+ /HER2-et HER2+ (figure 1). Cette différence n’est pas significative en uniparamétrique
(p = 0,062) en raison d’une répartition inégale d’autres facteurs pronostiques comme l’état général entre
les différents sous-groupes. Cependant en multiparamétrique, les phénotypes non triple négatifs sont
associés significativement à un risque de décès deux fois moins important que la population triple négative.
Figure 1 - Estimation Kaplan-Meier de la survie globale après le diagnostic de métastases cérébrales selon le
sous-groupe biologique
116
Quel traitement systémique en fonction de la présentation phénotypique ?
La chimiothérapie
Données de la littérature
Les métastases cérébrales des cancers du sein ont la particularité d’être chimiosensibles. En cas de
métastases cérébrales constituées, le taux de réponse des métastases cérébrales est globalement
superposable à celui des métastases extra-cérébrales (Boogerd et al, 1992; Robinet et al, 2001). Les taux de
réponse sont comme pour les métastases extra-cérébrales plus importants chez les patients naïfs de
chimiothérapie et décroissent de ligne en ligne. Ils varient dans la littérature entre 20 et 60%, (Boogerd et
al, 1992; Franciosi et al, 1999; Jacot et al, 2010; Rosner et al, 1986). Dans 4 études sur 5 dans lesquelles
l’apport de la chimiothérapie est étudié, la prescription de chimiothérapie a une valeur pronostique en
analyse multiparamétrique (Boogerd et al, 1993; Harputluoglu et al, 2008; Lee et al, 2008; Park et al,
2009a).Dans l’étude de Bartsch et al, la prescription de chimiothérapie après le diagnostic de métastases
cérébrales double la survie de façon significative de 5 à 10 mois (p = 0,002) (Bartsch et al, 2006).
Données de notre étude
En analyse multiparamétrique chez des patients ayant un index de Karnofsky supérieur à 60%, le risque de
décès est quatre fois plus important chez les patientes ne recevant pas de chimiothérapie (hazard ratio 0,75
(IC95% 0,16-0,38, p < 0,001)) (tableau 2). La chimiothérapie doit donc être prescrite à tous les patients et ce
de façon indépendante au phénotype tumoral, lorsque l’état général le permet.
117
Tableau 2 - Facteurs pronostiques cliniques post-thérapeutiques de survie globale dans la population RPA 1
et 2 en analyse multiparamétrique. HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance.
Paramètres
HR
p
IC à 95%
RPA 2
2,00
0,020
1,11-3,58
Métastases hépatiques au diagnostic de
métastases cérébrales
1,64
0,006
1,15-2,33
Hypertension intra-crânienne
1,44
0,041
1,02-2,04
Phénotype RH+/HER2-
0,47
0,006
0,30-0,82
Phénotype HER2+
0,47
0,003
0,28-0,77
Chimiothérapie
0,25
< 0,001
0,16-0,38
Chirurgie / Traitement stéréotaxique
0,36
< 0,001
0,20-0,64
Les traitements anti-HER2
Données de la littérature
Bartsch et al ont comparé une série de 17 patientes chez qui le trastuzumab a été poursuivi après
l’irradiation de métastases cérébrales à un contrôle historique de 36 patientes chez qui il était arrêté
(Bartsch et al, 2007). L’analyse multiparamétrique a montré une survie globale augmentée de façon
significative dans le groupe où le trastuzumab avait été poursuivi (21 mois contre 9 mois pour le groupe
contrôle) avec une tendance à une survie sans progression plus longue.
Kirsch et al ont comparé la survie globale de trois groupes : un groupe de 36 patientes avec statut HER2+
traité dans lequel le trastuzumab a été maintenu après diagnostic des métastases cérébrales, un groupe de
11 patientes avec statut HER2+ traité dans lequel le trastuzumab a été arrêté et un dernier groupe de 48
patientes avec statut HER2- (Kirsch et al, 2005). Le maintien du trastuzumab s’est traduit par un avantage
en survie globale, la survie des deux autres groupes étant équivalente. Les principaux biais de cette étude
résident dans le déséquilibre des différents bras et l’absence de données concernant l’état général et la
dissémination extra-cérébrale de la maladie.
118
Dans une étude rétrospective incluant 56 patientes avec métastases cérébrales de cancer du sein, la survie
médiane a été de 12,8 mois pour les patients qui ont reçu le trastuzumab après le diagnostic contre 4 mois
pour ceux qui n’ont pas reçu de trastuzumab (p = 0,019) (Nam et al, 2008).
Les études de Park et al (Park et al, 2009b) et de Church et al (Church et al, 2008) ont également retrouvé,
sur des séries comprenant respectivement 78 et 26 patients HER2+ avec métastases cérébrales, un
bénéfice significatif à la poursuite du trastuzumab.
Dawood et al ont analysé de façon rétrospective 598 patientes dont 280 HER2+ suivies pour cancer du sein
et ayant des métastases cérébrales traitées ou non par trastuzumab en adjuvant et en métastatique
(Dawood et al, 2008). La survie médiane est significativement allongée dans le groupe HER2+ ayant reçu du
trastuzumab par rapport aux 2 autres groupes de patientes : 11,6 mois vs 6,3 mois pour les patientes HER2et 6,1 mois pour les patientes HER2+ non traitées par trastuzumab. Ces derniers résultats rejoignent ceux
de Niwinska et al qui ont montré une différence significative de survie médiane dans le sous groupe des
patientes HER2+ : 3 mois en l’absence de traitement systémique, 8 mois en cas de traitement par
chimiothérapie seule et 11 mois si traitement par chimiothérapie et trastuzumab (Niwinska et al, 2010) .
Données de notre étude
La population HER2+ traitée par anti-HER2 après diagnostic de métastases cérébrales (89 patientes) a une
médiane de survie globale après diagnostic de métastases cérébrales supérieure à la population HER2+ non
traitée par anti-HER2 (20 patientes) avec des médianes de survie globale respectives de 15,2 (IC 95% 11,519,4), et 3,4 mois (IC 95% 1,4-6) (p < 0,001) (figure 2). La survie sans progression depuis le diagnostic de
métastases cérébrales est également meilleure dans le groupe traité par anti-HER2 (6,3 mois (IC 95% 4,77,4) contre 2,7 mois dans le groupe non traité par anti-HER2 (IC 95% 1,1-5,5), p = 0,001). Il est en de même
pour la survie sans progression cérébrale depuis le diagnostic de métastases cérébrales (9 mois (IC 95% 7,811,5) contre 5,5 mois (IC 95% 1,2-6,7), p < 0,001).
Parmi les patientes traitées par anti-HER2 avant le diagnostic de métastases cérébrales, celles ayant
poursuivi le traitement anti-HER2 après le diagnostic de métastases cérébrales (69 patientes) ont une
médiane de survie statistiquement supérieure (p < 0,001) à celles ayant arrêté le traitement (16 patientes)
(14,9 mois (IC 95% 10,1-20,2) contre 3,4 mois (IC 95% 1,4-7,6)).
119
Figure 2 - Estimation Kaplan-Meier de la survie globale selon la prescription d’un traitement anti-HER2
après le diagnostic de métastases cérébrales
Quel traitement local en fonction de la présentation phénotypique ?
La radiothérapie panencéphalique
Outre son activité démontrée sur la réduction du taux de récidives intracérébrales à long terme, la
radiothérapie peut jouer un rôle en favorisant l’effraction de la la barrière hémato encéphalique, ce qui
faciliterait le transport intra-cérébral de molécules de haut poids moléculaire comme le trastuzumab. Des
données pharmacocinétiques montrent que la concentration de cette drogue dans le liquide
céphalorachidien, qui est 420 fois moins forte que dans le sérum, est multipliée par 5 après radiothérapie
panencéphalique (Lindrud et al, 2003; Stemmler et al, 2007).
Les traitements locaux ciblés
Dans notre étude, plus de la moitié des décès étaient imputables à la progression cérébrale, ce qui pose la
question de la place des traitements locaux dans cette situation. Bartsch et al ont analysé les facteurs
pronostiques de 174 patients avec métastases cérébrales de cancer du sein. En multiparamétrique, seuls
l’état général, les traitements systémiques et les traitements locaux intensifiés étaient associés à meilleure
survie sans progression et à une meilleure survie globale (Bartsch et al, 2006). D’autres auteurs ont
retrouvé des résultats similaires (Bartsch et al, 2006; Lee et al, 2008; Viani et al, 2007).
120
Dans notre étude, en analyse multiparamétrique chez des patients ayant un index de Karnofsky supérieur à
60%, l’administration de traitements locaux ciblés (chirurgie, traitement stéréotaxique) diminue de 64% le
risque de décès (hazard ratio 0,36 (IC95% 0,20-0,64, p < 0,001)), de façon indépendante par rapport au
phénotype tumoral (tableau 2). Quelquesoit le phénotype tumoral, il faut donc proposer un traitement
local ambitieux quand cette situation est possible (état général, nombre et taille des métastases, …).
Conclusion
Les traitements locaux ciblés et la chimiothérapie améliorent la survie globale des patients en bon état
général indépendemment du phénotype tumoral. Pour les patients HER2+, la poursuite du traitement antiHER2 améliore les résultats oncologiques. Les association optimales des traitements systémiques et locaux
restent à définir. Enfin l’amélioration du pronostic de certaines souspopulations impose de prendre en
compte les toxicités à long termes des différents traitements.
121
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125
TRAITEMENT SYSTEMIQUE DES METASTASES CEREBRALES DE CANCER
DU SEIN
(SPDV 2012)
Auteurs
Jérôme Barrière, Jean-Marc Ferrero
126
Introduction
La prise en charge des métastases cérébrales des cancers du sein est une thématique émergeante en raison
de l’augmentation de leur incidence. Ceci est en grande partie lié à l’allongement de la survie globale des
patientes, ce qui a modifié l’histoire naturelle de la maladie cancéreuse. Ceci est particulièrement vrai pour
les cancers du sein HER2+, dont la médiane de survie a pratiquement doublé en 10 ans et qui présentent un
tropisme singulier au niveau cérébral : environ un tiers des patientes métastatiques développeront en effet
une atteinte cérébrale au cours de leur vie (1).
Les données concernant l’efficacité des molécules de chimiothérapie usuelles au niveau cérébral existent
mais sont rares. On ne dénombre ainsi aucun essai de phase III et les études publiées sont pour la plupart
rétrospectives, les autres étant des phases II non randomisées.
Le choix de la molécule ou du protocole approprié est pourtant une préoccupation au cœur de l’activité
oncologique quotidienne. La complexité provient de la coexistence très fréquente d’atteintes secondaires
extra-cérébrales le plus souvent, d’ailleurs à l’origine du décès du patient dans environ la moitié des cas (2).
Ainsi, avant de proposer un traitement, il faudrait non seulement connaître le taux de réponse (TR) et la
survie sans progression (SSP) au niveau cérébral mais aussi le TR, la SSP au niveau extra-cérébral. La survie
sans symptômes neurologiques, la cause de décès (d’origine neurologique ou non) et l’amélioration des
symptômes neurologiques (céphalées, nausées ou vomissement, syndrome cérébelleux, incidence des
crises convulsives, déficit moteur ou sensitif, confusion, etc…) sont également des données indispensables,
malheureusement très rarement disponibles. Enfin, une des questions également encore non résolue est
de connaître la séquence thérapeutique optimale associant le traitement systémique et la radiothérapie
(3).
Nous aborderons dans ce chapitre les données pouvant guider le clinicien dans le choix du traitement
systémique, en envisageant ensuite les voies de développement actuelles.
1. Barrière hémato-encéphalique et caractéristiques théoriques d’une molécule efficace au
niveau cérébral – limites du concept.
Une des caractéristiques essentielles à l’activité de la molécule est sa capacité à pénétrer dans le
parenchyme cérébral, donc à traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE). Celle-ci représente un sorte
de membrane semi-perméable protectrice du tissu cérébral vis à vis de molécules potentiellement
toxiques. Elle se compose des cellules endothéliales entourées de péricytes, d’une membrane basale et des
pieds des astrocytes (4-5).
Les principales propriétés permettant un diffusion optimale à travers la BHE intacte sont (6-7):
1. la taille de la molécule: toute molécule de plus de 180 Da est bloquée et un grand nombre de molécules
de chimiothérapie dépassent les 400 Da (vincristine, vinblastine, paclitaxel, etoposide). Le trastuzumab,
anticorps monoclonal de 148 000 Da, ne pénètre pas la BHE intacte. Il en est de même pour le lapatinib,
même si nettement plus petite, avec un poids moléculaire de environ 580 Da.
2. la liposolubilité de la molécule (coefficient de distribution octanol/eau, exprimé en échelle
logarithmique - LogP): une molécule pénétrera d’autant plus qu’elle est liposoluble (les nitrosourées telles
que le CCNU, le BCNU, la fotémustine mais aussi le temozolomide, un agent alkylant ou encore la
127
doxorubine liposomale) et ionisée. Le methotrexate, molécule hydrophile, nécessite une administration à
haute dose (> 3.5 g/m2) pour obtenir des concentrations efficaces dans le parenchyme cérébral.
3. la liaison aux protéines plasmatiques : de nombreuses molécules de chimiothérapie (etoposide,
melphalan, vincristine, paclitaxel…) sont liées à plus de 90% aux protéines plasmatiques, ce qui réduit
d’autant la fraction libre de la molécule dans le plasma disponible pour traverser la BHE (6).
4. La présence de pompes à efflux (ex : P-glycoprotein, breast cancer–resistance protein, etc…): la BHE
expriment de hauts niveaux de pompes à efflux qui empêchent la diffusion passives de molécules de
chimiothérapie (paclitaxel, vincristine, vinblastine, doxorubicin, and etoposide…) mais aussi les petites
molécules (imatinib, sorafenib, sunitinib, lapatinib…) (7)
5. D’autres caractéristiques moléculaires ont été identifiées tels qu’un nombre d’atomes d’azote et
d’oxygène < 5 et une petite surface polaire(< 60-70 Å2 ou encore une taille physique < 11 nm (8).
Le topotécan, le tamoxifène et dans une moindre mesure le 5-FU et la capecitabine peuvent franchir la
BHE. En revanche, le cisplatine et la vinorelbine pénètrent peu et la gemcitabine, l’irinotecan, le
cyclophosphamide ou encore le fulvestrant ne pénétrent pas la BHE intacte.
Pourtant, certaines de ces molécules, notamment en association comme nous le verrons ensuite,
présentent une certaine efficacité pour le traitement des métastases cérébrales.
En fait, il semble que ce ne soit pas tant la capacité à diffuser à travers la BHE qu’il faille privilégier mais
bien l’efficacité de la molécule sur le primitif. En effet, la BHE est altérée au niveau des métastases (9), ce
qui est correspond à une fuite de produit de contraste à l’IRM ou au TDM. Le concept de sanctuaire
cérébral n’est alors plus ou beaucoup moins vérifié. Ainsi, l’étude de la concentration intraparenchymateuse du paclitaxel, qui ne pénétre pas la BHE intacte, objective des concentrations certes
inférieures à d’autres organes mais nettement supérieures au parenchyme sain (10). Malgré tout, il
existerait une grande variabilité au niveau des métastases cérébrales avec seulement 10% des lésions qui
permettraient une diffusion suffisante du paclitaxel ou encore de la doxorubicine à des doses cytotoxiques
(11).
Le vrai challenge est en fait la destruction des micro-métastases, c’est à dire les lesions inférieure à 0.1 mm,
infracliniques, non visualables à l’IRM cérébrale, qui ont elles une BHE toujours intacte (7). Ce concept de
micro-métastase prend toute sa signification par exemple avec la démonstration d’un gain en survie
globale de la radiothérapie encéphalique in toto chez les patients atteints d’un carcinome pulmonaire à
petites cellules en réponse à une première ligne de chimiothérapie. Aucun essai n’a montré un tel impact
dans les cancers du sein, avec notamment l’échec d’un essai développé dans les cancers du sein HER+.
Malgré tout, les données d’incidence de métastases cérébrales comme site de première progression dans
l’essai de phase III randomisé du lapatinib en association avec la capecitabine en comparaison avec la
capecitabine seule (4 vs. 13%, P = 0.045) illustre le concept (12). L’hypothèse alternative d’un meilleur
contrôle de la maladie systémique et donc d’une probabilité moindre d’émergence de clones tumoraux à
tropisme cérébral peut cependant expliquer le phénomène observé, qui reste toutefois à confirmer.
La destruction de ces micro-métastases nous apparaît comme essentielle afin d’améliorer la survie sans
progression cérébrale et par extension la survie globale des patients. Ceci ne sera possible qu’avec le
développement de molécules non seulement à plus forte diffusion à travers la BHE mais aussi plus
cytotoxiques.
128
2. Efficacité des traitements systémiques pour le traitement des métastases cérébrales de
cancer du sein.
La principal facteur limitant à l’analyse des données de la littérature sur l’efficacité des traitements
systémiques (chimiothérapie, anticorps monoclonal, petite molécule) provient du nombre très limités
d’études, le plus souvent de faible effectif, rétrospectives, monocentriques et anciennes (2, 13-15). De plus
les essais présentaient souvent des localisations primitives hétérogènes, avec des patients variablement
prétraités par chimiothérapie ou par radiothérapie cérébrale. Ceci, associé à des critères d’évaluation non
standardisés entre les études, explique la grande disparité des TR rapportés. Une des plus grandes études,
mais aussi une des plus anciennes, a étudié une variété de protocoles associant la doxorubicine, le
cyclophosphamide, le 5-FU, le methotrexate et la vincristine. Cinquante des 100 patientes incluses, sans
irradiation cérébrale antérieure, ont présenté une réponse clinique au niveau cérébral (10 réponse
complète (RC), 40 réponses partielles (RP)) avec des TR allant de 17% (adryamicin-cyclophosphamide) à
54% (CMF+prednisone, 19 réponses sur 34) (16), suggérant d’ores et déjà qu’une réponse est possible avec
des molécules ne passant pas ou peu la BHE. A noter que le taux de réponse extra-cérébral était identique.
Il en était de même dans un essai ayant porté sur 22 patientes, la majorité traitées par CMF (n = 20, les 2
autres par FAC), avec un taux de réponse cérébral et extra-cérébral de 59% (le plus élevé pour un essai de
chimiothérapie, mais effectif très faible) (17). Une étude de phase II ouverte non randomisée a rapporté un
taux de réponse de 38% de l’association cisplatine-etoposide, parmi 56 patientes avec métastases
cérébrales d’un cancer du sein (7 RC, 14 RP) (18). La même association avait antérieurement permis 5 RC
(23%) et 7 RP (32%) soit un TR de 55% parmi 22 patientes avec atteintes secondaires cérébrales d’un cancer
du sein mais ces données sont rétrospectives (19). Ceci nous semble particulièrement intéressant, en
particulier pour les métastases cérébrales d’un cancer du sein triple négatif, même si l’absence de donnée
sur les sous-types histologiques et les très faibles effectifs de ces études doivent nous amener à la
prudence et au développement d’essais prospectifs multicentriques. Nous n’avons pas retrouvé de
données concernant l’efficacité du carboplatine dans les métastases cérébrales de cancer du sein, alors que
le carboplatine semble permettre une meilleure diffusion cérébrale que le cisplatine et a déjà donné des
réponses en monothérapie ou en association avec l’étoposide ou le paclitaxel dans la prise en charge de
métastases cérébrales de cancer ovarien ou pulmonaire (13).
Une étude rétrospective sur le méthotrexate haute dose a objectivé un taux de réponse de 28% sur un
faible effectif de 32 patients, dont 30 avec métastases d’un cancer du sein. L’association carmustine (100
mg/m2 J1, J1 = J28) – methotrexate (600 mg/m2, J1 et J15, J1 = J28) a montré un taux de réponse de 23%
(11 réponses sur 50 patientes traitées) avec une médiane de SG de 6.9 mois dans une étude rétrospective
montpelliéraine publiée récemment (15).
Le temozolomide, qui possède une bonne diffusion cérébrale et qui a montré son efficacité dans les
tumeurs primitives cérébrales, a en revanche donné des résultats décevants pour le traitement des
métastases cérébrales. En monothérapie, le taux de réponse cérébral a été de moins de 10% (13, 20).
Compte tenu du faible taux de réponse au niveau extra-cérébral par ailleurs, cette molécule seule ne
devrait plus être utilisée (ceci pourrait être différent en association avec la radiothérapie cérébrale, comme
radiosensibilisant, mais ce thème n’est pas abordé). Un essai de phase I d’association avec la capécitabine a
rapporté un taux de réponse de 18% (n=24) (21), sachant que la capecitabine en monothérapie a rapporté
un taux de réponse intéressant de 28% dans une étude rétrospective, certes de très faible effectif (n = 7)
(22). Compte tenu de sa très large utilisation en phase métastatique, ces données sont importantes.
129
En ce qui concerne l’association paclitaxel-bevacizumab, nous ne disposons à notre connaissance que d’une
publication de cas (23) rapportant 4 réponses partielles et d’un essai rétrospectif chez des patientes
prétraitées en phase métastatique, avec 5 patientes sur 42 qui présentaient une atteinte cérébrale, et 2
réponses signalées (24). Les essais de phase III randomisé ayant étudié le bevacizumab n’ont en effet inclus
aucune patiente avec métastases cérébrales. Sur les 2251 patientes de l’essai en ouvert ATHENA, 2
patientes seulement présentaient une atteinte cérébrale, sans autre précision donné (25). L’utilisation du
bevacizumab en présence de métastases cérébrales a jusqu’à encore peu effrayé en raison des risques
théoriques de saignement intra-tumoral, infirmés récemment (26-27). Actuellement seuls 4 essais ont été
recensés sur clinicaltrials.gov, dont 2 essais de phase 2 en cours, l’un en association avec le cisplatineetoposide, l’autre avec le carboplatine. Deux théories s’affrontent concernant l’utilisation du bevacizumab
pour le traitement des métastases cérébrales. La première la préconise en se basant sur l’augmentation
théorique de la diffusion de la chimiomiothérapie par normalisation ou diminution de la pression du fluide
interstitiel en normalisant la BHE. La seconde en revanche s’y oppose en considérant que la normalisation
de la BHE peut être un frein à la diffusion de molécules qui ne passent pas la BHE intacte. Des modèles
précliniques sont nécessaires.
Aucun essai ne parle de la réponse en fonction du sous-type histologique, en dehors des métastases HER2+.
Ainsi, alors que l’incidence des métastases cérébrales des tumeurs triples négatives est supérieures à celle
des tumeurs RH+, aucune mention n’a retrouvé dans la littérature. On notera quelques rapports de
réponse sous tamoxifène (28), sous inhibiteur de l’aromatase (29-30) ou encore megestrol acetate (31). En
revanche aucune réponse sous fulvestrant n’a été retrouvée, molécule qui d’ailleurs ne passe pas la BHE
intacte.
En ce qui concerne les cancers du sein HER2+, la question du traitement systémique optimal en cas
d’apparition de métastases cérébrales se complique car celle-ci doit intégrer non seulement le choix de la
chimiothérapie mais aussi celui de la molécule anti-HER2, à savoir actuellement le trastuzumab ou le
lapatinib. Comme précisé plus haut, le trastuzumab, de par son haut poids moléculaire, ne franchit pas la
BHE intacte (32). Des données suggèrent en revanche qu’en cas de BHE atteinte, le trastuzumab pourrait
diffuser au niveau de la métastase cérébrale (concentrations dans le LCR accrues and cas d’atteinte
méningée ou de traitement antérieur par radiothérapie cérébrale : ratios concentration dans le LCR de
1/420 vs. 1/49 et 1/76 respectivement) (33). Il n’existe aucune étude prospective suggérant que la
poursuite du trastuzumab après progression cérébrale prolonge la survie. Cependant, dans une étude de
cohorte sur 1012 patientes métastatiques HER2+, les facteurs associés à une survie augmentée parmi les
377 patientes ayant présenté une atteinte cérébrale étaient en analyse multivariée l’utilisation du
trastuzumab (HR = 0.33 95% CI: 0.25–0.46; P < 0.001) et de la chimiothérapie (HR = 0.64; 95% CI: 0.48–
0.85; P = 0.002) (34). Plusieurs autres études rétrospectives suggèrent également que la poursuite du
trastuzumab après progression cérébrale augmente la médiane de survie en comparaison avec des groupes
contrôles sans trastuzumab (1). Aucune donnée précisant exactement l’impact de cette poursuite en
termes de contrôle au niveau cérébral vs. extra-cérébral n’est rapportée alors que ces résultats peuvent
s’expliquer par un meilleur contrôle de la maladie extra-cérébrale liée à la poursuite du trastuzumab.
Le lapatinib pénètre peu à travers la BHE intacte de part sa taille > 400 Da, et présente comme obstacle
majeur à sa diffusion la présence de pompe à efflux comme signalé plus haut (35). Malgré une
concentration au niveau de métastases cérébrales 7 à 9 fois supérieure au tissu cérébral sain, la
concentration en cas d’atteinte de la BHE n’atteint cependant que 10 à 20 % de celle dans les métastases
extra-cérébrales (36). Malgré un travail pré-clinique validant son activité antitumorale au niveau cérébral
en inhibant la formation des métastases exprimant HER2 dans 53 % des cas (37), les résultats de
l’utilisation du lapatinib en monothérapie (1500 mg/j) sont décevants avec un taux de réponse de 6% et un
taux de stabilité de 13 à 15% des cas (38). Ceci correspond en fait également aux taux de réponse du
130
lapatinib au niveau extra-cérérabral en monothérapie, chez des patients préalablement prétraités (39).
L’association avec la capecitabine semble en revanche beaucoup plus prometteuse. Le premier essai
d’association (lapatinib à 1250 mg/j et capecitabine à 2000 mg/m2) a rapporté un taux de réponse de 20%
sur 50 patients et une médiane de SSP de 3.65 mois, les patients ayant été préalablement été traités par
radiothérapie (38). Un essai rétrospectif ayant porté sur 22 patientes HER2+ prétaitées par trastuzumab
avec métastases cérébrales, l’association a permis un taux de réponse de 31.8% (40) et de 38% dans une
autre étude (41). A noter que dans cette dernière étude, 9 patientes ont été traitées par l’association
lapatinib et topotecan sans réponse objective et avec une trop grande toxicité pour que l’essai soit
poursuivi.
En cas d’utilisation encore plus précoce (même dose), les données de la phase 2 ayant porté sur 43
patientes non préalablement prétraitées par RT, présentée à l’ASCO 2011 par Thomas Bachelot,
rapportèrent un TR très élevé de 67.4% avec un temps moyen jusqu’à progression de 5.5 mois. Il fut noté
également une amélioration des symptômes neurologiques dans 58.3% des cas et un TR extra cérébral de
42.9% (sur 35 patientes avec maladie extra-cérébrale évaluable). Avec un délai médian de 7.8 mois, 74.4%
des patientes ont ensuite pu bénéficier de RT encéphalique. Un essai randomisé avec RT première vs. à
progression devrait rapidement voir le jour, avec comme hypothèse directrice qu’un report de la RT
n’impacte pas négativement la SG voire retarde l’apparition éventuelle des toxicités cérébrales radioinduites dans une population qui présente une médiane de survie supérieure à 1 an malgré l’atteinte
cérébrale. Au total, en se basant notamment sur le taux de réponse en première ligne en monothérapie du
lapatinib de 24% supérieur à celui observé après une ou plusieurs progressions (42), nous proposons son
utilisation en cas de progression cérébrale des cancers HER2+, en association avec la capecitabine, et
d’autant plus en cas de progression extra-cérébrale concomitante, ce qui permet d’envisager un TR de
réponse cérébral et extra-cérébral optimal.
3. Les pistes à venir
Les nouvelles pistes sont en fait assez nombreuses, ce qui est plutôt encourageant. Des molécules radiosensibilisantes sont en cours de développement (20), des inhibiteurs de pompes à efflux et bien sûr de
nouvelles molécules non seulement actives par elles-mêmes mais aussi avec une meilleure diffusion
cérébrale, même avec une BHE intacte.
C’est le cas par exemple avec l’ANG1005, un conjugué peptidique composé de 3 molécules de paclitaxel lié
à un amino-peptide ciblant un récepteur facilitant naturellement le transport à travers la BHE (LRP-1
receptor), qui permet une diffusion > 50 fois supérieure du paclitaxel (43). Les essais cliniques précoces
débutent tout juste. Une autre molécule, la sagopilone, de la famille des épothilones, a montré une
capacité de diffusion cérébrale accrue et une activité in vivo chez la souris supérieure au temozolomide ou
au paclitaxel (44), avec cependant malheureusement une activité clinique décevante pour le traitement des
métastases cérébrales de cancer du sein avec un TR de 13.3 % (2 RP sur 15), une médiane de SSP très
modeste de 1.4 mois et une médiane de SG de 5.3 mois, ce qui a abouti a l’arrêt prématuré de l’essai (45).
La perméabilité de la BHE pourrait également être favorisé par l’injection intra-carotidienne de mannitol (6)
ou encore grâce à des techniques non-invasive utilisant les ultrasons (46). Dans un modèle préclinique,
l’association du vardenafil, un inhibiteur de la phosphosdiesterase 5, au trastuzumab a permis une
amélioration de la diffusion de l’anticorps au niveau d’atteintes secondaires cérébrales d’environ un facteur
2 (47).
En ce qui concerne les métastases cérébrales HER2+, un essai d’association du trastuzumab avec la
vinorelbine et l’everolimus est en cours (NCT01305941). De même, l’afatinib (BIBW 2992), un nouvel agent
inhibiteur irréversible de EGFR et de HER2, seul ou en en association avec la vinorelbine est ouvert en
131
France (essai 1200.67). Enfin, un essai de phase II d’association de l’iniparib, inhibiteur de PARP, avec
l’irinotecan est en cours (NCT01173497), pour la prise en charge des métastases des cancers du sein triples
négatifs.
Conclusions :
Le concept de BHE reste manifestement important car même si des réponses ont été rapportées avec des
molécules ne passant pas ou peu la BHE, en raison sa rupture au niveau des métastases cérébrales, le
différentiel de concentration entre les métastases cérébrales et les autres organes sont souvent de l’autre
du dixième (cf. paclitaxel, lapatinib…). De même, si l’on souhaite prévenir l’apparition de métastases
macroscopiques, il faudrait privilégier des molécules à bonne pénétration afin de détruire les
micrométastases. Le développement de ces nouvelles molécules représente le défi actuel.
Nous n’avons pas abordé les stratégies d’associations thérapeutiques et leur séquence à discuter en
réunions de concertation pluridisciplinaires: chirurgie, radiothérapie stéréotaxique, RT de l’encephale in
toto, chimiothérapie première ou séquentielle etc… En ce qui concerne le choix du protocole systémique,
celui-ci dépendra des lignes antérieures de traitement (en évitant de réintroduire des molécules pour
lesquelles la maladie extra-cérébrale s’est révélée résistante) mais aussi le sous-type histologique. Ainsi,
pour les lésions RH+, une hormonothérapie par tamoxifène ou inhibiteurs de l’aromatase peut s’envisager
(et non pas le fulvestrant) ou également l’association CMF ou encore la capecitabine. Pour les tumeurs
triple négatives, l’association sels de platine/etoposide semble prometteuse, même si rappelons-le ceci
n’est pas étayé par des données de la littérature issues d’essais prospectifs. Enfin, pour les lésions HER2+,
on privilégiera l’association lapatinib-capecitabine, ou on introduira une chimiothépie tout en poursuivant
le trastuzumab (l’attitude est à discuté en fonction des traitements antérieurs et du statut évolutif de la
maladie métastatique extra-cérébrale). Dans tous les cas, la participation des patients à des essais cliniques
devra être privilégiée, compte tenu de l’incidence absolue des métastases cérébrales qui demeure peu
élévée.
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134
TRAITEMENTS PERCUTANES DES METASTASES OSSEUSES DU CANCER
DU SEIN
Auteurs
Dr Frédéric Deschamps, Dr Thierry de Baere
Service de Radiologie Interventionnelle
Institut Gustave Roussy, France
[email protected]
135
Introduction :
Le développement des techniques de radiologie interventionnelle a permis d’élargir l’arsenal
thérapeutique à la disposition des oncologues pour la prise en charge des patientes ayant des métastases
osseuses d’un cancer du sein.
Les techniques les plus communément réalisées sont les techniques ablatives (radiofréquence et
cryothérapie) et la cimentoplastie. Il s’agit de procédures dites « mini-invasives » qui consistent à introduire
une ou plusieurs aiguilles dans la métastase sous guidage de l’imagerie (en générale sous scopie aux rayons
X ou sous scanner) pour réaliser localement un traitement. En fonctions des indications (antalgique,
carcinologique, consolidation préventive), le radiologue interventionnelle choisira l’utilisation de l’une ou
l’autre de ces techniques, voire de les associer.
La radiofréquence:
La radiofréquence est une technique percutanée de destruction tumorale par hyperthermie. Le
principe consiste à placer, sous guidage de l’imagerie, une aiguille-électrode dans la tumeur pour délivrer
un courant sinusoïdal de 400 à 500 kHz. Les régions traversées par ce courant de radiofréquence subissent
une agitation ionique qui induit, par friction entre les particules, un échauffement tissulaire. Le but
recherché est d’exposer les cellules tumorales à une température supérieure à 60 °C qui provoque de façon
quasi immédiate une dénaturation cellulaire irréversible. Initialement, utilisée comme traitement curatif
des tumeurs hépatiques, la radiofréquence est actuellement utilisée dans d’autres localisations telles que
les tumeurs pulmonaires, rénales, surrénaliennes, pelviennes et osseuses.
La radiofréquence des tumeurs osseuses présente plusieurs spécificités par rapport aux autres
localisations anatomiques. La première vient des propriétés électriques et thermiques de la structure
osseuse. Ainsi l’os spongieux conduit moins bien la chaleur que le muscle et le volume de la zone de
destruction obtenue sera plus faible dans l’os que dans le muscle. Par ailleurs, l’os cortical possède un effet
d’isolant thermique [1], ce qui permet de protéger les structures de voisinage pour peu que l’os cortical soit
respecté. Cette isolation thermique peut également être mise à profit pour traiter des tumeurs centroosseuses en profitant de l’«effet four» qui concentrera la chaleur sur le site tumoral.par rapport aux autres
organes. L’autre spécificité de la radiofréquence osseuse vient du fait que les indications sont rarement
curatives mais le plus souvent palliatives chez des patients douloureux. Très peu d’études existent sur
l’efficacité curative de la radiofréquence des tumeurs osseuses, probablement car les indications sont
exceptionnelles. Dans notre expérience (35 métastases osseuses radiofréquencées dans une optique
curative chez 30 patients, de février 2001 à juillet 2008), le taux de réponse complète était de 60% à
18,4±14 mois et une taille inférieure à 30 mm était prédictive de succès (p=0,036) [2]. Kashima a démontré
qu’un traitement curatif complet des métastases osseuses des hépatocarcinomes était un facteur prédictif
indépendant de survie dans cette population : le taux de survie et la médiane de survie à 3 ans étaient
respectivement de 10.4% et 16.8 mois si le traitement avait été complet alors qu’ils étaient de 0% et 6.5
mois en cas de traitement incomplet (p<0.04). Il existe par contre plusieurs études récentes [3-5] qui ont
démontrées l’efficacité antalgique de la radiofréquence sur les tumeurs osseuses douloureuses. Le
traitement palliatif des douleurs osseuses a fait l’objet d’un essai prospectif multicentrique auquel nous
avons participé [3] incluant 43 patients porteurs de tumeurs osseuses lytiques de 1,4 à 18 cm, responsables
d’une douleur cotée à 7,9 points de moyenne sur une échelle d’évaluation de la douleur allant de 1 à 10
points. La radiofréquence a induit une diminution de l’intensité des douleurs de 3 points dans 40 % des cas
136
après une semaine et dans 55 %des cas après 3 semaines, ainsi que dans 84 %des cas à un moment donné
après le traitement. D’autres études, plus récentes vont dans le même sens (tableau 1).
n semaine(s) après RF
n
patients
n
tumeurs
Avant RF
43 [3]
43
7.9
1
4
8
12
24
7.3
4.5
3.5
3.0
1.5
p=0.2
p<0.0001
p<0.0001
p<0.0001
p<0.0005
3.6
2.1
1.8
EVA
29 [4]
6.1
p<0.001
30 [5]
34
8.3
4.9
Tableau 1: évolution de la douleur sur une échelle visuelle analogique (EVA) après radiofréquence (RF) de
métastases osseuses douloureuses.
Lorsque l’indication traitement est palliatif, c'est-à-dire antalgique uniquement, le but de la
radiofréquence n’est pas de détruire toute la tumeur mais plutôt de cibler des berges entre tumeur et
structures osseuses afin d’essayer de détruire les terminaisons nerveuses de l’endostéum qui sont
probablement très impliquées dans la genèse de la douleur en raison de leur stimulation par les substances
chimiques telles que les prostaglandines et la bradykinine, la substance P ou l’histamine qui sont relarguées
par l’os détruit. Si la sensibilité particulière des nerfs à la chaleur est exploitée dans le traitement de la
douleur, on doit bien se souvenir que toutes les structures nerveuses, dont la moelle épinière, sont très
sensibles à la chaleur. En effet, une température supérieure à 45 °C a été démontrée comme toxique pour
la moelle. En conséquence, le geste doit être extrêmement prudent pour les tumeurs du rachis. Une
tumeur du corps vertébral pourrait être traitée par radiofréquence à condition qu’il persiste de la corticale
du mur vertébral postérieur ou que celle-ci soit à plus de 1 cm de la moelle. Il paraît hasardeux de penser
que la dissipation calorifique par convection thermique induite par la circulation du LCR ou les plexus
veineux périrachidiens suffisent à protéger la moelle épinière, comme cela a été avancé par certains
auteurs ; d’ailleurs un taux élevé de complications a été rapporté lors de traitements de tumeurs
vertébrales.
L’efficacité de la radiofréquence comme traitement curatif des métastases osseuses est encore peu
documentée dans la littérature. Il semble qu’une taille inférieure à 3 cm soit un facteur de bon pronostic.
Par contre, l’efficacité antalgique de la radiofréquence sur les métastases osseuses douloureuses est à
présent bien établie et ce traitement constitue à présent une véritable option thérapeutique pour les
patients douloureux, seul ou en association avec la radiothérapie. Enfin, la radiofréquence n’a aucune
action de consolidation et devra être associée à une cimentoplastie pour les métastases osseuses dans les
zones à fortes contraintes mécaniques.
137
La cryothérapie :
La cryothérapie est, tout comme la radiofréquence, une technique ablative. Elle permet de congeler
les lésions pour laisser place à une nécrose coagulative. Cette méthode a connu un regain d’intérêt depuis
que des aiguilles miniaturisées ont remplacé les anciennes sondes permettant d’injecter de l’azote liquide.
Ces aiguilles, dites de « crypothérapie de troisième génération » peuvent être insérées de façon percutanée et permettent une congélation parfaitement contrôlée des tumeurs, sous guidage
tomodensitométique (scanner CT) ou par imagerie par résonance magnétique (IRM).
Le principe de fonctionnement de ces aiguilles (de 17G, diamètre 1,47mm) est basé sur l’effet
Joule-Thompson : une décompression rapide de gaz argon à l’extrémité d’une cryode fermée permet
d’atteindre une température de –180ºC en quelques secondes. Le but d’un traitement de cryoablation est
d’atteindre une température inférieure à –40ºC dans l’ensemble du tissu à détruire en un temps très rapide
(de l’ordre que quelques minutes). Le fait de pouvoir provoquer une température aussi basse en aussi peu
de temps est important. En effet, la congélation lente d’un tissu entraine la formation de glace
extracellulaire, sans pour autant provoquer la congélation de l’eau intracellulaire (la membrane cellulaire
représente un formidable isolant thermique). La différence de concentration en « eau liquide » entre le
milieu intra- et extra-cellulaire donne lieu à une déshydratation de la cellule (par effet d’osmose), ce qui est
toxique mais pas forcément létal pour la cellule. Lors d’une congélation ultra-rapide, la mort cellulaire est
induite par divers phénomènes biophysiques : i) la congélation très rapide permet d’obtenir la formation de
glace intracellulaire. Les cristaux ainsi formés agissent comme des lames qui détruisent les membranes
cellulaires et organelles. ii) la phase de décongélation suivante, un important volume d’eau pénètre à
l’intérieur des cellules par un effet osmotique, ce qui provoque leur rupture. Par ailleurs, lors de cette
phase, on observe un phénomène de re-cristallisation qui augmente l’effet destructeur de la glace intracellulaire. Lors de la deuxième phase de gel, la quantité de glace intracellulaire est augmentée, ce qui
améliore le processus de mort cellulaire. Enfin, la destruction de vaisseaux sanguins de petite taille lors du
traitement entraine un processus d’ischémie, provoquant la mort des cellules les plus résistantes.
Le traitement par cryothérapie peut-être réalisé à visée curative et/ou antalgique. Peu de données
sont actuellement disponibles sur l’effet curatif de la cryothérapie. Il semble que les zones d’ablations
soient plus importantes qu’avec la radiofréquence à condition d’utiliser plusieurs cryodes simultanément.
Cependant, aucun seuil de taille n’est actuellement validé. Le traitement par cryothérapie est le plus
souvent réalisé à visée antalgique. Dans ce cas, tout comme avec la radiofréquence, le but sera de cibler les
berges entre tumeur et structures osseuses afin d’essayer de détruire les terminaisons nerveuses de
l’endostéum.
La cryothérapie possède 3 avantages par rapport à la radiofréquence dans le traitement des
tumeurs osseuses : 1- La zone d’ablation « ice-ball » est visible sous scanner sous forme d’une zone de
hypo-dense. Ceci est particulièrement intéressant pour le traitement de tumeurs proches de structures
nerveuses, telles que la moelle ou les racines nerveuses, qu’il convient de respecter. A l’inverse la zone
d’ablation n’est pas visible pendant la radiofréquence et certaines tumeurs trop proches de ces structures
nerveuses ne peuvent donc pas être traitées et le geste est contre-indiqué. 2- Les douleurs post opératoires
sont moins importantes après traitement d’une tumeur osseuse par cryothérapie que par radiofréquence.
3-Par ailleurs, la cryoablation possède des propriétés anesthésiques intrinsèques, ce qui permet d’effectuer
la procédure sous sédation légère, ou même sous anesthésie locale.
138
La cimentoplastie :
La cimentoplastie fait actuellement partie de l’arsenal thérapeutique à la disposition des
oncologues au même titre que la radiothérapie et les opioïdes. Cette technique de radiologie
interventionnelle est le plus souvent réalisée seule mais elle peut-être associée aux techniques d’ablations
thermiques percutanées telles que la radiofréquence ou la cryothérapie. Les métastases vertébrales
(vertébroplasties) ou cotyloïdiennes (cotyloïdoplasties) sont les indications les plus fréquentes mais une
cimentoplastie peut selon le cas, être réalisée dans toutes les localisations métastatiques osseuses. Son
action antalgique est à présent bien établie et justifie son recours soit en première intention soit en cas
d’échec ou de contre-indications de la radiothérapie et/ou de mauvaise tolérance des traitements opioïdes.
Son action de consolidation, même si elle paraît très probable, n’a pas été démontrée et reste souvent
insuffisante dans les structures soumises à de fortes contraintes mécaniques telles que les os longs. Enfin,
elle ne constitue pas un traitement anti-tumorale et ne peut donc pas être proposée à visée curative sur
une métastase osseuse.
Effet antalgique
Le bénéfice antalgique de la cimentoplastie des métastases osseuses est bien établi dans la
littérature médicale entrainant une diminution des douleurs dans 80 à 97% des cas (6-12). Ce bénéfice est
obtenu quelque soit le site osseux traité : vertèbres, os longs, os plats (Figures 1, 2 et 3). Alvarez et al. (7)
ont montré qu’un traitement par cimentoplastie d’une vertèbre métastatique douloureuse entrainait une
diminution significative des douleurs chez 81% des patients traités (EVA /10 moyenne passant de 9.1 à 3.2)
et la possibilité de marcher à nouveau chez 77% des patients initialement alités à cause de la douleur. La
cimentoplastie des os longs et des os plats est également très efficace sur les douleurs osseuses
métastatiques entrainant une amélioration significative des douleurs chez 91% des patients (EVA /10
moyenne passant de 8.7 à 1.9) (11). Cet effet antalgique est obtenu rapidement, généralement entre le 1 er
et le 3ème jour après l’intervention, autorisant une mobilisation post opératoire précoce des patients et une
hospitalisation courte (24-48 heures). Les mécanismes physiologiques de cet effet antalgique sont encore
hypothétiques : effet de stabilisation des micro-fractures par le ciment et/ou effet de destruction des fibres
sensitives nociceptives au contact du ciment par la réaction exothermique engendrée lors de la
polymérisation du ciment. Selon Urrutia et al. (13), l’effet mécanique primerait sur l’effet thermique
puisque aucune lésion des fibres nerveuses intra osseuses n’a été constatée histologiquement au contact
du ciment injecté dans des vertèbres de lapins. Ceci semble confirmé par Anselmetti et al. (14) qui ont
montré une efficacité antalgique identique entres 3 groupes de patients traités avec des ciments ayant des
pics de température de polymérisation très différents (groupe A= 87°C, groupe B=60°C et groupe C=45°C).
Effet de consolidation
L’effet de consolidation osseuse obtenu par la cimentoplastie a surtout été évalué
expérimentalement par des manœuvres de compressions mécaniques sur des vertèbres cadavériques
ostéoporotiques. Ce model expérimental simple a permis de confirmer l’amélioration partielle mais
significative de la solidité d’une vertèbre ostéoporotique fracturée expérimentalement grâce à une
vertébroplastie (15-16) mais n’a pas permis de corréler la consolidation obtenue avec le volume de ciment
injecté ni avec le pourcentage de remplissage de la vertèbre (17). Un remplissage de la vertèbre avec du
ciment allant d’un plateau vertébral à l’autre serait associé avec une meilleure consolidation (18).
Concernant la consolidation obtenue par cimentoplastie des métastases osseuses aucune donnée n’est
disponible car le modèle est extrêmement complexe: variabilités de l’atteinte corticale, de la résistance
139
mécanique du tissus métastatique, qualité de la diffusion du ciment au sein de la métastase, quantité de
ciment injectable sans complication, réalisation d’une ablation thermique avant la cimentoplastie. Des
études sont nécessaires pour quantifier cet effet.
Enfin, la résistance mécanique du ciment se faisant surtout sur des contraintes en compression son
utilisation à visée de consolidation est appropriée dans les métastases des vertèbres et du bassin. Les
contraintes en torsion auquel sont soumis les os longs rend les indications de consolidation à ce niveau plus
discutable (11, 19-21) .
Effet « carcinologique »
A la différence des techniques d’ablations thermiques (radiofréquence, micro-ondes,
cryothérapie…) la cimentoplastie n’est pas un traitement anti-tumoral et ne doit donc pas être proposé si le
but du traitement est curatif chez un patient oligométastatique. L’effet de lyse cellulaire lié à
l’hyperthermie au moment polymérisation n’est pas constant et reste limité à l’interface avec le ciment.
(13, 22-23). Par ailleurs cette hyperthermie est brève in vivo (0 à 5 min) et extrêmement variable selon les
ciments utilisés (14).
Indications « en pratique »
L’indication n°1 de la cimentoplastie en oncologie est donc le traitement antalgique des métastases
osseuses chez un patient palliatif. Seules les métastases lytiques ou mixtes sont techniquement accessibles
à cette technique. Le caractère purement ostéocondensant empêche la diffusion correcte du ciment
limitant le volume injectable et augmentant le risque de fuites. La lyse corticale, notamment la lyse du mur
postérieure d’une vertèbre, est une contre-indication relative faisant peser le bénéfice de ce geste par
rapport au risque de fuite accru. Une bonne maitrise de la l’injection de ciment et une imagerie en temps
réel de qualité pendant la procédure peuvent permettre de réaliser la cimentoplastie dans ces cas difficiles.
Par contre l’existence d’un envahissement des parties molles périphériques n’est pas du ressort de la
cimentoplastie mais des techniques d’ablations thermiques.
La place de la cimentoplastie par rapport à la radiothérapie antalgique reste à définir. La
cimentoplastie présente de nombreux avantages : son efficacité, sa rapidité d’action, son action de
consolidation, la possibilité de traiter des zones déjà irradiées. Par ailleurs, de plus en plus d’oncologues
font appel aux techniques percutanées, et à la cimentoplastie en particulier, en première intention pour la
prise en charge des métastases osseuses. Ceci leur permet d’une part de garder la radiothérapie en
« réserve» pour les contre-indications des traitements locaux et d’autre part de préserver la moelle d’une
irradiation qui pourrait contre-indiquer la réalisation de chimiothérapie future par insuffisance médullaire.
Conclusion :
Par la connaissance des techniques de radiologie interventionnelle et de leurs indications les
oncologues ont à leur disposition un arsenal de traitement de plus en plus complet leur permettant une
prise en charge de plus en plus adaptée au cas par cas. Par la maitrise de ces techniques, le radiologue
interventionnel est amené à jouer un rôle clef dans la prise en charge multidisciplinaire des métastases
osseuses et par conséquent dans l’amélioration de la qualité de vie (et peut-être de la survie) des patientes
ayant des métastases osseuse d’un cancer du sein.
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142
PRISE EN CHARGE CHIRURGICALE DES METASTASES D’ORIGINE
MAMMAIRE DU COTYLE ET DE L’EXTREMITE SUPERIEURE DU FEMUR.
Auteurs
E.A. Enkaoua, S. Scharycki, Y. Catonné.
143
INTRODUCTION
L’atteinte de la hanche dans le cadre d’une maladie métastatique est fréquente et cause de douleurs et de
handicap. Les progrès récents en terme de chimiothérapie et d’hormonothérapie ont permis de prolonger
la durée de vie de ces malades.
Une métastase ou fracture pathologique du cotyle ou du col fémoral est responsable d’une perte
d’autonomie et donc d’une altération de la qualité de vie.
La décision de prise en charge chirurgicale d’une métastase du cotyle doit être pluri disciplinaire et en
accord avec les équipes soignantes référentes, oncologue ou radiothérapeute. Il faut tenir compte du
pronostic du malade, de la nature de la tumeur primitive et de sa réponse aux traitements anti tumoraux,
de l’étendue de la maladie métastatique.
Contrairement aux métastases de la tête ou du col fémoral où le traitement par résection prothèse donne
de bons résultats, l’atteinte péri acétabulaire présente plus de difficultés en terme de reconstruction.
L’étendue de la lyse osseuse rend difficile la fixation de l’implant cotyloïdien et expose théoriquement à un
risque important de faillite mécanique.
Une prise en charge fonctionnelle par décharge et traitement antalgique adapté peut être tenté en
première intention. Les traitements anti tumoraux comme la chimiothérapie, la radiothérapie,
l’hormonothérapie ou l’immunothérapie sont adaptés à la nature de la tumeur primitive et doivent être
utilisés en association avec la chirurgie quand elle est indiquée.
Il s’agit d’une chirurgie palliative visant à améliorer la qualité de vie et l’autonomie des patients atteints
d’une maladie évolutive. La sélection des patients est donc primordiale et doit être en accord avec le
patient avec un but précis.
CLASSIFICATION ET SCORES FONCTIONNELS
Afin de standardiser la prise en charge de ces lésions, plusieurs classifications ont été décrites en fonction
de la lyse osseuse. Elle sont basées sur l’analyse des radiographies standard et de coupes scannographiques
du bassin et de la hanche atteinte.
Celle de Harrington reste la plus utilisée et repose sur l’atteinte des différentes parois du cotyle, en
particulier en zone portante. Le but de la reconstruction est alors d’assurer une bonne répartition des
contraintes mécaniques pour prévenir les complications mécaniques comme le descellement ou la
migration des implants. Quatre classes ont été décrites.
-
Classe I : respect des corticales latérale, médiale et du toit du cotyle. Il existe une intégrité de
l’anneau cotyloïdien permettant une arthroplastie conventionnelle sans risque de migration.
Classe II : atteinte de la corticale médiale. Il existe théoriquement un risque de protrusion de
l’implant avec migration médiale. Une reconstruction par anneau de soutien acétabulaire est
nécessaire.
144
-
-
Classe III : lyse osseuse extensive avec atteinte des 3 zones en particulier du toit du cotyle.
L’ancrage de l’implant cotyloïdien devient alors précaire et une reconstruction est nécessaire pour
répartir les contraintes mécaniques vers les zones saines, sacrum et aile iliaque. Plusieurs
techniques de reconstruction ont été décrites s’inspirant de celle de Harrington datant de 1981.
Classe IV : métastase osseuse unique pouvant être réséquée carcinologiquement dans le but d’un
traitement curatif.
La classification de Enneking, moins précise, est plus utilisée pour les tumeurs primitives avec une division
de l’ hémibassin en 3 zones.
-
Zone I : aile iliaque
Zone II : cotyle
Zone III : cadre obturateur
La classification de Duparc et Huten, moins utilisée, se rapproche de celle de Harrington et se répartit en 4
types.
- Type I : lésion du toit avec conservation de l’interligne articulaire.
- Type II : lésion du toit avec pincement supérieur de l’interligne.
- Type III : lésion des colonnes.
- Type IV : lésion centrale avec protrusion.
S’agissant d’une chirurgie palliative visant à améliorer la qualité de vie et l’autonomie des malades,
plusieurs scores fonctionnels sont utilisés pour évaluer les résultats de cette chirurgie. Ces scores sont
souvent diminués par la présence d’autres métastases, rachidiennes ou sacrées, non accessibles à un
traitement chirurgical en l’absence de signe neurologique. Les deux principaux sont le score MSTS et le
score d’Allan.
Le score MSTS (Musculo Skeletal Tumor Society) a été conçu pour évaluer les résultats fonctionnels dans les
chirurgies de conservation de membre et d’amputation dans le traitement des tumeurs primitives des
membres. Par extension il peut être utilisé dans les cas de reconstruction en cas de maladie métastatique.
Six critères sont pris en compte, chacun coté sur 5 points : douleur, fonction globale, ressenti émotionnel,
aide à la marche, périmètre de marche et démarche.
Le score d’Allan repose lui sur 3 critères : consommation d’antalgiques et morphiniques, autonomie,
déambulation et mobilité.
145
Score Douleur
Fonction globale
Ressenti
émotionnel
Aide à
marche
la Périmètre de démarche
marche
5
aucune
Pas de restriction enthousiasmé aucune
4
légère
intermédiaire
intermédiaire intermédiaire intermédiaire intermédiaire
3
modeste
Restriction
partielle
satisfait
2
intermédiaire intermédiaire
1
forte
Impotence
partielle
0
sévère
Impotence totale regret
orthèse
illimité
limité
normale
Boiterie
minime
intermédiaire intermédiaire intermédiaire intermédiaire
acceptation
1 canne
Ne sort plus
Boiterie
majeure
2 cannes
alité
Handicap
majeur
Score de la Musculo Skeletal Tumor Society
Consommation d’antalgiques
Indépendance et autonomie
Déambulation et mobilité
5 : morphiniques en continu
A : dépendance totale
1 : alité
4 : morphiniques à la demande
B : dépendance partielle (toilette, 2 : fauteuil roulant
transfert)
3 : non morphiniques en continu C : indépendance pour la vie 3 : marche sans appui, domicile
quotidienne
2 : non morphiniques
demande
à
la
4 : appui partiel, domicile
1 : aucun
5 : marche sans appui, extérieur
6 : appui partiel, extérieur
7 : pas d’aide
Score d’Allan
146
Revue de la littérature
Peu de séries traitent de la prise en charge des métastases du cotyle. Celle de Harrington en 1981 fait figure
de référence et plusieurs auteurs se sont depuis inspirés de ses principes et de sa technique.
Un des points essentiels dans le traitement de ces métastases est la sélection des patients. Plusieurs
facteurs sont à prendre en compte : la localisation de la lésion, l’autonomie du patient et sa demande
fonctionnelle, la nature de la tumeur primitive, l’existence ou non d’une fracture pathologique, l’étendue
de la maladie métastatique et la survie du patient. Le patient doit être explicitement au courant du but de
cette chirurgie palliative qui vise à restaurer une autonomie et non à le guérir de la maladie.
La nature de la tumeur et sa chimiosensibilité influencent la nature du traitement. Les tumeurs radio et
chimio résistantes doivent pousser à la prise en charge chirurgicale. Selon les différentes séries de la
littérature, la tumeur primitive se situe au niveau du sein (41%), de la prostate (12%) et du poumon (9%).
Les fractures pathologiques sur néoplasie mammaire ou prostatique consolident mieux qu’en cas de
primitif pulmonaire. Une fracture pathologique du cotyle constitue une indication chirurgicale pour
plusieurs auteurs. Compte tenu de la morbidité péri opératoire (temps opératoire long, pertes sanguines
importantes) et du gain espéré en terme d’autonomie, le pronostic en terme de survie est essentiel. Les
patients atteints d’une néoplasie mammaire ont une survie prolongée par rapport aux autres tumeurs
primitives, en particulier pulmonaire avec une survie souvent inférieure à 6 mois. Pour Allan, une atteinte
métastatique pulmonaire, cérébrale ou hépatique est une contre indication à une prise en charge
chirurgicale ce qui correspond souvent à une durée de vie inférieure à 4 mois. De même une atteint
osseuse diffuse en particulier au niveau rachidien doit faire redouter un gain médiocre en terme de douleur
et d’autonomie. C’est pourquoi le but du traitement est à définir en accord avec le patient.
Plusieurs techniques chirurgicales ont été décrites : reconstruction avec ciment et clous de Steinmann,
allogreffe, prothèse type Saddle.
La principale difficulté est la tenue de l’implant cotyloïdien dans un os tumoral de mauvaise qualité, avec
défect osseux important après curetage, et souvent soumis à une radiothérapie pré opératoire.
Les différentes techniques de reconstruction ont été décrites pour des tumeurs classe III selon Harrington.
Harrington décrivit une technique utilisant des clous de Steinmann mis de façon rétrograde du toit du
cotyle vers l’aile iliaque. Ces clous étaient cimentés dans le même temps qu’un anneau de soutien
périacétabulaire. Un implant en polyéthylène était cimenté dans cet anneau de soutien. Harrington pensait
qu’il s’agissait de la meilleure reconstruction possible permettant une bonne répartition des contraintes
mécaniques sur l’os sain et autorisant un appui précoce. Depuis plusieurs auteurs se sont inspirés de sa
technique avec certaines modifications : insertion des clous de façon antérograde à travers le crête iliaque,
utilisation de vis pour fixer l’anneau de soutien,
147
Reconstruction selon Harrington avec ciment, clous de Steinmann et anneau de soutien
La plupart des séries rapportent des cas traités pour une métastase classe III ou IV. Une voie d’abord
postéro latérale est le plus souvent utilisée. Les principes de Harrington se retrouvent dans les séries de
Nilsson, Kunisada et Vena. Vena rapporte une dure opératoire moyenne de 320 minutes et des pertes
sanguines moyennes de 1600 ml. Tous les patients étaient améliorés sur le plan de la douleur et
progressaient significativement selon les 3 critères du score d’Allan. La survie moyenne était de 8 mois et le
score moyen MSTS de 47 % souvent en rapport avec la présence de métastases rachidiennes invalidantes
Récemment Tillman rapporte une série de 19 cas traités chirurgicalement avec une reconstruction
cotyloïdienne sans anneau de soutien péri acétabulaire. La voie d’abord était transglutéale type Hardinge.
Après curetage de la lésion, 3 clous de Steinmann entièrement filetés de 6.5 mm de diamètre étaient
implantés de façon antérograde de la crête iliaque vers le cotyle. L’orientation de ces clous ne doit pas être
trop interne ni convergente afin de ne pas blesser les vaisseaux ou la vessie. La cavité alors délimitée était
comblée par du ciment en utilisant en renfort un grillage si le risque de migration ou de fuite de ciment
était jugé important. Un cotyle de 40 * 28 mm était cimenté dans tous les cas. Une pièce fémorale
standard type Exeter était scellée dans le fémur. Le temps opératoire moyen était de 120 minutes et la
transfusion péri opératoire moyenne de 3.2 culots globulaires. La survie moyenne était de 16 mois avec 18
patients sur 19 ne nécessitant pas de reprise chirurgicale au dernier recul. Aucun décès péri opératoire,
aucune infection ni aucune luxation n’ont été rapportés. Les patients étaient améliorés selon le score
d’Allan avec une réduction temporaire de la consommation d’antalgiques mais la progression de la maladie
métastatique rendait cette amélioration transitoire.
Aboulafia rapporte en 1995 l’expérience de la Saddle prothèse dans le traitement des tumeurs
péricotyloïdiennes, primitives mais aussi secondaires. Dans ces derniers cas, le but était palliatif avec
recherche d’une amélioration fonctionnelle. La résection tumorale était intra lésionnelle avec un stock
osseux minimal restant de 4cm au niveau de l’ilium. Une empreinte pour l’articulation proximale ilio
prothétique était creusée pour obtenir une meilleure congruence juste en avant de l’articulation sacro
iliaque qui était préservée. Les pertes sanguines moyennes étaient de 1600 ml et le temps opératoire
moyen de 268 minutes. Une traction post opératoire était maintenue durant 2 à 4 semaines. Le taux de
complications global était de 53% incluant 2 luxations, 1 fracture périprothétique, 1 paralysie nerveuse et 3
désunions ou infections. Les résultats fonctionnels étaient bons dans 12 cas et médiocres dans 5 cas.
148
Allan rapporte une série de 26 hanches classe III réparties en 2 groupes, 12 reconstruites selon les principes
de Harrington et 14 en utilisant une auto ou allogreffe en complément lorsque la perte de substance était
trop importante avec destruction des colonnes antérieure et postérieure. Le durée moyenne de séjour était
de 20 jours avec 3 décès durant la période péri opératoire. Aucune différence significative n’a été
retrouvée entre les 2 groupes, avec une amélioration significative sur l’autonomie avant et après
l’intervention pour les patients ayant bénéficié d’une greffe osseuse. Au dernier recul, les neufs patients
survivants décrivaient une amélioration fonctionnelle et une diminution des douleurs.
SERIE DE LA PITIE
Matériel et méthode
Trente neuf patients soit 41 hanches (25 femmes et 14 hommes), d’âge moyen de 62.3 ans(44-85 ans) ont
été opérés consécutivement entre 2002 et 2008 pour une métastase du cotyle ou de l’extrémité supérieure
du fémur.
Tous ces patients bénéficiaient d’une prise en charge multidisciplinaire autour d’un oncologue référent.
L’anatomopathologie retrouvait une tumeur primitive mammaire dans 16 cas (39%), pulmonaire dans 5
cas (12%), rénale et thyroïdienne dans 3 cas (7%). La répartition des tumeurs malignes primitives est
résumée dans le tableau ci-dessous.
Sein : 16 (38%)
Prostate : 2 (5%)
Estomac : 1 (2.5%)
Vessie : 1 (2.5%)
Poumon : 5 (13%)
Col utérus : 2 (5%)
Endomètre : 1 (2.5%)
Mélanome : 1 (2.5%)
Rein : 3 (7%)
Colon : 2 (5%)
Voies biliaires : 1 (2.5%)
Thyroïde : 3 (7%)
Inconnu : 2 (5%)
Myélome : 1 (2.5%)
Répartition des tumeurs primitives
Tous les patients souffraient de douleurs de hanche en échec de traitement médical maximal. Seize
patients avaient eu une radiothérapie pré opératoire et 3 patients une cimentoplastie cotyloïdienne en
radiologie interventionnelle. Dans 2 cas un curetage comblement de la lésion avait été réalisé à ciel ouvert.
Un bilan d’imagerie exhaustif était réalisé pour tous les malades avec des radiographies standard, un
scanner du bassin et de la hanche atteinte et des clichés du fémur entier homolatéral à la recherche d’une
métastase qui modifierait la stratégie chirurgicale. Tout point d’appel douloureux osseux était exploré
radiologiquement.
Le bilan d’extension métastatique retrouvait une atteinte pulmonaire (2 cas), cérébrale (1 cas), hépatique
(2 cas), pelvienne (1 cas) et osseuse extra cotyloïdienne dans 21 cas. Une atteinte rachidienne ou sacro
149
iliaque en pré opératoire était retrouvée dans 15 cas dont 1 avec laminectomie pour compression
médullaire.
Trente quatre hanches présentaient une atteinte cotyloïdienne avec 11 classe II et 23 classe III selon
Harrington. Une fracture de l’arrière fond ou protrusion acétabulaire était retrouvée dans 9 cas. Dans 7 cas
l’atteinte se situait au niveau de la tête ou du col fémoral avec 5 fractures pathologiques. Dans 5 cas il y
avait une atteinte simultanée du cotyle et du col fémoral. Dans 4 cas une métastase fémorale homolatérale
était retrouvée (tiers supérieur : 2, tiers moyen : 2).
Une embolisation sous contrôle radiologique a été réalisée dans 7 cas, en particulier pour les métastases de
cancer du rein et de la thyroïde, pour diminuer les pertes sanguines, ces tumeurs étant richement
vascularisées.
En pré opératoire, tous les patients étaient sous morphiniques en continu (32/41) ou à la demande (9/41).
Six patients marchaient sans canne, vingt sept avec une canne et huit avec deux cannes. Dans trente et un
cas le patient sortait de son domicile alors qu’il y restait confiné dans 10 cas.
La stratégie chirurgicale dépendait de la localisation de la lésion et de son étendue.
La voie d’abord était postéro latérale type Moore (39 cas) ou antérieure type Smith Petersen élargi (2 cas)
avec un abord externe rétro vaste externe du fémur si besoin.
Le premier temps opératoire consistait en un abord du cotyle avec capsulectomie et curetage de la lésion
jusqu’en os sain sans être carcinologique. Des biopsies osseuses étaient systématiquement réalisées et
envoyées en anatomopathologie. La perte de substance était comblée par du ciment. Un anneau de
soutien type croix de Kerboull a été implanté dans 30 cas, renforcé par des vis de diamètre 6.5mm. La croix
était positionné avec sa patte inférieure au niveau du « U » cotyloïdien avec si besoin un contrôle
radiographique per opératoire. Un cotyle double mobilité était cimenté dans la croix dans 30 cas ou
directement dans 2 cas. Dans 3 cas un cotyle standard en polyéthylène diamètre 28 mm a été utilisé.
Pour la reconstruction fémorale, une prothèse intermédiaire à cupule mobile et queue longue a été
implantée dans 4 cas, lorsqu’il y avait une fracture pathologique isolée du col fémoral. Pour les prothèses
totales, une tige standard a été posée dans 20 cas, une tige à queue longue dans 13 cas et une prothèse de
reconstruction de l’extrémité supérieure du fémur dans 2 cas où il existait une métastase du tiers supérieur
du fémur. Toutes ces tiges étaient cimentées.
Dans 2 cas (2 hanches chez la même patiente), l’extension tumorale était trop importante pour permettre
une reconstruction cotyloïdienne satisfaisante par notre technique. Dans ce cas, une Saddle prothèse était
utilisée.
Un ou deux drains de redon aspiratifs étaient laissés pendant 2 à 3 jours. Tous les malades ont bénéficié
d’une antibioprophylaxie per opératoire jusqu’à l’ablation des redons. Un traitement antalgique par
morphinique était poursuivi à la demande selon les douleurs du patient. Un appui immédiat soulagé par
cannes béquilles ou déambulateur était autorisé dans tous les cas avec un premier lever précoce.
En fin de séjour les patients effectuaient leur rééducation en centre spécialisé ou dans leur service
oncologique référent.
Tous les patients poursuivaient leur traitement anti tumoral et 14 patients ont reçus de la radiothérapie en
post opératoire en respectant une période de 1 mois pour permettre la cicatrisation cutanée.
Les patients ont été suivi radiologiquement et cliniquement avec évaluation fonctionnelle en utilisant les
scores MSTS et d’Allan.
150
Résultats
Les résultats ont été évalués rétrospectivement avec un recul moyen de 29 mois (1-53 mois).
Deux patients sont décédés dans le mois post opératoire. Un présentait des métastases cérébrales et
l’autre avait subi une laminectomie pour compression médullaire dans le mois précédent la chirurgie de la
hanche.
Six patients sont décédés dans l’année post opératoire. Les tumeurs primitives étaient un carcinome
indifférencié (2 cas), pulmonaires (2 cas), mammaire (1 cas) et thyroïdienne (1 cas).
Au dernier recul 19 malades étaient décédés avec une survie moyenne de 15.2 mois (1-43 mois) et 20
vivants avec leur maladie.
Cinq malades ont été perdus de vue et l’état fonctionnel lors de la dernière consultation a été pris en
compte pour le calcul des résultats. Au total 39 hanches ont été évaluées et prises en compte pour
l’interprétation des résultats.
La durée opératoire moyenne était de 115 minutes (90-180 minutes) et la transfusion péri opératoire
moyenne de 2.3 culots globulaires (1-4 culots). La durée d’hospitalisation moyenne était de 8.5 jours (7-12
jours).
Neuf malades ont développé durant la période de suivi des métastases rachidiennes ou sacro iliaques
influençant le pronostic fonctionnel. Ils ont été traités par radiothérapie ou cimentoplastie si celle-ci était
réalisable (4 cas).
Le taux global de complications était de 29% (12 hanches sur 41) : cinq patients ont présenté au moins un
épisode de luxation de prothèse. Deux ont été repris avec changement de la bille céphalique avec mise en
place d’un col plus long.
Dans un cas, une infection de la prothèse a nécessité un lavage inefficace puis un changement de la
prothèse en 2 temps. Le malade est décédé 11 mois après la chirurgie initiale.
Deux descellements prothétiques sont survenus (à 13 et 19 mois de recul) suite à une évolution locale de la
maladie avec une lyse osseuse extensive.
Par ailleurs il y a eu 2 infections superficielles, 4 hématomes et 2 complications thrombo-emboliques.
Aucune paralysie nerveuse, plaie vasculaire ou fracture péri prothétique n’ont été notées.
A la consultation de contrôle du 3ème mois, tous les patients vivants étaient améliorés en particulier sur la
consommation d’antalgiques et l’aide à la marche.
L’amélioration se maintenait dans le temps sous réserve d’une progression de la maladie métastatique.
Selon le score d’Allan, l’item « antalgique » passe en moyenne de 4.8 à 3.6 en post opératoire et l’item
« aide à la marche » de 5 à 5.9. Les patients progressaient également sur leur autonomie en post
opératoire.
151
Score d’Allan pré et post opératoire au 3 ème mois
Score d’Allan sur l’autonomie pré et post opératoire au 3 ème mois
152
Score MSTS moyen au 12ème mois
Le score MSTS moyen au recul de 12 mois (32 hanches) était de 15.9/30 (9-20). Ces scores sont à moduler
car ils ne prennent pas en compte d’autres localisations métastatiques sources de handicap et de douleur.
Au dernier recul en 2008, parmi les vingt malades survivants, 4 marchaient sans aide, 12 avec une canne et
4 avec deux cannes. Onze de ces malades présentaient également d’autres localisations métastatiques et
aucun ne regrettait son intervention. Après une période d’amélioration de douleurs, une augmentation de
la consommation d’antalgiques a été relevée dans 14 cas, due à la progression de la maladie tumorale.
DISCUSSION
Dans cette série nous décrivons une technique relativement simple, reproductible avec une durée
opératoire modérée chez ces patients souvent fragiles sur un plan anesthésique. Un des points importants
de la reconstruction cotyloïdienne est l’utilisation de vis diamètre 6.5 mm pour fixer l’anneau de soutien et
empêcher toute migration et faillite mécanique.
Excepté la Saddle prothèse, trois types de reconstruction sont distingués : ceux utilisant des clous de
Steinmann mis de façon antérograde, rétrograde ou combinée.
Le taux de complications (29% dans notre série) est comparable aux différentes séries de la littérature avec
des résultats fonctionnels sensiblement équivalents comme résumé dans la méta analyse de Bénévania en
2006. Dans sa série originale, Harrington rapporte 3 décès péri opératoires, 1 paralysie nerveuse et un taux
global de complications global de 17%. L’utilisation d’un cotyle double mobilité semblait devoir diminuer le
taux de luxation qui reste de 12% dans notre série. Néanmoins ces luxations étaient traumatiques suite à
une chute dans 2 cas et dans un cas la patiente présentait des métastases cérébrales et était peu
compliante lors de la rééducation. L’utilisation d’un tel cotyle n’est pas retrouvé dans la littérature. Chez
ces patients la stabilité de la prothèse doit être privilégiée par rapport à sa durée de vie, celle-ci restant
souvent inférieure au pronostic de survie du malade.
Sur le plan fonctionnel, plusieurs séries rapportent une amélioration significative selon le score d’Allan pour
la consommation d’antalgique et la plupart des patients gagnent en autonomie et indépendance. Le score
MSTS montre dans toutes les séries une amélioration en post opératoire sur la consommation d’antalgique
et sur l’autonome à la marche. Néanmoins, comme dans notre série (53%), ce score reste relativement
faible probablement en rapport avec l’évolution naturelle de la maladie. Une rééducation intensive est
souvent nécessaire pour recouvrer une force musculaire normale, ce qui est difficile chez ces patients
153
souvent diminués. Une insuffisance musculaire (et donc une boiterie) et l’utilisation d’une canne font
rapidement chuter ce score fonctionnel.
La plupart des auteurs s’accordent pour opérer des patients dont la durée de survie est supérieure à 3
mois. La présence de métastases cérébrales, hépatiques ou pulmonaires doit faire poser l’indication
opératoire avec mesure. La sélection des malades, plus que la technique opératoire, est le point essentiel
du traitement chirurgical des métastases du cotyle. Les meilleures indications semblent être les métastases
de cancer du sein avec fracture de l’arrière fond du cotyle et lyse osseuse peu étendue.
Dans notre série la durée d’hospitalisation est courte autorisant une sortie rapide en centre de rééducation
CONLUSION
Le traitement des métastases du cotyle repose sur une prise en charge multi disciplinaire et doit prendre en
compte tout l’arsenal thérapeutique disponible. Lorsqu’une indication opératoire est retenue les résultats
sont bons avec une amélioration fonctionnelle dans presque tous les cas malgré un taux de complications
non négligeable. L’utilisation d’une tige longue préviendrait le risque de fracture sur une métastase
fémorale traduisant l’évolution de la maladie. Il s’agit d’un traitement palliatif visant à améliorer
l’autonomie des patients. Le but de l’intervention doit être défini avec le patient. La reconstruction
cotyloïdienne, quelque soit la technique, repose sur les principes de Harrington. La sélection des patients
reste le point primordial pour prévenir les échecs et complications.
154
LES TRAITEMENTS CIBLANT LE RECEPTEUR HER2 PRESENTS ET FUTURS
FAUT-IL ASSOCIER LES ANTIHER2 ENTRE EUX ET/OU AVEC UNE
CHIMIOTHERAPIE ?
CERTITUDES ACTUELLES ET STRATEGIES DU FUTUR
Auteur
V Diéras, Institut Curie, Paris.
155
Introduction
Le récepteur de facteur de croissance HER2 est un facteur pronostic et prédictif important dans les cancers
du sein que ce soit en situation adjuvante ou métastatique. Le gène HER2 est amplifié et la protéine HER2
surexprimée dans 15-20% des cas. Il code pour une protéine transmembranaire de 185kDa récepteur de
facteurs de croissance avec activité tyrosine kinase, entraînant la signalisation pour la prolifération et la
survie cellulaires.
Le trastuzumab (Herceptin®) est un anticorps monoclonal humanisé se fixant sur le récepteur, a démontré
son efficacité dans les cancers du sein au stade précoce et métastatique (1). Cependant si le trastuzumab
représente la clé de voûte des traitements du cancer du sein surexprimant HER2, il existe des résistances.
En situation métastatique, la résistance est fréquente : 60-70% en monothérapie, 30% en association avec
la chimiothérapie. A un moment donné, tous les cancers du sein métastatiques présentent une progression
sous trastuzumab. En situation adjuvante, après traitement par trastuzumab, des récidives surviennent
également.
La surexpression de HER2 ne suffit pas à assurer une sensibilité au trastuzumab, d’autres voies de
signalisation, sont impliquées. Différents mécanismes sont évoqués (2). Il existe donc un besoin réel de
développer de nouvelles thérapeutiques ciblées (3).
Ce développement repose en grande partie sur les hypothèses biologiques de résistance à l’herceptine.
Schématiquement ces nouvelles thérapeutiques comprennent : les petites molécules ciblant le site tyrosine
kinase du récepteur, de nouveaux anticorps, les inhibiteurs du signal de transduction, les inhibiteurs
d’HSP90.
Les inhibiteurs de tyrosine kinase
Ces petites molécules, administrées par voie orale, agissent au niveau du site tyrosine kinase du récepteur
HER2 mais également, avec un degré variable inhibent les tyrosines kinases des autres récepteurs (HER1,
HER4). On distingue les inhibiteurs réversibles ou irréversibles. Ils agissent par compétition avec l’ATP au
niveau de la portion intra-cellulaire du récepteur. Le rationnel de développement de ces molécules repose
sur deux grands principes : le ciblage du récepteur tronqué HER2 et l’inhibition de plusieurs récepteurs de
la famille HER. Dans 25% des tumeurs surexprimant HER2, un processus protéolytique aboutit à un
récepteur tronqué (p95 – HER2), qui présente une activité tyrosine kinase augmentée. L’expression de ce
récepteur est corrélée avec un mauvais pronostic et une résistance au trastuzumab (2). L’inhibition de
plusieurs récepteurs peut contourner le mécanisme de résistance du à l’activation collatérale des autres
protéines de la famille HER. Un autre intérêt potentiel de leur développement est représenté par le
passage de ces molécules au niveau de la barrière hémato-méningée et leur activité sur les métastases
cérébrales, fréquentes dans les cancers du sein surexprimant HER2. Parmi ces inhibiteurs, seul le lapatinib
est approuvé à l’heure actuelle. Le neratinib et l’afatinib, inhibiteurs irréversibles sont en cours d’étude
clinique.
156
Lapatinib (Tyverb®)
Le lapatinib est un inhibiteur réversible de tyrosine kinase ciblant HER1 et HER2 et actuellement le seul
enregistré après progression sous trastuzumab. Dans les études précliniques, le lapatinib ne présente pas
de résistance croisée avec le trastuzumab. Dans les essais de phase I, des réponses ont été observées chez
des patientes lourdement prétraitées. Les essais de phase II ont montré que le lapatinib présentait une
activité et une tolérance acceptables. Les principaux effets secondaires sont représentés par le rash et la
diarrhée.
Dans l’étude pivotale d’enregistrement, chez des patientes présentant une progression après un traitement
par anthracyclines, taxanes et trastuzumab, l’association capécitabine - lapatinib est supérieure à la
capécitabine seule en terme de réponse objective (27% à 48%) et de temps jusqu’à progression (5.6 mois à
8,2 mois) (4). Un autre essai de phase III compare dans la même situation le lapatinib monothérapie versus
lapatinib-trastuzumab : la poursuite du trastuzumab s’accompagne non seulement d’une augmentation de
la survie sans progression mais se traduit par une augmentation significative de la survie globale, traduisant
l’intérêt potentiel d’un blocage complet du récepteur HER2 (5). Dans un essai de phase III comparant
paclitaxel avec ou sans lapatinib, l’apport du lapatinib apparaît dans la population de patientes présentant
une tumeur du sein surexprimant HER2 (6). Des associations avec d’autres cytotoxiques sont évalués dans
des essais de phase I / II, importants à réaliser du fait d’une interaction pharmacocinétique. Le lapatinib
diffuse au niveau cérébral: dans un essai de phase II, une activité dans les métastases cérébrales a été
objectivée (7). Récemment l’essai LANDSCAPE a évalué l’activité de l’association capécitabine lapatinib
dans les métastases cérébrales (8). Le taux de réponse volumétrique à l’IRM était de 67% avec une survie
sans progression de 5,5 mois (4-3,6).
Neratinib (HKI-272)
Le neratinib est un inhibiteur irréversible pan-HER (HER1, HER2 et HER4). Dans les études de phase I, la
toxicité limitant la dose était la diarrhée. Dans une large étude de phase II, un taux de réponse objective a
été observé chez 51% des patientes qui n’avait pas reçu de trastuzumab antérieurement, et 26% chez les
patientes pré-traitées par trastuzumab (3).
L’afatinib
Les nouveaux anticorps
Pertuzumab
Le pertuzumab (Omnitarg®) est un anticorps monoclonal humanisé se fixant sur un épitope différent de
celui du trastuzumab, empêchant la dimérisation des récepteurs (9). Ainsi le pertuzumab bloque la faculté
du récepteur HER2 de former des hétérodimères avec les autres membres de la famille HER, empêchant
ainsi la transmission du signal. Les études précliniques ont montré une synergie entre le trastuzumab et le
pertuzumab qui peut contourner le mécanisme de résistance du trastuzumab. Dans les études de phase I,
le pertuzumab est bien toléré et une activité anti-tumorale a été objectivée. Les effets secondaires les plus
fréquents sont représentés par la diarrhée, l’asthénie, les nausées-vomissements et le rash. Les résultats
d’une étude de phase II suggèrent que l’association trastuzumab et pertuzumab entraîne un bénéfice
clinique après progression sous trastuzumab (10).
157
Trastuzumab-DM1 (TDM1 Emtansine)
Une des stratégies pour contourner la résistance au trastuzumab est d’augmenter l’activité de l’anticorps.
Le trastuzumab-MCC-DM1 associe le trastuzumab à un agent cytotoxique la maytansine qui est libéré dans
le cytoplasme, permettant une approche cytotoxique plus ciblée avec moins d’effets secondaires (11). La
maytansine est un inhibiteur puissant de l’assemblage des microtubules mais son développement avait été
interrompu en raison d’une toxicité importante dans les études cliniques. Le MCC est un composé qui
stabilise le lien avec le trastuzumab dans la circulation générale et permet la libération au niveau intracellulaire permettant de maintenir une efficacité et de diminuer la toxicité. Dans les études de phase I
évaluant deux schémas d’administration (hebdomadaire et toutes les trois semaines), des réponses
objectives et des stabilisations ont été observées (3). La toxicité limitant l’augmentation de dose était une
thrombopénie de grade supérieur à 2. Il n’a pas été observé de toxicité cardiaque. Dans deux larges études
de phase II, le T-DM1 a été administré à la dose de 3.6 mg/kg toutes les trois semaines chez des patientes
présentant un cancer du sein métastatique surexprimant HER2 et progressant après traitement par
trastuzumab. Les taux de réponse objective étaient de 32% et de 40% (3). La thrombopénie et
l’hypokaliémie ont été les toxicités de grade 3 et 4. L’étude de phase III (EMILIA) compare le TDM1 à
l’association capécitabine-lapatinib. Les inclusions sont terminées et les résultats seront présentés en 2012.
Ertumaxomab
La résistance au trastuzumab peut également être contournée en formulant des anticorps ayant un double
mécanisme d’action. L’ertumaxomab est un anticorps monoclonal, bispécifique fixant à la fois HER2 et CD3.
Les liaisons forment un complexe de cellules T, de cellules HER2 positives et de macrophages ou cellules
dendritiques conduisant à la phagocytose des cellules tumorales. Dans l’étude de phase I, une réponse a
été notée et les principaux effets secondaires ont été représentés par la fièvre, les frissons, céphalées,
nausées-vomissements. Les toxicités de grade 3 et 4 comprenaient une lymphopénie et une cytolyse (12).
Les études de phase II sont en cours.
Inhibiteurs de la transmission du signal
Inhibiteurs de mTOR
La perte d’activité de PTEN a été associée à la résistance au trastuzumab (13). Les kinases mTOR régulent
PTEN et sont des médiateurs importants de la signalisation PI3K-AKT. Ce circuit une fois activé conduit à la
prolifération cellulaire et est régulé de façon négative par PTEN. La rapamycine a été le premier inhibiteur
de mTOR mais d’autres analogues (temsirolimus, everolimus et ridaforolimus) ont été développés pour
augmenter la stabilité et la solubilité de la la rapamycine. En monothérapie, l’activité est faible. Par contre
en association avec la chimiothérapie (paclitaxel ou vinorelbine) et le trastuzumab des réponses objectives
ont été observées (14, 15, 16). Des études de phase III sont en cours (BOLERO 1 et 3).
158
Inhibiteurs de PI3 kinase
L’activation de la voie PI3kinase est importante dans la signalisation HER2 (17, 18). Des mutations de
PI3kinase ont été associées à une résistance au trastuzumab. De nombreux inhibiteurs de PI3kinase sont
actuellement en développement précoce et les essais de phase II dans les cancers du sein HER2+ sont en
cours.
Autres approches
Ciblage voie IGF-IR
L’activation de la voie de l’IGF-IR a été le premier mécanisme décrit de résistance au trastuzumab (19).
Comme pour les récepteurs de la famille HER, le ciblage peut s’effectuer par des anticorps ou des
molécules inhibant le site tyrosine kinase. De nombreux anticorps sont en voie de développement.
Agents anti-angiogéniques
Il existe une corrélation entre la surexpression HER2 et l’expression du VEGF, conduisant à l’évaluation de
l’inhibition simultanée de ces deux circuits. L’association d’agents anti-angiogéniques (anticorps comme le
bevacizumab ou inhibiteur de tyrosine kinase comme le pazopanib) aux agents ciblant HER2 a démontré
une efficacité potentielle en cours de confirmation dans les essais randomisés (3).
Les inhibiteurs de HSP90
HSP 90 (Heat Shock protein 90) est une protéine chaperone qui stabilise des protéines telles que HER2,
AKT, EGFR et PDGFR. L’inhibition de HSP 90 induit une dégradation du protéosome et une inhibition
tumorale. Ce mécanisme peut être utilisé pour contre-carrer la résistance au trastuzumab. Le
développement du premier inhibiteur la geldanamycine a été stoppé en raison d’une toxicité hépatique.
Dans les études précliniques, la tanespimycine est moins toxique et induit une diminution d’expression de
la protéine HER2 et de la croissance cellulaire. Dans les études de phase I et II chez des patientes
présentant un cancer du sein surexprimant HER2 et recevant du trastuzumab hebdomadaire associé à la
tanespimycine, des réponses ont été observées (20). Les principaux effets secondaires sont représentés par
des céphalées, de l’asthénie, des diarrhées, et une cytolyse hépatique. Des inhibiteurs de HSP90 de
seconde génération, dont l’alvespimycine sont en cours de développement et d’évaluation (21).
Associations
Les données biologiques concernant le mécanisme d’action du trastuzumab et les mécanismes potentiels
de résistance plaident en faveur de cette stratégie d’association. Compte-tenu de ces données, les
possibilités thérapeutiques apparaissent multiples. A ce jour le trastuzumab, et dans le futur le TDM1,
représente la clé cde voûte de l’association.
159
Les données concernant ces associations sont encore préliminaires, présentées en congrès et pour la
majorité non encore publiées.
Lapatinib Trastuzumab
L’essai de phase III a comparé en situation métastatique, après progression sous trastuzumab, le lapatinib
monothérapie versus lapatinib-trastuzumab : la poursuite du trastuzumab s’accompagne non seulement
d’une augmentation de la survie sans progression mais se traduit par une augmentation significative de la
survie globale, traduisant l’intérêt potentiel d’un blocage complet du récepteur HER2 (5).
Cette approche de double blocage trastuzumab lapatinib a été confirmée en situation neo-adjuvante dans
l’essai Neo-ALTTO (22). Les études de recherche translationnelle devrait permettre de préciser les facteurs
prédictifs de réponse au lapatinib et trastuzumab.
Double blocage trastuzumab pertuzumab
Les données des essais de phase II avec le pertuzumab ont clairement démontré que le potentiel de ce
nouvel anticorps était en association avec le trastuzumab. Ceci a été confirmé dans l’essai neo-adjuvant
NeoSPHERE (23).
En situation métastatique, les résultats de la phase III (Etude CLEOPATRA) comparant docetaxeltrastuzumab-pertuzumab versus docetaxel-trastuzumab-placebo en première ligne métastatique seront
présentés à San Antonio.
Double blocage TDM1 Pertuzumab
Dans un essai de phase I-II, le taux de réponse objective était de 57,1% en première ligne métastatique et
de 34,4% en phase avancée (24). L’étude MARIANE compare en première ligne métastatique l’association
taxane-trastuzumab versus TDM1-pertuzumab versus TDM1-placebo.
Associations trastuzumab et inhibiteur de mTOR
Les études BOLERO 1 et 3 sont en cours évaluant l’apport de l’everolimus respectivement en première ligne
métastatique avec le taxol et au-delà avec la vinorelbine.
Associations traitement anti-angiogénique et anti-HER2
Ces associations sont en cours d’évaluation dans ds essais cliniques de phase III que ce soit en adjuvant,
neo-adjuvant ou métastatique (BETH, ANGIOTAX, BEVERLY, AVEREL).
Stratégies du futur
Ces stratégies reposent clairement sur une combinaison de thérapeutiques ciblées.
Cependant les questions en suspends sont :
l’intérêt chez toutes les patientes ou dans une population ciblée
l’utilisation en association ou séquentielle
160
l’index thérapeutique de telles associations
la prévention et le traitement des métastases cérébrales
la durée des traitements
et l’impact économique.
Conclusion
Le pronostic des cancers du sein HER2 a été considérablement amélioré par le trastuzumab. En situation
métastatique, le trastuzumab prolonge la survie sans progression et la survie globale mais une évolutivité
survient chez la majorité des patientes. Les mécanismes de résistance sont variés et de nombreux agents
sont en cours d’évaluation dans cette situation et certains semblent très prometteurs. Dans l’avenir, il est
très vraisemblable qu’il faudra envisager l’association de plusieurs thérapeutiques ciblées afin de prévenir
la résistance. Le challenge sera de définir les associations et leurs séquences optimales, basées sur des
données biologiques. Dans cette optique, les essais cliniques en situation pré-opératoire ou neo-adjuvante
représentent le meilleur modèle. En situation métastatique, il semble primordial d’envisager la réalisation
de biopsies tumorales afin de caractériser au mieux les mécanismes de résistances et la population cible.
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162
QUAND PEUT-ON CONSIDERER QU’UN CANCER HER2 POSITIF EST
RESISTANT AU TRASTUZUMAB ET QUELLES OPTIONS THERAPEUTIQUES
POURRAIT-ON PROPOSER POUR PREVENIR OU POUR PRENDRE EN
CHARGE CETTE SITUATION ?
Auteurs
Florence Dalenc1, Magali Lacroix-Triki2, Yann Bergé1 et Henri Roché1
1- Département d’Oncologie Médicale, Institut Claudius Regaud,
Toulouse
2- Département de Biologie et Pathologie, Institut Claudius Regaud,
Toulouse
163
Le cancer du sein HER2+ représente 15 à 18% des cancers mammaires. Il est celui qui, le premier, a
bénéficié des thérapies ciblées et notamment du trastuzumab (TTZ), anticorps monoclonal de type IgG1
spécifique de HER2. Si ce dernier a incontestablement modifié l’histoire naturelle de ces cancers à la phase
métastatique, les échappements thérapeutiques sont la règle. En 2010, l’équipe du MD Anderson a prouvé
(observatoire) que le TTZ diminue de plus de 50% le risque de décès à un an des cancers du sein HER2+
métastatiques rendant ainsi le pronostic comparable à celui des tumeurs HER2-négatives. Malgré tout, au
delà de 24 mois, le bénéfice du TTZ n’apparaît plus dans cette série, soulevant la question du traitement
relais (Dawood, 2010). Si des patientes progressent vite (par exemple, dans les 6 mois) sous TTZ
monothérapie « en entretien », d’autres n’évoluent qu’après plusieurs années, témoignant d’une
sensibilité différente au TTZ. Mais l’échappement est quasi inéluctable. A un stade précoce, 5 essais
randomisés ont démontré l’efficacité du TTZ en adjuvant positionnant pour la première fois un traitement
anti-HER2 en situation curative potentielle. De plus, l’équipe de Buzdar a prouvé la première, l’amélioration
importante, des taux de réponse histologique complète dès lors que l’on associe le TTZ à une
chimiothérapie néoadjuvante séquentielle par paclitaxel suivi du schéma FEC (Buzdar, 2007). Toutefois,
certaines de nos patientes rechutent après traitement (néo) adjuvant ; il existe donc encore une marge de
progression nécessaire.
La protéine HER2 et les mécanismes d’action du TTZ
HER2 est un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase de 185 kDa appartenant à la famille HER
(Human Epidermal growth factor Receptor) dont il existe 4 membres (HER1 ou EGFR, HER2, HER3 et HER4)
(schéma 1). La structure globale de chacun de ces HER est relativement proche. Elle contient un domaine
extracellulaire de fixation du ligand, un domaine transmembranaire et un domaine intracellulaire à activité
tyrosine kinase. Les ligands (il en existe pas moins de 12) de HER1, HER3 et HER4, comme l’EGF ou bien
l’héréguline, se lient au domaine extracellulaire du récepteur, entraînant sa dimérisation (-homo ou –
hétérodimérisation) puis l’autophosphorylation de son domaine kinase et finalement l’activation de
plusieurs voies de signalisation intracellulaires, comme Ras/Raf/MAPK et PI3K/AKT, responsables in fine de
la prolifération, de la survie, de l’invasivité de la cellule tumorale mais aussi de la néo-angiogenèse. HER2
n’a pas de ligand connu à ce jour. HER3 n’a pas d’activité tyrosine kinase et n’a donc une activité biologique
qu’en combinaison avec un autre récepteur. Ces deux exemples soulignent déjà l’interdépendance de ces
récepteurs qui agissent de façon conjointe pour favoriser la cancérogenèse et cela aura des conséquences
sur le plan thérapeutique.
Le TTZ est un anticorps recombinant murin humanisé ciblant précisément le domaine IV
(juxtamembranaire) de la partie extracellulaire de HER2 (schéma 2).
Schéma 1 : la famille des HER : schéma extrait de Pohlman CCR 2009.
164
Schéma 2 : site de liaison du TTZ sur HER2 : schéma extrait de Pohlman CCR 2009.
Son effet thérapeutique passe par plusieurs mécanismes d’action qui ont été bien identifiés in vitro et dans
divers modèles précliniques :
-
-
-
-
La stimulation de l’immunité cellulaire par le recrutement des cellules NK et macrophages via le
récepteur Fc (effet ADCC = Antibody-Dependent Cell Cytotoxicity).
L’inhibition des différentes voies de signalisation intracellulaires par blocage de la formation des
dimères HER2, mais préférentiellement de la voie de survie PI3K/AKT/m-TOR, a pour corollaire une
inhibition des principaux mécanismes de la cancérogenèse : prolifération cellulaire, angiogenèse
etc …De plus, in vitro, le TTZ augmente l’action inhibitrice de PTEN sur la voie PI3K/AKT (Nagata,
2004).
L’inhibition du clivage de la protéine HER2 par les métallo-protéases, qui en permettant la
libération du domaine extracellulaire d’HER2 de sa forme tronquée intracellulaire p95HER2,
favorisent les mécanismes d’invasion d’une part et l’activation des signaux de transduction d’autre
part. C’est aussi par ce mécanisme d’action que le TTZ inhibe la voie PI3K/AKT et secondairement
les messagers de la progression dans le cycle cellulaire comme la cycline D1.
L’inhibition des réparations des dommages causés sur l’ADN par les cytotoxiques du fait de la
translocation de HER2 vers le noyau (Boone, 2009) expliquant en partie l’effet synergique avec de
nombreux cytotoxiques.
L’action directe du TTZ sur l’expression et le métabolisme de la protéine HER2 ne fait pas
l’unanimité. Si, in vitro, le TTZ augmente l’internalisation et la dégradation de HER2, des études
cliniques montrent qu’il n’entraîne pas de diminution de l’expression de HER2, par exemple chez
des patientes répondant au TTZ administré pendant 4 semaines en monothérapie (Gennari, 2004).
L’importance relative de ces différents mécanismes d’action dans la réponse thérapeutique n’est pas très
bien établie, mais néanmoins des tendances se dégagent. Cela a été particulièrement bien décrit dans une
revue récente (Tagliabue 2011). L’effet ADCC est probablement le mécanisme d’action prévalent du TTZ
lorsqu’il est administré seul en préopératoire ; alors qu’en (néo)adjuvant et en métastatique ce mécanisme
d’action est probablement plus faible car, l’administration concomitante d’un ou plusieurs cytotoxiques
empêche les cellules immunitaires intervenant dans l’effet ADCC d’agir de façon efficace. L’effet du TTZ sur
l’inhibition des réparations des dommages causés sur l’ADN devient alors sûrement prépondérant ; l’effet
cytostatique via l’inhibition de la prolifération doit jouer également un rôle dans ces situations, notamment
lorsque le TTZ est utilisé en séquentiel.
Une meilleure connaissance de l’importance relative de ces divers mécanismes d’action permettrait non
seulement d’optimiser l’utilisation de la molécule mais également de guider le choix des objectifs en
thérapeutique (exemple : critère RECIST et taux de RO = réponse objective pour mesurer l’effet
165
cytotoxique ; TTP = temps jusqu’à progression ou DFS = survie sans maladie pour mesurer l’effet
cytostatique).
Comme décrit plus loin, pour chacun de ces mécanismes d’action du TTZ, il existe un ou des mécanismes
possibles de résistance qui peut(peuvent) être de novo ou acquis. On devine que les mécanismes de
résistance et donc les solutions pour les lever ou les contourner devraient en théorie tenir compte de la
façon dont est prescrit cette molécule.
Définitions des « résistances » aux TTZ : de l’échappement thérapeutique à la résistance totale
au TTZ.
D’un point de vue nosologique, il faut sûrement distinguer :
-
les résistances de novo des résistances acquises au TTZ, probablement de mécanismes plus
complexes que les premières.
les résistances « totales » qui, si elles existent, pourraient correspondre aux situations où
l’anticorps ne peut se lier sur le domaine IV de HER2, des résistances « partielles » du fait par
exemple d’une activation constitutive de novo ou acquise (par rétrocontrôle) des voies de
signalisation d’aval ou bien de l’implication des ligands HER et/ou autres HER (cf chapitre suivant).
En pratique clinique, il n’existe pas de définition de la « résistance » au TTZ. La surexpression de la protéine
HER2 à un score à 3+ en IHC ou l’amplification du gène HER2 est un pré requis pour l’efficacité du TTZ mais
à ce jour aucun autre biomarqueur ne permet de segmenter les tumeurs HER2+ et de prédire l’éventuelle
résistance totale ou partielle au TTZ.
En pratique, plus la rechute survient tardivement après la fin du TTZ prescrit en adjuvant ou plus la durée
de non progression sous TTZ monothérapie « en entretien » après par exemple une 1° ligne métastatique
est longue, plus le clinicien va avoir envie de maintenir le TTZ. Il peut en effet s’agir d’un « échappement »
au TTZ et non d’une « résistance ». Mais cela est basé sur l’intuition clinique et n’est pas rationnel. Plusieurs
données précliniques, mais aussi cliniques rétrospectives (Fountzilas, 2003 ; Gelmon, 2004 et Tripathy,
2004) appuient cette possibilité de maintenir le TTZ avec succès. Pour soutenir, cette option thérapeutique,
citons également, l’étude clinique prospective publiée par les allemands : 156 patientes en progression
sous TTZ ont été traitées en deuxième ligne métastatique par capécitabine seule vs capécitabine + TTZ ; la
PFS (= survie sans progression) est de 5.6 mois vs 8.2 mois (HR : 0.69 ; p=0.0338) et le taux de RO est de
27% vs 48.1 % (p=0.011), respectivement pour les patientes recevant la chimiothérapie seule ou la
bithérapie (von Minckwitz, 2009). Dans les situations cliniques où la patiente rechute ou évolue
précocement, le standard est davantage de prescrire un autre anti-HER2 (le lapatinib) qui n’a d’AMM
qu’avec la capécitabine (Geyer, 2006).
Mécanismes biologiques impliqués dans la résistance au TTZ (revues : Pohlman, 2009 ;
Mukohara, 2010 ; Gajria, 2011)
La description, la compréhension et surtout l’identification par des biomarqueurs ou autre (ex : imagerie
fonctionnelle) des différents mécanismes de résistance au TTZ est un pré-requis pour adapter la meilleure
stratégie thérapeutique qui va retarder ou contourner la survenue de cette résistance.
Ces mécanismes de résistance peuvent être regroupés en 4 catégories principales que nous allons détailler.
166
1- Les obstacles à la liaison du TTZ sur le domaine IV de la partie extracellulaire de HER2 (schéma 3).
In vitro, il a été décrit que d’autres récepteurs ou glycoprotéines de surface comme CD44 ou MUC4
peuvent masquer le domaine IV de liaison du TTZ à HER2, diminuant l’efficacité de ce dernier. Ces
mécanismes ont été identifiés dans le modèle cellulaire des lignées JIMT-1 présentant une résistance de
novo au TTZ (Palyi-Krekk, 2007 et Nagy, 2005). Nous n’avons cependant aucune preuve clinique de ce
mécanisme de résistance chez les patientes.
Schéma 3 : A : Protéine HER2 tronquée
masqué. Schémas extrait de Pohlman CCR 2009
B : domaine IV de la partie extracellulaire de HER2
L’autre mécanisme qui pourrait expliquer l’inaccessibilité du TTZ (et des autres anticorps monoclonaux
antiHER2 tel que le pertuzumab) est l’existence d’emblée ou par accumulation (donc résistance de novo ou
acquise) d’une protéine tronquée p95HER2 (HER2 Carboxy Terminal Fragment = HER2 CTF). Cette dernière
possède une activité kinase mais pas de domaine extracellulaire. Le TTZ n’a pas d’effet sur des lignées
tumorales transfectées pour exprimer la forme tronquée de HER2 (lignées MCF-7p95HER2), à la différence
du lapatinib qui reste capable d’inhiber la phosphorylation d’AKT, de MAPK et la croissance de ces cellules
(Scaltriti, 2007). De plus, le lapatinib reste efficace in vivo sur des souris xénogreffées par des lignées MCF7p95HER2, alors que le TTZ ne l’est pas.
Une forme tronquée de HER2 serait donc présente dans 20 à 40% des cancers du sein HER2+ et résulterait
soit d’une initiation alternative de la traduction soit d’un clivage par les métallo-protéases dont ADAM10
(revue : Arribas, 2011). Le clivage par les métallo-protéases génère une 95- 100- kDa p95HER2 (648-CTF)
accrochée à la membrane et dont l’activité semble comparable à celle de la forme longue de HER2 (Liu,
2006). La traduction alternative conduit quant à elle, à deux fragments : i) 90- 95- kDa HER2 (678-CTF)
présent dans le noyau ou le cytoplasme, porteur d’un domaine kinase intact mais inactif (Pedersen, 2009)
ii) 100- 115 kDa HER2 (611-CTF) (Schéma 4). In vitro, cette dernière par le biais d’homo-dimères conduit à
une activation plus rapide des voies de signalisation intracellulaires que la forme longue. Elle est aussi
capable d’activer la transcription d’un certain nombre de gènes spécifiques tels que MMP1, MET, CD44 etc
….(Pedersen, 2009). Cette forme hyperactive induit également, de façon plus efficace que la forme longue
de HER2, la migration des cellules via la phosphorylation des protéines du cytosquelette (Garcia-Castillo,
2009). L’hétéro-dimère HER2/HER3 est un puissant activateur de la voie de la PI3K/AKT mais la forme 100115 kDa HER2 l’active aussi fortement même en présence de HER3 (Pedersen, 2009). Enfin, des travaux
réalisés chez la souris montrent que la forme 100- 115 KDa HER2 génère des tumeurs plus agressives et
plus invasives que la forme longue (Pedersen, 2009). En clinique, Saez et al. rapportent dès 2006, que
l’expression de p95HER2 retrouvée chez plus de 30% des tumeurs du sein HER2+ serait associée à une DFS
167
plus courte sous TTZ (Saez, 2006). De plus, les travaux préliminaires de l’équipe de Scaltriti illustrent
également la possible implication de p95HER2 dans la résistance au TTZ : sur 46 patientes porteuses d’un
cancer du sein métastatique traitées par TTZ, seule 1/9 exprimant p95HER2 a répondu au traitement alors
que 9/37 patientes exprimant uniquement la forme longue de HER2 ont répondu (Scaltriti, 2007). Les
travaux plus récents publiés par la même équipe suggèrent au contraire, que le lapatinib resterait efficace
en cas d’expression associée de p95HER2 (travaux réalisés chez 68 patientes ayant participées aux essais
cliniques EGF200009 et EGF100151) (Scaltriti, 2010). Cela parait tout à fait logique compte tenu du
mécanisme d’action du lapatinib (action sur la partie intracellulaire de HER2 et non extracellulaire). Ces
premiers travaux rétrospectifs explorant la relevance de p95HER2 en tant que biomarqueur de la résistance
(peut être totale ?) au TTZ portaient sur un petit nombre d’échantillon, compte tenu de l’extrême
complexité de la méthode pour mesurer la forme tronquée. Plus récemment, deux équipes ont mis au
point un anticorps qui reconnait spécifiquement la forme 100- 115- kDa HER2 utilisable sur coupe en
paraffine pour quantification en immunohistochimie (Parra-Palau, 2010 et Sperinde, 2010). Sperinde et al
montrent que les patientes (n = 93) dont la tumeur exprime p95HER2 au-delà d’un certain seuil (défini à
30% dans leur série) ont une PFS et une SG plus courte sous TTZ que celles qui ont une tumeur exprimant
peu ou pas p95HER2.
Schéma 4 : p95HER2 (différentes formes) : schéma extrait de Arribas, 2011.
Ainsi, il se pourrait que dans l’avenir, on stratifie les cancers du sein HER2+ selon le niveau d’expression de
p95HER2 par rapport à la forme longue pour orienter les choix thérapeutiques. Bien évidemment, des
travaux prospectifs sur de larges séries sont à présent nécessaires et le rapport d’expression entre les deux
formes qui guidera éventuellement le thérapeute reste à déterminer.
2- Hyperactivité de la voie PI3K/AKT/m-TOR (schéma 5).
De nombreux travaux montrent qu’une hyperactivité de cette voie générée, par exemple, par une mutation
activatrice de PIK3CA ou une perte de PTEN, peut être responsable d’une résistance aux thérapies anti-HER
et notamment au TTZ.
PTEN est une phosphatase appartenant au groupe des gènes suppresseurs de tumeur qui permet
l’inhibition de la voie de la PI3K/AKT. La perte de fonction de PTEN causée par une mutation ou un défaut
de sa régulation transcriptionnelle semble relativement fréquente dans les cancers du sein puisque
retrouvée dans 15 à 48% des cas, notamment en cas de tumeurs HER2+ (Pandolfi, 2004 et Esteva, 2010) ; il
en résulte l’absence de freinage sur la voie PI3K/AKT/m-TOR qui est alors hyperactive. Les travaux
168
précliniques de Nagata et al. suggèrent que les propriétés antiprolifératives du TTZ nécessitent une
protéine PTEN active in vitro, et qu’une déficience en PTEN entraîne une résistance au TTZ chez des souris
nudes porteuses de xénogreffes de tumeurs HER2+. Ces mêmes auteurs rapportent qu’une faible
expression de PTEN (en IHC) est étroitement corrélée à une survie plus courte sur une série de 47 patientes
traitées par chimiothérapie + TTZ en situation métastatique (Nagata, 2004). Dans une autre cohorte déjà
ancienne, l’expression réduite de PTEN ou bien sa perte décrite chez 36% des tumeurs est corrélée à une
moins bonne réponse objective à un traitement combinant taxane + TTZ (35.7% vs 66.7%) (Depowski,
2001). Bien que l’on ne puisse encore tirer de conclusion définitive, ces premiers résultats et les données
précliniques, suggèrent que PTEN pourrait être un biomarqueur utile dans les années à venir pour prédire
une résistance au moins partielle au TTZ voire au lapatinib. Là encore, il va falloir standardiser la méthode
d’évaluation de la perte de PTEN en IHC.
La protéine PI3K est constituée de deux sous unités : la sous unité régulatrice p85 et la sous unité
catalytique p110. Le gène codant cette dernière (PIK3CA) est muté dans 8 à 40 % des cancers du sein
(Saal, 2005 – Perez-Tenorio, 2007 et Esteva, 2010) et cette mutation peut être associée à une perte
d’activité de PTEN. Plus de 80% des mutations activatrices semblent se situer au niveau des exons 20 et 9.
Les lignées BT474 traitées longtemps par TTZ y deviennent résistantes. Cette résistance acquise in vitro,
s’accompagne d’une augmentation du niveau de phosphorylation de la protéine AKT et peut être levée par
des inhibiteurs de PI3K (Chan, 2005). Berns et al ont examiné 55 tumeurs HER2+ chez des patientes en
progression sous TTZ (Berns, 2005). Une mutation de PIK3CA a été retrouvée dans 25% des cas. La
réduction d’expression de PTEN a été décrite dans 22% des cas. La PFS des patientes est significativement
plus courte lorsque les tumeurs ont une hyperactivité de la voie PI3K/AKT/m-TOR définie par la mutation
de PIK3CA et/ou la réduction du niveau d’expression de PTEN. Une étude plus récente, publiée par l’équipe
d’Esteva, portant sur 137 patientes présentant un cancer du sein métastatique HER2+, montre que les
biomarqueurs individuels de la voie (ex : mutation de PIK3CA ou d’AKT ou perte de PTEN) considérés
séparément ne permettent pas de prédire la sensibilité ou non au TTZ ; par contre la combinaison des
biomarqueurs reflétant le niveau d’activité globale de la voie PI3K/AKT permet de repérer les tumeurs qui
vont être plus ou moins sensibles au TTZ (Esteva, 2010). De la même manière, dans la série publiée par
Wang et al. la mutation de PIK3CA ou la perte de PTEN présente respectivement au niveau de 12.3% (7/57)
et 31.6% (18/57) des tumeurs est prédictive d’une moindre sensibilité au lapatinib (taux de RO de 9.1% vs
31.4% ; p=0.05 et taux de bénéfice clinique de 36.4% vs 68.6% ; p=0.017 selon qu’il existe ou pas une
mutation de PIK3CA ou une perte de PTEN) ; dans la même série, l’activation de la voie PI3K pour l’une des
deux raisons est corrélée à une moins bonne sensibilité au TTZ avec une PFS allant de 4.5 mois vs 9 mois
(p=0.013) (Wang, 2011). Ces résultats viennent contre dire certains travaux précliniques, où le lapatinib
(contrairement au TTZ) pouvait être efficace même lorsque la voie PI3K/AKT était hyperactive (Konecny,
2006, O’Brien, 2010). Cependant, il a aussi été décrit que la perte de PTEN ou la mutation de PIK3CA
pouvait induire une résistance in vitro (lignées HER2+ SKBR3) au lapatinib, et que le NVP-BEZ235 (inhibiteur
de m-TOR/PI3K) pouvait lever cette résistance (Eichhorn, 2008 et Brünner-kubath, 2011). Kataoka aboutit
aux mêmes conclusions (Kataoka, 2010).
Il est aussi important de souligner que le statut « perte de PTEN » ou « mutation de PIK3CA » peut être
discordant entre la tumeur primitive et la métastase (Gonzalez-Angulo, 2011) et qu’il peut s’agir d’un
phénotype acquis avec le temps ou sous l’effet des divers traitements. Par conséquent, l’hyperactivité de la
voie PI3K/AKT pourrait être un mécanisme de résistance de novo ou acquis aux thérapies ciblant HER2.
Si aucune conclusion définitive ne peut être retenue à ce jour, les travaux concernant l’exploration du
niveau d’activité de la voie PI3K/AKT et sa corrélation avec une résistance pour le moins partielle au TTZ ou
bien au lapatinib doivent se poursuivre. Une réversion de ce mécanisme de résistance par prescription
concomitante d’un inhibiteur de m-TOR et/ou de PI3K est une piste séduisante (cf chapitre ci-dessous).
169
Schéma 5 : hyperactivité de la voie PI3K/AKT pour diverses raisons. Schéma extrait de Pohlman CCR
2009.
Des travaux récents, et notamment ceux publiés par une équipe toulousaine (Zindy, 2011), suggèrent que
le complexe eIF4e/4EBP, situé en aval de la voie PI3K/AKT/m-TOR (car eIF4e est une cible de la kinase mTOR) et au carrefour des autres voies de signalisation intracellulaires, pourrait être un biomarqueur de
résistance aux traitements anti-HER et notamment au TTZ. La lignée cellulaire BT474 HER2+ dont la
prolifération est inhibée par le TTZ y devient résistante après transfection pour surexprimer eIF4E. Dans
une série monocentrique (Institut Claudius Regaud) de 53 patientes traitées en néoadjuvant par un
traitement de type FEC puis taxane + TTZ, la qualité de réponse histologique est significativement corrélée
au niveau d’expression d’eIF4E mesurée en immunohistochimie sur coupe en paraffine de la biopsie initiale
(p=0.0117). La quasi-totalité des patientes ayant une tumeur qui exprime EiF4e avec un score IRS < 6 sont
en réponse histologique complète, alors que celles qui ont un score > 6 ne le sont. Une étude
multicentrique, rétrospective, indépendante et portant sur plus de 200 patientes est en cours pour
confirmer ou pas ces premiers résultats.
3- Le rôle des autres récepteurs HER et/ou d’autres récepteurs à activité tyrosine kinase
transmembranaires (tels que IGFR, c-met). (schéma 6)
L’IGF1-R est un récepteur à activité tyrosine dont le rôle dans la résistance au TTZ a été étayé en
préclinique. Par exemple, dans les lignées cellulaires de cancer du sein HER2+ SKBR3 ou MCF-7 transfectées
pour être à l’origine d’une surexpression d’HER2, la surexpression induite de l’IGF1-R est à l’origine d’une
perte de l’effet antiprolifératif du TTZ et son efficacité est restauré lorsque l’on inhibe l’IGF1-R (Lu, 2004).
En clinique, si Harris et al suggèrent que l’expression d’IGF1-R est associée à une moins bonne réponse à
l’association TTZ + vinorelbine en néoadjuvant (50% vs 97% ; p=0.001) (Harris, 2007) ; Kostler et al ne
montrent pas de corrélation entre l’expression de l’IGF1-R et la SSP (= survie sans progression) ou la SG (=
survie globale) de patientes traitées par TTZ en situation métastatique (Kostler, 2006).
Autre exemple, c-Met et son ligand, le HGF (Hepatocyt Growth Factor) sont fréquemment surexprimés
dans les cancers du sein. Met et HER2 peuvent agir de façon synergique. L’inhibition par ARN interférant ou
par un inhibiteur spécifique de Met dans les lignées cellulaires HER2+, SKBR3 et BT474, majore l’efficacité
du TTZ. A l’opposé, l’activation de Met par son ligand HGF, abroge l’activité inhibitrice du TTZ sur ces
lignées.
Enfin et surtout, HER1 et HER3 par le biais des homo- ou hétéro- dimérisations peuvent expliquer une
résistance tout au moins partielle au TTZ. En particulier, l’hétérodimère HER2-HER3 apparaît comme étant
celui ayant la plus forte capacité d’activation de la voie PI3K/AKT (Hellyer, 2001) et ayant la plus forte
capacité à induire la prolifération parmi tous les dimères HER (Citri, 2003). Des cellules HER2+ sensibles au
170
TTZ et transfectées pour surexprimer HER3, deviennent résistantes à l’anticorps et forment des
hétérodimères (Sergina, 2007). De plus, les lignées cellulaires de cancer du sein, longtemps traitées par TTZ,
y deviennent résistantes et l’on observe alors conjointement une augmentation de l’expression de HER3
(Narayan, 2009) ; le TTZ étant incapable d’inhiber les hétérodimères HER2-HER3 (Ghosh, 2011) son
efficacité disparait. Il s’agit là d’un modèle cellulaire de résistance acquise au TTZ. Un anticorps capable
d’inhiber la formation de ces hétérodimères par le biais d’une liaison sur le domaine II de la partie
extracellulaire HER2 fait l’objet d’étude clinique de phase III = le pertuzumab (cf chapitre suivant). Par
ailleurs, des travaux précliniques montrent que HER1 peut aussi être impliqué dans la résistance au TTZ :
Ritter et al ont démontré que la résistance au TTZ, dans des lignées cellulaires et des xénogreffes pouvaient
s’expliquer par une hyperphosphorylation de HER1, la formation de nombreux hétérodimères HER1-HER2
et une hyperexpression des ligands de HER1 tels que l’EGF et l’héréguline (Ritter, 2007). En clinique
plusieurs études ont tenté de corréler le niveau d’expression des autres HER que HER2 et la sensibilité au
TTZ ou au lapatinib. Ces études sont toutes rétrospectives, de petites tailles et ne permettent aucune
conclusion. Il n’est pas impossible que l’absence de méthodologie standardisée en IHC (choix de l’anticorps
et cut-off) explique, au moins en partie, les différences obtenues. Certaines équipes travaillent
actuellement à la façon de quantifier les hétérodimères HER et/ou les niveaux de phosphorylation des HER
et de les corréler à l’efficacité du TTZ et/ou des autres traitements antiHER (De-Fazio-Eli, 2011).
Schéma 6 : Rôle des autres récepteurs transmembranaires à activité tyrosine kinase. Schéma extrait de
Pohlman CCR 2009
4- Variations du polymorphisme génétique du fragment Fc du récepteur (effet ADCC).
Certaines variations du polymorphisme génétique du fragment Fc pourraient expliquer un effet ADCC plus
ou moins fort du TTZ et donc un effet thérapeutique plus ou moins important. Musolino par exemple,
rapporte des corrélations entre certains polymorphismes et le taux de réponse objective ou bien la SSP
chez des patientes traitées par TTZ (Musolino, 2008).
Il faut aussi souligner qu’en clinique :
- il n’est pas impossible que, parfois, coexistent plusieurs mécanismes de résistance. Par exemple,
une résistance au TTZ pourrait être la résultante d’une expression forte de p95HER2 mais
également d’une perte de PTEN. Dans le 1° cas de figure, la substitution du TTZ par du lapatinib ou
autre inhibiteur tyrosine kinase pourrait suffire, dans le second cas, il faudrait peut être proposer
du lapatinib + un inhibiteur de la voie de la PI3K/AKT (si l’on en croit les données non encore
confirmées…….)
- rien n’est figé dans le temps notamment en situation métastatique. Lorsque l’on inhibe la voie
oncogénique dominante par du TTZ, un nouveau déséquilibre dans l’activation des signaux
171
-
intracellulaires va se produire. Pour lever la résistance au TTZ, il convient alors d’identifier le
principal signal mis en œuvre afin de le bloquer à son tour. En théorie, cette identification ne peut
se faire que sur du tissu tumoral « fraichement prélevé » au moment de la progression, ce qui n’est
pas toujours facile à réaliser en pratique, car nécessite des biopsies itératives.
un degré de complexité supplémentaire pourrait être lié à l’hétérogénéité tumorale.
enfin, il ne faut pas oublier que certains mécanismes de résistance (au moins partielle) pourraient
être liés non pas à la biologie de la tumeur mais aussi à l’hôte (variation de l’effet ADCC aux
anticorps monoclonaux et polymorphisme génétique du fragment Fc).
Options thérapeutiques pour prévenir ou prendre la « résistance » au TTZ (schéma 7)
1- L’anticorps T-DM1 est composé de TTZ + de maytansine, un agent cytotoxique qui inhibe la
polymérisation de la tubuline. Cette molécule, actuellement en phase III, se fixe sur la portion
extracellulaire de HER2, le complexe HER2/T-DM1est alors internalisé par endocytose et sa dégradation
libère le cytotoxique dans le cytosol à forte concentration. Deux phases II ont été conduites chez des
patientes multi traitées et ayant déjà reçu un traitement par anthracycline, taxane, capéctabine, TTZ et
lapatinib et rapportent des résultats très encourageants avec des taux de RO de 26 % à 33%, des taux de
bénéfice clinique de 39% à 48% et une SSP médiane de 4.6 à 6.9 mois (Burris, 2011 et Krop, 2010). Hurvitz a
confirmé ces résultats lors de l’ESMO 2011 en rapportant les résultats d’une phase II randomisée,
comparant en 1° ligne métastatique le T-DM1 à l’association docétaxel + TTZ (Hurvitz, 2011). Les taux de RO
entre les 2 bras sont comparables mais la durée de réponse est plus longue avec le T-DM1 avec une PFS de
14.2 vs 9.2 mois (HR : 0.594 ; p=0.0035). En revanche, et ce fait représente une limitation, le taux de
réponse semble dépendant du statut muté ou WT de la PIK3CA (analyse rétrospective) ; même si cela est
une option thérapeutique prometteuse, le T-DM1 ne permet donc pas réellement de contourner les
résistances (ou du moins certaines) de novo ou acquise au TTZ.
Schéma 7 : principales molécules pour contourner la résistance au TTZ, schéma extrait de Nahta, 2010.
2 - Les inhibiteurs tyrosine kinase de HER1-HER2 (revue : Sachdev, 2011 – table 1) et le double blocage HER2
(revue : Abramson, 2011)
172
Le LAPATINIB : des données expérimentales témoignent d’une action synergique du lapatinib en association
au TTZ sur des lignées de cancer du sein HER2+, devenues résistantes au trastuzumab du fait d’un
traitement prolongé avec ce dernier : la réponse à l’association est alors supérieure à la réponse au
lapatinib utilisé seul (Konecky, 2006). Une étude clinique relativement récente et publiée par Blackwell,
vient confirmer ces données. Elle est très intéressante car elle interroge sur l’utilisation optimale du
lapatinib après échec au TTZ : faut-il le prescrire en substitution du TTZ ou bien en association ? (Blackwell,
2010). Cette étude randomisée de phase III, proposait à 296 patientes présentant un cancer du sein HER2+,
métastatique et en progression sous TTZ (après plusieurs lignes) un traitement par lapatinib seul ou bien
l’association lapatinib + TTZ. Il existe un avantage en termes de PFS (objectif principal de l’étude) en faveur
de l’association par rapport au lapatinib seul (HR=0.73 ; IC95% : 0.57-0.93 ; p=0.008) mais aussi de bénéfice
clinique. Les résultats de l’étude Néo-ALTTO (en néoadjuvant) présentés lors su SABCS 2010, ciblant une
population naïve de traitement par TTZ (donc en possible « résistance » de novo mais pas acquise au TTZ),
sont venus confirmer ces données (Baselga, 2010).
Table 1 : molécules anti-HER faisant actuellement l’objet d’étude clinique dans les cancers du sein HER2+
en progression sous TTZ.
Des molécules qui sont des inhibiteurs irréversibles de l’activité tyrosine kinase de HER1, de HER2 voire
HER4 (HER3 n’ayant pas d’activité tyrosine kinase) font actuellement l’objet d’études cliniques de phase II
ou III. En préclinique, ces molécules ont un effet synergique avec le TTZ ou bien permettent de lever la
résistance au TTZ. Il s’agit de l’AFATINIB (BIBW2992), du NERATINIB (HKI) ou du CANERTINIB.
Par exemple, dans une phase II conduite chez 136 patientes présentant un cancer du sein métastatique
HER2+, l’administration du Nératinib seul à la dose de 240 mg/j a permis d’obtenir un taux de RO de 24% et
56%, une PFS médiane de 22.3 et 39.6 mois, respectivement selon que les patientes aient reçu ou pas un
traitement antérieur par TTZ : cette molécule administrée seule peut donc être efficace chez des patientes
en progression sous TTZ (Burstein, 2010). De plus, une étude de phase I/II combinant Nératinib et TTZ a été
conduite chez 45 patientes en progression sous TTZ : chez 33 patientes évaluables, le taux de RO est de
27% et la PFS médiane de 19 semaines (Swaby, 2009). Des études comparant par exemple, le Nératinib seul
à l’association N + TTZ sont en cours.
Le PERTUZUMAB est un anticorps monoclonal qui se lie au domaine II de la partie extracellulaire de HER2. Il
inhibe la capacité de HER2 à former des hétérodimères avec HER1 mais surtout HER3. C’est le seul moyen
d’inhiber ce dernier. Baselga et al ont récemment rapporté des résultats intéressants d’une phase II
173
combinant le pertuzumab au TTZ chez 66 patientes présentant un cancer du sein HER2+ métastatique et en
progression sous TTZ (Baselga, 2010a) : le taux de RO est de 24.2% et le taux de BC de 50%. 5 patientes ont
eu une RC (7.6%). Ce protocole a été dans un second temps amendé pour inclure une deuxième cohorte de
patientes afin de déterminer l’activité du pertuzumab seul dans une situation clinique d’échec au TTZ. S’il y
avait une réponse inadéquate au pertuzumab monothérapie ou bien une réponse suivie d’une rechute, les
investigateurs pouvaient associer au le TTZ au pertuzumab (troisième cohorte). Le taux de RO en
monothérapie de la cohorte 2 n’est que de 3% vs 21% pour la cohorte 3. Ces résultats corroborent donc
ceux obtenus avec le lapatinib dans l’étude de Blackwell et confortent dans l’idée d’association des
thérapies anti-HER et non de substitution (Baselga, 2010b) en situation de résistance acquise tout au moins
au TTZ. Depuis, les résultats communiqués lors du SABCS 2010, de l’étude NEOSPHERE conduite en
néoadjuvant, chez des patientes naïves de TTZ, sont venus confirmer ces résultats : la bithérapie ciblée
associée au docétaxel permet d’obtenir un taux de réponse histologique complète au niveau du sein de
49% vs 29% et 24% avec respectivement le TTZ seul ou le pertuzumab seul (en plus du docétaxel). Lors du
SABCS 2011 seront présentés les résultats de l’étude de phase III CLEOPATRA, comparant docétaxel + TTZ
vs docétxel + TTZ + pertuzumab en première ligne métastatique. L’objectif principal est la PFS.
Citons, enfin les travaux précliniques intéressants de Rimawi et al. Ils ont traité des souris nudes
xénogreffées par des lignées MCF-7/HER2-18 ou des BT474 par lapatinib et TTZ seul ou bien de façon
séquentielle ou bien en association à dose « normale » ou à dose réduite et observé l’effet sur le niveau de
phosphorylation des protéines intracellulaires, sur la croissance tumorale et l’apoptose. L’administration de
façon séquentielle des traitements anti-HER ou concomitante à dose réduite permet d’obtenir des résultats
équivalents en termes d’efficacité à la bithérapie continue et à pleine dose (Rimawi, 2011). Cela est
intéressant car transposé en clinique, cela permettrait de réduite la toxicité mais aussi le coût.
3- Les PI3K/mTOR inhibiteurs (revue : Nahta, 2010)
L’implication fort probable de l’hyperactivité de la voie PI3K/AKT dans la résistance au moins partielle au
TTZ et la relative fréquence d’une mutation activatrice de PIK3CA ou d’une perte de PTEN dans les cancers
du sein, en particulier HER2+, constituent une base rationnelle forte pour combiner le TTZ à un inhibiteur
de la voie PI3K/AKT. De plus, une hyperactivation de cette voie a été mise en évidence sur des biopsies
tumorales réalisées chez des patientes en progression sous TTZ (Chandarlapaty, 2009).
Plusieurs données précliniques suggèrent qu’un inhibiteur de cette voie peut augmenter la sensibilité au
TTZ in vitro mais aussi dans des modèles de xénogreffes. La croissance et la survie des cellules de cancer du
sein HER2+ sont affectées par un inhibiteur de la voie indépendamment du statut PIK3CA, PTEN et de la
sensibilité ou pas au TTZ (Juntilla, 2009). Par exemple, dans des cellules sensibles au TTZ, il existe un effet
synergique entre l’anticorps antiHER2 et le GDC-0941 (PI3K inhibiteur) pour inhiber la phosphorylation
d’AKT, la croissance et favoriser l’apoptose (Nagata, 2004). Point important, le traitement concomitant par
GDC-0941 + TTZ permet (en comparaison à la monothérapie) de retarder la survenue d’une résistance au
TTZ in vitro mais aussi chez des souris nudes porteuses de tumeurs HER2+ sensibles au TTZ et xénogreffées
(Nagata, 2004). In vitro, la sensibilité au GDC-0941 dépendrait du statut PIK3CA et HER2 ; avec une plus
forte sensibilité à la molécule en cas de mutation activatrice de PIK3CA ou d’amplification de HER2 (O’Brien,
2010). Enfin, la sensibilité au TTZ peut être retrouvée dans un modèle de souris xénogreffées par des
lignées BT474 devenues résistantes au TTZ du fait de la transfection d’un oligonucléotide antisens de PTEN,
en combinant un inhibiteur de PI3K (le LY294002) au TTZ (Eichhorn, 2008). Miller et al ont été les premiers a
démontré, in vitro, un effet synergique entre la rapamycine (inhibiteur de m-TOR) et le TTZ sur des lignées
résistantes à l’anticorps antiHER2 administré seul (Miller, 2009).
174
A la lumière des ces modèles précliniques, on comprend qu’un inhibiteur de la voie PI3/AKT pourrait
reverser ou bien retarder l’apparition d’une résistance au TTZ en clinique. C’est pourquoi, plusieurs
antagonistes de cette voie font l’objet d’études cliniques de phase I-II (ex : BKM120, inhibiteur de PIK, OSI027 et AZD8055 inhibiteurs de mTOR1 et TOR2, BEZ235 et XL765 inhibiteurs de PI3K et m-TOR).
La bithérapie ciblée RAD001, un inhibiteur sélectif de m-TOR1 + TTZ administrée chez 47 patientes lors
d’une phase I/II donne des résultats prometteurs (15% de RO, taux de BC de 34% et médiane de PFS de 4.1
mois) (Morrow, 2011). De plus, dans une phase II, l’association RAD001 (ou évérolimus), au TTZ et au
paclitaxel annonce des résultats très encourageants chez 55 patientes présentant un cancer du sein HER2+
et multi traitées : le taux de RO est de 19% et le taux de bénéfice clinique de 81% (Dalenc, 2010). Deux
études de phase III, multicentriques et randomisées sont en cours avec le RAD001 : l’étude BOLERO 01
(paclitaxel + TTZ +/- RAD01) en 1° ligne métastatique (donc chez des patientes naïves de TTZ en phase
métastatique tout au moins) et l’étude BOLERO 03 (vinorelbine + TTZ +/- RAD001) en 2° ligne métastatique
chez des patientes en progression sous TTZ. L’objectif principal de ces deux études est la PFS.
Conclusion
Les cancers du sein HER2+ sont ceux qui ont, les 1° bénéficiés des traitements ciblés, avec le TTZ.
Cependant, il existe encore une marge de progression importante pour améliorer les performances
thérapeutiques. Nous commençons aujourd’hui à comprendre les mécanismes de résistance au TTZ et
l’étape de transposition entre les données expérimentales et la clinique est en marche. Des efforts doivent
être faits pour segmenter les cancers du sein HER2+ avec d’autres biomarqueurs et orienter les choix du
thérapeute. D’autres thérapies ciblées que le TTZ pourraient lever la résistance ou peut-être retarder
l’apparition de cette résistance (comme dans les modèles précliniques). Diverses études cliniques conduites
dans différentes situations cliniques (étude de substitution ou d’association des thérapies ciblées ou bien
de traitement séquentiel par ces mêmes thérapies ciblées) devront répondre à ces questions dans les
années à venir. Plus que jamais, la collaboration entre chercheurs, pathologistes, patientes, oncologues et
« biopsieurs » est nécessaire.
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180
DOIT-ON TRAITER DIFFEREMMENT LES TUMEURS METASTATIQUES
HER2 + RH - ET HER2 + RH + ?
Auteur
Pr Thierry Petit, Département d’Oncologie Médicale,
Centre Paul Strauss
181
Introduction
Les adénocarcinomes mammaires sont actuellement classés en tenant compte du niveau
d’expression des récepteurs hormonaux (récepteurs aux oestrogènes [RO] et à la progestérone [RP]), et
d’HER2 (1). Environ 15% des adénocarcinomes mammaires ont une surexpression de la protéine HER2 ou
une amplification du gène HER2 (2). Parmi ces tumeurs, la moitié exprime les récepteurs hormonaux (2).
Ainsi, moins de 10% des adénocarcinomes ont cette double caractéristique leur permettant de
bénéficier concomitamment d’une hormonothérapie et d’une thérapie anti-HER2.
Evolution clinique des tumeurs surexprimant HER2 selon leur status hormonal
L’évolution des tumeurs HER2 selon leur status hormonal a été étudiée dans une étude coréenne
(3). Cette analyse rétrospective a porté sur 198 patientes traitées pour une tumeur HER2+ sans herceptin
adjuvant et rechutant entre 1995 et 2006. Les deux groupes de patientes (87 patientes HER2+ RO+ et 111
patientes HE2+ RO-) étaient identiques du point de l’âge au diagnostic, la classification TNM initiale et les
modalités de chimiothérapie adjuvante. Il était constaté une différence dans l’évolution clinique selon le
statut RH. La survie médiane sans rechute était égale à 32 mois pour les tumeurs HER2+ RH+ et 19 mois
pour les tumeurs HER2+ RH- (p =0,0012). Il n’était pas constaté de différence significative pour la
répartition de l’atteinte métastatique. La fréquence d’apparition des métastases hépatiques, pulmonaires,
osseuses ou cérébrales était identique dans les deux groupes.
Interaction entre les voies de signalisation intra-cellulaires médiées par les RH et HER2 : la
notion du « cross-talk »
Les RO ont une activité génomique et non génomique (4). La liaison des oestrogènes au niveau des
RO entraîne la phosphorylation puis la dimérisation de ces récepteurs et enfin leur fixation au niveau de
l’ADN avec une activité de transcription (4). Les RO ont aussi une localisation membranaire et
intracytoplasmique. L’activation de ces récepteurs stimule les activités kinase des voies intra-cellulaires
médiées par PI3K/AKT (4). Ces deux modes d’action des RO sont sous la dépendance d’HER2. En effet,
l’activation d’HER2 peut entrainer une stimulation de l’activité transcriptionelle des RO mais aussi une
diminution d’expression des RO (5). L’activation d’HER2 entraine aussi une activation des mêmes voies de
signalisation médiées par PI3K/AKT (5). On comprend ainsi que l’apparition d’une résistance à
l’hormonothérapie dans une tumeur RH+ peut dépendre de l’activation des voies HER2.
Ceci a été démontré dans des modèles in vivo de cancers du sein RH+ (6). L’apparition d’une
résistance au tamoxifène était associée à une augmentation d’expression d’HER2 et à une activation des
voies de signalisation intra-cellulaire en aval. Dans ce modèle in vivo, l’usage d’un inhibiteur de tyrosine
kinase en association avec le tamoxifène permettait de retarder l’apparition de l’hormonorésistance.
Association d’une hormonothérapie et d’une thérapie anti-HER2 pour les tumeurs HER2+ RH+
Deux études randomisées ont comparé une hormonothérapie à l’association de cette
hormonothérapie avec une thérapie anti-HER2 chez des patientes en évolution métastatique d’une tumeur
HER2+ RH+ (7,8).
L’étude TanDEM a porté sur 207 patientes et comparé anastrozole et l’association anastrozole +
trastuzumab (7). L’objectif principal de l’étude était la survie sans progression (SSP). L’étude démontrait
une augmentation significative de la SSP grâce à l’association de l’anastrozole et du trastuzumab (2,4 mois
versus 4,8 mois, HR = 0,63, p = 0,0016). La survie globale était identique dans les deux bras de traitement
(23,9 mois versus 28,5 mois). Le taux de réponse était de 7 % avec l’anastrozole et 20 % avec l’association.
182
L’étude EGF30008 a porté sur 219 patientes et comparé létrozole et l’association létrozole +
lapatinib (8). L’objectif principal était aussi la SSP. Il était constaté une augmentation significative de la SSP
dans le bras de traitement comportant létrozole et lapatinib (3 mois versus 8,2 mois, HR = 0,71, p = 0,019).
La survie globale était identique dans les deux bras de traitement (32,3 mois versus 33,3 mois). Le taux de
réponse était de 15 % avec le létrozole et 28 % avec l’association.
Association d’une chimiothérapie et d’une thérapie anti-HER2 pour les tumeurs HER2+ RH+
Les résultats de l’étude randomisée H0648g comparant en première ligne métastatique
chimiothérapie et chimiothérapie + trastuzumab ont été analysées de manière rétrospective selon le statut
RH (9). Il n’existait pas de différence en taux de réponse, survie sans progression et survie globale entre les
populations HER2+ RH+ et HER2+ RH- traitées par chimiothérapie + trastuzumab. Le taux de réponse, la
survie sans progression et la survie globale était respectivement de 58 %, 7,5 mois et 29,4 mois pour la
population HER2+ RH+, 51 %, 7,3 mois et 24,1 mois pour la population HER2+ RH-.
Les études en phase néo-adjuvante nous racontent une autre histoire. Dans cette situation, il
semble que l’association chimiothérapie + thérapie anti-HER2 soient moins efficace pour les tumeurs
HER2+ RH+. En effet, le taux de réponse complète histologique dans le bras de traitement associant
docetaxel + trastuzumab de l’étude randomisée NeoSphere était égale à 20% pour les tumeurs HER2+ RH+
et 36,8% pour les tumeurs HER2+ RH- (10). Des résultats similaires étaient constatés dans l’étude
NeoALTTO (11). Le taux de réponse complète histologique obtenu par l’association paclitaxel + trastuzumab
était égal à 22,7 % pour les tumeurs HER2+ RH+ et 36,5 % pour les tumeurs HER2+ RH-. Le taux de réponse
complète histologique obtenu par l’association paclitaxel + lapatinib était égal à 16,2 % pour les tumeurs
HER2+ RH+ et 33,8 % pour les tumeurs HER2+ RH-.
Discussion
Les études TAnDEM et EGF30008 ont démontré la supériorité de l’association hormonothérapie +
thérapie anti-HER2 par rapport à une hormonothérapie seule mais nous n’avons pas de démonstration que
l’association hormonothérapie + thérapie anti-HER2 est aussi efficace que la stratégie associant
chimiothérapie et thérapie anti-HER2 (7,8).
Les résultats obtenus par les études TanDEM et EGF30008 peuvent être analysés en les confrontant
aux résultats d’études utilisant les associations chimiothérapie + trastuzumab (tableau 1). Le trastuzumab
administré seul en première ligne de traitement en phase métastatique offrait un taux de réponse de 23%
et une survie sans progression de 3,4 mois dans une étude de phase II comportant 87 patientes (12). Les
tumeurs RH+ représentaient 29% de ces tumeurs. L’étude randomisée JO17360 portant sur 112 patientes
comparait le trastuzumab seul à l’association trastuzumab+docétaxel (13). La survie sans progression était
significativement supérieure pour l’association docetaxel + trastuzumab (3,7 mois versus 14,6 mois,
HR=4,24, p<0,01) ainsi que la survie globale (HR=2,72, p=0,04). Le taux de réponse était égal à 14,8 % pour
la monothérapie et 67,9 % pour l’association chimiothérapie + trastuzumab. Le taux de réponse était aussi
supérieure à 50 % dans les bras chimiothérapie + trastuzumab des études randomisées H0648g, M77001 et
Gasparini (14,15,16) (tableau 1). La survie globale était identique dans les 2 bras de traitement des études
TanDEM et EGF30008 alors que la survie globale était significativement augmentée dans le bras
chimiothérapie+trastuzumab dans les études H0648g et M77001 (14,15) (tableau 1).
Les populations participant à ces études randomisées avaient aussi des caractéristiques différentes
(tableau 1). Environ 30 % des patientes avaient une atteinte hépatique dans les études TanDEM et
EGF30008 évaluant hormonothérapie + thérapie anti-HER2, (7,8). Cette atteinte hépatique était retrouvée
dans environ 50% des patientes de l’étude M77001 (15).
A la vue de ces résultat, il parait raisonnable de privilégier le schéma thérapeutique associant
chimiothérapie + thérapie ciblée anti-HER2. En effet, cette association offre un taux de réponse élevé face à
une maladie très généralement agressive, ainsi qu’une amélioration de la survie globale (14,15) (tableau 1).
L’association hormonothérapie + thérapie ciblée anti-HER2 est une option pour des maladies moins
183
agressives ou des patients fragiles chez qui on hésite à prescrire une chimiothérapie. Pour mettre en
évidence ces maladies moins agressives, l’usage d’un outil pronostique génomique pourra dans l’avenir
être utilisé. En effet, La signature Mammaprint a permis d’isoler un groupe de patientes avec tumeur
HER2+ et un bon pronostic indépendamment du traitement (17).
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Tableau 1 : Bras de traitement comportant l’association dans les études randomisées
Schéma
Nombre
Etude
SSP
SG
mois
mois
Métastases
hépatiques
TR
thérapeutique
de ptes
H0648g (14)
CT + Trastu
235
50 %
7,4
25,1
-
M77001 (15)
Doce + Trastu
92
61 %
11,7
31,2
49 %
JO17360 (13)
Doce + Trastu
55
68 %
14,6
-
32 %
Gasparini (16)
Pacli + Trastu
63
75 %
12,4
-
-
TanDEM (7)
Ana + Trastu
103
20 %
4,8
28,5
32 %
EGF30008 (8)
Let + Lapa
111
18 %
8,2
33,3
30 %
.
CT = chimiothérapie
Doce = docétaxel, Pacli = paclitaxel, Ana = anastrozole, Let = létrozole, Trastu = trastuzumab, Lapa
= lapatinib.
TR = taux de réponse
SSP = survie sans progression
SG = survie globale
185
CANCERS TRIPLE NEGATIFS M+ : BILAN ANATOMO –PATHOLOGIQUE
NECESSAIRE
Auteur
J Jacquemier
Institut Paoli Calmettes 232 Bd Ste Marguerite Marseille .
186
Introduction : Cancers triple négatifs , cancers basaux ?
Les cancers du sein triple négatifs (CSTN) sont définis par l’absence d’expression des récepteurs
hormonaux (Récepteurs à l’oestradiol et à la progestérone) et l’absence de surexpression de la protéine
HER2. Ils représentent 10 à 15% des cancers du sein. Ils ont été individualisés récemment du fait de leur
mauvais pronostic global et, contrairement aux cancers du sein hormono-dépendants ou surexprimant
HER2, par l’absence de thérapies ciblées efficaces jusqu’à présent.
Ils sont généralement caractérisés par un âge inférieur au diagnostic, un haut grade histopronostique, et
une forte prolifération (BHARGAVA 2009, RAKHA2009)[1,2] et un plus mauvais pronostic à 5 ans, que les
autres formes de cancer du sein (HAFFTY 2006 NGUYEN 2008,,HUGH 2009)[3-5]. Le risque de rechute
métastatique est plus important dans les 5 premières années surtout au niveau viscéral (poumons, foie et
système nerveux central) (JACQUEMIER 2005, DENT2009 NOFECH-MOSES 2009)[6-8]
Il s’agit cependant d’un groupe hétérogène de cancer du sein, au niveau histologique, moléculaire
(transcriptome) et évolutif. Il s’agit dans la plupart des cas de carcinomes canalaires invasifs, mais c’est
dans cette catégorie que l’on retrouve des formes plus rares telles que les carcinomes médullaires, les
carcinomes adénoïdes cystiques et les carcinomes métaplasiques, les deux premiers ayant un bon pronostic
(WEIGELT2008, RAKHA2009b)[9,10]
Leur définition repose sur l’immuno-histochimie, alors que les cancers du sein de type basaux (CSB),
auxquels ils sont souvent assimilés, sont définis au départ par des profils d’expression génique (PEG). Ces
études ont confirmées que le cancer du sein n’est pas une maladie unique, mais plutôt un groupe de
tumeurs distinctes au niveau moléculaire. Les CSB ont été individualisés dès les premières publications
(PEROU 2000, SORLIE 2001)[11,12] comme un des 4 grands groupes de CS (les autres étant les formes
luminales A, luminales B, et HER2) et nommés ainsi car leur PEG ressemblait à celui des cellules épithéliales
basales des différents épithéliums, et à celui des cellules myo-épithéliales du sein. Ils se caractérisent par
l’absence d’expression du gène du récepteur à l’oestradiol et des gènes qui en dépendent, une faible
expression de HER2, une forte expression des cytokératines basales (CK 5, 6 et 17) et des gènes impliqués
dans la prolifération cellulaire (cyclin E1, BUB1, topoisomerase IIa, CDC2, et PCNA). C’est dans cette classe
de cancer du sein qu’est observée la plus grande fréquence de mutations intra-tumorales du gène TP53.
Les CSB comme les CSHER2, étaient associés au plus mauvais pronostic dans ces études.
Sur une large série de patients (PARKER2009)[13], on voit très bien que la classification des CS par PEG, ou
par détermination des récepteurs hormonaux et HER2 sont moyennement corrélées: par exemple on
trouve parmi les CS RH positifs, 73% de CS luminaux, 11% de CSHER2, et 5% de CSB, et parmi les CS RH
négatifs, ces pourcentages sont respectivement de 11, 32, et 50% . Dans notre expérience, 71% des CSTN
sont en fait des CSB, et, inversement, 78% des CSB sont des CSTN (BERTUCCI 2008)
En prenant un raisonnement inverse l’équipe de Van de Vijver [14,15] analyse en puces une série de 97 cas
de triple négatifs ,91% des cas se sont révélés de sous type basal .Cette étude inaugure la polémique .
l’équipe de Ian Ellis [16] met en doute cette absolue concordance . Leur premier argument est que des
tumeurs de type normal like peuvent être triple négatif ,alors que ces tumeurs présentent une moins
bonne réponse à la chimiothérapie . Par contre l’adjonction de CK5/6 et EGFR permettrait d’identifier une
signature basale avec 100% de spécificité. Enfin dans 5% à 45% des CB ER est exprimé ou HER2 3+ sur un
panel de CB variant de 5% à 15% .Par conséquent bien qu’une définition aussi simple que « triple négatif »
englobe une majorité de CB elle ne les réunit pas tous .
187
Bien que les PEG restent le standard pour définir les CSB, cette méthode n’est pas utilisable en
routine et certaines équipes ont essayé de définir ces cancers au moyen de l’immuno-histochimie. Le profil
le plus souvent utilisé pour définir des CSB par IHC est la négativité des récepteurs hormonaux et de HER2,
la positivité pour CK5/6 et/ou EGFR (RAKHA 2008, VIALE2009)[2,17]. La correspondance entre ces CSB
définis par immuno-histochimie et les CSB définis par PEG n’est pas parfaite, et la reproductibilité de cette
signature immuno-histochimique n’est pas établie à une échelle multicentrique (GUSTERSON2009)[18].
D’autre part, certains marqueurs, tel que la cytokératine 14, pouvant définir ces CSB, sont associés à un bon
pronostic (FULFORD 2007)[19]
L’immunophénotype et les PEG des CSTN et des CSB sont très similaires à ceux des CS associés à
une mutation de BRCA1 (LIDEREAU 2000, FOULKES 2003, CLEATOR 2007, PALACIOS 2008)[20-23]. Les
cancers du sein associés à une mutation de BRCA2 sont plus souvent de type luminal, mais une petite
proportion à un phénotype basal.
Les cancers du sein triple négatif ou basaux sont ceux qui ont la plus grande sensibilité à la
chimiothérapie néo-adjuvante avec pratiquement deux fois plus de réponse complète histologique que les
autres formes (ROUZIER2005, LIEDTKE2008)[24,25], Malgré cela, leur survie reste moins bonne, en
l’absence de réponse complète, et c’est pourquoi, le développement de nouveaux traitements est impératif
pour ce type de cancer du sein.
Les voies moléculaires qui sous-tendent la prolifération élevée dans ce type de cancer du sein
(CSTN et CSB) sont encore mal connues. Il est anticipé qu’une meilleur compréhension des mécanismes
impliqués permettra de développer des thérapies ciblées spécifiques et ainsi améliorer le pronostic.
Est-ce qu’il est possible d’envisager de nouvelles voies thérapeutiques individualisées pour les cancers
triple négatifs qui vont devenir métastatiques avec une plus grande fréquence ? N Berrada[26] envisage les
différentes pistes possibles ?
188
Au stade métastatique quelles nouvelles cibles ?
a) Voies de réparation de l’ADN
Les cibles thérapeutiques potentielles incluent des récepteurs membranaires tels que le récepteur à l’EGF
(EGFR), ou c-kit, des protéine-kinases de la voie MAP-kinase et de la voie akt, des agents cytotoxiques
spécifiques induisant des lésions ADN, et des agents inhibant des systèmes de réparation de l’ADN, tels que
les inhibiteurs de la protéine PARP-1 (poly ADP-ribose polymèrase 1) (CLEATOR 2007)[27]
Les protéines PARP jouent un rôle capital dans la réparation des cassures monobrins d’ADN par le biais du
système appelé réparation par excision de bases. L’inhibition de ces PARP entraine une accumulation de
cassures monobrin, qui secondairement peuvent entrainer des cassures double-brin aux fourches de
réplication. Celles-ci sont réparer par le processus de recombinaison homologue dont deux des acteurs
majeurs sont BRCA1 et BRCA2. Les tumeurs BRCA1/ BRCA2 sont 1000 fois plus sensibles aux inhibiteurs de
PARP
En cas de la perte fonctionnelle d’une de ces 2 protéines au niveau des cellules tumorales, un
inhibiteur de PARP pourra entrainer des lésions létales et être cytotoxique. Ceci a d’abord été démontré in
vitro (BRYANT 2005, FARMER 2005)[28,29], et plus récemment chez des femmes ayant un cancer du sein
avec mutation de BRCA1 ou BRCA2 avec un inhibiteur de PARP appelé Olaparib (FONG2009)[30] , ou chez
des femmes ayant un cancer du sein triple négatif avec un inhibiteur appelé BSI-2001 en association avec
une chimiothérapie (O’Shaughnessy 2009)[31].
EZH2 : Est une sous unité du large polycomb répresseur complexe 2 qui initie le silence par triméthylation
Lysine 27 en histone H3 . le complexe de gènes PRC1 incluant Bmi-1sont recrutés sur ces histones marqués
et entraine une répression de l’expression gènique . EZH2 est fortement exprimé dans les tumeurs de type
basal (Kleer 2009)[32]. EZH2 et Bmi-1 jouent un rôle très important dans le renouvellement et la
différenciation des cellules souches . Il a été démontré le rôle fondamental de BRCA1 sur ces cellules
souches( Ginestier 2009 Wicha 2008)[33,34].La perte de BRCA1 entrainant une expansion des cellules
souches et progénitrices . BRCA1 est nécessaire pour que EZH2 entraine la prolifération des lignées
cellulaires
La décroissance de EZH.2 entraine la baisse de prolifération des cellules ER négatives provoqué par la perte
de fonction de BRCA1 . Le rôle thérapeutique des anti EZH2 serait par conséquent de lutter contre la
prolifération des Cellules souches ( Wicha 2009 )[35].
Les cancers du sein liés aux mutations constitutionnelles de BRCA1/BRCA2 représentent 4 à 5% des
cancers du sein. Actuellement, la recherche d’une mutation de ces gènes est basée surtout sur l’histoire
familiale des patientes et est basée sur une probabilité de détection généralement supérieure à 10%, grâce
à des modèles tels que BRCAPRO, ou le modèle de Manchester (ROBSON 2007)[36]. Dans ces modèles, il
est peu ou pas tenu compte du phénotype tumoral (EVANS 2009)[37]. Cependant, outre le statut triple
négatif, l’analyse de marqueurs basaux (CK 5/6 et 17, EGFR) au niveau de la tumeur mammaire pourrait
fournir des éléments intéressants pour prédire l’existence d’une mutation de BRCA1. La généralisation
d’une telle approche permettrait de disposer de critères individuels et non plus uniquement familiaux pour
sélectionner les patientes à tester ce qui serait particulièrement utile en cas de structure familiale peu
informative (LIDEREAU 2000, LAKHANI 2005)[38,39]. D’autre part, les protéines BRCA1 et BRCA2 sont
impliquées dans la réparation de l’ADN, et plus particulièrement dans la recombinaison homologue après
cassures double-brin (HELLEDAY 2008 JACKSON 2009 HOEIJMAKERS 2009)[40,41]. La perte fonctionnelle de
BRCA1 ou BRCA2 pourrait être associée à une meilleure sensibilité aux chimiothérapies intéragissant avec
l’ADN (KENNEDY 2002, NAROD 2004, KENNEDY 2004, KRIEGE 2009) [42-45]Cette perte fonctionnelle peut
découler d’une mutation constitutionnelle, mais aussi d’une expression réduite ou d’une localisation
189
intracellulaire inadaptée, et peut concerner 15 à 36% des cancers du sein sporadiques (RAKHA2008)[46] .
Ces gènes semblent donc jouer un rôle clé. Cependant, à notre connaissance il n’y a pas d’étude
prospective de recherche exhaustive de mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 (mutation ponctuelle et
réarangements complexes) dans une population de cancer du sein défini par leur caractère triple négatif.
Bien que moins souvent impliqués, d’autres gènes peuvent être associés à une augmentation du risque de
développer un cancer du sein héréditaire (prédisposition ou susceptibilité) voire agir comme des gènes
modificateurs. Ce sont principalement TP53 (syndrome de Li-Fraumeni), PTEN (syndrome de Cowden), LKB1
(syndrome de Peutz-Jeughers), PALB2, ATM, CHEK2, BARD1, RAD51, BRIP1 (WOOSTER 2003, ROBSON2007,
ANTONIOU 2007, Byrnes 2008, Irminger-Finger 2009)[47-51] et du système SUMO tel que UBC9, PIAS3 ou
SUMO1 (MORRIS 2009, Dûnnebier 2009)[52,53]. La encore, aucune étude de recherche de mutation
constitutionnelle de ces gènes n’a été faite dans la population des CSTN.
b) Tenir compte de l’hétérogénéité des carcinomes Triple négatifs
Les cancers du sein triple négatifs sont hétérogènes tenir compte de cette hétérogénéité permettrait
d’améliorer leur réponse à des thérapeutiques spécifiques . L’étude récente de Lehmann ([54] ) éclaire
cette perspective . A partir de 21 sets de données publiques EG , portant sur 587 TNBC . La clusterisation
permet d’envisager en réalité sous types :
Basal like 1( BL1) : Enrichi en gènes du cycle cellulaire , replication de l’ADN , (AURKA, AURKB , CE NPA,
BUB1 TTK , CCNA2, PLK1 , BIRC5, MYC , NRAS ,) . Elévation des gènes associés a la réparation de l’ ADN (
CHEK 1, FANCA, RAD51, MSH2, RAD21 ….)
Basal like 2( BL2 ) comprend les gènes impliqués dans les fazcteurs de croissance ( EGF, NGF, MET , Wnt/B
Catenin , et IGF1 R) ce sous type correspondrait à une origine myoépithéliale ( P63, CD10)
Représentant la prolifération la plus élevée en KI67 ( 70% en moyenne par rapport à 40% pour les autres
sous types )
Le sous type Immun (IM) : correspond aux voies TH1/TH2 , cell NK , recepteur B et T , cytokines IL-12, IL-7
avec les facteurs de transduction comme NFKB , TNF, JAK/STAT . Nous avons danscesens démontré que ce
sous type immun ayant une signature de type Médullaire serait de meilleur pronostic
Les Sous type mesenchymal et mesenchymal stemcell ( M / MSL) associés aux gènes favorisant la mobilité
cellulaire , voies de , de ALK, TGF b Wnt ( TGFBL1, SMAD6, SMAD7, NOTCH1, TGFB1, TGFB2, toutes les
gènes de la différenciation épithéliomésenchymateuse …
Le sous type Androgen recepteur .
Le pronostic de ces sous types est significativement différent ( p= 0.0086) mais sous tend des réponses
thérapeutiques différentes lorsque ces sous types sont retrouvés sur des lignées cellulaires.
Avec des cibles préférentielles comme les anti PARP , AR , PI3K mTOR …
190
C ) Devant ces données quels seraient en pratique les marqueurs a effectuer pour mieux évaluer
cette hétérogéneité compte tenu de la gravité évolutive de ces TNBC ?
Voies privilégiées sous types ?
Investigation immunohistochimique possible
pour les cas triple negatifs
Réparation de l’ADN ( BL1/BL2)
Identification mutation BRCA1
PARP1 ( postif 82% des BRCA1) , EZH2 , KI67
Kinase intra cellulaire PTEN /mTOR
PTEN ( perdu dans 30 % des TNBC )
Tyrosine Kinase
FGFR2 , EGFR ( pos 45-70%) , IGF1R , c-kit
Réaction de l’Hôte
Angiogénèse (MVC) , VEGFA ( augmenté dans
34%) , FOXP3, CD8 ..
Cellules souches , transition EM
Identification CD44/CD24, ALDH1 ,Notch4, P63 ,
CK5/6 ,
Récepteurs aux androgènes
AR
En conclusion
La validation immunohistochimique de ces sous types n’est pas encore réalisée dans le cadre restreint des
triple negatifs , mais les marqueurs ont été validés par ailleurs . Après confirmation du statut triple négatif
et avant un choix thérapeutique en vue de privilégier tel ou telle voie et si l’analyse de PEG ne peut être
réalisée explorer ces marqueurs pourrait parfaitement être envisagé .
Morphologiquement nous avons évalué l’impact pronostic de la présence d’un stroma lymphoide ,
d’emboles périvasculaires , et le niveau d’expression du KI67 , ces paramètres simples associés aux
différents marqueurs compte tenu des nouvelles thérapies ciblées disponibles pourraient permettre
d’espérer mieux traiter ces cas de très mauvais pronostique.
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195
PRISE EN CHARGE MEDICALE DES CANCERS DU SEIN TRIPLE NEGATIFS
METASTATIQUES, HORS INHIBITEURS DE PARP
Auteurs
William Jacot, CRLC Val d’Aurelle, Montpellier, France
Khalil Zaman, Centre Concerté d’Oncologie, Lausanne, Suisse
196
La grande majorité des données cliniques randomisées dans le cancer du sein sont issues des études
adjuvantes et néoadjuvantes. Même si ces domaines sortent du champ de compétence de ce chapitre, le
« modèle » de la chimiothérapie néoadjuvante comme preuve de concept de sensibilités des différents
sous-types biologiques sera abordé.
1. La chimiothérapie néoadjuvante comme modèle de développement thérapeutique
Il a été en effet démontré que, malgré leur pronostic péjoratif, dans les situations de chimiothérapie
néoadjuvante, les patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif (TN) présentaient un taux de
réponse et de réponses histologiques complètes (pathologic complete response ou pCR) plus importants
que dans les autres sous-types tumoraux. [1, 2] Cette donnée est intéressante à deux titres. Premièrement
car l’obtention d’une pCR permet une évaluation in vivo de la chimiosensibilité de la tumeur.
Deuxièmement, et de manière très intéressante, l’obtention d’une pCR peut être considérée comme un
objectif de substitution à la survie à long terme, les patients ayant stérilisé leur tumeur présentant un
pronostic statistiquement plus favorable que le reste de la population. Cette donnée ancienne [3] a à
nouveau été démontrée récemment [1].
Dans cette situation de chimiothérapie néoadjuvante, Carey et collaborateurs [2] ont rapport, sur une
population de 107 patientes atteintes d’un cancer du sein traitées par une chimiothérapie néoadjuvante
basée sur les anthracyclines des taux de réponses cliniques de 85%, 70% et 47% respectivement pour les
tumeurs « Basal-Like », HER2+/RE- et luminales, et un taux de pCR de 27%, 36% et 7% respectivement.
Dans la série de Liedtke et collaborateurs [1] portant sur 1.118 patients atteintes de cancers du sein de
stade I à III prises en charge par chimiothérapie néoadjuvante comprenant une association anthracyclines
et/ou taxanes sur le MD Anderson Cancer Center de Houston, les auteurs rapportaient des taux de pCR plus
élevés dans le groupe des TN par rapport aux tumeurs RH+ (22% contre 11%; HR 1,53; p = 0,034). Les
patientes atteintes dune tumeur TN gardaient une survie sans progression et globale à trois ans inférieure
(63% contre 76%, 74% contre 89% respectivement). Par contre, en cas d’obtention d’une pCR, le pronostic
des tumeurs TN et non-TN était similaire (p = 0,24), suggérant que le groupe des CSTN est hétérogène avec
un sous-groupe très chimio-sensible, de bon pronostic et un autre plus résistant à pronostic sombre, et
pouvant suggérer que dans la situation des cancers du sein métastatiques (CSM) TN l’obtention d’une
réponse tumorale maximale pourrait impacter le pronostic à long terme. Cependant, même si cette
augmentation du taux de pCR dans les CS TN est fréquemment retrouvée (pour revue, [4]), les données de
ce type ne semblent pas se répéter en situation métastatique, possiblement car les CSM TN représentent
une sous-population de CS TN initialement de mauvais pronostic.
Concept de dose-intensité et cancer du sein triple négatif
Toujours en situation néoadjuvante, dans l’étude rapportée par Médioni et collaborateurs [5], les auteurs
évaluaient l’efficacité d’une chimiothérapie néoadjuvante séquentielle dose-dense associant six cycles
d’une association gemcitabine 1000 mg/m² plus docétaxel 75 mg/m² à J1 et J15, puis vinorelbine 25 mg/m²
plus épirubicine 100 mg/m² à J29 et J43 puis en cas de réponse objective un autre cycle de
gemcitabine/docetaxel à J57 puis de vinorelbine/épirubicine à J71. 30% des tumeurs étaient triple
négatives. Parmi les patientes présentant une pCR, les patients atteintes d’un cancer triple négatif avaient
la même survie sans récidive et globale que les patientes avec une tumeur non triple négative avec pCR. Par
contre, dans la population n’ayant pas eu de pCR, ces survies étaient significativement inférieures dans la
population des tumeurs triple négatives par rapport à la population non triple négative (p = 0,04).
L’obtention d’une pCR semble donc être directement corrélée au pronostic dans la population des cancers
du sein triple négatifs, plaidant pour l’utilisation des associations de chimiothérapie permettant les taux les
197
plus élevés de pCR, alors que l’obtention d’une pCR ne semble pas être un marqueur de pronostic à long
terme chez les cancers hormono-sensibles.
Dans une évaluation rétrospective de 236 patientes inclues dans l’étude du West German Study Group AM01 évaluant l’intérêt d’une stratégie d’intensification de dose dans une population de 403 patientes
atteintes de cancers du sein à haut risque de récidive (plus de 9 ganglions atteints), le sous groupe des
tumeurs triple négatives ainsi que celui des tumeurs de grade SBR 3 retiraient le plus de bénéfice de la
stratégie d’intensification de dose testée [6]. L’étude comparait une chimiothérapie séquentielle
“conventionnelle” (SC) par 4 cycles d’épirubicine 90mg/m² / cyclophosphamide 600 mg/m² toutes les 3
semaines suivie de 3 cycles de CMF à un groupe hautes doses (HD) par 2 cycles d’épirubicine 90 mg/m² /
cyclophosphamide 600 mg/m² à 2 semaines d’intervalle suivis de 2 cycles d’épirubicine 90 mg/m² /
cyclophosphamide 3000 mg/m² / thiotepa 400 mg/m² à 3 semaines d’intervalle. Avec un suivi médian de
61,7 mois, l’effet thérapeutique du groupe HD n’était visible que dans le sous groupe des tumeurs TN, avec
une survie médiane sans événements non atteinte contre 32,3 mois dans le bras SC, soit une survie sans
événement à 5 ans estimée de 71 et 26% respectivement. Il n’y avait pas de différence significative entre
les deux bras de traitement dans les autres sous-groupes tumoraux.
Le débat reste donc ouvert, en l’absence d’étude dédiée dans le sous groupe des tumeurs TN. L’obtention
d’une pCR semble être le meilleur garant de l’amélioration du pronostic des patientes porteuses d’un
cancer du sein TN nécessitant une chimiothérapie néoadjuvante. Ce sous-type biologique semble dans le
même temps être le plus sensible à la stratégie d’intensité de dose. Ces deux concepts nécessitent
validation en situation métastatique dans le cadre d’études cliniques dédiées.
2. Chimiothérapie des CSM TN : existe-t-il des preuves d’un comportement différent des
tumeurs TN par rapport aux tumeurs non-TN ?
Si l’on raisonne en termes de survie et de hazard ratio (HR), dont de pourcentage de temps gagné, la
réponse semble être non. Le pronostic des CSM TN est certes plus péjoratif que celui des autres sousgroupes biologiques, mais le gain (mesuré en terme de HR) n’est pas significativement différent, que ce soit
lors d’un traitement par taxane [7] ou par anthracycline [8].
En restant pragmatique, pour ce qui est du choix des molécules cytotoxiques, deux situations cliniques
différentes restent, comme pour les autres sous-types tumoraux, à considérer : les CSM TN métastatiques
d’emblée, rares, pour lesquels il n’existe pas d’études comparatives dédiées (et il est donc nécessaire
d’extrapoler à partir de données globales d’études de phase III), et les CS TN devenant métastatiques après
un traitement adjuvant ou néoadjuvant. Etant donné l’histoire naturelle de cette maladie, et sa propension
à récidiver précocement, dans les 3 premières années post thérapeutique, [9] une grande proportion de
cette population sera probablement à considérer comme résistante aux anthracyclines et aux taxanes.
2.1.
Capécitabine et CSM TN
Sa simplicité d’emploi et son ratio efficacité/tolérance, ainsi que sa forme orale, font de la capécitabine une
molécule intéressante dans la prise en charge des CSM. Elle appartient à la famille des carbamates de
fluoropyrimidines et possède deux avantages par rapport au 5-FU par perfusion intraveineuse. Tout
d’abord son administration par voie orale permet un long temps d’exposition comparable à une perfusion
intraveineuse prolongée de 5-FU en terme de ratio efficacité/tolérance. Deuxièmement, son activation
préférentielle dans le tissu tumoral permet théoriquement d’améliorer encore ce ratio. L’administration
concomitante de taxanes ou de cyclophosphamide semble augmenter l’efficacité antitumorale de la
capecitabine par augmentation la concentration de thymidine phosphorylase intratumorale [10, 11].
198
En situation métastatique et en monothérapie, dans une étude rétrospective monocentrique, la
capécitabine permettait d’obtenir un bénéfice clinique chez 33% des patientes (1% de RC, 20% de RP, 12%
de stabilisation d’au moins 6 mois). La survie sans progression médiane était de 11 semaines et la survie
globale médiane de 39 semaines. Il n’a pas été observé de différence d’efficacité entre 1 ere, 2eme ou 3eme
ligne de traitement dans cette étude [12]. Une plus grande activité de la capécitabine dans les CSM TN
reste à démontrer dans des phases III dédiées.
2.2.
Ixabepilone
L’ixabepilone, un nouvel agent de chimiothérapie, analogue semi-synthétique de l’épothilone B stabilisant
les microtubules et ne présentant pas de résistances croisées avec les taxanes, a donné des résultats
intéressants dans la situation néoadjuvante, avec des taux de pCR de 26% dans la population des tumeurs
TN [13]. Deux études de phase III testant l’association ixabepilone et capécitabine ont été conduites chez
des patientes atteintes d’un CSM en rechute après un traitement par anthracycline et taxanes. Les
patientes étaient randomisées dans un bras capécitabine monothérapie vs l’association capécitabine plus
ixabepilone [14, 15]. Ces deux études ont inclus au total 1712 patientes et ont bénéficié d’une analyse
groupée ainsi que d’une analyse en sous-groupe pour les tumeurs TN, présentée sous forme de poster lors
du San Antonio Breast Cancer Symposium en 2008 [16]. Le bénéfice de l’association sur la survie globale
semble supérieur pour les cancers du sein TN (HR 0,63 ; IC95% 0,52-0,77) à celui de la population générale
de ces deux études (HR 0,80 ; IC95% 0,73-0,88) laissant penser que les cancers du sein TN pourraient se
révéler plus sensibles à cette association que les autres sous-types biologiques. Il n’est cependant pas
simple de faire la part des choses entre le bénéfice d’une bi-thérapie ou une efficacité particulière de
l’ixabépilone dans ce type de tumeur.
2.3.
Sels de platine
Du point de vue épidémiologique et génétique, un point crucial à considérer est la plus importante
proportion de tumeurs TN dans la population des patientes porteuses d’une mutation délétère des gènes
BRCA1 ou 2. Environ 80 à 90% des tumeurs associées aux mutations délétères de BRCA1 sont ER-, moins de
5% surexpriment HER2 [17, 18]. A l’inverse, en analysant une population de 126 tumeurs TN, Collins et
collaborateurs rapportent une prévalence de 15% de mutations BRCA1, 23% si l’on considère uniquement
les patientes âgées de moins de 50 ans [19].
Ces constatations, ainsi que l’instabilité génétique des CS TN, ont amené à considérer les tumeurs TN dans
leur ensemble comme pouvant présenter des dysfonctionnements des mécanismes de réparation de l’ADN.
Ces anomalies ont été démontrées comme rendant des cellules tumorales plus sensibles aux agents
induisant des dommages de l’ADN, comme les agents alkylants et les sels de platine [19].
Une fois encore, les données cliniques sont majoritairement issues de la situation néoadjuvante. Dans une
étude de phase II évaluant 4 cycles d’une association néoadjuvante de docetaxel 75 mg/m2 et carboplatine
AUC6 délivrés toutes les 3 semaines chez 74 patientes, le taux de pCR était de 54,6%, 40%, 7,1% et 19,4%
pour les tumeurs TN, HER2+ avec adjonction de trastuzumab, HER2+ sans adjonction de trastuzumab et
RH+/HER2- respectivement [21].
De manière plus intéressante, dans une étude prospective ayant inclus 10 patientes présentant une
mutation délétère du gène BRCA1 ayant reçu 4 cycles néoadjuvants de cisplatine 75 mg/m2 délivrés toutes
les 3 semaines, un impressionnant taux de pCR de 90% était rapporté [22]. Ces données ont été confirmées
par une large étude rétrospective évaluant le taux de pCR chez 102 patientes présentant une mutation
délétère du gène BRCA1 ayant reçu diverses chimiothérapies néoadjuvantes [23]. Le taux de pCR était de
7%, 8%, 22% et 83% respectivement après traitement par CMF, doxorubicie-docétaxel, FAC ou AC et
199
cisplatine en monothérapie 812 patientes). Ces différences sont frappantes. Il est cependant important de
noter que 10 des 12 patientes de cette seconde étude étaient les 10 patientes précédemment décrites.
Plus récemment, dans une étude prospective portant sur 28 patientes atteintes d’un cancer TN (deux
patients avec une mutation germinale de BRCA1), Silver et collaborateurs [24] rapportent un taux de pCR
de 22%, 15% dans la population sans mutation de BRCA1, les deux tumeurs des patients BRCA1+ ayant
présenté une pCR. L’obtention d’une pCR n’était statistiquement corrélée à aucun paramètre, par contre
l’obtention d’une “bonne” réponse était significativement associée à un jeune âge, une faible expression de
l’ARNm de BRCA1, l’hyperméthylation du promoteur de BRCA1, l’existence d’une mutation p53 et une
signature génique d’activation de E2F3. Le bénéfice des sels de platine semble donc se concentrer dans le
sous-groupe des tumeurs avec mutation ou dysfonction de BRCA1.
Au stade métastatique, peu de données soutiennent un rôle proéminent des sels de platine. Si l’on
considère l’étude de phase II randomisée présentée par O’Shaughnessy et collaborateurs, les 62 patients
du bras standard ayant reçu une association gemcitabine (1000 mg/m2 et carboplatine AUC2 à J1 et J8 d’un
cycle de 21 jours ont présenté un taux de réponses objectives de 20%, une survie sans progression de 3,6
mois et une survie globale de 7,7 mois [25].
Dans l’étude rétrospective de Koshy portant sur 36 patientes [26], une association gemcitabine 1000
mg/m2 – cisplatine 25 mg/m2 à J1, J8 et J15 d’un cycle de 28 jours semblait plus efficace dans le groupe des
tumeurs TN comparativement aux autres groups en terme de survie sans progression et globale. Il n’était
pas rapporté de taux de réponse.
Dans l’expérience de l’Institut Curie [27], l’utilisation d’un sel de platine dans la population des cancers TN
(93 des 143 patientes atteintes d’un CSM traitées par un sel de platine dans cette période) induisait une
augmentation non significative des taux de réponse sans amélioration des paramètres de survie compare
aux autres sous-types biologiques. Il est de même intéressant de noter que, dans une analyse rétrospective
portant sur 106 patientes traitées par une association taxane – sel de platine, Uhm et collaborateurs [28]
rapportent l’absence de différence significative entre les tumeurs TN et les autres phénotypes en terme de
taux de réponse (37,5% contre 35,7% pour les tumeurs surexprimant HER2 et 41,4% pour les tumeurs RH+ /
HER2-). La question de l’intérêt des sels de platine dans les tumeurs TN au sens large reste donc débattue,
et nécessite, ici aussi, des études comparatives dédiées, avec évaluation de la fonctionnalité des
mécanismes de réparation de l’ADN tumoral (mutations BRCA1, recherché d’une hyperméthylation du
promoteur du gène). En effet, comme souvent en oncologie, l’ensemble de ces données démontrent que le
bénéfice maximal d’une thérapeutique est obtenu lorsque l’on considère la sous-population tumorale pour
laquelle la cible se trouve principalement impliquée dans le processus oncogénique.
3. Thérapies Ciblées, hors inhibition de PARP
L’absence de récepteurs hormonaux et de surexpression de l‘antigène HER2, le mauvais pronostic et
l’agressivité des CS TN, ainsi que leurs particularités biologiques, que ce soit l’expression de l’EGFR dans les
carcinomes “Basal-Like” ou les anomalies de la réparation liées aux dysfonctions de BRCA1 ont permis et
rendu nécessaire la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques.
200
3.1.
Ciblage de l’EGFR
L’Epidermal Growth Factor Receptor, chef de file des récepteurs transmembranaires à fonction tyrosine
kinase de la famille HER, est fréquemment (30%-52%) exprimé dans les cancers du sein TN. [29] Son
expression en IHC est associée à un mauvais pronostic, lui donnant un phénotype « Basal-Like ». [30-33]
Cependant, la méthode d’analyse de l’EGFR la plus intéressante reste à déterminer, à savoir est il plus
discriminant de mesurer l’expression protéique par IHC, le nombre de copies du gène par des techniques
d’hybridation in situ, ou l’existence de mutations spécifiques du gène par PCR.
L’immunohistochimie détecte EGFR dans 30 à 52% des TN [29] et jusqu’à 60%-70% dans les cas de
carcinomes « Basal-Like » (carcinomes TN exprimant de plus l’EGFR et/ou les cytokératines 5/6). [30-33]
Ces données ont amené à l’élaboration d’essais cliniques explorant le rôle des thérapies ciblant l’EGFR, qu’il
s’agisse d’anticorps monoclonaux anti EGFR comme le cétuximab, ou bien d’inhibiteurs de la fonction
tyrosine kinase comme l’erlotinib.
3.1.1. Ciblage de la portion extracellulaire de l’EGFR par un anticorps monoclonal
Des données concernant l’utilisation clinique du cétuximab chez les patientes atteintes d’un CSM TN ont
fait l’objet de présentations lors de congrès, mais nous ne disposons actuellement pas de données publiées.
Ainsi, une étude multicentrique de phase II randomisée (TBCRC001), présentée au congrès annuel de
l’ASCO en 2008 mais non encore publiée, conduite chez 102 patientes présentant un CSM TN en situation
métastatique [34]. Les patientes recevaient soit la combinaison cétuximab plus carboplatine soit le
cétuximab en monothérapie (400 mg/m², puis 250 mg/m² hebdomadaire) puis à progression en association
avec le carboplatine (AUC3, à J1, J8 et J15 d’un cycle de 28 jours). Le taux de réponse dans le bras
cétuximab seul était de 6% contre 18% dans le bras association et le bénéfice clinique respectivement de
4% et 27%. Le temps jusqu’à progression restait faible, de l’ordre de 2 mois, et la survie globale d’environ
un an. Cette étude a permis des biopsies répétées de la tumeur avant et après cétuximab. Même si la
grande majorité des tumeurs exprimaient l’EGFR et présentaient une activation des signaux de
transduction associés, seuls 25% de ces tumeurs présentaient une inactivation de l’EGFR sous traitement.
L’étude de phase II N0436 [35] a évalué l’association cétuximab (400 mg/m² dose de charge puis 200
mg/m² hebdomadaire) plus irinotecan (80 mg/m² à J1 et J8 d’un cycle de 21 jours) chez des patientes
métastatiques prétraitées par anthracyclines et/ou taxanes. Parmi les 19 patientes TN de cette étude, les
taux de réponse objective et de bénéfice clinique sont respectivement de 18 % et 27 % alors qu’ils sont nuls
dans les autres sous-types biologiques (non significatif mais faible effectif global).
Enfin, O’Shaughnessy et collaborateurs [36] ont évalué dans une étude de phase II randomisée l’association
irinotecan plus carboplatine plus ou moins cétuximab dans une cohorte de 103 patientes atteintes d’un
CSM TN. L’adjonction du cétuximab a permis une majoration du taux de réponse (49% contre 30%) mais au
prix d’une plus grande incidence de toxicités de grade 3-4.
3.1.2. Inhibition de la fonction tyrosine kinase
En situation néoadjuvante, dans l’étude de phase II randomisée publiée par Bernsdorf et collaborateurs
[37], 181 patientes recevant 4 cycles néoadjuvants d’une association épirubicine 90 mg/m2 et
cyclophosphamide 600 mg/m2 et étaient randomisés pour recevoir ou non 250 mg de gefitinib quotidien
pendant 12 semaines. Il n’a pas été démontré de différences en terme de pCR (17% dans le bras gefitinib
contre 12% dans le bras placebo, p = 0,44). Une analyse de sous-groupes a posteriori a par contre montré
201
une différence significative en terme de pCR entre les tumeurs TN et les autres sous-groupes (15% contre
2% respectivement, p = 0,03). Par contre cette différence était indépendante du bras de randomisation,
évoquant plus une différence de sensibilité à la chimiothérapie néoadjuvante (comme précédemment
décrit) qu’un effet thérapeutique du gefitinib.
En situation métastatique, l’étude de phase II N0234 a été conduite chez 59 patientes présentant un CSM
prétraité par anthracyclines et/ou taxanes [38]. L’erlotinib était délivré à la dose de 150 mg/j en continu
associé à la gemcitabine 1000 mg/m² à J1 et J8 d’un cycle de 21 jours. Le taux de RO et de bénéfice clinique
était de 25 % pour la population TN comparé à 14 % et 22 % pour la population n-TN. Ce bénéfice clinique
ne s’est pas traduit par une amélioration de la survie sans progression ni de la survie globale dans la
population TN (72 et 227 jours respectivement) comparativement au reste de la population de l’étude (98
et 738 respectivement).
3.1.3. Biomarqueurs d’efficacité des TCs anti-EGFR et cancer du sein TN
Même si l’EGFR est fréquemment exprimé dans les cancers du sein TN, la démonstration d’une importante
activité clinique de son ciblage reste à faire dans cette population, tout comme l’identification d’une souspopulation cible. Ceci pourrait expliquer ces résultats cliniques peu concluants.
Si l’on considère la recherche d’une amplification du gène de l’EGFR par hybridation in situ (FISH
généralement), 16,1% des tumeurs présentaient une amplification dans l’étude de Gumuskaya et
collaborateurs (ratio EGFR / chromosome supérieur à 2 dans plus de 10% des cellules ou polysomie
supérieure à 4 copies dans plus de 40% des cellules, 10 cas sur 62) [39]. Bhargava et collaborateurs
confirmaient dans leur série de 175 cancers du sein que ces phénomènes se voyaient avant tout dans la
population des cancers du sein TN [40].
En faisant le parallèle avec la situation du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), l’expression en
IHC de l’EGFR n’est probablement pas le meilleur indicateur de la dépendance cellulaire à l’EGFR [41]. Dans
cette situation, la mise en évidence de mutations activatrices de la fonction tyrosine kinase au niveau 19 et
21 du gène de l’EGFR se révèle hautement prédictive de la réponse au gefitinib ou à l’erlotinib [42, 43]. Il
s’agit principalement de délétions au niveau de l’exon 19 et de la substitution L858R au niveau de l’exon 21.
Elles se concentrent autours de la zone codant pour la poche de liaison à l’ATP du domaine tyrosine kinase
de l’EGFR, conduisant à une activation prolongée et indépendante du ligand comparativement à la forme
sauvage du récepteur. A l’inverse, les mutations sur l’exon 20 sont en général associées à une résistance
aux thérapies ciblant l’EGFR [42-46].
Teng et collaborateurs [47] ont récemment rapporté un taux de 11,4% de mutations activatrices au niveau
des exons 19 et 21 dans une population de 70 tumeurs TN de patientes prises en charge sur Singapour. La
présence d’une mutation n’était pas corrélée à une expression de la protéine en IHC. Ces données n’ont
cependant pas été validées jusqu’à présent, les précédentes études s’étant intéressées à cette question
n’ayant pas retrouvé d’anomalies de ce genre [32, 40, 48-50].
Pour l’instant aucune étude n’a évalué de manière simultanée l’expression de ces différents biomarqueurs
potentiels et l’éventuelle efficacité d’un traitement ciblant l’EGFR dans ces sous-populations.
Cet axe de recherche que représente le ciblage de l’EGFR dans les cancers du sein TN en reste donc à des
phases relativement immatures, tant au niveau des phases cliniques que des corrélations translationnelles,
dans un groupe tumoral par ailleurs extrêmement inhomogène. L’identification de biomarqueurs
définissant une population sensible au ciblage de l’EGFR dans des études de phase II dédiées ou des études
de phase III reste indispensable. En cas de confirmation de l’existence de mutations activatrices de l’EGFR
dans cette population, une évaluation de la sensibilité de ces tumeurs mutées aux TKI ciblant l’EGFR serait
prioritaire, au vu du bénéfice obtenu dans cette situation dans les CBNPC.
202
3.2.
Ciblage du VEGF
Les taux circulants de vascular endothelial growth factor (VEGF), le principal mitogène des cellules
endothéliales lors de la néoangiogenèse tumorale, ont été décrits comme corrélés au pronostic des
patientes atteintes d’un cancer du sein de stade précoce, de manière globale tout comme pour les tumeurs
de phénotype TN [51], dans les CSM [52] ainsi que dans les CSM TN [53].
De plus, un sous-groupe représentant 34% des tumeurs TN présente une augmentation d’expression du
gène codant pour le VEGF-A [54].
L’utilisation d’un agent ciblant le VEGF semble donc séduisant dans cette situation. Ici aussi, il peut s’agir
d’un anticorps, ciblant le ligand VEGF plutôt que le récepteur cette fois-ci (bévacizumab) ou d’inhibiteurs de
la tyrosine kinase de divers récepteurs (sunitinib, sorafenib, dasatinib).
Plusieurs études de phase III ont démontré l’intérêt d’adjoindre le bévacizumab à une chimiothérapie pour
un CSM sans amplification d’HER2, en termes de taux de réponse et de survie sans progression, sans
modification significative de la survie globale. L’ensemble de ces données a été récemment compilée au
sein d’une méta-analyse reprenant les données des études E2100, AVADO, et RIBBON-1 [55]. 2.447
patientes ont été inclues (1.008 dans les bras contrôle, 1.439 dans les bras bévacizumab). La survie sans
progression médiane était de 6,7 et 9,2 mois (HR=0,64, p<0,0001) pour les bras contrôle et bévacizumab
respectivement, sans différence statistiquement significative en terme de survie globale entre les deux bras
(26,4 et 26,7 mois respectivement; HR=0,97, IC95% 0,86-1,08, p=0,56). Le taux de survie à un an était par
contre significativement différent (contrôle 76,5%; bévacizumab 81,6%, p=0,003). Une sous-analyse de la
population des CSM TN a été présentée récemment [56]. 621 patientes atteintes d’une tumeur TN ont été
analysées. La survie sans progression médiane était de 5,4 et 8,1 mois (HR=0,65, p<0,0001) pour les bras
contrôle et bévacizumab respectivement, ici aussi sans différence statistiquement significative en terme de
survie globale entre les deux bras (17,5 et 18,9 mois respectivement; HR=0,96, IC95% 0,79-1,16, p=0,67). Le
taux de survie à un an était dans le bras contrôle de 64,8% contre 70,9% dans le bras bévacizumab
(p=0,114). L’extrême similitude des résultats (en terme de HR) obtenus dans la population TN
comparativement à ceux de la population globale plaide pour une sensibilité équivalente au ciblage du
VEGF circulant de ces deux populations.
En ce qui concerne les inhibiteurs des tyrosine kinases, le sunitinib, inhibant entre autres le VEGFR, c-kit, le
PDGFR le récepteur au colony stimulating factor-1, est la molecule pour laquelle nous disposons du plus de
données cliniques.
Dans le cadre du CSM TN, un taux de réponse de 15% en monothérapie a été rapport par Burstein et
collaborateurs [57] lors d’une phase II portant sur 64 patientes résistantes aux taxanes et aux
anthracyclines, dont 20 atteintes d’un CSM TN.
Kozloff et collaborateurs ont évalué la faisabilité d’une chimiothérapie de première ligne par une
association paclitaxel 90 mg/m2 à J1, J8 et J15 d’un cycle de 28 jours associé à du sunitinib 25 mg par jour
en continu, augmenté à 37,5 mg par jour en cas de bonne tolérance [58]. Sur les 22 patientes, 9 étaient
atteintes d’une tumeur TN, et 3 de ces 9 patientes ont présenté une réponse objective. Ces résultats
potentiellement intéressants n’ont malheureusement pas été confirmés dans l’étude de phase III rapportée
par Robert et collaborateurs [59]. Dans cette étude, des patients atteintes d’un CSM HER2 non amplifié
avec un intervalle libre d’au moins un an après une chimiothérapie adjuvante basée sur un taxane étaient
randomisées pour recevoir soit une association paclitaxel 90 mg/m2 à J1, J8 et J15 d’un cycle de 28 jours
associé à du sunitinib 25 mg par jour en continu, augmenté à 37,5 mg par jour en cas de bonne tolérance,
soit une association bévacizumab – paclitaxel à doses conventionnelles. Sept cent quarante patientes
203
étaient planifiées. L’essai a été interrompu prématurément après 485 inclusions. La médiane de survie
sans progression était de 7,4 mois dans le bras sunitinib contre 9,2 mois dans le bras bévacizumab, et avec
un suivi médian de 8,1 mois l’analyse de survie globale était en faveur du bras bévacizumab (79% contre
87% de survivants respectivement, HR 1,82, IC95% 1,16-2,86). Les taux de réponse objective étaient
identiques dans les deux bras (32%), mais avec une durée médiane de réponse plus faible dans le bras
sunitinib (6,3 contre 14,8 mois). De plus le bras sunitinib présentait un taux nettement plus élevé de
neutropénies grade 3-4 (52%), empêchant une délivrance optimal du traitement. L’association sunitinib –
paclitaxel se révèle donc moins efficace et moins bien tolérée que l’association bévacizumab – paclitaxel
dans cette population en première ligne métastatique. En l’absence d’analyse de sous-groupe portant sur
les tumeurs TN, la place du sunitinib en première ligne du CSM reste donc du domaine de la recherche
clinique.
Un autre essai, rapport par Barrios et collaborateurs [60] comparant la capécitabine au sunitinib et portant
sur 482 patientes dont 34% de TN (interruption prématurée, l’effectif initialement planifié étant de 700
patientes) a de même conclut à l’infériorité du sunitinib comparativement à la capécitabine. La médiane de
survie sans progression était de 2,8 mois dans le bras sunitinib contre 4,2 mois dans le bras capécitabine, la
survie médiane était de 15,3 mois contre 24,6 mois respectivement.
En ce qui concerne le sorafenib, inhibant notamment la fonction tyrosine kinase des VEGFR-1, -2 et -3,des
-VIT, deux phases II en monothérapie sont disponibles, incluant
respectivement 23 et 54 patientes et ne précisant pas le nombre de tumeurs TN [61, 62]. L’activité clinique
était modeste, avec 2 maladies stables dans la première étude, et 1 réponse partielle associée à 7 maladies
stables dans la seconde.
Enfin, une étude de phase II a évalué une monothérapie par dasatinib (inhibiteur de la fonction tyrosine
kinase de la famille Src) chez 44 patientes atteintes de CSM TN, avec peu d’efficacité (2 RP, 2 SD durant plus
de 6 mois) [63].
En conclusion, les CSM TN sont un groupe hétérogène de tumeurs du point de vue des anomalies
moléculaires impliquées dans leur carcinogenèse et donc leur sensibilité aux différentes thérapeutiques. Il
s’agit fréquemment de maladies préalablement traitées par anthracyclines et taxanes au stade adjuvant,
présentant des taux de réponse souvent plus importants que les autres sous-groupes, mais conservant un
pronostic péjoratif en situation métastatique. Les constatations d’un très bon pronostic associé à
l’obtention d’une pCR au stade néoadjuvant n’ont pas été reproduites à la phase métastatique, et l’absence
d’expression des récepteurs hormonaux et de HER2 rendent d’autant plus cruciale l’identification de cibles
thérapeutiques validées. Hormis le sous-groupe des tumeurs des patientes présentant une mutation
délétère des gènes BRCA1 et 2 traités par un inhibiteur de PARP (détaillé au chapitre suivant), aucune autre
stratégie n’a pour l’instant fait preuve de sa supériorité.
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207
INHIBITEURS DE LA POLY(ADP-RIBOSE) POLYMERASE ET CANCER DU
SEIN
Auteur
Anthony GONÇALVES1,2, 3
Oncologie Médicale, Institut PAOLI-CALMETTES, 232 Boulevard SainteMarguerite, 13009, Marseille, France
208
Introduction
La famille des poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) a émergé récemment comme une cible thérapeutique
d’intérêt dans différentes néoplasies et notamment dans les cancers du sein. Ces enzymes jouent un rôle
clef dans diverses fonctions cellulaires et notamment dans les processus de réparation de l’ADN. En
présence d’une déficience de la recombinaison homologue -l’un des systèmes majeur de réparation de
l’ADN- telle qu’elle est observée par exemple dans les cellules tumorales mutées pour les gènes BRCA1 ou
BRCA2, l’inhibition des PARP conduit à une cytotoxicité majeure et sélective, selon le principe de synergie
létale ou létalité synthétique. Dans les cancers du sein, l’intérêt pour les inhibiteurs de PARP (iPARP) s’est
alors développé et plusieurs d’entre eux ont été évalué dans différents contextes : utilisation en
monothérapie ou combinaison à la chimiothérapie, dans les tumeurs mutées pour BRCA1/2 ou dans des
tumeurs triple-négatives (supposées être enrichies et/ou présenter des caractéristiques moléculaires
communes avec les tumeurs BRCA1-mutées). Après des données préliminaires très prometteuses, des
résultats plus nuancés voire même décevants ont été récemment enregistrés, remettant à nouveau en
question le développement clinique ultérieur de ces molécules dans les cancers du sein.
Inhibition de PARP et synergie létale
On dénombre quatre grands systèmes de réparation : la réparation par excision de base (Base
Excision Repair, BER), la réparation par excision de nucléotides (Nucleotid Excision Repair, NER) et la
réparation des mésappariements (Mismatch Repair, MMR) sont principalement engagées par les lésions
simples brins (lsb), tandis que les lésions double brins (ldb) doivent être prises en charge par les processus
basés sur la recombinaison (homologue, Homologous Recombination Repair, HRR ou non homologue, non
homologous end-joining, NHEJ) qui utilisent le brin complémentaire. [1]. Les PARP représentent une famille
de 17 enzymes (PARP1 étant la plus abondante et représentant près de 85% de l’activité de poly(ADPribosylation) qui interviennent dans diverses fonctions cellulaires, au premier rang desquels se trouve la
réparation des lsb de l’ADN, notamment dans le cadre du BER[2-5]. En cas de lsb, les PARP détectent la
cassure, se fixent sur l’ADN lésé et catalysent la formation de polymères de poly(ADP-ribose) au niveau des
protéines nucléaires acceptrices, telles que les histones, les topoisomérases ou les PARP elles-mêmes. Ces
polymères étant négativement chargés, ils dissocient les histones de l’ADN et modifient favorablement
l’accès à l’ADN des protéines impliquées dans sa réparation. Si les lsb ne sont pas réparées par BER en
l’absence de PARP1, elles sont converties en ldb lorsqu’elles rencontrent la fourche de réplication. Les ldb
font alors intervenir le processus de recombinaison homologue HRR, qui est un système hautement fidèle,
permettant in fine une réparation efficace.
En cas de déficience du HRR, comme cela peut être observé dans le cadre des mutations des gènes
BRCA1/2, ce sont les mécanismes de recombinaison non homologue, tels que le NHEJ, beaucoup moins
fidèles et in fine moins efficace, qui sont activés [6,7]. En présence d’un iPARP, les cellules tumorales
mutées pour BRCA1/2vont présenter un grand nombre de lsb non réparées, secondairement converties en
ldb, auxquelles, en l’absence d’HRR fonctionnelles, elles ne pourront faire face correctement. Ici,
l’accumulation des ldb conduira à la mort cellulaire. Dans les autres cellules de l’organisme, où un allèle
BRCA1/2 reste fonctionnel, HRR restera fonctionnelle et les LSB seront réparées correctement.
Le concept de synergie létale induit par les iPARP a été formellement mis en évidence in vitro par
deux équipes indépendantes en 2005, relançant l’intérêt pour cette classe de molécules. Farmer et al [8],
209
ont ainsi montré que la diminution de l’expression de PARP par ARN interférence réduisait drastiquement
la survie clonogénique de cellules embryonnaires ES BRCA1/2(-/-), par rapport à ces cellules wild-type. Ces
mêmes cellules apparaissaient très sensibles à l’exposition à des iPARP (KU0058684 et KU0058948, de la
compagnie Kudos), à la différence des cellules ES wild-type ou hétérozygote BRCA1/2(+/-). De la même
façon, Bryant et al[9], ont démontré que des cellules déficientes pour BRCA2 (les cellules V-C8) étaient 250
fois plus sensibles que les cellules isogéniques à l’état hétérozygote ou wild-type, lorsqu’elles étaient
traitées par des iPARP (NU1085, développé par un groupe académique britannique de Newcastle et
AG014361, de la compagnie Agouron, secondairement rachetée par Pfizer).
Il faut noter que ce concept de synergie létale peut déborder largement le contexte des mutations
constitutionnelles BRCA1/2. Ceci permet de proposer la notion de « BRCAness », qui caractériserait des
tumeurs survenant chez des patientes non mutées pour BRCA1/2 mais dont le phénotype de réparation est
tout aussi déficient et qui pourrait donc bénéficier autant des iPARP, la question cruciale restant celle de
l’identification de ces patientes. Un exemple de tentative d’identification de ces tumeurs avec BRCAness
dans les cancers du sein, est le caractère triple-négatif (RE/RP/HER2 négatifs), dont le profil moléculaire
correspond fréquemment (mais pas toujours…) à celui des tumeurs dites « basal-like ». Ce profil étant
également celui des tumeurs survenant en contexte de mutations BRCA1, il a été suggéré que ces tumeurs
pouvaient être fortement enrichies en formes présentant des anomalies HRR, les rendant sensibles aux
iPARP par synergie létale.
Principaux iPARP et cancer du sein : Résultats cliniques
Olaparib
L’olaparib est un puissant inhibiteur sélectif de PARP1 et PARP2, actif au nanomolaire et administré
par voie orale. Son introduction en clinique s’est faite dans le cadre d’une étude de phase I de
monothérapie incluant initialement tous types de tumeurs solides, mais très rapidement enrichie en formes
mutées pour BRCA1/2[10] et incluant un petit nombre de cancers du sein. La dose maximale tolérée a été
de 400 mg deux fois par jour. La tolérance était par ailleurs acceptable, avec quelques effets secondaires
digestifs modérés. Sur les 60 patients traités, 9 réponses objectives ont été observés, 17 patients
présentant un certain degré de bénéfice clinique (réponse objective, réponse sur les marqueurs ou maladie
stable > 4 mois). Parmi les 19 patientes mutées, 9 réponses objectives (dont 1 patiente avec un cancer du
sein) et deux maladies stables de longue durée (dont un cancer du sein) ont été notées. Au total, 12
patientes mutées sur 19, dont 2 sur les 3 cancers du sein mutés pour BRCA, ont présenté un certain
bénéfice clinique, tel que défini ci-dessus. Seules les patientes mutées ont présenté une activité
antitumorale significative.
Une étude de phase II, ICEBERG1, a évalué l’activité de l’olaparib en monothérapie dans des
cancers du sein présentant une mutation documentée pour BRCA1/2[11]. Il s’agissait d’une population de
54 patientes, avec une maladie mesurable, le plus souvent lourdement pré-traitées et chimio-résistantes.
Une première cohorte de 27 patientes a reçu 400 mg deux fois par jour, tandis que les 27 suivantes ont
reçu 100 mg deux fois par jour (la première dose à activité anti-PARP identifiée dans la phase I ci-dessus).
Dans la première cohorte, 18 patientes présentaient une mutation BRCA1 et 9 patientes présentaient une
mutation BRCA2, alors que dans la deuxième cohorte, 15 patientes présentaient une mutation BRCA1 et 11
patientes une mutation BRCA2, la dernière patiente étant porteuse d’une rarissime double mutation. Le
210
taux de réponse objective, objectif principal de l’étude, a été de 41% dans la cohorte 1 (400 mg deux fois
par jour) et de 22% dans la cohorte 2 (100 mg deux fois par jour). Les données de cette étude témoignent
d’une activité antitumorale significative pour l’olaparib dans une population de cancers du sein mutés pour
BRCA1/2.
En 2010, une nouvelle étude de phase II a été rapportée en présentation orale à l’ASCO, incluant
des patientes atteintes de cancer du sein, soit de phénotype triple-négatif (sans statut mutationnel connu)
soit mutées pour BRCA1/2, et de cancer ovarien séreux de haut grade (sans statut mutationnel connu) ou
de cancer ovarien avec mutation BRCA1/2 documentée. Les patientes recevaient olaparib à la dose de 400
mg deux fois par jour. L’objectif principal était le taux de réponse objective, dans les 4 cohortes ainsi
constituées (sein triple-négatif, BRCA inconnu, n=15 ; sein BRCA muté, n=11 ; ovaire séreux de haut grade,
BRCA inconnu, n=54 ; ovaire, BRCA muté, n=10). De façon assez surprenante, aucune réponse objective
selon les critères RECIST n’a été observée dans les cohortes cancer du sein ; cependant des réponses
tumorales minimes étaient détectées, mais uniquement chez des patientes mutées BRCA, aucune des
tumeurs triple-négatives non mutées ne présentant de signes d’activité antitumorale[12].
L’olaparib est également évalué en combinaison à la chimiothérapie. Plusieurs phase I sont en cours
ou ont été réalisées dans diverses tumeurs solides et avec divers schémas cytotoxiques [4]. Très clairement,
la combinaison de l’olaparib avec la chimiothérapie semble délicate [13,14].
Au total, les données des études cliniques en monothérapies identifient l’olaparib comme
disposant d’une authentique activité antitumorale dans le contexte de tumeurs mutées pour BRCA1/2, de
façon cohérente avec le concept de synergie létale. Sur le peu de données préliminaires disponibles, cette
activité en monothérapie semble faible ou absente en l’absence de mutations, y compris dans les tumeurs
triple-négatives, ce qui pose des questions sur la pertinence de cette entité comme surrogate de
« BRCAness » dans le cancer du sein. En ce qui concerne la combinaison de l’olaparib avec la
chimiothérapie, les premières données disponibles dans le cancer du sein, comme dans d’autres tumeurs,
montrent que ces associations sont hématotoxiques, même lorsque l’olaparib est combinée à un
cytotoxique ne ciblant pas l’ADN tels que le paclitaxel.
Iniparib (BSI-201, BiPar, Sanofi-Aventis)
L’iniparib est une molécule administrée par voie intraveineuse, dont l’activité iPARP a été
initialement présentée comme puissante. Cependant ceci est à l’heure actuelle très discuté.
Les études de phase précoces, en monothérapie comme en combinaison, ont révélé un profil de
tolérance assez remarquable. Dans le domaine des cancers du sein, une étude de phase II randomisée a été
rapportée à l’ASCO en 2009[15], largement médiatisée et finalement publiée en Janvier 2010, dans le New
England Journal of Medicine[16]. Cent-seize patientes présentant un cancer du sein métastatique triplenégatif ont reçu une chimiothérapie par carboplatine AUC2 et gemcitabine 1000 mg/m² J1-J8 tous les 21
jours sans (bras contrôle, n=59) ou avec iniparib (bras expérimental, n=57) 4 mg/kg puis 5.6 mg/kg J1, J4, J8
et J11. Le critère de jugement primaire était le taux de bénéfice clinique (= taux de réponse objective et de
maladie stable sur au moins 6 mois). Les patientes étaient traitées en première (60% dans le bras contrôle
et 57%, dans le bras expérimental), deuxième (21% dans le bras contrôle et 34%, dans le bras
expérimental) ou au-delà. Au total, 65% des patientes du bras contrôle et 74% du bras expérimental,
211
avaient reçu des anthracyclines au préalable, 71% et 84% of patients, respectivement, avaient reçu des
taxanes. En ce qui concerne la tolérance, l’iniparib ne semblait pas potentialiser les toxicités de l’association
cytotoxique et le taux et la nature des événements indésirables rapportés étaient similaires dans les deux
groupes. En terme d’efficacité, le taux de bénéfice clinique était de 34% dans le groupe contrôle et de 56%
dans le groupe expérimental (p=0.01), les taux de réponse étaient de 32% et de 54% respectivement, dans
chaque groupe (p=0.02). La survie sans progression médiane passait de 3.6 mois dans le groupe contrôle à
5.9 mois dans le groupe expérimental (p=0.01) et la survie globale passait de 7.7 à 12.3 mois (p=0.02). Ces
résultats très prometteurs ont justifié l’initiation rapide d’un essai multicentrique comparatif de phase III,
dont les résultats ont été présentés en Juin 2011 à l’ASCO. Si l’absence de modification significative du
profil de toxicité de la chimiothérapie par iniparib était confirmée, l’étude est un échec du point de vue de
son objectif principal. Aucune modification significative de la survie globale n’est détectée (11.1 mois dans
le groupe contrôle versus 11.8 mois dans le groupe iniparib ; HR=0.88, p=0.28), tandis que la survie sans
progression n’est que marginalement augmentée (de 4.1 à 5.1 mois ; HR =0.79, p=0.027). Les taux de
réponse étaient comparables (30% dans le groupe contrôle versus 34% dans le groupe iniparib). Dans un
analyse exploratoire portant sur les patientes traitées en 2°/3° ligne, une tendance à l’augmentation de le
survie globale (de 8.1 à 10.8 mois) dans le groupe iniparib était suggérée [17].
Le développement ultérieur de l’iniparib dans le cancer du sein est à l’heure actuelle en cours de
redéfinition et les projets un temps envisagés en adjuvant ou néo-adjuvant sont suspendus.
Conclusions
Après avoir généré un enthousiasme démesuré il y a à peine 24 mois, à la faveur des résultats très
(trop ?) médiatisés d’un essai de phase II randomisé n’ayant traité que moins de 120 patientes, le
développement des iPARP dans les cancers du sein semble en difficulté : l’essai de phase III iniparib, qui
devait consacrer l’apparition d’une nouvelle molécule active les cancers triple-négatifs, est en échec et
malgré les preuves d’activité de l’olaparib dans les formes BRCA1/2 mutées, son développement dans le
cancer du sein ne semble pas prioritaire pour la compagnie pharmaceutique propriétaire. Il s’agit pourtant
d’une classe thérapeutique de fort potentiel avec différents avenirs possibles, non mutuellement exclusifs,
mais dont la réalisation nécessite la réponse à plusieurs questions toujours en suspens.
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1007.
213
CANCER DU SEIN METASTATIQUE EN PREMIERE LIGNE : QUAND FAUT IL
ASSOCIER UN ANTI ANGIOGENIQUE A LA CT ET LAQUELLE? DOGMES
ANCIENS ET DOUTES ACTUELS.
Auteur
Isabelle RAY COQUARD
214
1. Bévacizumab & cancer du sein métastatique
Ce chapitre présente tout d’abord les données de deux études pivots de phase III justifiant l’AMM actuelle
d’Avastin® en traitement de 1ère ligne du cancer du sein métastatique ainsi que les données d’autres études
évaluant les traitements avec Avastin en 1ère ligne.
Depuis le 29 juin 2011, l’autorisation de mise sur le marché est :
Avastin® en association au paclitaxel est indiqué en traitement de première ligne, chez des patients
atteints de cancer du sein métastatique (essai E2100).
Avastin® en association à la capécitabine, est indiqué en traitement de première ligne, chez des
patients atteints de cancer du sein métastatique, pour lesquels un traitement avec d’autres options
de chimiothérapie incluant des taxanes ou des anthracyclines, n’est pas considéré comme
approprié. Les patients ayant reçu un traitement à base de taxanes et d’anthracyclines en situation
adjuvante au cours des 12 derniers mois, doivent être exclus d’un traitement par Avastin en
association à la capécitabine (essai RIBBON-1).
1.1.
Etude E2100
L’étude E2100 est une étude de phase III, en ouvert, multicentrique, contrôlée, randomisée qui comparait
l’efficacité et la tolérance de l’association d'Avastin® + paclitaxel (Taxol®) versus paclitaxel seul en traitement
de première ligne de patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique ou en rechute locale.
Etude E2100 – Schéma de l’étude
215
Critère principal :
Survie sans progression (PFS)
L’analyse de la SSP évaluée par le comité de revue indépendant a montré une augmentation
statistiquement significative de la durée médiane de la SSP dans le bras Avastin®+paclitaxel, risque relatif
HR=0,48 (IC95% : 0,39-0,61) comparé au bras paclitaxel seul. La médiane était de 11,3 mois chez les
patients du bras Avastin®+paclitaxel versus 5,8 mois dans le bras paclitaxel seul (p<0,0001), soit une
augmentation de 5,5 mois.
Analyse en sous-groupes
Le bénéfice clinique d’Avastin® sur la PFS évalué par le CRI et par les investigateurs a été retrouvé dans tous
les sous-groupes testés prévus au protocole, y compris ceux définis par la stratification à la
randomisation (intervalle libre sans récidive, nombre de sites métastatiques, traitement antérieur pas
chimiothérapie adjuvante et statut des récepteurs ostrogéniques).
Par ailleurs une augmentation de la PFS a été observée dans les sous-groupes ayant un mauvais pronostic
(intervalle libre sans récidive ≤ 24 mois, > 3 sites métastatiques).
Critères secondaires
Survie globale
La médiane de survie globale était plus longue chez les patients du bras Avastin®+paclitaxel (26,5 mois) par
rapport à celle du bras paclitaxel seul (24,8 mois). Mais de façon non statistiquement significative, HR 0,87
(IC95%: 0,72 – 1,05; p = 0.14).
216
Taux de réponse objective et durée de la réponse
Parmi les patients ayant une tumeur mesurable à l’inclusion (229 soit 62,2% dans le bras Avastin®+paclitaxel
et 243 soit 68,6% dans le bras paclitaxel seul). Le taux de réponse objective évalué par le CRI était plus
élevé dans le bras Avastin®+paclitaxel (49,8%) par rapport à celui du bras paclitaxel seul (22,2%). Cette
différence était statistiquement significative (p < 0,0001). La durée médiane de la réponse des patients
ayant eu une réponse objective était comparable dans les deux bras ; elle était de 9,4 mois (IC95% : 8.413.3) dans le bras Avastin®+paclitaxel et 9,7 mois (IC95% : 7,4-12,6) dans le bras paclitaxel seul.
Données de tolérance de l’étude E2100
Evénements indésirables
Les patients traités par paclitaxel-Avastin® ont présenté un plus grand nombre d’événements indésirables
de grade 3-5 (71,1% contre 50,6%) que ceux traités par paclitaxel, la majorité était de grade 3 (53,4% pour
paclitaxel-Avastin® contre 39,4% pour paclitaxel).
Les arrêts de traitement pour événements indésirables étaient comparables (20,1% dans le bras paclitaxelAvastin® contre 19,2% du bras paclitaxel).
Evénements indésirables les plus fréquents
Les événements indésirables de grades 3-4 étaient plus fréquents dans le bras paclitaxel-Avastin® que dans
le bras paclitaxel, les plus fréquents étaient respectivement la neuropathie sensitive (24,2% contre 17,5%),
l’hypertension (16,0% contre 1,4%), la fatigue (10,7% contre 5,2%) et la neutropénie avec ou sans infection
(17,4% contre 8,0%).
La neuropathie, la fatigue et la neutropénie sont des événements indésirables fréquemment retrouvés au
cours d’une chimiothérapie, leur augmentation dans le bras paclitaxel-Avastin®.
Evénements indésirables ciblés
Les événements indésirables ciblés de grades 3-5 les plus fréquents dans le bras paclitaxel-Avastin®
correspondent au profil de tolérance déjà connu d'Avastin®, notamment hypertension, artérielle,
protéinurie, événements thromboemboliques artériels, saignements, insuffisance cardiaque congestive et
perforations gastro-intestinales. Dans le bras paclitaxel-Avastin®, il n’a pas été observé d’incidence plus
élevé des événements thromboemboliques veineux de grades 3-5.
217
1.2.
Etude RIBBON-1
Etude RIBBON-1 – Schéma de l’étude
Phase du traitement en aveugle
Phase optionnelle après levée
d’aveugle suite à progression
Bras A
Bras B
RIBBON-1 – Résultats d’efficacité
Cohorte Capécitabine
La cohorte capécitabine de l’étude RIBBON-1 a été menée dans 178 centres dans le monde chez 615
patients, dont 409 patients ont été randomisés dans le bras associant Avastin® à la capécitabine et 206 dans
le bras Placebo + capécitabine.
Critère principal : survie sans progression (PFS)
L’association d’Avastin® à la capécitabine en 1ère ligne de traitement du cancer du sein
métastatique ou en récidive locale a montré une amélioration cliniquement et statistiquement
significative de la PFS médiane (analyse stratifiée : HR =0,69; log-rank, p < 0,001).
Le bénéfice clinique d’Avastin® sur la PFS a été retrouvé dans la plupart des sous-groupes testés
prévus au protocole (intervalle libre sans récidive, nombre de sites métastatiques, traitement
antérieur par chimiothérapie adjuvante), âge, PS à l’inclusion, ménopause, sites atteints, maladie
mesurable, statut hormonal, etc.).
218
Capécitabine : Survie Sans Progression par l’investigateur
Critères secondaires
Taux de réponse objective et survie
L’adjonction d’Avastin® à la capécitabine a montré une amélioration statistiquement significative
du taux de réponse objective : 35,4% dans le bras Avastin® versus 23,6% dans le bras placebo
(p=0,0097).
L’évaluation de la survie globale et du taux de survie à un an, n’a pas montré de différence
statistiquement significative entre les 2 bras. Pour la survie globale le HR était de 0,85 (IC95% :
0,63 – 1,14, p = 0,27).
Cohorte Taxanes/Anthracyclines
Critère principal : survie sans progression (PFS)
L’association d’Avastin® à une chimiothérapie à base de taxanes ou d’anthracyclines en 1ère ligne de
traitement du cancer du sein métastatique ou en récidive locale a montré une amélioration cliniquement et
statistiquement significative de la PFS médiane (analyse stratifiée : HR =0,64; log-rank p < 0,001).
219
Taxanes/Anthracyclines: SSP par l’investigateur
Le bénéfice clinique d’Avastin® sur la PFS a été retrouvé dans la plupart des sous-groupes testés prévus au
protocole (intervalle libre sans récidive, nombre de sites métastatiques, traitement antérieur par
chimiothérapie adjuvante), âge, PS à l’inclusion, ménopause, sites atteints, maladie mesurable, statut
hormonal, etc.).
Critères secondaires
Taux de réponse objective et survie
L’adjonction d’Avastin® à une chimiothérapie à base de taxanes ou d’anthracyclines a montré une
amélioration statistiquement significative du taux de réponse objective : 51,3% dans le bras
Avastin® versus 37,9% dans le bras placebo (p=0,0054).
L’évaluation de la survie globale et du taux de survie à un an, n’a pas montré de différence
statistiquement significative entre les 2 bras. Pour la survie globale le HR était de 1,03 (IC95% :
0,77 – 1,38, p = 0,83). Le taux de survie à un an était de 80.7% dans le bras Avastin ® et de 83,2%
dans le bras placebo (p=0,44).
Données de Tolérance de l’étude RIBBON-1
Evénements indésirables
Les patients traités dans les bras Avastin® ont présenté un plus grand nombre d’événements indésirables
(38.6% à 62%) comparés à ceux du bras Placebo (21% à 41.2%), quelle que soit la chimiothérapie associée à
220
Avastin®. Dans la cohorte Taxanes, les événements indésirables les plus fréquents dans le bras Avastin®+
taxanes (différence ≥ 5% entre les 2 bras) étaient l’hypertension artérielle et la neutropénie fébrile.
Evénements indésirables ciblés
L’événement indésirable ciblé survenu le plus fréquemment dans tous les bras Avastin® (>5% des patients)
comparé au bras Placebo, quelle que soit la chimiothérapie associée était l’hypertension artérielle. Dans le
bras Avastin®+ taxanes, la neutropénie (9.4%), l’hypertension artérielle (8.9%) et les neuropathies sensitives
(8.4%), étaient les événements indésirables ciblés les plus fréquents.
Décès
Le taux de décès était comparable entre les bras Avastin® et les bras Placebo, ainsi que la proportion de
décès dus à une raison autre que la progression de la maladie, quelle que soit la chimiothérapie associée.
Dans le bras Avastin®+ taxanes, le taux de décès était de 36.9% comparé à 36.3% dans le bras Placebo +
taxanes. Le taux de décès non liés à la progression de la maladie était comparable dans l’ensemble des
bras. Dans le bras Avastin®+ taxanes, ce taux était de 2.5% comparé à 2.9% dans le bras Placebo + taxanes.
1.3. Autres Essais En 1ere Ligne Métastatique
Etude AVADO
Etude AVADO - Schéma de randomisation de l’étude
En 1ère ligne dans le cancer
du sein métastatiques
ou en rechute locale
(n=705)
Facteurs de stratification :
région
traitement antérieur par
taxane / temps jusqu’à
rechute depuis
chimiothérapie en
adjuvant
maladie mesurable
statut HER
Docetaxel* 100mg/m2
+ placebo
toutes les 3 semaines
Docetaxel* + bevacizumab
7,5mg/kg
toutes les 3 semaines
Docetaxel* + bevacizumab
15mg/kg
toutes les 3 semaines
221
Traitement
par
placebo/
bevacizumab
jusqu’à
progression
de la maladie
Tous les
patients
peuvent
choisir
bevacizumab
en 2ème ligne
de traitement
Résultats d’efficacité de l’étude AVADO
L’étude s’est déroulée entre le 15 mars 2006 et le 31 octobre 2001 dans 24 pays dans les régions suivantes :
Europe de l’ouest, Australie, Canada, Europe de l’est, Asie de l’est, Amérique du sud et Amérique centrale.
Au total, 736 patients ont été inclus dans 106 centres.
Critère principal : survie sans progression (PFS)
L’analyse principale non stratifiée de la PFS évaluée par les investigateurs a été réalisée dans la population
ITT après un suivi médian de 25 mois. Les résultats ont montré une augmentation statistiquement
significative de la durée médiane de la PFS dans les bras Avastin®+docétaxel par rapport au bras
placebo+docétaxel. Dans le bras Avastin®7,5+docétaxel, la PFS médiane était de 9,0 mois, HR 0,85 (IC95% :
0,70-1,02 ; p=0,12), dans le bras Avastin®15+docétaxel de 10,1 mois, HR 0,75 (IC95% : 0,62-0,91 ; p=0,006)
et de 8,2 mois dans le bras placebo+docétaxel. La diminution du risque de progression était de 15% dans le
bras Avastin®7,5 et de 25% dans le bras Avastin®15.
SSR comparison bras placebo + Docétaxel versus Bevacizumab 15 mg/kg + Docétaxel
Le bénéfice clinique d’Avastin® 7,5 et 15 mg sur la PFS a été retrouvé dans la plupart des sous-groupes
testés prévus au protocole (intervalle libre sans récidive, nombre de sites métastatiques, traitement
antérieur par chimiothérapie adjuvante, maladie mesurable). Ces résultats sont en accord avec ceux de la
population totale.
222
Critère secondaires
Survie globale
La médiane de survie globale était comparable dans les 3 bras de traitement (environ 30 mois). Mais sur la
base de l’analyse stratifiée, dans le bras Avastin®7,5+docétaxel, HR 1,05 (IC95% : 0,81-1,36 ; p=0,72) et dans
le bras Avastin®15+docétaxel, HR 1,03 (IC95% :0,7-1,33 ; p=0,85) versus placebo + docétaxel.
Survie globale (suivi median 25 mois)
1.0
HR=1.03 (0.79–1.33), p=0.8528*
HR=1.05 (0.81–1.36), p=0.7198*
OS estimate
0.8
31.9
0.6
0.4
30.2
Placebo + docetaxel (n=241)
Bevacizumab 7.5mg/kg q3w + docetaxel (n=248)
0.2
Bevacizumab 15mg/kg q3w + docetaxel (n=247)
0
0
6
12
18
24
30
36
Mois
Miles DW, et al. SABCS 2009, abs 41
Unstratified analysis; *p values are of exploratory nature
Taux de réponse globale et durée de la réponse (Tableau X)
Parmi les patients ayant une tumeur mesurable à l’inclusion, le taux de réponse globale était plus élevé
dans le bras Avastin®15+docétaxel (64,1%) que dans le bras placebo+docétaxel (46,4%) (p<0,001). Dans le
bras Avastin®7,5+docétaxel, le taux de réponse objective était de 55,2% (p=0,07). La durée médiane de la
réponse était de 8,1 mois HR 0,91 (IC95% :0,68-1,21) dans le bras Avastin®7,5+docétaxel, de 8,3 mois HR
0,82 (IC95% :0,62-1,08) dans le bras Avastin® 15+docétaxel comparé au bras placebo+docétaxel (6,3 mois).
Qualité de vie
La Qualité de vie (QoL) a été étudiée en termes de bien-être physique, social, émotionnel et fonctionnel.
Les patientes ont été évaluées par le questionnaire FACT-B spécifique au cancer du sein qui comprend le
questionnaire FACT-G, une échelle de 28 items et un score de 12 items lié à la santé et au bien-être des
patients atteints d’un cancer du sein. .
L’adjonction d’Avastin® au docétaxel n’a pas entrainé de détérioration de la qualité de vie des patients
(score total FACT-G et FACT B), comparé au bras placebo+docétaxel.
223
Données de tolérance de l’étude AVADO
Evénements indésirables
Presque tous les patients ont présenté au moins un évènement indésirable : Placebo + docétaxel (99,6%) ;
Avastin®7,5 + docétaxel (100,0%); Avastin®15 + docétaxel (99,6%), principalement des événements
indésirables de docétaxel déjà connus.
Les événements indésirables les plus fréquents dans les 3 bras de traitement étaient l’alopécie : Placebo +
docétaxel (71,7%) ; Avastin®7,5 + docétaxel (71,6%) et Avastin®15 + docétaxel (69,2%), respectivement), la
diarrhée (46,4% vs 54,8% vs 50,6%, respectivement), les nausées (48,5% vs 39,2% vs 46,6%,
respectivement), les altérations des ongles (39,9% vs 46,8% vs 43,7%, respectivement), la fatigue (41,6% vs
41,2% vs 38,9%, respectivement), et la stomatite (27,0% vs 48,8% vs 44,1%, respectivement).
Les patients des bras Avastin® ont présenté un taux plus élevé d’événements indésirables de grade 3-4 que
ceux du groupe Placebo (Placebo + docétaxel 67% ; Avastin®7,5 + docétaxel 78% ; Avastin®15 + docétaxel
75%). Dans les 3 groupes presque la même proportion de patients a arrêté le traitement à cause de
toxicités liées au traitement (Placebo + docétaxel 12% ; Avastin®7,5 + docétaxel 9% ; Avastin®15 + docétaxel
14%) et les taux de décès liés aux événements indésirables étaient similaires (Placebo + docétaxel 3%
contre 2% dans les bras Avastin®).
Evénements indésirables ciblés
Les évènements indésirables ciblés les plus fréquents chez les patients des groupes Avastin® étaient des
saignements tous grades confondus, principalement des épistaxis : Placebo + docétaxel 19,5%; Avastin®7,5
+ docétaxel 48,4% ; Avastin®15 + docétaxel 49,4%) et hypertension (Placebo + docétaxel 10,0%; Avastin®7,5
+ docétaxel 14,3%; Avastin®15 + docétaxel 21,9%).Les complications hématologiques représentaient la
principale différence entre les bras Avastin et Placebo. Les évènements indésirables hématologiques les
plus fréquents chez les patients des groupes Avastin® étaient respectivement la neutropénie (19,8% dans
les bras Avastin® contre 17,3% dans le bras placebo), la neutropénie fébrile (15,1% et 16,2% contre 11.3%)
et la leucopénie (6,7% et 5,3% contre 4,3%).
Par contre, les évènements indésirables de grade 3-4 connus d’Avastin® : perforation gastro-intestinale,
maladie thromboembolique veineuse et artérielle, insuffisance cardiaque congestive (ICC), fistule/abcès,
saignements, protéinurie, ou complication de la cicatrisation d’une plaie, étaient similaires dans les 3 bras.
A noter que 3 patients du bras Avastin® 7,5 ont présenté une Insuffisance Cardiaque Congestive de grade 3
alors que non dans les deux autres bras.
Evénements indésirables graves
Une incidence supérieure d’événements indésirables graves a été observée dans les bras Avastin® 7,5 mg et
15 mg (37% et 42% respectivement versus 33% dans le bras placebo).
Les événements indésirables graves les plus fréquents dans les bras Avastin® étaient la neutropénie fébrile :
Avastin® 7,5 + docétaxel (11,6%) et Avastin® 15 + docétaxel (14,6%) versus Placebo + docétaxel (9,4%) ;
neutropénie (4,8% et 6,5% versus 2,1%, respectivement) et asthénie (2,0% et 1,2% versus 0%,
respectivement). Les infections graves étaient plus fréquentes chez les patients du bras placebo + docétaxel
(2,6%) comparé aux bras Avastin® + docétaxel (0,8% et 0,4%).
224
Décès
La cause la plus fréquente de décès dans les trois bras de traitement était la progression de la maladie. Le
nombre de décès au cours de l’étude était de 49 (21,0%) dans le bras Placebo contre 50 décès (20,0%) dans
le bras Avastin®7,5 et 35 décès (14,2%) dans le bras Avastin®15.
Le nombre de décès dus à un événement indésirable était comparable et peu fréquents dans les 3 bras de
traitement : Avastin® 7,5 + docétaxel (3,6%); Avastin® 15 + docétaxel (2,0%) et Placebo + docétaxel (2,6%).
Etude Poolée – E2100 – AVADO et RIBBON -1
Une méta-analyse regroupant les 3 études randomisées de phase III citées précédemment (E 2100, AVADO
et RIBBON-1) a été présentée au congrès de l’ASCO 2010 par Dr O’Shaughnessy.
Résultats d’efficacité
Survie sans progression, population poolée
Les résultats de l’analyse de la PFS ont montré une durée médiane de 6,7 mois et 9,2 mois pour les groupes
non-Avastin® et Avastin® respectivement ; HR 0,64 (IC 95% : 0,57 – 0,71.), soit une réduction de 36 % du
risque de progression de la maladie ou de décès et une amélioration de 2,5 mois de la PFS médiane. Cette
amélioration a été retrouvée dans tous les sous-groupes évalués.
Taux de réponse globale et Survie globale, population poolée
Le taux de réponse globale chez les patients présentant une maladie mesurable était augmenté de 17 %
dans le groupe Avastin® par rapport au groupe non-Avastin® (49% versus 32%).
La médiane de survie globale était comparable dans les 2 bras de traitement (26,4 et 26,7 mois
respectivement pour les bras poolés non-Avastin® et Avastin® respectivement). HR de 0,97 %, (IC 95% : 0,86
– 1,08).
225
Meta-Analyse: survie globale par sous groupe
Baseline risk factor
Total n
HR
(95% CI)
All patients
2447
0.98
(0.87–1.09)
Age, years
<65
≥ 65
1917
530
0.93
1.13
(0.82–1.06)
(0.89–1.43)
Triple-negative disease
Yes
No
621
1762
0.96
1.00
(0.79–1.16)
(0.87–1.15)
Visceral disease
Yes
No
1707
740
0.96
1.07
(0.85–1.09)
(0.85–1.35)
No. of metastatic sites
<3
≥3
1463
980
1.00
0.93
(0.86–1.16)
(0.79–1.10)
Disease-free interval , months
≤ 24
>24
924
1519
1.10
0.89
(0.93–1.32)
(0.77–1.03)
Prior (neo)adjuvant
chemotherapy
Yes
No
1525
922
0.87
1.19
(0.76–1.00)
(0.98–1.45)
Favours
non-bevacizumab
Favours
bevacizumab
0.2
0.5
1
2
O’Shaughnessy et al. ASCO 2010
5
3
Analyse en sous groupe des patientes triple négatives
Outcome
Bevacizumab + chemotherapy
(n=363)
Chemotherapy alone
(n=258)
259 (71)
194 (75)
Progression-free survival
Events, n (%)
Hazard ratio (95% CI)a
p-value
Median, months (95% CI)
Objective response rate, %
0.649 (0.538–0.783)
p<0.0001
8.1
(6.5–8.5)
5.4
(4.3–6.1)
42
23
p-value
p<0.0001
Overall survival
Events, n (%)
248 (68)
Hazard ratio (95% CI)a
p-value
Median, months
18.9
One-year overall survival rate
70.9
p-value
aUnstratified
174 (67)
0.959 (0.790–1.164)
p=0.6732
17.5
64.8
p=0.1140
analysis
O’Shaughnessy J. et al, SABCS 2010. P6-12-03
Analyse de la Tolérance
L’incidence des évènements indésirables liés à l’Avastin était semblable à celle rapportée dans les
différentes études.
Aucun nouveau signal de tolérance n’a été mis en évidence pour chacun des sous-groupes de
chimiothérapie.
226
2. Sunitinib & cancer du sein métastatique (étude SUN 1064)
L’étude SUN est une étude de phase III randomisée, qui comparait l’efficacité et la tolérance de
l’association Sunitinib (37,5 mg/j2-j15 reprise j21) + docétaxel 75mg/m² J1 vs docétaxel en 1ème ligne chez
des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique non prétraité.
Résultats (juin 2010) :
Si un gain significatif en terme de réponse objectif a été observé, en revanche l’objectif principal de SUN
(démontrer une amélioration significative de la PFS dans le bras avec sunitinib) n’a été montré de réduction
du risque de progression ou de décès (p = 0,26)
227
L’analyse du profil de tolérance est en défaveur du bras expérimental (cf. tableau)
SUN 1064: Adverse Events With
Sunitinib + Docetaxel vs Docetaxel Alone
Grade 3/4 Adverse Event,* %
Sunitinib + Docetaxel
(n = 295)
Docetaxel
(n = 293)
Neutropenia
46
44
Hand-foot syndrome
17†
1
Fatigue
12
8
Diarrhea
10
4
Asthenia
9
7
Stomatitis
5
1
*Limited to grade 3/4 adverse events occurring in > 5% of patients in either arm.
†P < .001 vs docetaxel.
Bergh J, et al. ASCO 2010. Abstract LBA1010.
228
3. Sorafenib en 1ère ligne du cancer du sein métastatique (Solti 0701)
L’étude SOLTI est une étude de phase II randomisée, qui comparait l’efficacité et la tolérance de
l’association sorafénib (400 mg x 2/j) + capécitabine 100 mg/m² J1-J14 vs capécitabine + placébo en 1ère ou
2ème ligne chez des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique pré-traité.
229
Résultats (juin 2010) :
La survie sans progression médiane est significativement meilleure dans le bras sorafénib vs placebo
(6.4 vs 4.1 mois), (HR: 0.576 (95% CI: 0.410-0.809; p = .0006)
230
L’analyse du profil de tolérance est en défaveur du bras expérimental surtout pour le problème de
syndrome mains pieds (cf tableau)
L’étude de phase III est en cours …
CONCLUSION
ère
A ce jour, seules les études avec Avastin ont montré un bénéfice à utiliser les antis angiogéniques en 1 ligne
métastatique pour traiter le cancer du sein en termes de survie sans rechute et de taux de réponse au traitement
mais sans bénéfice en survie globale. Du fait des traitements réalisés ensuite et comportant un anti angiogénique
pour plus de 50% des patientes il ne sera pas possible de confirmer le bénéfice de la survie sans rechute sur la
survie globale…. Aucun sous groupe de patientes et aucun critère clinique ou biologique ne sont sortis
significativement corrélés à l’efficacité des antis angiogéniques testés. Nous ne pouvons que regretter cette
constatation qui ne nous permet pas franchement aujourd’hui de sélectionner les patientes chez qui l’association
est optimale en survie. On peut aussi considérer qu’à ce jour toutes les patientes peuvent obtenir un bénéfice au
traitement combiné paclitaxel hebdomadaire et bevacizumab….
231
QUELLE EST LA PLACE DES CHIMIOTHERAPIES ORALES DANS LA PRISE EN
CHARGE D’UN CANCER DU SEIN METASTATIQUE DE LA 1ER A LA 3EME
LIGNE.
Auteur
Philippe DALIVOUST Marseille
232
Les buts du traitement des cancers du sein métastatique sont de prolonger la survie globale en
maintenant la qualité de vie, en palliant aux symptômes et en retardant la progression tumorale.
Depuis plusieurs années les ANTHRACYCLINES et les TAXANES sont les drogues majeures de la
phase métastatique, mais à présent ces produits étant utilisés couramment en adjuvant et en néoadjuvant, de nouveaux défis s’ouvrent à nous afin d’optimiser au mieux la prise en charge de la phase
métastatique dans toutes les lignes de traitement au moins de la 1er à la 3ème ligne. A ce jour très peu
d’initiatives ont été prises pour définir un consensus
sur la prise en charge des cancers du sein métastatique.
LES CHOIS THERAPEUTIQUES EN PHASE METASTATIQUE SONT GUIDES PAR:
Le statut des récepteurs hormonaux de la tumeur primaire et si possible des métastases (des
pertes plus rarement des gains de réceptivité hormonale peuvent se voir dans 20 à 30% des cas).
-
Le statut HER2.
La durée de l’intervalle libre sans rechute après traitement adjuvant et entre les différentes lignes
de chimiothérapie ultérieures.
L’existence d’une localisation
viscérales).
menaçante, l’extension des métastases (viscérales versus non
-
Les traitements antérieurs effectués, leurs effets secondaires et leurs doses cumulées.
-
L’état général du patient.
-
Les préférences du patient.
-
L’accès aux médicaments et leur coût.
Tous ces paramètres doivent nous permettrent d’optimiser au mieux la prise en charge de cette pathologie
à ses divers stades et donc de la chroniciser.
La chimiothérapie par voie orale prend une part importante dans cette amélioration en terme de confort
pour le patient, d’amélioration de la qualité de vie, de gain économique sans perte d’efficacité.
Dans cette optique deux molécules orales essentielles disposent d’une AMM dans la prise en charge des
cancers du sein métastatique : la CAPECITABINE (XELODA*) et la VINORELBINE ( NAVELBINE*).
De nombreuses confusions existent encore vis-à-vis des chimiothérapies orales.
Scepticisme des patients et des médecins sur les traitements
oraux : interférence
médicamenteuse, problème de biodisponibilité, doute sur la compliance surtout chez les sujets âgés,
sensation pour les patients d’un traitement de derniers recours.
Mais des résultats intéressants combattent ces préjugés et permettent un meilleur développement
des drogues orales en monothérapie ou en combinaison.
Dans le questionnaire de Sarah SCHOTT sur les cancers du sein métastatiques publié dans BMC
Cancer 2011 (1), 9 sur 10 patients traités par voie orale et 7 sur 10 traités par IV préfèrent la voie orale à
la voie IV si l’efficacité est la même.
233
Ceci est en accord avec les travaux de LIU (2) (89% des patients préfèrent la voie orale) et pour CATANIA
(3) 30% des patients pensent que la voie IV est plus efficace. La prescription d’une chimiothérapie orale
engage la responsabilité médico-légale de l’oncologue et l’implication plus importante du patient. La
compliance peut-être améliorée de manière significative par des programmes de formation et un support
psychologique.
Les patients ayant eu un cancer du sein métastatique représentent un groupe hétérogène nécessitant une
approche la plus personnalisée possible. Les buts du traitement en 1ère, 2ème et 3ème ligne sont les mêmes :
obtenir le maximum de contrôle des symptômes, diminuer les complications, augmenter la survie sans
diminuer la qualité de vie.
LES MOYENS .
La CAPECITABINE ( XELODA*) : Antimétabolite oral prodrogue activée en 5FU, à son AMM aux
Etats-Unis et en Europe en monothérapie dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique
résistant aux ANTHRACYCLINES et TAXANES ou chez des patients contre-indiqués aux ANTHRACYCLINES.
La dose standard est de 1250 mg/m² deux fois par jour, 14 jours de traitement sur un cycle de 21 jours.
L’avantage majeur de ce produit est son administration orale permettant un traitement à domicile.
De nombreux travaux et réflexions récentes portent, sur la persistance d’une activité anti-tumorale
identique avec une réduction de dose sur, de nouveaux schémas d’administration (7 jours) et la notion de
maintenance thérapeutique.
Son utilisation est classique en 2ème ligne et au-delà et en particulier chez la population plus âgée ( > 70 ans)
avec des réduction de doses dans plus d’un cas sur deux définissant un nouveau standard d’utilisation à
1000mg/m² deux fois par jour, 14 jours sur 21.
La VINORELBINE (NAVELBINE *) vinca-alcaloïde par voie orale (capsule) en monothérapie a son
AMM chez des patients en phase métastatique après échec des ANTHRACYCLINES et/ou TAXANES. La dose
standard de la NAVELBINE orale est de 60mg/m²une fois par semaine pour les trois premières puis la dose
est majorée selon la tolérance à 80mg/m² une fois par semaine.
La toxicité reste modérée, digestive à type de nausées, vomissements (3,1 à 4,7%) de diarrhée (4,7%) et de
neutropénie fébrile (4,7%).
LES INDICATIONS ET LES STRATEGIES THERAPEUTIQUES.
Au-delà de la 1ère ligne de chimiothérapie ou en cas d’hormono-résistance, la chimiothérapie par
voie orale de type CAPECITABINE représente une bonne alternative aux chimiothérapies IV.
Les taux de réponse en phase II en 2ème ligne sont de 15 à 28% avec un temps à progression (PFS) de 3 à 5
mois et une survie médiane de 10 à 16 mois (4,5,6,7).
La VINORELBINE orale en 2ème ligne en phase II non comparatives donne des taux de réponse entre 15 et
28% avec un temps jusqu’à progression (TTP) de 3 à 5 mois et une survie médiane de 10 à 15 mois (8 et
8*), la combinaison des deux CAPECITABINE plus VINORELBINE « le tout oral » a été testé dans 2 phases II
en 1ère et 2ème ligne avec des taux de réponse entre 41 et 61% (9, 10,11). La toxicité clinique et
hématologique reste faible.
234
Verma a testé ces deux molécules selon le schéma séquentiel obtenant une survie à 1 an de 46% chez des
patients réfractaires aux ANTHRACYCLINES et TAXANES (12).
En 3ème ligne métastatique : peu de données existent sur les chimiothérapies orales. La VINORELBINE est la
plus prescrite. La majorité des changements de dose est due à une toxicité et 66% des arrêts
thérapeutiques sont du à une progression.
Mais le vrai challenge est la 1ère ligne métastatique.
La CAPECITABINE (XELODA*) est une bonne option thérapeutique en monothérapie et en 1 ère ligne
chez des patients qui n’ont pas besoin d’un traitement plus intense. Il s’agit de maladies lentement
progressives, RH positifs, peu proliférantes, maladies osseuses exclusive ou pauci- symptomatiques.
Deux phases III Randomisées et une large phase II confirment l’efficacité de la CAPECITABINE en
monothérapie en 1ère ligne métastatique (table 1).
L’essai multicentrique ANZBCTG0001, randomisé phase III CMF versus CAPECITABINE intermittente
(1000mg/m² 2 fois par jour J1 à J14) ou CAPECITABINE continue (650mg/m² 2 fois par jour J1 à J21). (13)
-
PFS identique dans les 3 bras (médiane PFS : 6 mois C versus 7 mois
CMF HR: 0.86).
-
TR (Recist) 22% Capé I, 20% Capé C, 18% CMF
-
SG identique CI vs CC HR 0.86 p= 0,4.
-
La CAPECITABINE a une plus longue durée de traitement que le CMF (9 m vs 6 m).
L’essai PELICAN - phase III 1ère ligne métastatique CAPECITABINE 1250mg/m² J1 à J14 versus PLD
(Doxorubicine liposomale pegylée) 50mg/m² J1 -> J28 (14).
-
TTP identique entre C et PLD (m TTP 7.1 m vs 6.2 m HR 1.21
p=0.31).
-
OS identique (m OS 29,4 m vs 22,4 m HR 1.17 p= 0.44)
-
ORR et TTF identiques.
Phase II MONICA 1ère ligne
multicentrique (Germany) (15).
métastatique prospective non R 1000mg/m² 2 fois par jour
-
Médiane TTP = 7.9 mois avec C.
-
Médiane OS = 18.6 mois
-
ORR = 26.1
Au travers de ces 3 essais la CAPECITABINE en monothérapie et en 1ère ligne chez des patients
prétraités par ANTHRACYCLINES-TAXANES et pouvant avoir reçu un traitement hormonal donne une :
-
Médiane de PFS de 6 à 7,9 m et une
-
Médiane OS de 18,6 à 29,4 m
235
Ces résultats positionnent clairement la CAPECITABINE comme une option thérapeutique en 1ère
ligne métastatique chez des patients probablement sélectionnés.
L’activité anti-tumorale en 1ère ligne est identique aux autres agents cytotoxiques.
Le XELODA n’a pas été comparé en études randomisées aux ANTHRACYCLINES et/ou TAXANES.
L’incidence des effets secondaires grade ¾ dans ces essais phase II/III est décrite ci-dessous
(table2).
Deux études observationnelles prospectives Allemande et Française des pratiques en routine ont
étudiées la CAPECITABINE en 1ère ligne (table 3) (16,17).
L’étude ELIXIR - 655 patientes évaluables - CAPECITABINE en monothérapie :
1ère ligne = 40%
2ème ligne = 37%
3ème ligne = 24%
82% Monothérapie - 18% Association
25% > 3 sites métastatiques à l’inclusion
60% des patientes reçoivent entre 1600 et 2200 mg/m²
Médiane PFS
1ère ligne = 7,9 m
2ème ligne = 8,4 m
3ème ligne = 7,4 m
PFS globale : 7,9 m même PFS pour dose réduite 1000 mg/m² 2 fois par jour J1 à J14.
Médiane OS = 24,1 mois
Une autre option en 1ère ligne métastatique par voie orale en monothérapie est la VINORELBINE
(NAVELBINE*).
Des phases II donnent des TRO de 30 à 60% et une survie médiane de 21 à 26 mois.
CONCLUSION.
Au total une première ligne de chimiothérapie orale par CAPECITABINE ou VINORELBINE permet :
-
Une efficacité certaine, identique aux autres drogues y compris chez les patients de moins de
65 ans.
-
Des nouveaux schémas d’administration ont été testés à la recherche d’une meilleure
efficacité et d’une moindre toxicité (18,19,20,21).
-
Ne compromet pas la réponse à une autre chimiothérapie en cas de progression.
236
-
Permet une administration prolongée sans toxicité cumulative introduisant la notion de
maintenance thérapeutique (22)
L’avenir passera par une meilleure sélection de sous groupe de patients répondant mieux à une
chimiothérapie orale.
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238
PEUT-ON POURSUIVRE INDEFINIMENT LES TRAITEMENTS EN PHASE
AVANCEE ? FONDEMENTS HISTORIQUES ET SOCIAUX D’UN « DROIT A
L’OBSTINATION DERAISONNABLE »
Auteur
Gilles FREYER, Service d’Oncologie Médicale, CH Lyon-Sud, Hospices
Civils de Lyon – EMR 3738 « Modélisation de l’effet des anticancéreux »,
Université Lyon1 – Centre d’Investigation des Thérapeutiques en
Oncohématologie (CITOH - INCa) – Programme Lyonnais d’Oncologie
Gériatrique (PROLOG – INCa).
239
La prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein métastatique, ayant épuisé tous les standards
de traitements disponibles, se situe au carrefour de problématiques multiples : scientifiques et médicales,
mais également économiques et, au-delà, sociétales voire philosophiques. Malgré les progrès
thérapeutiques accomplis, notamment ces 10 dernières années, le cancer du sein métastatique reste une
maladie incurable, dont la survie médiane se situait autour de 23 mois au début des années 90, contre 29 à
30 mois au début des années 2000.(1)
Cette réalité statistique englobe et nivelle tout à la fois des faits cliniques disparates et tout oncologue est
amené à prendre en charge des patientes dont le pronostic peut être compromis à quelques mois, ou, à
l’opposé, dont la survie peut excéder 10 ans, ce qui est le cas en particulier pour les maladies
hormonosensibles. L’arsenal thérapeutique aujourd’hui à notre disposition comporte de nombreuses
molécules et l’amélioration des résultats thérapeutiques a induit une forme de chronicisation de la
pathologie. Au-delà d’un certain nombre de lignes thérapeutiques, l’utilité des chimiothérapies et des
thérapies ciblées devient plus que discutable en termes de survie et de qualité de vie, mais le bon état
général maintenu chez de nombreuses patientes les rend demandeuses de thérapeutiques
supplémentaires, dans un contexte où les oncologues sont eux-mêmes en situation de difficulté face à
l’arrêt des traitements.
1. DONNEES DISPONIBLES
Au-delà de la 3ème ligne métastatique, il existe peu de données concernant l’efficacité des chimiothérapies.
(2)
Dufresne et al ont publié une importante série rétrospective de patientes prises en charge en 1992 et 2002.
Au total, 772, 505, 283, 127 et 55 patientes ont reçu une première, seconde, troisième, quatrième et
cinquième ligne de chimiothérapie, respectivement. Le critère de jugement principal était la durée de
contrôle tumoral, définie par le temps écoulé entre le début du traitement et la date de la première
progression tumorale ou du décès. En première ligne, la durée médiane de contrôle tumoral était de 9,3
mois (0-120), 5,9 mois (0-83,6) en seconde ligne, 4,63 mois (0-37,2) en troisième ligne 4,1 mois (0-36,7) en
quatrième ligne et 0,23 mois (0-15) en cinquième ligne. Les auteurs soulignent que le temps de contrôle
tumoral était supérieur à 6 mois chez 23,5 % des patientes traitées en cinquième ligne. Ils concluent que
ces bons résultats justifient de réaliser ainsi de nombreux traitements cytotoxiques successifs. Dans cette
étude, le seul facteur prédictif d’efficacité thérapeutique était la durée de contrôle tumoral lors de la ligne
de chimiothérapie précédente. Ces conclusions sont plutôt en contradiction avec la plupart des données
antérieurement publiées sur ce thème, concluant à une incertitude sur le bénéfice thérapeutique et la
survie au-delà de la troisième ligne (3)(4)(5)
Il apparaît clairement que le biais d’une étude rétrospective comme celle de Dufresne est l’hypersélection
des 127 patientes traitées en quatrième ligne et des 55 patientes traitées en cinquième ligne,
comparativement aux 772 patientes initialement prises en charge en première ligne. Le problème n’est pas
tant celui des décès intercurrents que celui des patientes qui ont pu être perdues de vue, sortir du circuit
oncologique ou se tourner vers d’autres formes de prises en charge. (6) 149 patientes ont reçu une
troisième ligne de chimiothérapie, pour un taux de réponses tumorales de 30%, une survie sans
progression de 4 mois et une survie globale de 8 mois. L’existence d’une réponse à la précédente ligne de
chimiothérapie était le seul facteur prédictif indépendant pour la réponse, la survie sans progression et la
survie globale.
240
Une très importante étude sur plus de 215000 patients décédés des suites d’un cancer entre 1991 et 2000,
a été publiée par Earle et al en 2008 (7). Elle fait le constat d’un manifeste sur-traitement des patients en
situation très avancée voire terminale. Le taux de chimiothérapie réalisé dans les 2 dernières semaines
avant le décès passe ainsi de 10 à 12% entre 1993 et 2000, avec un taux d’initiation d’une nouvelle ligne de
traitement dans le dernier mois précédant le décès, relativement stable aux environ de 3% sur la même
période. Dans cette étude, ce sont les patientes atteintes de cancer du sein métastatique qui reçoivent le
plus fréquemment ces traitements manifestement inutiles et abusifs, avec une fréquence de l’ordre de
12%. Parmi les traitements proposés, les agents cytotoxiques sont majoritaires, suivis par les
thérapeutiques ciblées et enfin les traitements hormonaux. Ces données sont corroborées par une étude
finlandaise réalisée chez des patientes atteintes de cancer du sein métastatique et qui montre que 20%
d’entre elles reçoivent une chimiothérapie durant le dernier mois de leur vie. Cette tendance au surtraitement semble être corrélée à une surestimation de la survie des patientes en phase avancée par les
médecins. (8) (9)
On trouve dans la littérature des scores pronostiques tels que PAP score (10) et le score de Barbot (11), ce
dernier présentant l’avantage d’une plus grande simplicité. Le score de Barbot est établi à partir des
paramètres suivants : existence d’une anorexie, d’une dyspnée, index de Karnofsky, taux de leucocytes,
taux de lymphocytes et pronostic estimé par le médecin en semaines. Le score global permet de
différencier 3 sous-groupes, dont la survie à 2 mois est respectivement égale à 8,3%, 42,7% et 92,2%. Ce
score n’est pas spécifique du cancer du sein mais pourrait constituer, de façon globale, une aide tout à fait
précieuse à la décision. Or, on doit bien constater qu’il est très peu utilisé en pratique courante.
L’intérêt d’un traitement en phase avancée ne se limite cependant pas à son seul impact sur la survie. Il est
admis en effet qu’il existe une corrélation entre la réponse au traitement et les symptômes présentés par
les patientes atteintes de cancer du sein métastatique. (12)(13)
Dans une étude réalisée chez des patientes atteintes de cancer du sein métastatique, les auteurs
rapportent un taux d’amélioration symptomatique supérieur à 50% pour un taux de réponses tumorales de
38%(13). Cela fait évoquer l’intérêt des stabilisations tumorales (qui entrent dans la définition du bénéfice
clinique), voire même d’un éventuel effet placebo de la chimiothérapie (14). De nombreuses études
soulignent que les patients atteints de cancer sont en général disposés à accepter des toxicités importantes
pour un bénéfice thérapeutique faible (15)(16)(17)(18)(19)(20), ce d’autant que les oncologues ont tendance à
présenter aux patients une vision plutôt optimiste de leur pronostic, du reste assez peu discuté en tant que
tel lors des consultations. (15) (19) (20) (21) Koedoot et al. ont montré par ailleurs que l’acceptation d’une
éventuelle chimiothérapie par des patientes atteintes de cancer du sein métastatique (N = 207) est
fortement influencée par leur perception de ce traitement avant même la consultation médicale. Dans
cette étude, les patientes exprimant une forte ou une très forte préférence pour la chimiothérapie (versus
soins palliatifs) reçoivent des soins de support exclusifs dans moins de 2% des cas. (21)
L’analyse de l’ensemble de ces données est rendue aujourd’hui encore plus complexe par la récente
publication de l’étude EMBRACE (22)
Dans cette étude randomisée, 762 patientes porteuses d’un cancer du sein métastatique ont été incluses.
Ces patientes avaient reçu de 1 à 7 lignes de chimiothérapie (médiane = 4). 81% d’entre elles étaient
considérées comme réfractaires aux taxanes, 67% à la capecitabine et 56% aux anthracyclines. Les
patientes étaient randomisées pour recevoir soit de l’éribuline, un nouvel agent antifusorial, ou bien une
chimiothérapie au choix de l’investigateur. Les résultats en termes de survie globale sont clairement en
241
faveur de l’éribuline, avec une médiane de 403 jours dans le bras test contre 321 dans le bras contrôle
(différence significative)[Figure 1]. L’analyse exploratoire des facteurs prédictifs de l’efficacité de l’éribulne
semble retrouver une probabilité d’efficacité faible chez les patientes réfractaires aux taxanes. En revanche
l’effet de l’éribuline est préservé chez les patientes réfractaires à la capecitabine, à la vinorelbine et aux
anthracyclines.
A la lumière de ces nouvelles données, que pouvons-nous conclure ? :
-
Il existe des données concordantes en faveur d’une efficacité exprimée en termes de réponse
tumorale, contrôle des symptômes et amélioration de la survie, des chimiothérapies réalisées
dans le cancer du sein métastatique au-delà de la troisième ligne ;
-
cependant, ce bénéfice est modeste, s’accompagne de toxicités non négligeables et de coûts de
santé significatifs ;
-
-un nombre important de traitements inutiles, notamment à l’approche de la fin de vie,
pourrait être évité par une meilleure appréciation du pronostic et dans le cadre d’un processus
de décision partagée avec les patientes et avec les équipes soignantes.
2. APPROCHE HISTORIQUE ET SOCIOLOGIQUE D’UN « DROIT A L’OBSTINATION
DERAISONNABLE »
La question du traitement médical du cancer en phase avancée et de sa poursuite indéfinie, à l’initiative
des patientes, des familles et des oncologues, pose sans aucun doute le problème plus général de l’attitude
de nos sociétés contemporaines devant la mort et interroge nos propres conceptions sotériologiques.
Parmi d’autres, l’historien Philippe ARIES a décrit l’évolution des attitudes des hommes devant la mort du
moyen âge à nos jours.(23) Compagne familière des hommes du Moyen Age, qu’elle renvoyait à la certitude
chrétienne de la vie éternelle, de l’immortalité personnelle et d’un monde meilleur, elle fit naître avec
l’humanisme de la Renaissance à la fois un doute eschatologique et une vision plus épicurienne de la vie
terrestre. Dès la seconde moitié du 18ème siècle puis au siècle suivant, l’homme romantique éprouve
tragiquement la « mort de toi », douloureux regret de l’être aimé trop tôt disparu. La mort-fatalité
d’autrefois est devenue la mort-ennemie et, au 20ème siècle, avec l’avènement de la médecine moderne,
elle sera, dans un besoin d’immortalité et de jeunesse tout à la fois, exilée, mise à distance, c’est-à-dire le
plus souvent laissée à la charge des médecins.
Simultanément, les hommes ont plus ou moins cessé de croire au salut promis par les religions
monothéistes, ne se satisfont plus, dans la société matérialiste et consumériste qui est la nôtre, du
fatalisme des stoïciens d’autrefois, ne croient plus aux vertus de l’engagement politique ou patriotique
comme transcendance possible à leur propre vie, et sont finalement revenus des sagesses que leur
proposaient naguère les philosophies de la liberté ou encore l’existentialisme. En dehors des radicalismes
politiques ou religieux qui ne semblent s’épanouir que par la contrainte ou la violence, les sociétés
modernes et en particulier occidentales, se réclament avant tout d’une réalité matérielle dont même la
physique quantique s’avère incapable d’établir les fondements. La science, la technologie et en particulier
la biomédecine ne sont pas porteuses de valeurs en tant que telles, voire même suscitent des rejets
impulsifs qui traduisent tout à la fois l’ignorance des populations, l’angoisse en face de l’inconnu et la
242
déception vis-à-vis d’une science que l’on aimerait toute puissante. A cet égard, les opinions aujourd’hui
couramment véhiculées à propos des industriels du médicament renvoient très largement à ce paradoxe.
La loi LEONETTI de 2005 exprime très clairement le rejet de « l’obstination déraisonnable », qui se traduit
notamment par la réalisation de procédures diagnostiques ou thérapeutiques sans utilité pour les patients,
voire nuisibles. L’opinion largement répandue chez la plupart des intellectuels, éthiciens et juristes, selon
laquelle de nombreux patients atteints de cancer en phase avancée seraient ainsi victimes de l’obstination
déraisonnable des médecins, trouve un écho dans cette loi et pose ainsi aux cancérologues certaines limites
exprimées par le corps social.
Cependant, la question aujourd’hui pertinente d’une « obstination légitime des patients » doit être
évoquée, car elle est perçue, dans leur pratique courante, par les oncologues, comme l’a montré G.
Chvetzoff à l’occasion de son travail de thèse d’éthique. (24)
La demande de traitements exprimée par des patientes dont la pathologie a été chronicisée, dont l’état
général est longtemps très bien conservé, demande relayée par les conjoints et les familles le plus souvent,
rend difficile un refus que rien ne vient aujourd’hui légitimer : ni les possibilités de prescriptions multiples,
ni la reconnaissance sociologique de cet état de fait, ni les recommandations des sociétés savantes qui,
hormis les RPC St Paul, n’abordent pas ces questions ; ni les autorités de santé qui n’ont à ce jour exprimé
aucune restriction, en particulier médico-économique.
Un refus de traitement spécifique au profit de soins de support qui serait davantage bénéfique au patient,
la juste estimation d’un pronostic à l’approche de la fin de vie, un travail d’équipe permettant d’endiguer la
tentation du énième traitement spécifique inutile, sont autant de bonnes pratiques requérant expérience,
compétence et de nombreuses heures passées avec le patient. Or, tout cela n’est en rien valorisé par les
critères d’efficacité médico-économiques aujourd’hui appliqués aux services de cancérologie, à la
différence de la multiplication des actes techniques et notamment des chimiothérapies.
3. Une évaluation d’un traitement « alternatif » en phase avancée : l’étude ONCOMEO
Sur la base du constat de la difficulté de prise en charge des patients en phase avancée, ayant épuisé tous
les standards de traitement, notre équipe a fait le choix du développement précoce de nouveaux agents
anticancéreux, dans le cadre d’une plateforme d’essais de phase 1 labellisée par l’INCa (www.pols-
phase1.eu).
Pour les patients non incluables dans ces essais de nouveaux médicaments, nous avons mis en place, en
partenariat avec le laboratoire Boiron, une étude exploratoire de l’effet d’un candidat médicament
homéopathique, Ruta Graveolens. L’intérêt était tout à la fois scientifique (évaluer l’effet thérapeutique) et
sociologique (évaluer dans quelle mesure la demande thérapeutique des patients pouvait être satisfaite
dans ce cadre). L’objectif principal de l’étude était la survie sans dégradation de la qualité de vie.
Trente patients ont été inclus en situation monocentrique, en 18 mois. Les résultats de cette étude sont en
cours d’analyse et seront présentés lors de la réunion.
243
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2008 Sep;16(9):1049-57.
20-Koedoot CG, Oort FJ, de Haan RJ, Bakker PJ, de Graeff A, de Haes JC. The content and amount of
information given by medical oncologists when telling patients with advanced cancer what their treatment
options are palliative chemotherapy and watchful-waiting. Eur J Cancer 2004 Jan;40(2):225-35.
21-Hagerty RG, Butow PN, Ellis PM, Dimitry S, Tattersall MH. Communicating prognosis in cancer care: a
systematic review of the literature. Ann Oncol 2005 Jul;16(7):1005-53).
22-Cortes J, Shaughnessy J, Loesch D, Blum JL, Vahdat LT, Petrakova K, Chollet P, Manikas A, Diéras V,
Delozier T, Vladimirov V, Cardoso F, Koh H, Bougnoux P, Dutcus C E, Seegobin S, Mir D, Meneses N,
Wanders J, Twelves C, on behalf of the EMBRACE (Eisai Metastatic Breast Cancer Study Assessing
Physician’s choice versus E7389) investigators. Eribulin monotherapy versus treatment of physician’s
choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE) : a phase 3 open-label randomised study
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23-Ariès P. Essais sur l’histoire de la mort en Occident. Seuil, Paris, 1975.
24-Chvetzoff G. Enjeux éthiques des décisions d’arrêt des chimiothérapies. Thèse d’Université, Paris V,
2010.
245
Figure 1 : Survie globale des patientes incluses dans l’étude EMBRACE (22).
246
SPECIFICITES DES SOINS ONCOLOGIQUES DE SUPPORT EN SITUATION
METASTATIQUE : ASPECTS CLINIQUES ET ORGANISATIONNELS.
Auteur
Dr Mario Di Palma,
Département Ambulatoire, Institut Gustave Roussy – Villejuif
247
Si les femmes souffrant d’un cancer du sein métastatique sont rarement guérissables de leur maladie, il est
possible, grâce aux différents traitements disponibles, en particulier la chimiothérapie et les traitements
hormonaux, d’accroître leur survie et d’améliorer leur qualité de vie.
Le cancer du sein métastatique correspond bien à une situation palliative, c'est-à-dire selon la circulaire de
la DHOS : « la phase durant laquelle les objectifs des soins et des traitements sont la prise en compte de la
qualité de vie et, chaque fois que possible, la durée de vie, si l’obtention d’une réponse tumorale est
encore possible malgré l’impossibilité d’une guérison ». Autrement dit, même si la guérison est en règle
impossible, il est licite et éthique de proposer à ces patientes des traitements spécifiques de leur maladie. Il
ne faut donc pas confondre phase palliative et phase terminale : la phase terminale étant la phase au cours
de laquelle « le décès est inévitable et proche, l’objectif des soins et des traitements est alors uniquement
centré sur la qualité de vie ».
Effectivement, la survie des patientes souffrant d’un cancer du sein métastatique peut parfois se compter
en années et, en réalité, tout est possible entre la patiente qui va souffrir d’une forme très agressive,
polymétastatique d’emblée et la patiente qui souffre de métastases osseuses exclusives d’un cancer
hormono-sensible.
Cette incertitude quant au pronostic et à l’espérance de vie des patientes concernées est un élément
fondamental à considérer dans la prise en charge de ces patientes. Il convient alors, à chaque fois que l’on
est tenté de proposer une nouvelle ligne thérapeutique, de se poser la question des objectifs du traitement
et du prix que la patiente va payer en termes d’effets secondaires et d’inconvénients (par exemple des
séjours itératifs à l’hôpital) par rapport aux bénéfices escomptés.
Les soins de support qui ont été définis comme « l’ensemble des soins et soutiens nécessaires aux
personnes malades tout au long de la maladie, conjointement aux traitements oncologiques spécifiques
lorsqu’il y en a » ont toute leur place pour des patientes souffrant d’un cancer du sein métastatique.
Les soins de support, on le rappelle, comprennent les médicaments de support, c'est-à-dire les traitements
anti-émétiques, les facteurs de croissance, les traitements à visée osseuse (en particulier les
biphosphonates), les traitements des douleurs, l’onco-psychologie, la kinésithérapie, la rééducation
fonctionnelle, le soutien social, le soutien nutritionnel et bien sûr les soins palliatifs.
Si les soins du support concernent l’ensemble des patients souffrant d’un cancer quel que soit le stade de la
maladie, ils sont d’autant plus importants chez les patients en situation palliative pour lesquels le maintien
de la qualité de vie, le contrôle des symptômes est un objectif prioritaire, encore plus qu’en situation
adjuvante.
Les soins de support font partie intégrante de la prise en charge oncologique d’une patiente souffrant d’un
cancer du sein métastatique, l’objectif étant d’améliorer les symptômes éventuellement liés à la maladie
elle-même (douleurs des métastases osseuses, dyspnée en cas d’atteinte pleuro-pulmonaire, etc…) mais
aussi tous les effets secondaires liés aux traitements oncologiques. L’association systématique des soins
spécifiques et des soins de support permet d’améliorer l’index thérapeutique et donc de mieux répondre
aux besoins des patientes.
Ces soins de support pourront être administrés à l’initiative de l’oncologue, ce qui est souvent le cas en
particulier pour les médicaments de support, mais également en faisant appel aux divers spécialistes
concernés. Pour cela, il conviendra de réaliser une analyse la plus précise possible de la situation et surtout
d’associer la patiente et son entourage à la réflexion quant aux objectifs des traitements proposés, ce qui,
en fait, permet à la patiente de faire état de ses difficultés et d’avoir l’accès aux équipes spécialisées, par
exemple dans le traitement de la douleur ou pour un soutien psychologique.
A un certain moment de la prise en charge, si les symptômes deviennent plus importants et/ou lorsque leur
nombre fait que les interventions en soins de support se multiplient, on pourra se poser la question, si on
248
en a la ressource, de proposer à la patiente une prise en charge conjointe avec une équipe mobile de soins
palliatif et cela même si l’on continue à utiliser des traitements spécifiques de la maladie, chimiothérapie
par exemple. L’intérêt de cette prise en charge anticipée conjointe est d’essayer de faciliter l’arrêt des
traitements spécifiques, de préparer cet arrêt avec la patiente et son entourage, mais aussi avec l’équipe
qui éventuellement sera amenée à prendre le relais en phase terminale et permettre ainsi que cette étape
soit vécue de façon un peu moins violente. Cela pourrait aussi peut-être éviter en quelque sorte « la
chimiothérapie de trop » c'est-à-dire la poursuite d’un traitement spécifique dont les effets secondaires et
les inconvénients pour la patiente seraient supérieurs aux bénéfices avérés.
L’étude de Temel publiée récemment dans le New England Journal of Medicine et concernant les patients
souffrant d’un cancer du poumon métastatique soutient cette démarche en montrant que la prise en
charge conjointe anticipée par une équipe de soins palliatifs et l’équipe oncologique, non seulement
améliore la qualité de vie des patients mais en plus améliore leur survie.
L’identification des objectifs des traitements, le partage de ces objectifs avec la patiente, l’évaluation et la
prise en compte des besoins en soins de support permet de sélectionner les patients pour lesquels une
prise en charge conjointe anticipée avec une équipe mobile de soins palliatifs pourrait avoir un intérêt.
Les progrès continus réalisés dans la mise au point de nouveaux traitements des cancers du sein
métastatiques, permettent de proposer sans cesse de nouvelles perspectives thérapeutiques aux patientes.
Ceci rend encore plus nécessaire l’intégration des soins de support dans la prise en charge globale de ces
patientes.
249
L’ANNONCE D’UNE RECHUTE D’UN CANCER DU SEIN : LE PONT DE VUE
DU PSYCHIATRE
Auteur
M.Reich
Equipe de psycho-oncologie. Centre Oscar Lambret, 3, rue Frédéric
Combemale, F-59020 Lille, France
« Les médecins ont l’épouvantable privilège de trouver les mots pour nommer la
perte de leurs semblables » (Hervé Hamon in : Nos médecins, ed Seuil 1994)
250
Abstract
Cancer relapse disclosure even more than initial breast cancer announcement is a traumatic experience for
patients and physicians. Moment feared by any patient, sometimes anticipated since the beginning of the
initial diagnosis, justifies the oncologist tact, availability, listening, support and empathy. All the
recommendations "knowing how to be" in order "to know how to say" require a consequent time of
consultation estimated between 45mn and 60mn. To adapt itself to the personality of the patient, often
already known since the first-line treatment, to legitimize its emotional distress, to give explanations on the
new therapeutic strategy proposed, reinsurance on the possibility to control the symptoms in case of a
symptomatic relapse will guaranty compliance to the project of care and will prevent psychopathological
disorders occurrence.
Keywords: relapse, recurrence, breast cancer, cancer disclosure, bad news
Résumé
L’annonce d’une rechute plus encore que l’annonce initiale d’un cancer du sein, est une épreuve
traumatisante pour les patientes et pour les médecins. Instant redouté par tout malade, parfois anticipé
depuis le début du diagnostic initial, il justifie de la part de l’oncologue tact, disponibilité, écoute, soutien et
empathie. Toutes les recommandations de « savoir être » afin de « savoir dire » nécessitent un temps de
consultation suffisamment conséquent estimé entre 45mn à 1h. S’adapter à la personnalité de la patiente,
souvent déjà connue depuis le traitement de première ligne, légitimer sa détresse émotionnelle, fournir
des explications sur la nouvelle stratégie thérapeutique proposée, rassurer sur la possibilité d’un contrôle
des symptômes en cas de rechute symptomatique, seront le garant d’une bonne adhésion au projet de
soins et d’une prévention de la survenue de troubles psychopathologiques.
Mots clés : rechute, récidive, cancer du sein, annonce, mauvaise nouvelle
Introduction
L’annonce d’une rechute d’un cancer du sein est un événement très différent de l’annonce initiale de cette
pathologie. Pour ces patientes, c’est un retour de la maladie et donc l’histoire de leur cancer qui continue.
La résurgence de ce « mauvais souvenir » dont elles pensaient s’être débarrassées, va les contraindre à
devoir faire le deuil d’un équilibre fragile qui avait pu être retrouvé au niveau physique, familial et parfois
socioprofessionnel. De plus, cette récidive va, chez ces patientes, durablement modifier tant leur
trajectoire de vie que leur parcours de soins avec une prise en charge programmée sur le moyen ou long
terme 14. Elle représente aussi une charge émotionnelle écrasante pour les patientes, questionnant leur
capacité à recevoir et entendre la ou les informations négatives sur leur santé. Il en est de même pour le
médecin annonceur, qui dans ce processus d’annonce, voit sa compétence technique et relationnelle mise
à l’épreuve. Il y a d’ailleurs souvent un déplacement de l’anxiété du praticien (« comment dois-je annoncer
cela sans trop la traumatiser ? ») vers la patiente (« que va-t-il me dire et comment vais-je m’en sortir après
cela ? ») 19. C’est donc bien d’un acte de langage dont il est question.
Dans cet article, nous voudrions préciser l’aspect contextuel, symbolique et temporel de l’annonce d’une
rechute de cancer du sein, ses répercussions psychologiques avec la mise en place de mécanismes de
défense et de stratégies d’adaptation et les facteurs de risque de possible décompensation psychiatrique.
Nous proposerons quelques pistes de réflexion sur la manière de gérer la crise de confiance et d’atténuer
l’impact traumatique qui en découlent chez ces patientes. Nous détaillerons plus particulièrement
l’annonce d’une rechute métastatique, révélation fortement chargée sur le plan émotionnel et symbolique.
251
Quelles annonces ?
Trois situations bien spécifiques d’annonce peuvent être distinguées : la récidive locale d’un cancer du sein,
la contro-latéralisation et la rechute métastatique. Les modalités de révélation pouvant être de plusieurs
ordres :
Chez une patiente asymptomatique :
- une augmentation isolée du marqueur tumoral CA 15-3, en sachant qu’il est souvent déconseillé
d’effectuer ce dosage chez une patiente asymptomatique
- des anomalies révélées lors de la mammographie de contrôle au cours d’une consultation de surveillance
annuelle, et la récidive locale du sein traité sera confirmée lors de la biopsie,
- des anomalies suspectes au niveau du sein controlatéral dépistées par la mammographie et la récidive
controlatérale sera confirmée lors de la biopsie.
Ces deux dernières situations étant différentes d’une situation métastatique.
Chez une patiente symptomatique :
- l’existence de douleurs locales au niveau du sein traité motivant la réalisation d’une mammographie puis
de biopsies, en sachant qu’il s’agit d’une situation rare, la douleur mammaire est très rarement le signe
d’une récidive locale.
- une symptomatologie physique telle que la présence de douleurs osseuses ou de dyspnée, un état
anormal de fatigue ou d’anorexie et dont les explorations complémentaires viendront confirmer la rechute
symptomatique métastatique ce qui traduira pour la patiente l’entrée dans la chronicité de sa maladie et le
fait qu’elle ne guérira pas.
Quelle symbolique dans le processus d’annonce de rechute?
L’annonce d’une mauvaise nouvelle est symbolique en ce qu’elle constitue un acte de langage, de
reconnaissance et de nomination d’une maladie voire de son pronostic. En cas de rechute, elle réintroduit
le sujet dans le cadre de la pathologie et va donc à nouveau modifier radicalement sa réalité physique et
temporelle. Intrinsèquement, cette annonce constitue un acte contre nature apportant du non-sens à la vie
des patientes. Inscrite dans l’instant et dans la continuité d’une rencontre entre un médecin et une
patiente, l’énonciation d’une mauvaise nouvelle doit pouvoir se traduire par une réciprocité de l’échange
(« colloque singulier ») et se poursuivre par un accompagnement de la personne, considérée comme sujet
en soins et non pas objet de soins. Ainsi, toute annonce de mauvaise nouvelle doit être entendue comme
l’amorçage d’un acte thérapeutique en soi 20. Ceci n’est pas forcément intégré chez les confrères
radiologues qui restent très souvent les premiers annonceurs et qui ne sont pas dans une situation facile
2. Toutefois, avec le développement du dispositif d’annonce, une prise de conscience de l’importance des
phénomènes d’annonce est en train de s’opérer 1.Les enjeux symboliques de cette annonce concernent
tant le malade receveur que le médecin annonceur.
a) Pour la patiente
Il s’agit de pouvoir se représenter sa propre mort et d’être confrontée à sa finitude ou à une perspective de
perte ce qui constitue le « primum movens » du traumatisme psychique originel. L’inconscient ne peut se
représenter sa propre mort nous rappelle Freud. Pouvoir entendre et vivre cette vérité d’une vie qui peut
en être durablement modifiée, n’est pas chose aisée.
252
b) Pour le médecin
Il s’agit de dire une vérité iatrogénique avec toute la souffrance que cela implique, qu’elle passe par le canal
d’une communication verbale ou non verbale (mimiques, gestuelles). C’est aussi pour le praticien la
capacité à se représenter la mort de l’autre et entendre la représentation de la mort de l’autre, tout en
gérant sa propre culpabilité (exemple : peur d’entraîner des réactions émotionnelles incontrôlables chez la
patiente). La situation singulière de l’acte d’énonciation d’une mauvaise nouvelle, met en scène le soignant
qu’on est, le sujet qu’on est avec notre propre histoire et notre propre inconscient et le futur malade que
l’on pourrait devenir.
La question des temporalités de l’annonce
La récidive d’un cancer du sein implique la dimension de la chronicité de la maladie cancéreuse qui va
questionner de manière centrale la place des patientes et leur rapport au temps dans leurs expériences,
leurs attitudes adoptées et les vécus manifestés 14. L’annonce d’une récidive constitue une « rupture
dans la rupture biographique » de ces femmes, en induisant chez elles une nouvelle temporalité ce qui
modifie leur rapport au temps 14. Celles-ci étant amenées à repenser la façon de penser et de se situer
dans la maladie avec pour corollaire une modification des représentations et des vécus du cancer 14.
Chaque annonce diagnostique comprend plusieurs temps et se décompose en plusieurs séquences
d’annonce. Si la temporalité de la maladie s’inscrit en termes de chronologie physiologique du patient (âge
de découverte, début de la symptomatologie) et histopathologique (stade d’évolution), le médecin ne peut
faire l’abstraction d’une temporalité « psychique » lors du processus d’annonce. Or le moment où la
maladie va être apprise par la patiente va déterminer la façon dont elle sera perçue et vécue
ultérieurement 16.
A la temporalité physique assimilée à un temps d’action (énonciation de la rechute, mise en place des
traitements) associée à une temporalité « matérielle » constituée par la durée de la consultation
éminemment variable selon le temps que le praticien pourra accorder au malade, va faire écho une
temporalité psychique qui ne va pas se dérouler sur le même tempo. Au moment de l’annonce, la
temporalité psychique va débuter par un temps de sidération de l’esprit, avec obturation voire anesthésie
de la pensée. Ceci se traduit par le paradoxe suivant : alors que la patiente aurait besoin de tout entendre
et comprendre pour adhérer au traitement, signer un éventuel consentement dit « éclairé » en cas de
proposition d’inclusion dans un essai clinique, l’état de sidération dans laquelle elle se trouve, fera qu’elle
n’entendra plus rien de ce qui sera dit durant le premier quart d’heure qui suivra la révélation de la
rechute. Vient ensuite un temps d’assimilation et d’intégration du discours médical avec la nécessité de
pouvoir se représenter ce qui vient d’être dit et d’en prendre la pleine mesure. Il sera suivi par un temps dit
d’adaptation ou d’ajustement avec la nécessité de s’adapter au diagnostic et aux prochaines échéances
thérapeutiques. Viendra ensuite le temps du deuil avec la difficulté de devoir effectuer un travail de deuil
par rapport à l’état antérieur et aux remaniements qui vont à nouveau se produire au niveau personnel,
familial et professionnel 19.
Quelles répercussions psychologiques de cette annonce ?
Quelque soit le contexte de découverte, l’annonce d’une rechute ou d’une récidive reste pour les patientes
et leur entourage, une épreuve plus difficile à vivre que l’annonce du diagnostic initial de cancer 9,
entraînant souvent une réactivation du traumatisme de l’annonce initiale 4,16. La peur de la récidive et
de la mort reste très ancrée dans le vécu des patientes surtout lors des phases de rémission voire de
guérison. Une étude de Mehnert et al 8 retrouve parmi 1023 patientes en rémission de leur cancer du
sein, une crainte de la récidive chez 24 % d’entre elles et 37% sont confrontées à des pensées intrusives en
rapport avec la maladie. Lors de cette annonce vécue comme une « douche écossaise », les patientes
peuvent voir leurs mécanismes de défense (ex : déni, clivage, banalisation, minimisation, annulation,
déplacement, identification, projection…) qui avaient permis auparavant l’adaptation aux phases
253
antérieures, soudainement s’effondrer et les exposer ainsi à toutes sortes de réactions
psychopathologiques plus ou moins intenses 16. Réalisant brutalement la gravité potentielle de leur
situation médicale, elles peuvent voir leurs perspectives d’avenir s’assombrir (« je ne connaitrais jamais
mes petits enfants ») et être sidérées par le spectre d’une possible mort prochaine qu’elles auront
tendance à anticiper et projeter, parfois de manière irrationnelle (« je suis condamné », je ne m’en sortirais
jamais »). A cet instant, l’angoisse de mort peut être exacerbée et s’accompagner du démarrage d’un deuil
anticipé face aux pertes prochaines. Cette perspective peut donc générer un état de sidération,
d’incrédulité voire d’effroi avec ultérieurement la présence de pensées intrusives et l’instauration de
conduites d’évitement 4. Des insomnies, des ruminations et des difficultés de concentration peuvent
émerger et rendre difficile la réalisation des activités quotidiennes.
La difficulté pour ces patientes est la nécessité de devoir se confronter à nouveau à la maladie, et de
pouvoir réinvestir les nouvelles propositions thérapeutiques, ce qui passe par la nécessité de faire le deuil
de leur état antérieur de stabilisation.
Durant cette phase d’annonce de la rechute, les patientes voient émerger divers sentiments tous plus
perturbants sur le plan émotionnel : tristesse, désespoir, désarroi, impuissance, dépendance, fatalisme,
vulnérabilité, aliénation. Cette détresse émotionnelle est majorée par la perspective de traitements
qu’elles ont soit déjà connus ou au contraire qu’elles redoutaient d’avoir à s’y confronter. La manifestation
d’un cortège d’autres sentiments est possible, allant de la colère, de l’injustice (« je n’ai pas mérité cela »)
de l’incompréhension (« ce n’est pas vrai »), de la révolte, de l’échec, de la perte d’espoir (« je ne vais pas
m’en sortir ») voire de la culpabilité (« pourtant j’ai bien suivi tous les traitements correctement, qu’ai-je
fait pour que cela ne marche pas ? »). L’ébranlement de la confiance accordée au corps médical, véritable
« crise de confiance » est manifeste et peut générer des réactions de rejet, de déni avec répression des
affects, de fuite voire d’un recours exclusif aux médecines alternatives. Ces réactions seront à la mesure
des sentiments de profonde désillusion et d’insatisfaction que ces patientes vont éprouver par rapport aux
choix thérapeutiques initiaux qui se seront révélés comme inefficients.
Une recherche de sens et d’explication causaliste face à l’incompréhensible est classique et permet aux
patientes d’essayer de retrouver une maîtrise sur ce qu’elles sont en train de vivre 16. Ceci peut
s’associer à des interrogations existentielles sur la mort et le sens accordé à la vie. Parfois, on peut observer
certaines réactions paradoxales telles qu’un soulagement faisant suite à la peur de la récidive (syndrome de
Damoclès caractérisé par la crainte permanente de la récidive du cancer assimilée à une épée suspendue
au dessus-de la tête des patientes). Certaines études 7,21 retrouveraient une relation entre le niveau de
détresse émotionnelle exprimée lors de l’annonce de la rechute d’un cancer et le degré d’anticipation de
cette rechute et le fait de donner du sens à ce qui arrive. Ainsi, les patientes surprises par la découverte
fortuite et soudaine de cette rechute et donc qui ne s’y attendaient pas, vont présenter un niveau élevé de
détresse émotionnelle. Inversement, les patientes qui rapportent n’avoir jamais cru à la guérison de leur
cancer, même après une rémission d’un an, apparaissent moins éprouvées par la nouvelle 21. Si la
première annonce de récidive est accompagnée par une intense déception, les suivantes sont parfois
vécues avec acceptation, résignation et fatalisme voire prostration et ne présentent plus le même impact
traumatique. Parfois, les réactions psychopathologiques seront différées par rapport au temps de
l’annonce et se manifesteront lors de la confrontation aux effets secondaires de la chimiothérapie, en
particulier l’alopécie si la patiente n’y a jamais été confrontée auparavant. Chez certaines patientes, les
réactions ne seront pas sous tendues par le catastrophisme. Au contraire, l’annonce permettra l’obtention
d’un soulagement en mettant un terme à une période d’incertitude douloureuse. Parfois même, le
praticien sera surpris de voire sa patiente accepter un pronostic péjoratif, car elle se focalisera plus sur le
temps de vie obtenu jusqu’alors 16.
Sur un plan psychologique, pour ces patientes, ces diverses modalités de découverte d’une rechute sont
tout autant porteuses d’anxiété et de détresse psychologique. Les consultations de surveillance sont
souvent anxiogènes pour ces patientes, qui appréhendent soit consciemment ou inconsciemment, d’être à
254
nouveau confrontées à l’annonce de mauvaises nouvelles 6. Lors de l’annonce de la rechute, l’anxiété
légitime des patientes pourra se transformer en un tableau psychiatrique plus préoccupant tel qu’un
épisode dépressif majeur, un syndrome de stress post traumatique, un trouble de l’adaptation ou un
trouble anxieux généralisé 10,11, d’autant plus si elles sont asymptomatiques. En effet, dans ce cas de
figure, les patientes ne peuvent s’appuyer sur un symptôme physique qui pourrait cognitivement les aider à
envisager l’éventualité d’une rechute et intégrer la possibilité d’une réactivation du cancer. L’annonce de la
rechute effectuée par le médecin, signifiant alors pour la patiente que l’on a trouvé la cause de ses
symptômes, et qu’un traitement spécifique pourra lui être proposé afin de la soulager. La reprise d’un
traitement par chimiothérapie peut donc parfois être mieux acceptée, car la patiente va entretenir l’espoir
que celui-ci soit rapidement efficace.
Parfois, le dosage régulier du marqueur tumoral pourra engendrer des conduites obsessionnelles, faites de
recherche de maîtrise et de contrôle permanent, de notifications des chiffres avec parfois visualisation sous
forme d’un graphique des courbes de suivi. Ce comportement va alimenter des attitudes d’anxiété
anticipatoire dans l’attente du résultat du prochain dosage. Certaines patientes peuvent ainsi accorder une
importance extrême quasi magique au dosage de leur marqueur tumoral 6. Une augmentation des taux
du marqueur, pouvant parfois générer un sentiment de panique amenant les patientes à consulter plus
précocement, au risque de se voir signifier la rechute alors même qu’elles restent encore
asymptomatiques.
A l’angoisse et au choc traumatique d’avoir à « encaisser » l’annonce de la rechute, vont venir se surajouter
pour ces femmes, l’angoisse de devoir l’annoncer à leur tour à l’entourage familial et la difficulté de dire ou
taire ces informations aux enfants.
C’est le classique phénomène d’annonce en cascade 18.
Mécanismes de défense
Face au traumatisme psychique induit par l’annonce d’une rechute, les mécanismes de défense servent
d’abord à protéger la patiente; s’ils sont adaptatifs, ils doivent autant que possible être respectés.
Processus inconscients, ces mécanismes défensifs sont tributaires du vécu émotionnel des patientes mais
ne sont pas figés dans le temps. Il s’agit de notions dynamiques, qui vont suivre les évolutions psychiques
des patientes dans le temps, obligeant ainsi le médecin à se positionner lui aussi dans le temps. Face à
l’annonce de la rechute, outre les mécanismes de défense instaurés inconsciemment par les patientes,
celles-ci pourront mettre en place des mécanismes d’adaptation en tant que processus d’ajustement
parfaitement conscient, destinés à s’adapter à une situation donnée. Ils sont sous tendus par les
perspectives de confrontation à la mort prochaine, à des symptômes physiques invalidants, à la
dépendance et aux pertes et deuils engendrés par l’évolution de la maladie 5.
Classiquement, ces stratégies d’ajustement face à l’adversité dite stratégies de « coping » (de l’anglais « to
cope » que l’on peut traduire par « faire face à ») peuvent schématiquement être classées selon deux
finalités 17 :
-
un « coping » centré sur l’émotion avec la mise en place de stratégies permettant de réguler les
réponses émotionnelles et de diminuer ainsi la tension et la détresse émotionnelle générées
par le contexte d’annonce.
-
un « coping » centré sur le problème avec la mise en place de stratégies afin de gérer ou
modifier le ou les problèmes responsables de la détresse émotionnelle.
Ainsi, certaines stratégies d’ajustement pourront être relevées chez les patientes et viendront impacter
positivement ou négativement leur adaptation.
255
Les stratégies d’adaptation positive seront caractérisées par la présence d’un esprit combatif associé à un
positivisme, une agressivité, la recherche d’informations et de soutien social et la confrontation et
l’expression des sentiments.
A l’opposé, les stratégies d’adaptation négative se traduiront par un manque de combativité et de passivité,
une tendance au fatalisme et à la résignation, un sentiment permanent de désespoir, des attitudes de fuite
et d’évitement et une propension à la répression des affects et des émotions.
Facteurs de risque de décompensation psychopathologique lors des situations d’annonce de
rechute
La récidive constitue un moment clé à risque de décompensation sur le plan psychique pour les patientes
qui y sont confrontées. Ainsi, l’annonce d’une première récidive tumorale de cancer du sein peut entraîner
chez les patientes des réactions psychopathologiques telles qu’une dépression réactionnelle ou un trouble
de l’adaptation. Ces deux entités pourront pérenniser un état de détresse psychologique, grevant la qualité
de vie de ces patientes et dont la prévalence est estimée dans certaines études jusqu’à 42% 10. Les
troubles psychiatriques (dépression, dysthymie, trouble panique, stress post traumatique, anxiété
généralisée, troubles de l’adaptation) au sein de cette population spécifique de femmes confrontées à la
récidive de leur cancer du sein, étant chiffrés à 22 % dans une autre étude 11.
D’autres études ont cherché à mettre en évidence des facteurs prédisposant à un risque de mauvaise
adaptation en cas d’annonce de première récidive tumorale. Ainsi des facteurs tels que le jeune âge, un
stade OMS élevé ou un index de Karnofsky bas, la présence de douleurs au moment de la récidive et des
antécédents d’épisode dépressif majeur seraient prédictifs d’une mauvaise adaptation à l’annonce de la
rechute 12. De même, la présence d’un sentiment persistant de désespoir au moment et jusqu’à quatre
mois après l’annonce, associée à un isolement affectif (absence de partenaire) seraient prédictifs de la
survenue de troubles dépressifs 3.
Comment gérer la crise de confiance induite par l’annonce de la rechute ?
L’annonce d’une rechute entraîne inévitablement chez une patiente une crise de confiance interférant dans
la relation médecin/malade. Ce d’autant que de multiples idées préconçues sur les difficultés émotionnelles
présentées par les patientes au moment de l’annonce peuvent compliquer la communication
interindividuelle 5.
L’énonciation de la rechute place le médecin annonceur dans une position de double contrainte : informer
sans pour autant faire perdre tout espoir. Cela sera d’autant plus complexe que la situation médicale
s’avère critique ou de mauvais pronostic. Le praticien doit aussi faire face à la possible remise en question
par la patiente de ses compétences et des options thérapeutiques choisies précédemment. Il devra pouvoir
fournir de nouveaux arguments afin de réussir à persuader la patiente d’accepter et de réinvestir un
nouveau protocole thérapeutique. A un stade métastatique du cancer, les priorités thérapeutiques de
l’oncologue vont changer puisqu’il ne s’agit plus d’envisager la guérison mais le contrôle de l’évolutivité de
la maladie ou du moins le ralentissement de la progression tumorale. Il importe de faire passer le message
suivant aux patientes qu’elles ne seront pas abandonnées et que le « combat continue ». La récidive doit
être considérée s’il s’agit d’un premier épisode comme « un incident de parcours », aussi déstabilisant
puisse-t-il être pour les patientes, auquel il convient d’apporter une solution. Toutefois, le médecin
confronté à des incertitudes sur l’efficacité thérapeutique, surtout s’il s’agit de mettre en place une énième
ligne de chimiothérapie, doit tenir un discours de sincérité vis-à-vis de ses patientes, sans minimiser le
risque ou la gravité de la situation, mais en essayant de préserver « le moral » des patientes. En situation
de rechute tumorale, la demande de soins thérapeutiques des patientes est aussi une demande de sincérité
relationnelle, ce qui est tout à fait différent d’une vérité pronostique statistique assenée parfois
violemment. Reconnaissons qu’il est parfois bien difficile pour le médecin de respecter obligatoirement cet
engagement 19. Les « guidelines » modernes de techniques de communication en oncologie mettent
l’accent autant sur la manière d’énoncer la mauvaise nouvelle, que sur le respect des attentes des
256
patientes concernant leur désir à être informées, et leurs préférences à être impliquées dans le processus
décisionnel 13.
Comment atténuer l’impact psychologique de l’annonce d’une récidive de cancer du sein ?
La manière dont la rechute de la maladie va être apprise par la patiente, va déterminer la façon dont elle
sera perçue et vécue ultérieurement, avec des traumatismes qui seront ravivés lors de chaque récidive ou
toute nouvelle situation d’annonce 20.
De même, le vécu émotionnel des patientes va dépendre en grande partie du rappel mnésique de
l’annonce princeps et la façon dont a été annoncée et énoncée la première mauvaise nouvelle, celle du
diagnostic initial de cancer du sein. Les relations instaurées lors de la prise en charge initiale avec les
équipes pluridisciplinaires (oncologues, équipe des soins de support) vont être déterminantes dans le vécu
de la récidive. Plus les liens relationnels entre les patientes et les équipes soignantes auront été intenses
voire pour certaines d’entre elles très fusionnelles, plus le contrat moral de non abandon et de poursuite de
l’accompagnement tant sur le plan physique que psychologique prendra toute son importance et sa
légitimité. A la perte de confiance suscitée par l’annonce de la rechute, doit succéder de la part des équipes
tout un système de stratégies tant sur le plan de la mise en route des traitements somatiques que sur un
plan communicationnel, afin de récréer un climat de sécurité chez ces patientes. « Il n’y a pas d’annonce
sans larmes ni souffrance » rappelait un éminent oncologue de l’institut Gustave Roussy, le Pr Thomas
Tursz. Néanmoins, le médecin pourra suivre les recommandations suivantes afin d’atténuer autant que
faire ce peut le traumatisme de cette annonce. Le choix des mots employés par l’oncologue est primordial.
Quels mots peuvent être entendus et compris par la patiente ? Que sait-elle déjà de sa situation médicale
avant l’annonce ? Le choix des termes utilisés doit être progressif pour s’adapter au rythme de
compréhension de la patiente et de son entourage, tout en prenant garde aux termes ambigus, souvent
plus générateurs de confusion que protecteurs. Tel un médicament qui pris à trop faible dose serait
inefficace ou pris à trop forte dose serait toxique, la quantité d’informations à donner sera fonction des
besoins de la patiente (ni trop peu, ni trop) pour pouvoir supporter ce qui est en train de lui être dit, et de
pouvoir, malgré le pouvoir mortifère des mots, continuer à se maintenir dans une pulsion de vie. Les
représentations des patientes face à la maladie cancer en général et plus particulièrement face à leur
propre cancer, leurs projections et identifications générées par cette annonce, seront importantes à faire
préciser. De même, le praticien devra être au clair avec ses propres représentations face au discours tenu
devant la patiente, surtout en cas de mauvais pronostic. Il convient de rappeler cette évidence qui parfois
est oubliée : ce que le médecin s’imagine face à une situation médicale donnée, n’est pas forcément corrélé
à ce que la patiente s’imagine de sa propre situation médicale. De même, ce que le médecin va dire n’est
pas forcément entendu par la malade et réciproquement.
Le décalage induit peut ainsi faire le lit de malentendus (« mal ou non-entendus »), de quiproquos et in fine
d’incompréhensions entre le médecin et sa patiente.
Une étude ancienne de Ptacek et coll 15 avait exploré les attentes des patients confrontés à l’annonce
d’une mauvaise nouvelle en oncologie. Il en ressortait que les patients attachaient beaucoup d’importance
au confort du local, à la disponibilité du médecin, à son empathie, à la progressivité dans la délivrance des
informations, à la prise en compte de leur personnalité et de leur émotivité.
C’est pourquoi, l’annonce de cette mauvaise nouvelle devra tenir compte des spécificités de la patiente :
257
a) Sur un plan médical
- L’âge de la patiente : jeune ou âgée,
- La durée écoulée entre l’annonce de la rechute et l’annonce diagnostique de la tumeur primitive:
quelques mois ou plusieurs années,
- Le stade de la maladie : récidive localisée ou rechute métastatique,
- L’aspect asymptomatique ou symptomatique de la patiente,
- Le choix des thérapeutiques proposées : chirurgie totale, chimiothérapie première ou nouvelle ligne de
chimiothérapie alors même que la patiente commençait à récupérer et reprendre progressivement le cours
de sa vie,
- L’importance effets secondaires attendus des traitements proposés.
b) Sur un plan psychosocial :
- Les traits de personnalité de la patiente : hystérique, narcissique, obsessionnelle, paranoïaque,
- Les antécédents psychopathologiques : troubles de l’humeur, troubles anxieux, troubles des conduites,
addictions,
- Le contexte socio-affectif : isolement, soutien important, difficultés conjugales,
- Les répercussions sur l’environnement familial et professionnel,
- Les deuils récents familiaux ou de collègues de travail ou connaissances amicales notamment par cancer
du sein,
- Le retentissement du vécu émotionnel sur les capacités cognitives et donc d’intégration de l’information,
- La médiatisation de ce type de cancer.
Annonce d’une rechute métastatique
L’annonce d’une rechute métastatique d’un cancer du sein se fera lors d’une consultation qui sera longue
(45mn à 1h) d’où l’importance de l’organisation de cette consultation. Le choix du lieu, du moment de la
consultation pour ne pas être dérangé mais aussi pour ne pas être fatigué, du nombre de participants
(patiente seule ou accompagnée, médecin seul ou en binôme avec soit un étudiant ou une infirmière) sont
autant de paramètres capitaux. Ce d’autant, que cette consultation sera souvent associée à une forte
charge émotionnelle chez le patient et une tension nerveuse chez le médecin. L’importance de l’attitude du
praticien, de la communication non verbale (gestuelle, mimiques) et de l’empathie affichée seront
déterminantes dans la conduite de l’entretien d’annonce.
Si les représentations de la maladie sont extrêmement variables aussi bien de la part du médecin que de la
patiente, il est intéressant de noter que l’annonce de métastases implique la confrontation de deux
représentations radicalement différentes de la maladie.
Pour le médecin, il s’agit d’inscrire la maladie dans une chronicité avec une évolution chiffrée en fonction
du pronostic sur plusieurs mois ou années. C’est aussi la possibilité d’offrir à la patiente différentes
alternatives thérapeutiques (exemple: plusieurs lignes de chimiothérapie suivie ou non d’une radiothérapie
et/ou d’hormonothérapie) qui fait que sa représentation de la situation médicale ne sera pas forcément
excessivement péjorative à court et à moyen terme. La gravité pouvant être extrêmement variable selon
258
les cas, et d’un point de vue pronostique, une métastase osseuse unique dix ans après la fin des
traitements ne peut être comparée à une évolution hépatique diffuse juste à la fin de la chimio adjuvante.
Pour la malade, l’annonce de métastases va au contraire générer une représentation très péjorative à court
terme de sa maladie avec l’idée d’une mort rapide, accompagnée de grandes souffrances. En raison de la
symbolique hautement mortifère de l’annonce de métastases, des filtres cognitifs et émotionnels vont
venir freiner la rétention d’informations et limiter leur transmission avec parfois des répercussions quant à
la prise de décision et l’adhésion aux thérapeutiques proposées.
L’objectif du médecin sera donc d’élaborer une construction d’une représentation commune supportable
pour la patiente pour qu’elle puisse s’adapter par la suite. Pour ce faire, le spécialiste pourra adopter les
stratégies de communication suivantes :
-
refaire l’historique de la maladie depuis l’annonce diagnostique initiale jusqu’à la révélation des
métastases. Il pourra s’aider d’images, de dessins, de métaphores,
-
respecter le rythme de la patiente et les silences,
-
proposer un mouchoir et un verre d’eau en cas de débordement émotionnel (pleurs),
-
parfois, possibilité de se rapprocher physiquement en prenant la main de la patiente,
-
décoder le sens des divers termes utilisés souvent anxiogènes voire traumatiques (métastases,
envahissement, ect..) afin de s’ajuster à la représentation de la patiente,
-
lui rappeler la difficulté à entendre ce qui vient de lui être dit en légitimant ses émotions et ses
peurs,
-
lui proposer une autre consultation dans un laps de temps court (une semaine environ), afin de
refaire le point et de s’assurer du feedback et de la rétention mnésique des informations
données lors de la consultation précédente.
Conclusion
L’annonce d’un diagnostic de rechute d’un cancer du sein et parfois celle d’un pronostic péjoratif
représente un exercice médical complexe et pas toujours aisé au quotidien. Cette démarche médicale
particulière et singulière, redoutée à la fois par la malade et parfois par le praticien, ne peut être réduite à
un simple acte technique de communication informationnelle. Celui-ci serait scientifiquement reconnu et
dont les modalités reposeraient sur des recommandations sous tendues par des protocoles d’annonce et
dont les règles seraient dictées ou imposées par le législateur. Le médecin ne peut dissocier l’acte
d’annonce de l’attention portée à la souffrance du malade et du respect de ses attentes 20. L’annonce
quelque puisse être la gravité de son contenu, doit être considérée par le médecin comme un authentique
acte de soins.
Déclaration de conflit d’intérêt : l’auteur déclare ne pas avoir de conflit d’intérêt.
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260
LE POINT DE VUE DE L’INFIRMIERE SPECIALISEE SUR L’ANNONCE DE LA
RECHUTE.
Auteur
Frédérique MARIN
Infirmière de Coordination, Centre Antoine Lacassagne, 06189 NICE
261
Le Plan cancer I en 2003 a marqué une étape dans la restructuration de l’offre de soins, notamment au
travers de la mesure 40. Elle permet aux patients de bénéficier de meilleures conditions d’annonce du
diagnostic de leur maladie.
Depuis 2004, le Centre Antoine-Lacassagne de Nice a mis en place des consultations infirmières, qui
prévoient des temps de discussion et d’explication sur la maladie et les traitements proposés, afin
d’apporter aux patients une information adaptée à leur prise en charge thérapeutique.
En fonction des besoins repérés, l’infirmière dans sa fonction de coordination et de relais a la possibilité
d’orienter le patient vers une équipe pluridisciplinaire au sein du D.I.S.S.P.O : le Département
Interdisciplinaire des Soins de Support pour les Patients en Oncologie.
Ce département dans notre établissement regroupe des médecins et infirmières algologues au sein du
service mobile des soins palliatifs, un psychiatre ,des psychologues, des assistantes sociales, des
diététiciennes, des infirmières de dermographie (tatouage), une socio- esthéticienne, des
kinésithérapeutes, une sophrologue, un service dédié à la nutrition et les infirmières d’annonce.
Il est important de rappeler que la notion de récidive de cancer a toujours été présente dans la mesure 40 :
« tout patient atteint de cancer doit pouvoir bénéficier, au début de sa maladie et/ou en cas de récidive
d’un dispositif d’annonce organisé ».
C’est pourquoi en tant qu’infirmière dédiée à l’annonce au Centre Antoine-Lacassagne, j’ai vécu de
nombreuses expériences au travers des consultations effectuées depuis 6 années. Quelle que soit la
dimension fonctionnelle ou relationnelle, je suis amenée dans une relation de partage et de soutien du
patient qui m’est confié et qui se confie à moi.
J’accompagne également le patient dans sa capacité à faire face à la maladie, dés lors qu’il a en main les
éléments de compréhension qui lui permettront d’être mieux armé pour mener à nouveau son combat
contre la maladie.
Pourtant, à mon avis, il existe différentes « annonces » de récidive.
La notion de précocité de la récidive va impliquer des stratégies de relation d’aide souvent très
douloureuses pour le patient, et également pour le soignant.
Le moment de l’annonce est souvent celui de l’espoir, un espoir réaliste et d’une incitation à agir à travers
une communication qui aide le patient à canaliser son angoisse.
Lors d’une récidive de cancer qui intervient quelques mois après la fin des traitements, les patients ne sont
pas prêts à repartir dans un projet thérapeutique, et la confiance accordée aux soignants est fissurée,
dégradée. « Tout ça pour rien !».
Le rôle de l’infirmière doit être d’identifier à nouveau les besoins physiques et psychiques, d’associer la
famille, de cerner les craintes afin de pouvoir créer ce pont entre l’annonce et les Soins Palliatifs et
d’orienter le patient et ses proches vers les Soins de Support.
Pour les patients, la notion de récidive reste toujours un élément d’angoisse qui apparait dés l’annonce
d’un diagnostic de cancer, et qui influencera leurs choix de vie.
262
Avant chaque contrôle, avant chaque visite auprès de leur oncologue, les patients expriment cette crainte
constante de voir réapparaitre leur cancer, et ne se sentent jamais guéris.
Grâce aux avancées de la Recherche médicale, des thérapies ciblées, des spécificités des Soins Palliatifs, la
rechute n’est plus vécue comme synonyme de « mort », et a fait naître de nouveaux comportements chez
les soignants.
Il est important de rester prudents, de ne pas donner de faux espoirs, et également de continuer à
accompagner le patient en conservant sa qualité de vie dans ce nouveau challenge contre la maladie.
263
DEFINITION ET STRATEGIE PRATIQUE EN MATIERE DE DOULEURS
REBELLES
Auteur
Sylvie Rostaing-Rigattieri
Responsable du Centre d’Evaluation et Traitement de la douleur (CETD),
Hôpital Saint-Antoine, 184 rue du Faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris
264
I
Généralités
Malgré les progrès réalisés ces dernières années, la douleur du cancer reste fréquente. Elle est présente
chez plus de 50% des malades cancéreux (toutes pathologies confondues), plus précisément : chez 20 à
30% des malades dès la phase précoce et chez 80 à 90% en phase terminale. Environ 70 à 80% des douleurs
sont liées à la tumeur primitive ou aux métastases, 10 à 20% aux traitements (douleurs iatrogènes) et 2 à
10% sont en rapport avec une affection intercurrente.
Dans l’étude de Breivik réalisée en 2009 sur 5084 patients adultes atteints de cancer (1), 56% d’entre eux
avaient une douleur modérée à sévère, et pour 573 patients tirés au sort, 41% recevaient un traitement
opioïde fort, 69% mentionnaient un retentissement de la douleur du cancer sur leur qualité de vie et 50%
d’entre eux avaient le sentiment que la qualité de vie n’était pas une priorité pour les professionnels de
santé.
Les douleurs du cancer sont donc parfois difficiles à soulager malgré des associations médicamenteuses
multiples : opioïdes forts, surtout pour la composante nociceptive, médicaments spécifiques des douleurs
neuropathiques (antidépresseurs tricycliques, antiépileptiques, voire antidépresseurs mixtes), antiinflammatoires stéroïdiens ou non stéroïdiens, co-antalgiques ….
Elles peuvent parfois devenir incontrôlables avec un retentissement majeur sur la qualité de vie et le moral
du patient, aboutissant à ce que les anglo-saxons nomment « total pain ».
L’autre difficulté rencontrée concerne les effets indésirables occasionnés par les traitements antalgiques et
co-antalgiques qui limitent souvent l’augmentation des doses et donc le soulagement des patients.
Le cancer du sein polymétastatique peut être à l’origine de douleurs souvent intenses, de localisations
variables en rapport, soit avec la tumeur primitive, soit avec les localisations secondaires (somatiques ou
viscérales), soit avec les traitements spécifiques du cancer.
Les accès douloureux nociceptifs liés aux métastases osseuses, fréquentes dans le cancer du sein en
situation métastatique, sont parfois difficiles à soulager de manière satisfaisante, en termes de qualité de
vie. Les douleurs, liées à des métastases osseuses rachidiennes, peuvent être de mécanisme
physiopathogénique mixte (nociceptif et neuropathique), nécessitant un traitement associant plusieurs
médicaments à visée antalgique, de maniement parfois délicat. La composante nociceptive est liée à une
stimulation des nocicepteurs périphériques osseux ; la composante neuropathique est souvent en rapport
avec un envahissement, une compression ou une infiltration tumorale des structures nerveuses
avoisinantes (compression radiculaire ou médullaire), notamment dans les épidurites métastatiques ou les
méningites carcinomateuses.
II
Recommandations de prise en charge des douleurs du cancer
Les recommandations actuelles, en matière de traitement des douleurs cancéreuses, sont basées sur une
approche thérapeutique globale multidimensionnelle et sur une utilisation adéquate des traitements
antalgiques disponibles telle que préconisée dans « les Standards, Options et Recommandations (SOR) de
2002 (2, 3), pour les traitements antalgiques médicamenteux des douleurs cancéreuses par excès de
nociception chez l'adulte » : choix adapté d’antalgiques, ajustement des posologies, association de
plusieurs classes médicamenteuses et utilisation de psychotropes spécifiques des douleurs neuropathiques.
Ces recommandations sont en cours d’actualisation (commercialisation de nouvelles molécules antalgiques,
comme le fentanyl transmuqueux d’action rapide, le ziconotide intrathécal, nouvelles procédures en cours
de validation, notamment en matière de rotation d’opioïdes ou en situation de douleurs rebelles)
Selon les Standards-Options-Recommandations de 2003 sur l’évaluation de la douleur chez l’adulte et
l’enfant atteints d’un cancer (4), un traitement efficace se définit par une douleur cancéreuse de fond
absente ou d’intensité faible, un respect du sommeil, moins de 4 accès douloureux par jour, une efficacité
265
des traitements des accès douloureux, supérieure à 50 %, le maintien des activités habituelles et des effets
indésirables des traitements, mineurs ou absents.
Pour mémoire, le traitement de la douleur cancéreuse nociceptive repose sur le traitement étiologique du
cancer d’une part, et sur le traitement symptomatique antalgique d’autre part, qui comprend les 3 paliers
antalgiques de l’OMS. Face à une douleur d’origine cancéreuse, il est recommandé : de privilégier les voies
d’administration non invasives (voies orale et transdermique) afin de préserver l’autonomie du malade, de
donner des antalgiques à horaires réguliers pour le traitement de la douleur de fond et d’adapter la
prescription aux besoins individuels du patient (titration, interdoses). L’association d’antalgiques de mode
d’action différent, ou de palier différent, est recommandé (notamment paliers 1 et 3), pour obtenir un effet
synergique, voire une potentialisation (avec éventuellement épargne morphinique). Les co-antalgiques (tels
les bisphosphonates, les corticoïdes, les anxiolytiques, les antidépresseurs …) peuvent aussi être associés
dans certaines situations, pour accroître l’efficacité des antalgiques.
En cancérologie, si la composante neuropathique des douleurs mixtes peut répondre au départ à
l’augmentation des doses d’opioïdes forts, il est néanmoins recommandé d’associer les médicaments
spécifiques des douleurs neuropathiques, c’est-à dire les médicaments de la classe des antiépileptiques
(gabapentine/Neurontin® ou prégabaline/Lyrica®) ou de la classe des antidépresseurs tricycliques
(Amitryptiline/Laroxyl®, Clomipramine/Anafranil®, Imipramine/Tofranil®), pour optimiser l’efficacité
antalgique, d’autant que la réponse aux opioïdes forts est aléatoire.
En cas de douleur cancéreuse instable ou difficile à soulager, il conviendra de réaliser, en premier lieu, une
évaluation approfondie des caractéristiques douloureuses, en recherchant notamment une composante
douloureuse neuropathique, sous-estimée ou nouvellement apparue ; il faudra également vérifier si le
traitement en cours est adapté et prescrit à posologies adéquates, conformément aux recommandations
en vigueur, et refaire un bilan étiologique d’extension de la maladie cancéreuse, en cas de modification
récente et/ou rapide de la symptomatologie douloureuse. Il faudra aussi s’assurer que les effets
indésirables observés (nausées, vomissements, somnolence …) sont bien liés au traitement opioïde en
cours, en éliminant les autres étiologies potentielles (hypertension intracrânienne, occlusion digestive
maligne, hypercalcémie, insuffisance rénale etc.).
III
Définitions
« On parle de « douleurs cancéreuses rebelles ou réfractaires » lorsque les traitements spécifiques du
cancer n’améliorent pas la symptomatologie douloureuse et que les traitements symptomatiques
conventionnels de la douleur du cancer ne permettent pas un soulagement satisfaisant et durable de la
douleur, ou occasionnent des effets indésirables intolérables et/ou incontrôlables » (Sylvie Rostaing).
Ainsi, malgré le respect des Recommandations disponibles, et notamment l’ajustement des antalgiques
disponibles par voie orale ou transdermique, 10 à 15% des patients douloureux cancéreux ne seront pas
soulagés de façon satisfaisante ou bien ressentiront des effets indésirables sévères limitant l’augmentation
des doses d’opioïdes. Pour Meuser et coll. Dans une étude de 2001 (5), l’incidence des douleurs
cancéreuses rebelles est de 14% sur 573 patients cancéreux adultes.
Si pour bon nombre de cliniciens, la fréquence de ces douleurs rebelles aurait tendance à diminuer depuis
quelques années, en raison de la grande diversité des opioïdes disponibles, et du fait d’une meilleure
connaissance du traitement de la douleur et de la multiplicité des possibilités thérapeutiques (nouveaux
traitements médicamenteux à visée carcinologique, thérapeutiques radiologiques interventionnelles
innovantes …), aucune étude épidémiologique récente n’a permis de vérifier scientifiquement cette
donnée.
266
IV
Conduite à tenir devant une douleur cancéreuse qui devient instable ou difficile à
soulager
Les pathologies cancéreuses évoluées entraînent parfois des douleurs très intenses dont le soulagement est
problématique par voie orale ou transdermique. Face à cette problématique, on a habituellement recours,
dans un premier temps, à l’utilisation des opioïdes par voie parentérale (notamment aux pompes d’antalgie
auto-contrôlée / pompes PCA) ou à la rotation d’opioïdes.
1. L’antalgie autocontrôlée par le patient (PCA)
L’antalgie autocontrôlée par le patient (ou PCA : Patient Controlled Analgesia) est une technique qui permet
au malade de s’auto-administrer à l’aide d’une pompe programmable des doses prédéterminées
d’antalgique par voie parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée). Morphine et oxycodone sont les
antalgiques le plus souvent utilisés. Les modalités d’administration se font selon une programmation
prédéterminée par le médecin prescripteur grâce à un système informatisé. L’autonomie de la pompe est
fonction de la consommation de morphine. Le traitement, souvent initié en milieu hospitalier pour
l’adaptation des doses, peut se poursuivre ensuite à domicile.
Selon « les Recommandations pour l’indication et l’utilisation de la PCA à l’hôpital et à domicile pour
l’administration de morphine chez le patient atteint de cancer et douloureux, en soins palliatifs », élaborées
par le Groupe de travail de la SFAP (6), les principales indications de la PCA chez le patient atteint de cancer
et douloureux sont les suivants : accès douloureux paroxystiques fréquents, difficultés à poursuivre un
traitement morphinique oral ou transdermique, la voie d'administration devenant impossible ou inadaptée
(dysphagie, vomissements, occlusion digestive …), voie transdermique difficile ou contre-indiquée (nombre
importants de patchs, fièvre …), effets indésirables ou douleurs non contrôlés après différents traitements
opioïdes per os ou transdermiques. Les principales contre-indications seront le refus de la technique par le
patient ou sa famille, le manque de coopération du patient ou ses difficultés de compréhension, les
troubles des fonctions supérieures et l’absence de formation préalable du personnel médical et
paramédical.
2. La rotation des opioïdes
La rotation des opioïdes se définit par le changement d’un opioïde par un autre. L’indication principale de la
rotation des opioïdes est la survenue d’effets indésirables incontrôlables (somnolence, troubles des
fonctions cognitives, hallucinations, myoclonies, nausées …), malgré un traitement symptomatique
adéquat. L’autre indication de la rotation (plus rare) est la survenue d’un phénomène de résistance aux
opioïdes, défini par une absence d’efficacité de l’opioïde associée à une absence d’effets indésirables,
malgré une augmentation massive et rapide des doses de l’opioïde.
267
Il est possible de réaliser une rotation des opioïdes entre tous les agonistes purs : morphine, oxycodone,
fentanyl, hydromorphone, sufentanil. Pour réaliser une rotation, il n’existe pas de critères de choix validés
permettant de privilégier l’ordre ou le choix des opioïdes en dehors des précautions d’emploi et contreindications de chacun (recommandation, accord d’experts - SOR 2002 (2, 3). La rotation doit tenir compte
des doses équiantalgiques, mais il est toujours conseillé de privilégier la sécurité à la rapidité d’action en
prenant la valeur la plus faible des coefficients de conversion ou des rapports d’équiantalgie.
V
Conduite à tenir devant une douleur cancéreuse qualifiée de « rebelle »
Si la douleur devient véritablement « rebelle » malgré l’utilisation des stratégies précédemment décrites,
on aura recours à des alternatives thérapeutiques, qui seront évoquées succinctement ci-dessous.
Des Recommandations de Bonne Pratique (RBP) sur les douleurs rebelles en situation palliative avancée,
sont disponibles sur le site de l’AFSSAPS depuis juin 2010 (travail d’un groupe d’experts (7).
En cas de douleurs rebelles confirmées, il est fortement recommandé de faire appel à des équipes
spécialisées dans le traitement de la douleur, au sein de Structures identifiées. Un travail de concertation
pluridisciplinaire et pluriprofessionnelle doit se mettre en place autour du patient, permettant d’adopter
une attitude thérapeutique multidimensionnelle et consensuelle, entre algologues, oncologues,
radiothérapeutes, médecins généralistes et autres spécialistes.
Seront prises en compte toutes les dimensions du syndrome douloureux chronique, à savoir, les
dimensions physiologique, psychologique, socio-familiale et spirituelle, dans le respect des règles éthiques :
écoute attentive, information éclairée, respect des souhaits et désirs du patient.
Si plusieurs équipes spécialisées s’intéressent aujourd’hui aux douleurs cancéreuses rebelles, il n’existe
pour l’instant en France aucun consensus, ni algorithme thérapeutique décisionnel qui soit validé.
A. Les alternatives thérapeutiques non invasives
1. La Kétamine
L’intérêt porté ces dernières années à la kétamine tient à sa capacité de blocage des récepteurs N-MethylD-Aspartate (NMDA), à l’origine de ses propriétés antalgiques à des doses sub-anesthésiques, par blocage
de la sensibilisation centrale. La kétamine est le plus efficace et le plus puissant des antagonistes NMDA
disponibles. On retrouve dans la littérature, entre 1990 et 2009, une quarantaine d’articles évoquant l’effet
analgésique de la kétamine à faibles doses (infra-anesthésiques) dans la douleur cancéreuse (8). Dans ces
études, bon nombre de douleurs rebelles ont une étiopathogénie mixte (nociceptive et neuropathique), et
il s’agit généralement de maladies cancéreuses évoluées, à un stade palliatif avancé. L’analyse de la
littérature montre que la kétamine (par voies intraveineuse, sous-cutanée, orale ou intrathécale) entraîne
une diminution de plus de 50% de l’intensité douloureuse dans la plupart des études, chez plus de 50% de
patients. Dans certaines études, l’efficacité de la kétamine est évoquée de façon indirecte, par une
diminution significative de la consommation morphinique. La kétamine, même utilisée à faibles doses, n'est
pas totalement dénuée d'effets indésirables, notamment psychodysleptiques. Certains effets indésirables,
dose-dépendants, seraient dus aux propriétés anticholinergiques de la kétamine. L’une des voies de
recherche actuelle repose sur les bénéfices de son association avec les opioïdes, dans un but d’épargne
morphinique, de moindres effets indésirables et de meilleure efficacité antalgique. L’effet de
potentialisation opioïde fort-antagoniste NMDA s’expliquerait par un effet « antihyperalgésique » de la
kétamine qui contrebalancerait l’hyperalgésie liée aux opioïdes et bien décrite à ce jour (9).
268
2.
La méthadone
La méthadone est un opioïde fort (agoniste des récepteurs mu et delta) qui est aussi un antagoniste à basse
affinité des récepteurs NMDA ; il est réservé en France au traitement de substitution des addictions aux
opioïdes, et n’a pas encore l’AMM comme médicament antalgique. La méthadone a été proposée dans les
douleurs cancéreuses à composante neuropathique qui répondent mal aux autres opioïdes forts. Dans une
revue bibliographique de Terpening de 2007 (10), les auteurs concluent à un intérêt certain de la
méthadone comme agent antalgique, mais insistent sur le fait que la méthadone ne doit pas être utilisée en
première intention. Son utilisation est « délicate » en raison d’une grande variabilité interindividuelle de sa
demi-vie plasmatique et du ratio équiantalgique entre méthadone et les autres opioïdes agonistes.
L’utilisation de la méthadone doit donc être initiée par des cliniciens expérimentés (7).
B. Les alternatives thérapeutiques invasives
En cas de douleurs rebelles ou réfractaires, la place des techniques invasives n’est pas clairement définie.
C’est l’expérience des équipes spécialisées dans la prise en charge de la douleur et la mise en place de
réunions de concertation pluridisciplinaire inter-hospitalières et inter-établissements, qui permettent de
cerner au mieux les indications.
Les indications de ces thérapeutiques invasives, posées par des équipes spécialisées, dotées du plateau
technique adéquat, doivent être envisagées suffisamment tôt pour éviter des indications en phase avancée
de cancer chez un malade épuisé. « Un travail en réseau impliquant médecine de ville, structures de
cancérologie et structures de lutte contre la douleur chronique rebelle est une nécessité. » (SOR 2002).
1.
L’administration d’opioides par voie centrale
Chez les patients souffrant de douleurs métastatiques rebelles abdominales ou pelviennes, l’administration
d’opioïdes par voie spinale ou périmédullaire (péridurale ou intrathécale), associés dans bon nombre de
cas à des anesthésiques locaux, peut être une alternative thérapeutique. La voie d’administration
intrathécale permet aussi d’utiliser une nouvelle molécule, antalgique non opioïde, le ziconotide (Prialt®),
qui sera associé aux autres molécules (Cf. chapitre ci-dessous).
L’efficacité antalgique par voie centrale a été démontrée depuis plus de 20 ans, dans de nombreuses
études, rétrospectives pour la plupart (environ 3000 patients cancéreux pour la voie périmédullaire), et
dans quelques études prospectives, contrôlées randomisées, celles de Smith en 2002 et 2005 (11, 12).
L’efficacité antalgique et les effets indésirables de l’administration intrathécale de morphine, par le biais
d’une pompe implantable, y est comparée à une prise en charge conventionnelle optimisée de la douleur
cancéreuse : l’analgésie périmédullaire se révèle plus efficace et mieux tolérée, avec une réduction
significative des effets indésirables à 4 semaines (fatigue et sédation) dans le groupe implanté, et une
amélioration de la survie à 6 mois.
Ballantyne, dans sa revue de la littérature en 2005 (13), conclut à un soulagement de la douleur, excellent
pour 72% par voie péridurale et pour 62% par voie intrathécale.
Les 3 voies centrales (intrathécale, péridurale, intracérébroventriculaire) ont l’AMM pour les douleurs
chroniques cancéreuses, mais la voie intrathécale est à privilégier ; elle est en effet préférée à la voie
péridurale, pour un traitement supérieur à 2 mois, car l’obstruction du cathéter est moins fréquente, la
durée d’action plus longue et la diffusion plus étendue. La voie péridurale est indiquée sur des courtes
périodes : elle a en effet l’inconvénient de produire une analgésie segmentaire, et il existe un risque
potentiel de déplacement du cathéter ou de réaction fibreuse, associés à des douleurs fréquentes à
l’injection. La voie intracérébroventriculaire est exceptionnelle. L’analgésie intrathécale est réalisée par un
cathéter intrathécal relié soit à une chambre sous-cutanée, sur laquelle est branché un dispositif de
perfusion externe, soit à une pompe implantable (pompe mécanique manuelle ou pompe électronique),
mise en place chirurgicalement au niveau de la paroi abdominale.
269
L’antalgie par voie périmédullaire doit être initiée par une équipe hospitalière. Après stabilisation, la
poursuite du traitement à domicile est possible, dans le cadre d’un partenariat avec le médecin traitant et
l’infirmière de ville, informés par le médecin hospitalier qui continue à assurer le suivi du malade (7).
Ainsi, l’apparition de douleurs cancéreuses réfractaires à de fortes doses d’opioïdes par voie injectable, et
nécessitant une escalade des doses responsable d’effets indésirables incontrôlables, doit conduire à
s’interroger précocement sur la voie périmédullaire, après avis spécialisé des structures spécialisées dans la
prise en charge de la douleur. Dans tous les cas, il faudra tenir compte de l’avis du patient, après
information éclairée sur les avantages et inconvénients de la technique. Si de nombreux travaux
rétrospectifs ont démontré l’efficacité antalgique de ces techniques, la place de ces techniques invasives
n’est pas encore clairement définie ; il n’existe toujours pas de consensus ni d’arbre décisionnel. Ce qui est
certain, c’est que l’on observe un regain d’intérêt pour la voie d’administration intrathécale depuis 2 ans,
grâce à la commercialisation récente d’un nouveau médicament, le ziconotide, qui semble bouleverser
progressivement la place de la voie intrathécale dans l’arsenal thérapeutique. Des études scientifiques sont
en cours et devraient permettre de clarifier le schéma décisionnel dans les années à venir.
2.
L’administration intrathécale de ziconotide (Prialt®)
Le ziconotide est un analogue synthétique d'un ω-conopeptide, le MVIIA, présent dans le venin d'un
escargot marin, le Conus magus. Il s'agit d'un antagoniste des canaux calciques de type N (CCN).
« Les CCN régulent la libération des neurotransmetteurs dans des populations neuronales spécifiques
responsables du traitement de la douleur au niveau rachidien. En se liant à ces canaux calciques, le
ziconotide inhibe le courant calcique voltage-dépendant dans les terminaisons afférentes nociceptives
primaires des couches superficielles de la corne postérieure de la moelle épinière, ce qui inhibe la libération
des neurotransmetteurs à ce niveau (y compris la substance P) et donc la signalisation rachidienne de la
douleur » (Cf. RCP du produit).
Le ziconotide a été mis sur le marché en France par les Laboratoires EISAI. L’AMM a été obtenue le 25 août
2006 pour « le traitement des douleurs chroniques intenses, chez les patients nécessitant une analgésie
intrarachidienne et réfractaires aux autres traitements antalgiques y compris la morphine par voie
intrathécale à la posologie de l’AMM, et sur la liste des spécialités pharmaceutiques facturables en sus des
prestations d’hospitalisation ». Il a le statut de médicament orphelin. C’est un Produit réservé à l'utilisation
intrathécale par pompe à micro-débit externe ou pompe implantable. Le prix du ziconotide est publié au
Journal Officiel du 21 janvier 2009. L’implantation des pompes Medtronic Synchromed II est remboursée
dans le traitement des douleurs intenses réfractaires (en plus du traitement de la spasticité), pour la
première implantation et son remplacement (parution de cet avis au Journal Officiel du 6 mars 2009).
En 2011, Denis Dupoiron et coll. (14) présentent dans la revue Douleurs, les résultats « d’une étude menée
dans trois centres français de lutte contre le cancer : 97 patients ont bénéficié d’une pharmacothérapie
intrathécale à visée antalgique, délivrée grâce à une pompe implantée, pour un total de 11 981 jours de
traitement. Dans la population étudiée (douleurs cancéreuses instables malgré un traitement oral bien
conduit, sélection rigoureuse des patients), le traitement par voie intrathécale a permis un soulagement
moyen de plus de 50 % de l’intensité douloureuse sur l’échelle numérique (E.N.) … Du fait de la mise en
place de procédures spécifiques, notamment en termes d’asepsie (gestes techniques d’implantation et
remplissage de la pompe), les complications sont restées moins fréquentes que dans la littérature
internationale. Cette étude démontre l’intérêt (en termes d’efficacité et sécurité) de recourir à une
pharmacothérapie antalgique intrathécale délivrée par pompe implantée chez des patients cancéreux
sélectionnés. »
270
3.
Les autres procédures techniques et les techniques neurochirurgicales
Les autres procédures techniques (alcoolisation ou phénolisation cœliaque, alcoolisation intercostale,
analgésie loco-régionale cervicale etc.) et les techniques neurochirurgicales à visée antalgique, ayant une
place limitée dans les douleurs rebelles du cancer du sein en situation métastatique, elles ne seront pas
abordées dans cet article.
En conclusion
Malgré les Recommandations disponibles en matière de traitement de la douleur cancéreuse, la diffusion
d’un savoir faire pratique, et une approche globale pluridisciplinaire, environ 10% à 15% des patients
cancéreux présenteront, en cours d’évolution, des douleurs dites « rebelles » ou « réfractaires », c’est-àdire mal soulagées par le traitement en cours, ou au prix d’effets indésirables, intolérables et
incontrôlables.
Il existe des alternatives thérapeutiques innovantes intéressantes, évoquées dans cet article, mais des
études scientifiques ultérieures seront nécessaires pour déterminer leur place respective au sein de
l’arsenal thérapeutique, et établir un consensus ou un algorithme décisionnel validé. En l’absence de
consensus, la connaissance approfondie des bénéfices et risques de chacune de ces techniques, associée à
une bonne connaissance du malade et à une évaluation rigoureuse, doit permettre de proposer la solution
thérapeutique la mieux adaptée.
Ces thérapeutiques étant d’indication encore peu fréquente, il est recommandé de faire appel à des
équipes spécialisées dans le traitement de la douleur, de multiplier les réunions de concertation
pluridisciplinaire, de créer des réseaux de prise en charge, pour acquérir un « savoir faire », meilleur garant
de succès clinique, dans le respect des normes de sécurité et des recommandations disponibles en matière
de prise en charge de la douleur du cancer.
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Groupe de travail de l’AFSSAPS.
271
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2011, 12 : 140-146.
Pour en savoir plus
Aux Editions Médecine-Sciences Flammarion : Le livre de l’Interne – Médecine de la douleur et médecine palliative –
Sylvie
Rostaing-Rigattieri,
Francis
Bonnet.
–
Septembre
2009.
272
COMPLICATIONS SECONDAIRES A L’EMPLOI DES ANTIANGIOGENIQUES :
DIAGNOSTIC, PREVISION ET PRISE EN CHARGE.
Auteur
H. Simon
273
INTRODUCTION :
L’angiogénèse est un mécanisme indispensable à la croissance tumorale et à la dissémination métastatique.
Le principal vecteur de l’angiogénèse est la famille du VEGF (Vascular Endothélial Growth Factor ) :VEGF –
A, VEGF- B, VEGF – C, VEGF – D, VEGF – E, Placental growth factor. (1)
Le VEGF – A plus communément appelé VEGF qui se fixe sur les récepteurs VEGFR -1 et VEGFR-2 et
neuropiline joue un rôle essentiel au cours de l‘angiogenèse physiologique et tumorale . Il est secrété de
manière abondante par de nombreuses tumeurs hématologiques et solides. Il attire et guide le
bourgeonnement des nouveaux vaisseaux vers les régions de la tumeur privées d’oxygène.
Le Bevacizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie au VEGF – A et inhibe de ce fait sa liaison à
ses récepteurs neutralisant ainsi son activité biologique.
Cela provoque la régression de la néovascularisation, l’inhibition de la formation de néovaisseaux et la
normalisation de la vascularisation tumorale.
Mais à cause du rôle important du VEGF – A dans la fonction vasculaire et l’angiogénèse physiologique, son
inhibition par le Bevacizumab entraine un certain nombre d’effets secondaires, qui peuvent être
potentiellement graves.
Le Bevacizumab a démontré son activité dans de nombreuses tumeurs solides dont le cancer du sein et
c’est le seul anti – angiogénique qui possède actuellement une AMM dans cette indication en association
avec le Paclitaxel ou avec la Capecitabine.
La FDA vient de retirer l’indication du Bevacizumab dans les cancers du sein (décision du 18 Novembre
2011) (2), et dans son rapport insiste surtout sur les effets secondaires potentiels de cette drogue et sur un
rapport bénéfice risque défavorable : «… Après l’examen des études disponibles, il est clair que les
patientes qui reçoivent du bevacizumab pour un cancer du sein métastatique ont un risque d’effets
secondaires potentiellement mortels sans la preuve que l’utilisation de cette drogue leur apporte un
bénéfice en terme de retard à la progression tumorale qui justifie un tel risque… »
Cette décision ne s’appuie pas sur des éléments nouveaux mais fait suite à la procédure normale après
l’autorisation provisoire délivrée en février 2008.
L’Europe et la France ont conservé l’indication en association avec le Paclitaxel, pas avec le Docetaxel, et
ont autorisé l’association avec la Capecitabine, pour les patientes chez qui une chimiothérapie incluant des
taxanes ou des anthracyclines n’est pas considérée comme appropriée et à condition qu’elles n’aient pas
reçu une chimiothérapie adjuvante à base de taxanes ou d’anthracyclines dans les 12 derniers mois.
Un coup de projecteur a donc été mis ces derniers mois sur la tolérance du Bevacizumab, qui est en général
tout à fait bonne, mais qui dans un certain nombre de cas expose à des toxicités différentes de celles des
chimiothérapies classiques auquelles les cancérologues étaient jusque là habitués..
Ces effets secondaires potentiels doivent donc être prévus, diagnostiqués et pris en charge.
274
1 Principaux effets secondaires reliés à l’association Bevacizumab chimiothérapie :
Ils différent notablement en fonction du type de cancer traité.
1 1 : Toutes tumeurs confondues :
Une méta analyse (3) regroupant 13 essais randomisés et 4129 patients atteints de diverses néoplasies (
cancer colorectal 7 essais, cancer du poumon 3 essais, cancer du sein 2 essais et cancer du rein 1 essai)
donne les résultats suivants.
Effets secondaires grade 3 et 4
Geiger-Gritsch S et al. The Oncologist 2010;15:1179-1191
Dans cette méta analyse il y a dans le groupe Bevacizumab :
4 fois plus d’hypertension artérielle, d’épistaxis, d’hémorragies et de perforations
digestives.
3 fois plus d’événements hémorragiques
un risque statistiquement plus élevé de protéinurie, de leucopénie, de diarrhée et
d’asthénie.
Ce profil d’effets secondaires diffère notablement de celui que l’on retrouve chez les patientes traitées
pour un cancer du sein.
275
1 2 Cancer du sein :
121 Méta analyse de Cortes (4)
Publiée en Octobre 2011, elle regroupe 5 essais randomisés ( AVF2119g, E2100, RIBBON-1,
RIBBON-2, AVADO) et 3784 patientes.
Elle retrouve (annexe 1) :
Une augmentation significative des toxicités de grade ≥ 3 pour l’hypertension artérielle, la
protéinurie, les événements hémorragiques et l’insuffisance cardiaque.
L’absence de différence statistiquement significative pou les accidents thrombo- emboliques
artériels ou veineux, les neutropénies fébriles, les perforations gastro-intestinales et les décès
toxiques.
122 Analyse poolée des 3 essais en première ligne métastatique (2)
Préparée par Genetech elle a été reprise dans l’argumentaire de la FDA.
Si tous les effets secondaires de grade ≥ 3 sont plus nombreux dans le groupe avec Avastin ce sont
essentiellement l’hypertension artérielle, la protéinurie, la neutropénie fébrile, les accidents
thromboemboliques artériels, les hémorragies les troubles de la cicatrisation qui augmentent nettement.
Par ailleurs certains effets comme les perforations gastro-intestinales sont extrêmement rares.
Enfin il n’y a pas d’augmentation des thromboses veineuses.
A ces effets « classiques » il faut rajouter la mention qui a été faite en octobre 2011 par la FDA, d’une
possibilité de dysfonction ovarienne et d’un risque accru d’ostéonécrose de la mâchoire en association ou
pas avec les bisphosphonates.
276
2 HYPERTENSION ARTERIELLE
L’hypertension artérielle (HTA) est l’effet secondaire de grade ≥3 le plus fréquemment observé au cours
d’un traitement par bevacizumab : 9,7 % pour Cortes, p =0 ,001 (4) et 9 % pour l’analyse poolée (2) :
Elle peut survenir à n’importe quel moment du traitement mais apparaît le plus souvent lors des premières
semaines de traitement. (6)
Elle est dose dépendante.(6)
2.1 Mécanisme :
Le mécanisme physio pathologique de l’HTA est incomplètement élucidé mais il est généralement admis
qu’il est lié à la raréfaction vasculaire et l’inhibition de la production de monoxyde d’azote (NO) par les
vaisseaux entraînant ainsi une augmentation des résistances vasculaires et donc une HTA (5)
Inhibiteurs du VEGF
Rarefaction
vasculaire
Inhibition de la
production de NO
des résistances vasculaires
systémiques
HYPERTENSION
277
2.2 Prise en charge : (6, 7)
2.2.1 Conduite à tenir avant l’administration de Bevacizumab
•
Mesure de la pression artérielle en ambulatoire
Par le médecin traitant : valeur usuelle < 140/90 mmhg
ou en auto- mesure : règle des 3 : valeur usuelle < 135/85 mmhg
Règle des 3 :
3 mesures consécutives, le matin : entre le lever et le petit déjeuner, à quelques
minutes d’intervalle,
- 3 mesures consécutives, le soir: entre le dîner et le coucher, à quelques minutes
d’intervalle,
- 3 jours de la semaine en période d’activité habituelle
Attention : ne pas éliminer de mesures, même si celles-ci paraissent aberrantes et faire la
moyenne des chiffres retrouvés
-
Toute HTA pré – existante doit aussi être réévaluée
•
En cas de PA élevée un traitement anti hypertenseur doit être prescrit (ou modifié), si possible
avant l’instauration du Bevacizumab mais sans pour autant le retarder
•
Il n’y a pas lieu d’administrer un anti HTA oral ou IV juste avant la perfusion de Bevacizumab même
si la PA mesurée à cette occasion est élevée…
•
La seule contre indication à l’administration du Bevacizumab est l’urgence hypertensive qui est
exceptionnelle.
*Urgences hypertensives (adaptées de ESC/ESH 2007)
278
2.2.2 Conduite à tenir pendant l’administration de Bevacizumab (6,7,8)
•
Contrôle systématique de la pression artérielle (PA) en cours de traitement, une semaine, deux
semaines, un mois après le début du traitement puis si tout va bien une fois par mois
PA
SURVEILLANCE
CONDUITE A TENIR
PA normale ou HTA
contrôlée
PA 1 fois par mois
Pas de modification de la prescription de
Bevacizumab
PA non contrôlée*
chez une patiente
asymptomatique
PA 1 fois par mois ou plus
fréquent tant que la PA
n’est pas contrôlée
Traitement hypertenseur :
- si PA modérément
monothérapie
élevée
:
- si HTA sévère : Bithérapie d’emblée
Pas de modification de la prescription
de Bevacizumab
PA non contrôlée*
chez une patiente
symptomatique
PA 1 fois par semaine tant
que
l’HTA
est
symptomatique
=>
Obtention
d’un
contrôle
tensionnel
INDISPENSABLE
Urgence
hypertensive
Traitement hypertenseur :
- Bithérapie d’emblée le plus souvent
- Intensification rapide du traitement
Pas de modification de la prescription
de Bevacizumab
Hospitalisation
Prise en charge de l’urgence
Arrêt du Bevacizumab
* PA non contrôlée : PA (en automesure tensionnelle) > 135 et/ou 85 mmHg
ou PA (de consultation) ≥ 140 et/ou 90 mmHg
Quelle stratégie médicamenteuse en plus des mesures hygiéno-diététiques ?
En première intention une monothérapie (sauf si HTA sévère.)
En l’absence de protéinurie :
→ On peut employer l’une des cinq classes d’anti hypertenseurs : diurétiques, inhibiteurs calciques,
bloquants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), antagonistes de l’angiotensine II ( ARA II).
→ Le choix se fera en fonction du terrain, des comorbidités, des effets secondaires et bien sur des
contre-indications.
279
→ Pour un certain nombre d’auteurs le choix en première intention et en l’absence de protéinurie d’un
diurétique thiazidique semble être une bonne option (9). Mais si on emploie des diurétiques il faut faire
attention :
au ionogramme sanguin en cas de troubles digestifs provoqués par les chimiothérapies
associées ou en cas d’emploi de médicaments comme les sels de platine qui peuvent modifier
la fonction rénale
à la calcémie qui peut être augmentée par les diurétiques thiazidiques en particulier en cas de
métastases osseuses..
→ Les inhibiteurs calciques et en particulier les dihydropyridines qui induisent une vasodilation
périphérique semblent être intéressants dans cette indication.(10). Ils peuvent être facilement
employés avec le Bevacizumab car il n’y a pas d’interaction médicamenteuse comme avec le sunitinib
ou le sorafenib.
Ils favorisent par contre la survenue d’œdèmes des membres inférieurs ce qui peut interférer avec la
surveillance d’autres effets secondaires potentiels du Bevacizumab comme les syndromes
néphrotiques ou les insuffisances cardiaques.
→Les bloquants sont une autre option en l’absence de contre indication, mais ils induisent souvent
une sensation de fatigue.
→ Enfin des interrogations subsistent sur la possibilité que les ARA II et surtout les IEC induisent une
surexpression du VEGF et de ces récepteurs dans les tissus ischémiques.
En cas de proteinurie associée
L’utilisation d’un IEC ou d’un ARA 2 est cependant préférable en première intention.
En deuxième intention, en cas de réponse tensionnelle insuffisante, il est recommandé de passer à une
bithérapie dans un délai d’au moins quatre semaines. (11)
On suivra alors les recommandations de l’HAS .
280
En pratique, les associations préférentielles suivantes sont recommandées (11) :
→ Diurétique thiazidiques et Bloquants
→ Diurétique thiazidique et IEC ou ARA II
→ Diurétique thiazidique et inhibiteur calcique
→ Bloquants et inhibiteur calcique de type dihydropyridine
→ Inhibiteur calcique et IEC ou ARA II
En troisième intention une trithérapie comportant un diurétique thiazidique peut être envisgée mais un
avis spécialisé est recommandé.
3
PROTEINURIE :
L’excrétion urinaire de plus de 0,15 g / 24h de protéines est considérée comme une protéinurie
pathologique.
C’est un effet secondaire très fréquent du Bevacizumab. Dans les cancers du sein cette incidence varie
entre 20 et 30 % (4) dont 2 à 3,5 % de grade 3. Pour Cortes comme pour l’analyse poolée elle est de 2,5 %
de grade 3 et 4 . (2,4)
La protéinurie peut survenir avec un délai variable après la mise sous traitement anti – angiogénique. Elle
est presque constamment associée à l’HTA
Elle est le plus souvent sans conséquence sur la poursuite du traitement et la fonction rénale mais ont aussi
été décrits de manière exceptionnelle des syndromes néphrotiques, des insuffisances rénales aiguës, des
glomérulopathies prolifératives, des néphrites interstitielles, des microangiopathies thrombotiques (13,14)
3.1 Mécanisme :
La protéinurie chez les patients traités par Bevacizumab est attribuée à des altérations de la barrière
endothéliale séparant le sang glomérulaire rénal de l’urine.
Au niveau du rein le VEGF est synthétisé et libéré par les podocytes périglomérulaires et active le VEGFR
des cellules endothéliales glomérulaires agissant ainsi sur la perméabilité de la barrière endothéliale. Son
inhibition entraîne des modifications majeures des fenestrations endothéliales, responsables d’une
protéinurie. (15)
281
3.2 Prise en charge (6)
3.2.1 Conduite à tenir avant l’administration de Bevacizumab
La réalisation d’une bandelette urinaire (BU) et l’estimation de la fonction rénale sont des
préalables indispensables à l’administration de Bevacizumab.
BU – Clairance calculée (eDFG)
eDFG ≥ 30mL/min et BU : 0 à 1+
eDFG < 30mL/min
eDFG ≥ 30mL/min et BU : 2+ ou 3+
Quantification de la protéinurie :
échantillon matinal (rapport protéine / créatinine urinaire (g/g)) ou
urines de 24h (en g/j)
< 1g/g (ou < 1g/j)
Administration du bevacizumab
1-3 g/g (ou 1-3 g/j)
> 3 g/g (ou > 3 g/j)
Administration du bevacizumab
sans attendre l’avis
néphrologique demandé
Avis néphrologique à obtenir
avant administration du
bevacizumab
du bevacizumab
Evaluation de la fonction rénale et de la protéinurie avant l’administration de bevacizumab d’après Halimi (6)
3.2.2 Conduite à tenir pendant l’administration de Bevacizumab (6)
•
•
•
•
•
Contrôle systématique de la protéinurie par bandelette urinaire avant chaque administration d’anti
– angiogénique et calcul du débit de filtration glomérulaire (formule du MDRD de préférence) une
fois par mois si stable, une fois par semaine. si aggravation de la fonction rénale.
En cas d’apparition d’une protéinurie instituer un traitement par IEC ou par ARAII
la conduite à tenir est ensuite la même qu’avant la première administration de bevacizumab.
Toujours se méfier de la présence d’une hématurie associée à une protéinurie, car elle est alors
souvent indicatrice de lésions glomérulaires.
En effet, ne faut pas méconnaître trois complications rares mais sévères :
282
3
complications
Définition
sévères rares
Conduite à tenir
Altération de la fonction rénale,
Microangiopathie
thrombotique
HTA sévère, hémolyse et
thrombopénie
Insuffisance
rapidement
progressive
rénale
•
Altération progressive de la
•
fonction rénale sur quelques
•
semaines
Syndrome
néphrotique
Arrêt
du
traitement
par
bevacizumab
Avis néphrologique dans les 48
heures
Reprise du traitement ultérieure
selon balance bénéfice/risque.
Protéinurie ≥ 3 g/g (ou ≥3g/24h)
et hypoalbuminémie < 30g/l
Le risque néphrotoxique doit être évalué avant le début du traitement et réévalué régulièrement :
–
Interrogatoire minutieux à la recherche de comorbidités
• Diabète, HTA, néphrectomie etc..
• Prise concomitante de médicaments néphrotoxiques
( AINS, bisphosphonates, etc…)
–
–
–
4
Recherche d’une obstruction des voies urinaires
Anomalies métaboliques : hypercalcémie, syndrome hépato – rénal
Evaluation biologique de la fonction rénale
RISQUE THROMBO EMBOLIQUE UTILISATION DES ANTICOAGULANTS ET ANTI AGREGANTS :
L’administration de bevacizumab est associée à une augmentation du risque de thrombose essentiellement
artérielle.
En ce qui concerne le risque de thrombose veineuse il est très différent en fonction du type de cancer
traité.
Dans l’un ou l’autre cas se pose le problème de l’emploi des anticoagulants et anti agrégants.
283
4.1 Thrombose arterielle.
Pour le cancer du sein ce risque semble modérément augmenté : de façon non significative
pour Cortes (4) (0,9 % versus 0, 5 % p= 0,03), + 1,3 % pour l’analyse poolée(2) (1,6 % versus 0,3
%)
la dose et la durée du traitement n’influent à priori pas sur son incidence.
Les facteurs favorisants sont ceux de la population générale : âge, diabète,
hypercholestérolémie et HTA.
Les facteurs de risque identifiés pour la survenue d’une thrombose artérielle sous bevacizumab
sont un antécédent de thrombose artérielle et un âge > à 65 ans (15)
4.1.1 Conduite à tenir avant l’administration de Bevacizumab (8)
Il faut rechercher l’existence :
d’antécédents d’événements artériels : accident vasculaire cérébral, accident ischémique
transitoire, infarctus du myocarde…
de facteurs de risque : antécédents familiaux, tabagisme, hypercholestérolémie, diabète, HTA,
faible activité physique, obésité abdominale, cardiopathie connue.
de signes fonctionnels : douleur thoracique à l’effort, dyspnée, claudication intermittente
et réaliser un ECG à la recherche d’éventuels onde q de nécrose ou troubles de la repolarisation (ondes T
négatives, sous décalage de ST)
Un antécédent de thrombose artérielle dans les 6 mois précédent contre indique l’administration de
bevacizumab, s’il est plus ancien le traitement est possible mais avec une surveillance très attentive.
4.1.2 Conduite à tenir pendant l’administration de Bevacizumab (8, 14)
En cas d’accident artériel : ARRET définitif du Bevacizumab
4.2 Thrombose veineuse
Pour le cancer du sein ce risque ne semble pas augmenté.2,5 % versus 2,6% p = 0,775 pour la méta
analyse de Cortes (4), 2,8% versus 3,8% pour l’analyse poolée (2)
284
En pratique (16, 17) :
En cas de survenue d’un événement thromboembolique veineux :
Minime (Thrombose veineuse superficielle, Thrombose distale peu étendue) :
o traitement symptomatique et poursuite du Bevacizumab.
De gravité moyenne (thrombose veineuse profonde proximale ou étendue, embolie
pulmonaire non sévère) :
o suspendre le bévacizumab pendant 2 à 3 semaines (1 cure en moyenne),
o puis le reprendre
si l’anticoagulation est efficace et stable
si pas de tumeur au contact ou envahissant un gros vaisseau scanner
si pas d’antécédents d’hémorragies ayant imposé une transfusion
sévère (menaçant le pronostic vital dont embolie pulmonaire symptomatique)
o ARRET définitif du Bevacizumab
4.3 Utilisation des anticoagulants et antiagrégants plaquettaires.
4.3.1 Bevacizumab et antiagrégants plaquettaires
Selon les résultats présentés dans une méta analyse portant sur 3 essais dans le cancer colorectal
métastatique (18), la prise d’aspirine à faible dose (<325 mg /jour) ne majore pas le risque
hémorragique sous bevacizumab et ne doit donc pas en empêcher sa prescription.
Il n’y a pas de données spécifiques sur l’utilisation du Clopidrogel avec le bevacizumab.
Les antiagrégants au long cours témoignent souvent de comorbidités artérielles qui sont un
facteur de risque de thrombose artérielle sous bevacizumab. Ces patients doivent donc être
surveillés très attentivement.
4.3.2 Bevacizumab et anticoagulants
La majorité des essais avec le bevacizumab n’ont pas inclus de patients traités avec une
anticoagulation efficace. : peu de données sont donc disponibles.
Les données de l’étude AVAIL dans le CBNPC (19) ne montrent pas d’augmentation du risque
hémorragique chez les patients traités par anticoagulation efficace et bevacizumab.
L’anticoagulation préalable d’une patiente n’est pas un obstacle à la prescription du
bevacizumab. Par mesure de précaution le bevacizumab est déconseillé en cas d’embolie
pulmonaire symptomatique dans les 6 mois précédents.
5 . INSUFFISANCE CARDIAQUE :
C’est un effet secondaire rare qui a cependant été retrouvé avec une fréquence de 1 à 2 % dans les
traitements du cancer du sein (20, 21). Cette fréquence est de 1,73 % versus 0,78 % dans l’étude de Cortes
p = 0,017 (4), et de 1,5% versus 1,2 % dans l’anlyse poolée (2). Elle est de 1, 6% versus 0,4 % p = 0,001 dans
la meta analyse de Choueri .(22)
C’est un effet quasiment inconnu dans les autres indications du bevacizumab.
Il y a vraisemblablement une relation entre la survenue de cet effet secondaire et un antécédent de
chimiothérapie par anthracyclines ou de radiothérapie de la paroi thoracique gauche. (21)
285
Prise en charge :
•
Il faut systématiquement faire une évaluation cardiologique avant traitement
échographie cardiaque souhaitable
ECG systématique
• Il n’est pas nécessaire de répéter les échographies cardiaques de manière systématique, mais en
cas d’apparition de signes cliniques mêmes mineurs comme une fatigue inexpliquée il faut redemander
un bilan cardiologique.
6. RETARD A LA CICATRISATION.
L’angiogénèse joue un rôle majeur dans le processus de cicatrisation, les anti – angiogéniques vont donc le
perturber.
La fréquence de ce retard à la cicatrisation est fonction du délai après une chirurgie. Dans le cancer du
colon des problèmes de cicatrisation sont observés dans 2 à 3 % des cas si le bevacizumab est débuté plus
de 28 jours après la chirurgie et dans 7 à 10 % des cas si le traitement est plus précoce (23)
6.1 Conduite à tenir avant l’administration de Bevacizumab :
Ne débuter le traitement
•
•
•
qu’après un délai de 28 jours après une chirurgie majeure
7 jours après la mise en place d’une CIP et non pas 48h comme souvent fait actuellement.
L’étude de l’institut Curie est tout à fait démonstrative. (24)
Et dans tous les cas de chirurgie même mineure (extraction dentaire..) attendre la
cicatrisation complète avant de débuter le traitement.
6.2 Conduite à tenir pendant l’administration de Bevacizumab (24)
•
Patient avec un problème de cicatrisation :
– Interruption du traitement jusqu’à cicatrisation complète
• Patient devant subir une chirurgie
– Interruption du traitement
• Si possible pendant 6 semaines = 2 demi - vies du bevacizumab
• Et au moins pendant 4 semaines
• En cas de chirurgie hépatique : 8 semaines
Même règle de précaution en cas de polypectomie colique ou d’extraction dentaire.
Cas particulier des extractions dentaires :
Le bevacizumab même sans bisphosphonate associé augmente le risque d’ostéonécrose de la
machoire ( 2,25 ).
Il faut donc prendre les mêmes précautions qu’en cas de traitement avec un bisphosphonate (26):
–
–
–
Bilan bucco dentaire clinique et radiologique initial avec remise en état .
Bonne hygiène bucco dentaire
Contrôles réguliers (tous les 4 mois)
286
–
–
Pas d’acte invasif
Si extraction dentaire impérative :
– attendre 28 jours après la dernière perfusion de bevacizumab
– Antibiothérapie à large spectre jusqu’à cicatrisation muqueuse
– Ne reprendre le bevacizumab qu’après contrôle de la cicatrisation muqueuse,
savoir aussi que la cicatrisation de l’os alvéolaire n’est acquise qu’au bout de 6
semaines…
7. RISQUE HEMORRAGIQUE
L’inhibition du VEGF entraîne une diminution de la capacité de multiplication des cellules endothéliales
après un traumatisme et provoque leur dysfonction avec des anomalies de la paroi interne des vaisseaux.
Cela a pour conséquence de favoriser les saignements qui sont très fréquents pour les grades 1 et 2 ( 20 à
40 %) (2,4), et exceptionnels pour les grades 3 ( 0,4 à 2 %) (2 ,4 ,17)
Par ailleurs les agents antiangiogéniques ont été impliqués dans le développement d’une nouvelle entité
sémiologique : « la rhinite atrophique » dont la symptomatologie associe rhinite et épistaxis. Au cours de
celle-ci , les antiangiogéniques altèrent la différentiation de l’épithélium nasal et ont une action
antiproliférative sur celui-ci (27).
7 .1 Conduite à tenir avant l’administration de Bevacizumab (11) :
Informer la patiente et son médecin :
•
•
•
•
Risque d’hémorragie le plus souvent mineure en particulier nasale, gingivale, ou vaginale
Pas d’aspirine > 325 mg /jour
Surveillance étroite en cas de traitement anticoagulant
Prévention des épistaxis rencontrées surtout en association avec les taxanes
1) Humidification lavage des fosses nasales au sérum physiologique,
2) traitement de la rhinite par dérivés soufrés
•
Préventions des gingivorragies et stomatites :
1) soins dentaires et parodontaux avant traitement,
2) hygiène buccale +++, brossage des dents avec brosse à dents souple,
3) bains de bouche systématiques au bicarbonate.
287
7.2 Conduite à tenir pendant l’administration de Bevacizumab (3,11) :
Sévérité de l’hémorragie
CONDUITE A TENIR
Pas de modification
Grade 1 : légère, intervention non nécessaire
de la prescription de bevacizumab
Grade 2 : symptomatique, intervention
Pas de modification
médicale ou cautérisation mineure indiquée
de la prescription de bevacizumab
Grade 3 : imposant transfusion,
radiologie interventionnelle, endoscopie,
Arrêt définitif du bevacizumab
intervention chirurgicale ou radiothérapie
Grade 4 : pronostic vital en jeu, intervention
Arrêt définitif du bevacizumab
chirurgicale majeure indiquée en urgence
•
Traitement des épistaxis :
1)
En cas de croûtes mettre à l’entrée du conduit nasal de la pommade antibiotique type fucidine ou
mupiderm en alternance avec une pommade emolliente
2) Traitement de l’épistaxis mineure par pommade HEC et /ou coalgan.
3) Si épistaxis plus importante faire appel à un ORL.
•
Risque exceptionnel de perforation de la cloison nasale
8. PERFORATION DIGESTIVE :
C’est un effet IIaire rare mais potentiellement grave
< 1 % pour le cancer du sein (2,4) ,1 à 2 % pour le cancer du colon
Il n’ya d’ailleurs pas de différence statistiquement significative dans le meta analyse de cortes
(0,51% versus 0,21%) entre l’emploi ou pas de bevacizumab.
Les facteurs de risque sont (17) :
•
•
•
•
•
Antécédent de diverticulite ou d’ulcère
Occlusion
Carcinose péritonéale
Tumeur digestive en place
ATCD d’irradiation abdominale (dont radiothérapie antalgique osseuse)
288
•
•
Endoscopie dans le mois précédant le début du bevacizumab
Traitement par AINS ≥ 1 mois
Conduite à tenir pendant l’administration de Bevacizumab :
Certains préconisent un traitement systématique par inhibiteurs de la pompe à protons (29)
Un diagnostic précoce est essentiel, il faut donc rechercher systématiquement les signes évocateurs (28):
Douleur abdominale soudaine associée à
Constipation et/ou vomissements
Et à une hyperthermie
Si survenue d’une perforation :
ARRET définitif du Bevacizumab
CONCLUSION :
–
–
–
–
Le Bévacizumab est un traitement qui en association avec le paclitaxel ou la capecitabine a fait la
preuve de son efficacité dans la prise en charge du cancer du sein métastatique
Son absence de toxicité croisée majeure avec les cytotoxiques est un atout.
Les effets secondaires graves de cette molécule sont rares, les effets secondaires fréquents sont
facilement contrôlables si on les évalue régulièrement.
La prise en charge d’un traitement par bevacizumab et la gestion optimale de ses effets
secondaires impose de la disponibilité et de la rigueur.
Cela passe par :
Une information complète et détaillée de la patiente, de ses proches et de son médecin
traitant. Le rôle de ce dernier est primordial car la plupart des effets secondaires se passent
au quotidien, sur un mode de chronicité, et peuvent impacter la qualité de vie.
De la prévention : éducation de la patiente et évaluation soigneuse et répétée des
comorbidités, des traitements associés.
Une évaluation biologique et clinique régulière et rigoureuse pour dépister précocement
non seulement les toxicités sévères mais également les toxicités « mineures » car ce sont
ces dernières qui altèrent à terme l’état général et la qualité de vie des patientes.
Une prise en charge pluridisciplinaire de ces toxicités.
289
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291
292
SYNDROME D’ÉPUISEMENT PROFESSIONNEL DES SOIGNANTS
DOCUMENT EXTRAIT DES RECOMMANDATIONS NATIONALES DE ST
PAUL DE VENCE 2011
Auteurs
Manuel RODRIGUES, Laure COPEL, Philippe COLOMBAT
Groupe de travail
Antonia ALTMEYER (Psychologue) - Florence BARRUEL (Psychologue)
Chantal BAUCHETET (Cadre de santé) - Pierre BLANCHARD (Radiothérapeute)
Philippe COLOMBAT (Oncologue médical) - Laure COPEL (Oncologue médical)
Gérard GANEM (Radiothérapeute) - Manuel RODRIGUES (Oncologue médical)
Martine RUSZNIEWSKI (Psychologue) -
293
1. Présentation du syndrome d’épuisement professionnel des soignants (SEPS)
1.1. Définition et évaluation
Le syndrome d’épuisement professionnel des soignants (SEPS) encore parfois appelé « burnout » peut se
définir de multiples manières. Nous utiliserons le terme SEPS dans la suite du texte de manière
préférentielle sachant que ces deux termes sont synonymes.
En 1974, Herbert Freudenberger a été le premier à décrire un « état causé par l’utilisation excessive de son
énergie et qui provoque le sentiment d’être épuisé et d’avoir échoué », l’année suivante M. Coyne expose
pour des professionnels du sauvetage et des urgentistes une « attitude cynique, insensible et négative visà-vis des personnes qu’ils prennent en charge »
C’est finalement à D. Bédard et A. Duquette que l’on doit une définition très utilisée du SEPS, s’appliquant
aisément au monde des soignants, il s’agit d’une « expérience psychologique négative vécue par un
individu, liée au stress émotionnel et chronique causé par un travail ayant pour but d’aider les gens ».[1]
L’outil le plus utilisé pour dépister cette détresse a été développé par C. Maslach et S. E. Jackson en 1981.
[2]. Il s’agit d’un questionnaire de 22 questions qui regroupe 3 dimensions (détaillé en annexe 1) :
1) L’épuisement émotionnel : celui-ci se caractérise par une incapacité à accueillir une émotion
nouvelle avec des moments d’explosions émotionnelles (pleurs ou colère). Il n’y a pas
d’amélioration après le repos (week-end ou vacances)
2) La déshumanisation de la relation à l’autre : c’est le noyau dur du syndrome ; il s’agit d’un
détachement, et d’une sécheresse relationnelle se traduisant de diverses manières : un langage
purement scientifique, cynisme, malade considéré comme un objet, une chose ou un numéro de
chambre… au pire cette déshumanisation peut entraîner de la maltraitance
3) La perte de sens et de l’accomplissement de soi au travail : c’est le sentiment de ne pas être
efficace, surtout dans sa relation à l’autre. On retrouve une perte du sens des missions du soignant
et un sentiment de culpabilité. Elle peut entraîner une démotivation, un absentéisme ou un
manque de rigueur (accident d’exposition au sang, lumbago, fautes professionnelles…)
Ces trois dimensions sont indépendantes, il ne s’agit pas d’une triade diagnostique et l’on peut avoir une
atteinte importante d’une dimension sans aucune répercussion sur une autre dimension. Il s’agit d’un
phénomène dynamique (possibilité d’évolution d’une dimension à l’autre) qui peut être contagieux au sein
d’une équipe.
Notons par ailleurs que ce syndrome peut atteindre un sujet normal (sans psychopathologie préalable),
mais qu’il peut dans un deuxième temps être à l’origine de véritables troubles psychiatriques : anxiété,
dépression, addiction, risque suicidaire…
1.2. Epidémiologie
De nombreuses études ont évalué l’épuisement professionnel des soignants en cancérologie. Les
instruments de mesure utilisés pouvaient varier selon les études mais le Maslach Burnout Inventory (MBI)
était utilisé majoritairement. Il en ressort au total, que 20 à 40 % des personnels soignants et 35 à 60% [3]
et [4] des médecins présentent un épuisement professionnel. Les études spécifiques aux internes et
étudiants de médecine réalisées aux Etats-Unis trouvent des taux plus élevés, entre 50 et 76% [5]. L’étude
française, menée en 2009 sur 340 internes d’oncologie médicale, oncologie radiothérapie et d’hématologie
(taux de réponse 60%) a retrouvé un taux de SEPS de 44%, qui correspondait à 26% d’épuisement
émotionnel (EE) et 35% de dépersonnalisation (DP). 18% des internes interrogés avaient un score élevé
294
dans les deux dimensions testées (EE et DP). Il n’y avait pas dans cette étude de différence entre les trois
spécialités [6]. Une étude comparative réalisée en cancérologie chez des infirmières, des médecins et des
internes a montré que les internes étaient plus à risque d’épuisement émotionnel et de dépersonnalisation
tandis que les infirmières étaient plus à risque d’avoir un faible accomplissement personnel [7]. La
principale étude française transdisciplinaire en onco-hématologie a été publiée par Lissandre et collègues.
Elle a étudié 236 soignants et retrouvé des taux de SEPS de 38% chez les médecins, 24,5% chez les
infirmières et de 35,2% chez les aides soignantes [8]
Dans une méta analyse récente sur données publiées [9], les résultats de dix études ont été compilés. Ces
études regroupaient des enquêtes utilisant le MBI comme instrument de mesure, et les personnels
soignants étudiés étaient des médecins, des infirmières et des aides soignantes. Au total, la prévalence
globale du SEPS était rapportée selon les trois composantes :
-
épuisement émotionnel : 36% (Intervalle de confiance (IC) 95% : 31–41)
-
déshumanisation: 34% (IC 95% : 30–39)
-
perte de l’accomplissement personnel : 25% (IC 95% : 16–34)
Il est important de noter que compte tenu de la construction de l’échelle du MBI, cette prévalence d’un
tiers est « attendue ». En effet initialement les seuils des scores du MBI ont été choisis pour diviser la
population en trois tiers « à risque faible, modéré ou sévère » de SEPS. Il est donc « logique » d’avoir
environ un tiers des gens dans le « tiers supérieur »… Il est particulièrement important de repérer les
études où les taux sont très élevés (cf. étudiants et internes de médecine notamment), mais le plus utile
reste l’étude des facteurs associés, car ce sont les leviers sur lesquels on peut agir pour faire diminuer le
taux de SEPS.
2. Prévention du SEPS et recommandations
Comme nous l’avons vu le SEPS est facteur d’altération de la qualité de vie du soignant, d’absentéisme, de
dégradation de la qualité des soins, il est essentiel de sensibiliser les unités d’Oncologie et d’Hématologie à
cette problématique.
Si l’on suit le modèle de la Santé Publique, on peut identifier deux temps principaux de prévention :
-
La prévention primaire consistant à prévenir le risque de SEPS au sein d’une équipe.
-
La prévention secondaire. Elle est synonyme de dépistage. Le SEPS doit être reconnu au plus tôt
afin d’éviter la contagion au sein de l’équipe.
La prévention primaire passe par deux types de mesures : les mesures collectives au sein de l’équipe d’une
part et les mesures individuelles d’autre part. L’approche globale inclue le management d’équipe et
l’organisation du travail ; l’approche individuelle comprend la recherche de sources de « ressourcement »,
les formations individuelles, la recherche de soutien auprès de son entourage ou de professionnels. La
prévention secondaire quant à elle passe par l’identification précoce des personnels en souffrance et leur
accompagnement. Nous verrons donc successivement ces deux approches.
295
2.1. Prévention primaire du SEPS et mesures associées
2.1.1 Les relations entre direction administrative et services de soin
Si le SEPS justifie des mesures préventives individuelles, il requiert une approche collective adaptée aux
causes au niveau institutionnel.
2.1.1.1. Les relations entre institution et services de soin
L’impact des lourdeurs administratives et le poids des pressions qu’elles engendrent sont une
raison supplémentaire et quotidienne de l’aggravation du risque de SEPS. Les multiples directions obligent
à mettre en place des mesures dont les logiques sont souvent très différentes des logiques soignantes,
notamment elles sont principalement gestionnaires et comptables et s’intéressent peu ou pas aux
préoccupations des professionnels de terrain, ou aux problématiques humaines pourtant incontournables.
La succession de ces projets institutionnels fait que les projets d’équipe ne trouvent pas toujours la place
de s’élaborer et de se mettre en place. Les frustrations et l’impression de « ne pas y arriver » entraînent un
risque de démotivation et un sentiment d’incompétence face aux demandes. L’évaluation et les notations
des personnels dépendent de leur participation à ces projets ce qui augmente le stress en cas d’incapacité à
les mener. Les relations directions/services de soin sont trop souvent d’ordre vertical, et directement
soumises au poids hiérarchique sans possibilités de décisions prenant en compte les acteurs de terrain
concernés.
Ceci peut créer des incompréhensions majeures dans le fonctionnement quotidien. L’évaluation du
personnel passe également par des variables simplement quantitatives (nombre de patients pris en charge
par les infirmières, nombre de consultations par an, taux de patients inclus dans les essais
thérapeutiques…). L’absence de prise en compte des aspects qualitatifs, et le manque de temps auprès des
patients renforce la frustration des soignants et le mécontentement des patients. Comment imaginer qu’un
médecin disposant de 15 mn pour une consultation avec un patient atteint d’un cancer évolué puisse bien
le prendre en charge ?
2.1.1.2. Principes d’organisation pratique
De manière générale, il semble que plus l’organisation du travail est souple, plus elle permet des
« aménagements favorables à l’économie psychosomatique individuelle » et donc préserve la santé
psychique et la satisfaction au travail. L’impossibilité pour le professionnel d’apporter des aménagements
sur ce point génère de la souffrance [10].
Horaires, remplacements, rotations
L’hôpital travaille en contexte contraint, la démographie infirmière et médicale est une préoccupation, la
tarification à l’acte oblige à des remaniements du fonctionnement : ces problématiques influent sur la
qualité de prise en charge des patients et augmentent les pressions sur les soignants. Les rythmes de
travail, les rotations horaires, le travail de nuit sont des obligations de service public auxquelles il est
difficile de se soustraire : il appartient au cadre de santé de veiller à l’équité de ces obligations avec la plus
grande justice et sans favoritisme.
Choix du lieu d’exercice et accès à la mutation choisie
Nous avons vu précédemment que travailler en oncologie ou en hématologie est très particulier. Les
professionnels de la santé sont confrontés à un travail complexe où les situations palliatives se mêlent à un
296
travail extrêmement technique. S’y ajoutent la surcharge de travail, les symptômes mal contrôlés, et la
gestion des proches de plus en plus difficile. Il est donc important que les soignants puissent choisir de
travailler dans de tels services et ne pas être bloqués quand ils demandent à changer d’affectation. C’est à
la fois essentiel pour un soignant en souffrance de pouvoir accéder à une mutation et en même temps ça
rassure les autres membres de l’équipe qui ne se sentent pas enfermés dans un service à vie !
2.2 Au sein du service
2.2.1 Au plan organisationnel
Clarté des rôles et cohérence des demandes
La clarté des rôles n’est pas toujours bien définie ce qui entraîne des confusions de tâches. Il
semble évident que les compétences et responsabilités doivent s’accorder avec les missions précises de
chacun. La cohérence oblige à une concertation anticipée et logique pour ne pas placer le soignant qui
reçoit cette demande dans une situation où il ne peut rien décider.
Limiter les interruptions de tâches
Il apparaît que les soignants sont fréquemment interrompus au cours de leur travail (téléphone,
demande de collègue, patient famille, …) [11] [12].On peut imaginer facilement qu’un soin ou un entretien
interrompus ne bénéficient pas de la même qualité, le professionnel est déconcentré, il y a risque d’erreur
ou d’oubli, le patient se sent en insécurité. Il convient donc d’analyser les causes d’interruption pour y
trouver des solutions.
Une bonne relation au sein de l’équipe
Le climat de travail dans le groupe en est un élément essentiel. En effet, comme nous l’avons vu
précédemment la relation médecins/soignants avait une incidence forte sur la satisfaction professionnelle.
Quand elle est bonne, cela augmente le moral et le dynamisme des soignants et favorise leur stabilité en
poste. Il s’agit donc de favoriser la qualité de l’ambiance de travail au sein de l’équipe. Tout cela ne peut
avoir lieu que si l’impulsion est donnée par un binôme soudé cadre/chef de service. Le fonctionnement
pyramidal ne favorise pas l’expression de tous les personnels qui, frustrés, n’ont pas la capacité de
dialoguer d’égal à égal, au risque de ne pas développer leurs compétences propres. Une autre
communication est possible et souhaitable qui intègre la reconnaissance des personnes et des différentes
approches du soin. Elle suppose que les valeurs fondamentales relatives à l’éthique de groupe tels que le
respect mutuel, la tolérance, la confiance et l’écoute de l’autre soient instaurées comme règles essentielles
du groupe.
La reconnaissance et la valorisation
Fondamentales pour tout humain et plus encore dans ces professions confrontées aux difficultés
extrêmes du « prendre soin », force est de constater que ces pratiques de reconnaissance et valorisation
sont peu manifestées à l’égard des soignants. Il est à noter que la pratique de la reconnaissance ne
ressemble pas nécessairement à une approbation, ou à des félicitations. L'image classique qui en existe
dans les institutions est souvent de : « brosser dans le sens du poil ». Outre le fait que cette image produit
chez certains un sentiment désagréable d’hypocrisie et/ou de « s’abaisser à », elle est aussi
particulièrement réductrice. En effet, la reconnaissance de l'autre suppose de considérer l'individu tel qu'il
est, avec ses qualités propres, ses ressources, mais aussi avec ses limites, en dehors d'un jugement de
valeur bien sûr.
297
Restaurer la motivation et l’envie de réinvestissement passe par la mobilisation des ressources
personnelles en positivant le travail accompli et les résultats obtenus mais aussi en proposant de nouvelles
responsabilités en autonomie (participation aux prises de décision) et/ou en encourageant les initiatives.
Les formations extérieures sont à encourager, elles apportent des compétences nouvelles et un
autre regard (à condition qu’elles ne soient pas annulées au dernier moment pour problèmes intercurrents
ce qui serait vécu comme une injustice supplémentaire).
L’autonomie des rôles
Il est essentiel de valoriser l’autonomie des infirmiers en s’appuyant notamment sur leur rôle
propre qui leur donne des prérogatives liées à leur formation et domaine de compétences.
Le soutien des collègues
Il est primordial pour les soignants (médecins inclus) d’avoir un soutien informel au sein même de
l’équipe, de pouvoir exprimer ses sentiments, émotions (tristesse, frustration…), ainsi que de partager ses
échecs et ses succès. Ce soutien peut être informel (soutien de couloir), ou organisé (tutorat). Les études
soulignent bien le fait que la satisfaction au travail et un fort soutien perçu dans le milieu de travail ont été
associés à une réduction du stress et l'épuisement professionnel [13].
L’accueil des nouveaux arrivants par tutorat pendant plusieurs semaines doit leur apporter les
connaissances sur la typologie des patients qu’ils vont prendre en soins. Il est particulièrement aidant en ce
qu’il permet de rencontrer les difficultés sans en avoir la charge technique et émotionnelle isolément. La
relation à l’autre ne s’improvise pas ; elle nécessite une profonde réflexion associée à l’expérience sur ce
que l’on peut apporter comme soignant et comment le faire. Or les jeunes soignants sont souvent démunis
face à des aspects relatifs à la souffrance et à la mort, plus faciles à aborder dans le cadre d’un
accompagnement.
2.2.2. La gestion (ou managériat) participative et ses différentes composantes
La fonction de gestionnaire est bien délicate car souvent décriée, or les cadres souffrent également
de manière importante de SEPS. Aux prises avec des logiques contradictoires leur gestion doit pourtant être
attentif aux individualités dans une approche collective basée sur la bienveillance et l’équité. Ceci nécessite
une adapation permanente des différents styles de management possibles selon les équipes et les
situations (informatif, directif, délégatif, participatif). La particularité du management participatif est de
prendre en compte les idées et les suggestions de tous. Ainsi, il aménage des solutions qui prennent en
compte les intérêts mutuels de l’équipe. Il repose sur :
-
la démarche projet qui apportera reconnaissance, valorisation, dynamisation, fédération et
responsabilisation
-
la création d’espaces d’échange qui apportera reconnaissance et communication et fédération
-
la formation interne qui permet le développement des compétences et développe la notion
d’accomplissement
298
2.2.2.1. La Démarche Projet
Elle consiste, à partir d’un constat de dysfonctionnement ou d’un besoin, à mettre en place un
groupe de travail pluri professionnel chargé de proposer des pistes de réflexion et de faire des propositions
d’amélioration de manière consensuelle. Cette démarche projet peut s’inscrire dans une approche plus
globale de projet de service.
2.2.2.2. La création d’espaces de communication au sein de l’équipe
Un principe essentiel du managériat participatif est de créer des espaces d’échanges qui
permettront à chacun de s’exprimer, d’être écouté, et de participer à un échange d’idées. Plusieurs types
de réunions peuvent être envisagés.
Les staffs pluri professionnels
Il s’agit à l’évidence des espaces d’échanges les plus importants à mettre en place au sein des
services. Leur objectif est de définir un projet de prise en charge globale des patients et de leurs proches
par une meilleure analyse des besoins grâce aux regards croisés des participants de ces staffs (aidessoignantes, infirmier(e)s, médecins et autres soignants) issus des différentes composantes des soins
oncologiques de support.
Groupes de soutien ponctuel ou groupes de « débriefing »
Ces réunions de soutien sont organisées ponctuellement lorsque survient une situation difficile :
une répétition de décès, une prise en charge mal vécue, un conflit avec les familles, une « longue agonie »,
un passage en réanimation inadapté….
Les groupes de paroles
Les groupes de parole institutionnels puisent leurs fondements théoriques dans l’œuvre de Michael
Balint, pour qui « le médicament le plus utilisé en médecine est précisément le médecin ». Dans cette
optique se sont mis en place des groupes de parole afin de permettre aux soignants d’exposer un cas qui
leur pose problème. Le but était que les soignants puissent reconsidérer leur expérience de tous les jours,
pour mieux cerner certains problèmes coûteux en travail et en souffrances, autant pour les soignants que
pour les patients. [14].
Un groupe de parole est à trois temps. Tout d’abord un temps « pour voir », puisqu’on peut y
assister et observer sans s’y impliquer, on peut parler sans se sentir menacé. Puis un temps « pour
comprendre ». En effet, parler en groupe permet de mieux percevoir les enjeux transférentiels à l’œuvre
dans la relation (soignant-soignant, soignant-malade, soignant-famille, soignant-hiérarchie), les
mécanismes d’identification, de projection, et la place du sujet. Le groupe devient un lieu où les affects
peuvent être déposés, où l’on peut apprendre à écouter, s’écouter, et il suppose d’accepter que le discours
écouté existe. Il ne s’agit pas d’être d’accord ou non, mais d’écouter une réalité psychique donc subjective.
Il y a également un temps « pour conclure » et intégrer ces nouveaux aspects.
Les réunions de relecture de cas cliniques ou de cas éthique
Les revues morbidité-mortalité
Certains éléments développés par la Haute Autorité de Santé méritent d’être soulignés HAS 2002) [15] :
-
le positionnement de la RMM comme un dispositif d’apprentissage par l’erreur non culpabilisant : «
Cet engagement n’est pas en soi un facteur d’accroissement de responsabilité. Au contraire, la mise
299
en place de cette procédure apporte la preuve de la réactivité des équipes face à une situation de
risque qui pourrait se renouveler ».
-
la promotion d’une approche associant non seulement une analyse rétrospective de la mortalité
morbidité, mais aussi une démarche prospective d’amélioration de la sécurité grâce à la mise en
oeuvre d’un plan d’action.
-
la possibilité d’analyser en RMM des cas marqués par un décès ou une complication mais
également tout évènement qui aurait pu causer un dommage au patient.
Les réunions de services
2.2.2.3 La formation interne
Les formations internes ont de multiples avantages par rapport aux formations externes. Elles
permettent de former « ensemble » : les membres de l’équipe auront donc tous le même niveau de
formation, avec le même langage. Elles engagent la mise en place d’espaces de discussion sur le sujet au
cours ou après l’enseignement théorique, permettant donc à chacun de communiquer et de se connaître.
Elles facilitent, en présence d’un animateur attentif à la répartition de la parole, l’expression et la
reconnaissance de tous.
Les sujets peuvent être variés :
-
sujets techniques, relatifs à des pathologies, des examens, des techniques de soins
-
prise en charge globale du patient
-
techniques centrées sur les soignants (sophrologie, relaxation, art-thérapie…)
2.3. Mesures individuelles préventives
Si les mesures de prévention institutionnelles sont essentielles, elles ne peuvent garantir à elles seules la
limitation du SEPS. La formation individuelle :
-
contribue au projet individuel comme à l’adaptation à un contexte professionnel;
-
confère une valorisation personnelle certaine.
-
est propre à faire évoluer objectifs et limites personnels;
La formation individuelle peut intervenir à trois temps :
-
La formation initiale du soignant (faculté de médecine, école d’infirmières, etc…)
-
La formation continue lorsque le soignant est déjà en poste, et notamment lors de situations de
souffrances spécifiques
-
Les formations spécifiques à mettre en place pour répondre à des souffrances spécifiques
300
On peut citer quelques exemples.
Globalement la formation initiale des soignants est un moment idéal pour sensibiliser les futurs soignants
au risque de SEPS. Pour le personnel médical en cours de formation initiale on pourrait également proposer
une information spécifique sur les modes d’exercice qui permettrait aux jeunes médecins de se projeter
dans un type de carrière. De même, en cas de souffrance, le jeune pourrait en fonction des composantes du
malaise identifiées envisager sous le tutorat d’un médecin senior une réorientation vers le mode d’exercice
le plus approprié ou une adaptation du parcours pendant l’internat.
Lors de la formation continue les médecins installés peuvent évoluer dans leur mode d’exercice mais
également dans leur spécialisation en s’orientant vers une activité de recherche translationnelle ou
spécifique d’un aspect du Cancer (nutrition, douleur etc…). De la même manière on peut proposer aux
infirmières une formation sur un aspect spécifique de leurs soins tels que l’accompagnement palliatif, le
soin de plaies etc… Ces formations courtes et financées par l’établissement permettent à celles-ci de se
spécialiser dans un domaine d’intérêt, de se former à un soin mal maîtrisé et de prendre confiance en elle
en se trouvant une spécificité dans l’équipe. Ces dernières peuvent être parfaitement adaptées à une
souffrance réactionnelle après un événement pénible au sein de l’équipe (décès difficile, douleur
résistante…). La mise en place de ces formations peut être la conclusion d’une démarche projet (cf supra)
2.4. Des propositions spécifiques pour les jeunes médecins
Différents éléments plaident en faveur de propositions spécifiques de prévention du SEPS chez les internes
[6], que ce soit leur mobilité tous les 6 mois, la nécessité d’appréhender une somme colossale
d’information tout en gérant d’importantes responsabilités et en assurant une relation humaine de qualité
avec les personnes malades, ou encore le taux d’usure constaté chez eux comme l’indiquent les études
présentées au début de ce texte. Voici les recommandations proposées :
-
Mettre un place un suivi annuel en entretiens individuels du parcours de l’interne par un
enseignant du D.E.S
-
Proposer une formation spécifique annuelle décrivant les différents modes d’exercice de leur
profession
-
Mettre à disposition un réseau de psychologues en ville accessibles aux internes
-
Proposer un groupe de parole local spécifique aux jeunes médecins
-
Soutenir les internes par le biais du réseau national des associations
3. La prévention secondaire, le dépistage du SEPS et le soutien au soignant
3.1. Identifier le SEPS
Le but est d’identifier le SEPS précocement afin de pouvoir adresser le soignant au plus vite vers un
interlocuteur compétent. Il s’agit de limiter sa souffrance et de prévenir la contagion dans l’équipe.
Identifier la souffrance du soignant et/ou nommer le SEPS est un début de « reconnaissance » qui
procurera déjà un premier soulagement pour le sujet. « Nommer » le problème oblige à intervenir. [16]
Quels
intervenants ?
301
Les cadres et chefs de service
Ils sont sans doute les premiers sur le terrain à pouvoir reconnaître la souffrance des soignants et à pouvoir
la signifier. Pour cette raison :
-
Ils doivent être formés sur le SEPS de manière pratique et efficace. De courtes formations sur le
SEPS peuvent être envisagées lors de leur formation initiale (faculté de médecine, école de cadres)
ou au cours d’une formation continue. Les objectifs sont : a) de connaître les conséquences du
SEPS ; b) de pouvoir identifier les signes du SEPS ; c) de pouvoir discuter d’une adaptation du poste
de travail d’un soignant en souffrance
-
Ils doivent avoir identifié un réseau local de spécialistes (psychothérapeutes) intra- et/ou extraétablissement capable de soutenir un soignant en situation de SEPS
Les psychologues spécialisés dans l’accompagnement de soignants
L’objectif de leur approche vis à vis des soignants est la détection du SEPS mais aussi et surtout sa prise en
charge précoce.
Dans les établissements de santé, on trouve généralement des psychologues faisant partie de services de
spécialités (psychologue du service d’oncologie par exemple), ou dédiés aux unités transversales
(psychologue de l’équipe mobile de prise en charge de la douleur par exemple). D’autres psychologues ont
une fonction dédiée aux professionnels de santé et relèvent soit de la médecine du travail, soit de la
direction. Le psychologue du service en tant que partie prenante du corps paramédical de part ses
fonctions de soutien aux malades, peut-il être le « soignant du soignant » ? Si un soignant est en souffrance
dans son équipe paramédicale peut-il en faire part pleinement à l’un de ses membres? Dans un grand
centre avec un psychologue dans chaque service on peut imaginer que le psychologue de radiothérapie
prenne en charge l’équipe soignante d’oncologie médicale mais dans un plus petit centre où il n’y a qu’un
(ou aucun) psychologue comment peut-on faire ? Doit-on « s’échanger » les psychologues dans le cadre
d’un réseau entre établissements ? On peut tout autant imaginer un réseau « ville-hôpital » avec un
groupe de psychologues en ville identifiés et sensibilisés à la thématique. Une réflexion devrait être
engagée en tout lieu pour répondre à ces questions, considérant que les psychologues des établissements
sont souvent un relais nécessaire dans le processus de soutien des soignants touchés par un SEPS.
Le soutien psychologique hors contexte professionnel est effectué par des psychothérapeutes
(psychologues ou psychiatres) qui chacun selon des démarches propres vont s’intéresser à faire émerger
l’expression du sujet souffrant. Les réseaux (soins palliatifs/oncologie/gérontologie…) devraient avoir un
rôle essentiel dans la constitution de groupes de psychothérapeutes libéraux référents et sensibilisés aux
problématiques de souffrance des soignants. Reste à clarifier les problématiques de financement et à
généraliser les « rémunérations spécifiques ».
3.2. Soutien individuel en cas de SEPS
Les différentes étapes qui décrivent le processus de soutien individuel sont ici présentées dans leur ordre le
plus logique. Celui-ci peut varier selon les cas et les étapes peuvent se recouvrir en partie.
Etape de mise en parole du malaise
Etape de clarification des diverses composantes du malaise
Trois composantes peuvent être identifiées :
302
-
Les composantes personnelles
Liées aux idéaux et valeurs
Liées aux événements intercurrents de la vie privée (deuil, séparation etc…)
Liées à l’image que le soignant se représente de ses relations interpersonnelles au travail.
Par exemple, un professionnel peut systématiquement attendre de la part de ses
supérieurs une attitude paternaliste qu'il ne retrouve pas.
-
Les composantes professionnelles
Facteurs de stress intrinsèques au métier
Décalage entre les motivations initiales, les idéaux et l’état réel des choses au quotidien
Charge de travail
Problématiques d’organisation du travail
-
Les composantes relatives au lien entre les aspects personnels et professionnels
Place de chaque espace (personnel/professionnel), et modalités d’articulation
Conflits éventuels entre vie personnelle et professionnelle. Par exemple, la volonté de
réussir dans un rôle professionnel donné peut être incompatible par ailleurs avec les
exigences et choix de vie personnelle
Problématiques de reconnaissance de l’investissement du soignant
Etape d’accompagnement le soignant
La confrontation entre les choix antérieurs, le contexte, les ressources et les besoins actuels, définit de
nouvelles orientations et les prises de décisions adéquates, comme cela a été décrit par Shanafelt et al [17].
Les étapes essentielles pour y parvenir sont les suivantes :
Réfléchir sur ses choix professionnels, son engagement professionnel, son positionnement
- Revenir sur le choix de l’orientation médical/paramédical
-
Se souvenir de ses motivations d’entrée dans la profession
-
Définir les motivations actuelles
-
Identification des attentes
L’aider à se situer
-
Identification des limites personnelles
-
Prise de conscience des ressources
-
Identification des objectifs et priorités
-
Identification du déséquilibre entre objectifs et ressources
-
Définir les perspectives d’avenir
Ajuster les projets aux réalités du travail
303
-
Discuter des ressources personnelles (loisirs, soutien amical et familial)
-
Confronter cette réflexion et redéfinition aux réalités professionnelles
-
Se définir et faire des choix en conséquence
Organiser le soutien
- Orientation vers une prise en charge spécialisée avec un psychothérapeute pour soutenir cette
démarche dans sa réalisation et la réajuster si nécessaire
-
Discuter des ressources personnelles et lieux de ressourcement (loisirs, soutien amical et familial…)
[1]
-
Proposer/discuter de l’instauration d’un moment de décompression entre l’institution et la maison
Conclusion
Le SEPS est un syndrome de présentation polymorphe, fréquent et contagieux au sein des équipes
soignantes qui a longtemps été négligé. Les conséquences sont multiples tant pour le soignant en
souffrance que pour les patients à la charge de l’équipe. Des mesures préventives et thérapeutiques
simples peuvent et doivent être mises en place pour en diminuer l’impact.
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304
LES CANCERS DU SEIN METASTASES D’EMBLEE : PRISE EN CHARGE
CHIRURGICALE LOCO-REGIONALE
Auteurs
Marie-Pierre Chauvet , Sylvia Giard, Centre Oscar Lambret
Lille
305
Introduction
Environ 4 à 6% des patientes atteintes d’un cancer du sein présentent des métastases au moment du
diagnostic. Historiquement la place de la chirurgie reste limitée aux situations palliatives locales soit en
raison de symptômes locaux invalidants pour la patiente soit pour assurer un contrôle local correct pendant
leur période de survie.
Dans cette situation un geste radical est le plus souvent réalisé, dit de propreté. Parfois une exérèse
mammaire partielle est effectuée rarement complétée par une irradiation.
Cette attitude est basée sur des études ayant confirmé le caractère incurable des stades IV et et qui ont
orienté les praticiens vers des traitements systémiques. Pour autant, la littérature plus récemment publiée
montre que 30 à 60% des patientes au stade IV sont opérées.
En effet depuis quelques années, différentes études évaluant l’intérêt d’une chirurgie radicale agressive
(enlevant tumeur primitive et éventuellement les métastases) dans d’autres localisations (cancer
colorectal, gastrique, ovarien) ont permis de remettre en question le principe d’abstention chirurgicale sur
la tumeur primitive en montrant un bénéfice en terme de survie. L’équipe de Flanigan et coll. a par
exemple montré dans une étude randomisée chez des patients atteints de carcinome rénal traité par
interferon une amélioration de la survie dans le groupe des patients opérés (néphrectomie). Cependant
l’effet de facteurs biologiques spécifiques de tumeur (circulation des cellules tumorales, type de réponse
aux traitements systémiques, modes de dissémination, …) diffère selon le type d’organe et ces
constatations ne peuvent être généralisées.
Pour le cancer du sein, ces publications sont à mettre en parallèle avec l’amélioration de la survie et de la
qualité de vie des patientes au stade IV de la maladie grâce en partie aux progrès des traitements
systémiques qui ont permis d’augmenté leur espérance de vie.
Ces arguments sont à l’origine d’un ensemble de publications récentes évaluant l’impact de la chirurgie
chez les patientes présentant un cancer du sein métastatique d’emblée.
Nous actualiserons ici l’ensemble de cette littérature déjà présentée en 2009 et tenterons d’en dégager
quelques principes éventuellement applicables en pratique.
Données de la littérature
Nous rapportons ici la synthèse des données de 12 études ayant à ce jour évalué l’impact de la chirurgie
locorégionale chez les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique.
Toutes sont rétrospectives et concernent des patientes répertoriées sur des périodes allant de 3 à 45 ans !
De ce fait, ces travaux sont notablement biaisés par des critères de sélection difficilement analysables
secondairement.
Dans ces études, on constate une grande disparité sur
-
les indications (allant de la biopsie chirurgicale diagnostique à l’exérèse dite de propreté
en passant par l’ablation dite curative en cas métastases stables) [5, 2]
le pourcentage de patientes opérées (allant de 10% à 61%)
306
-
-
les gestes réalisés (dans certaines études [2], l’ablation concomitantes de métastases a été
réalisée). La notion d’exploration ganglionnaire n’est pas toujours connue et jamais
argumentée.
le timing de la chirurgie : parfois réalisée avant le diagnostic de métastases [7,18,21]
les modalités d’irradiation : la notion de radiothérapie n’est pas toujours précisée et peu
développée en terme de technique ou d’indication.
Les indications et modalités des traitements systémiques qui ont forcément variées dans
le temps.
Toutes ces études ont évaluées l’impact de la chirurgie sur la survie et ce par des calculs statistiques
différents.
L’étude de Khan [1] reprend les données de 16023 cancers à partir du National Cancer Data Base : 6861
(42.8%) n’ont pas eu de chirurgie locale. 9162 (57.2%) ont eu une chirurgie. Dans 38.3% (n=3513) par
mastectomie partielle (MP), et dans 61.7% des cas (n=5649) par mastectomie totale (MT).
En analyse multivariée (modèle de Cox), 4 covariables indépendantes sont identifiées comme ayant un
impact sur la survie : la qualité chirurgicale, le nombre de sites métastatiques (> 1 HR=1.25), le type de
métastases (tissus mous vs viscérales et osseuses ; HR=0.74), la réalisation d’un traitement systémique
(HR=0.61 à 0.72). N’apparaissent pas comme covariables significatives, le type de chirurgie (MP ou MT), la
taille tumorale, l’étendue du prélèvement ganglionnaire, le nombre de ganglions envahis.
Cette étude datant de 2002 a dynamisé plusieurs équipes puisque 8 études ont été publiées en 2008 et
2009 (cf tableau 2).
Plusieurs revues de la littérature ont également été publiées plus récemment [15, 20].
Survie globale et survie spécifique
8 études ont évalué l’impact de la chirurgie locale sur la survie globale. Celle-ci passe de 12.6-28.3 mois
sans chirurgie à 25-42.2 mois avec chirurgie. 3 études montrent un bénéfice à 3 ans [1,2,11] et 1 à 5 ans
[14].
Bafford [7] dans une série de 147 cas dont 41% (n=61) opérés, met en évidence une différence significative
de survie médiane (après ajustement sur l’âge, le nombre de sites métastatiques, l’usage de traitement
systémique, le statut RH et HER2). Celle-ci est de 4.1 ans dans le groupe chirurgie vs 2.4 ans dans le groupe
sans chirurgie. Reprenant l’hypothèse d’un biais possible de sélection des patientes ayant un meilleur
pronostic dans le groupe chirurgical, les auteurs différencient les patientes dont l’état métastatique est
connu avant la chirurgie, de celles où le stade IV n’a été diagnostiqué qu’après le geste local : la survie
médiane n’est pas différente entre le groupe chirurgie et le groupe non chirurgie chez les patientes
connues métastatiques (2.4 ans vs 2.36 ans), alors qu’elle est significativement allongée pour le groupe
chirurgie avant diagnostic de métastases (4 ans vs 2.36 ans). Cette étude suggère que la surstadification par
un bilan d’extension post-opératoire (ce qui laisse supposer l’absence de points d’appel clinique de
métastase) permet d’isoler un groupe de bon pronostic sans que l’on puisse évaluer le rôle de la chirurgie
locale sur la survie dans ce groupe. A l’inverse, la survie est comparable dans le groupe reconnu
métastatique d’emblée, qu’il y ait ou non une chirurgie mammaire.
Mc Guire [10] a rapporté 566 cas de patientes au stade IV. 27.4% d’entre elles ont été opérées (n=154);
64% (n=98) par MT et 36% (n=56) par MP. 34% des patientes traitées par MT ont eu un traitement par
chimiothérapie avant chirurgie contre 15% en cas de MP (p=0 .02). Les auteurs mettent en évidence une
amélioration de la survie dans le groupe opéré (33% vs 20% avec un recul moyen de 37 mois) ainsi que dans
le groupe MT vs MP (37% contre 20%). Aucun impact du nombre de site métastatique n’est retrouvé.
307
Gnerlich [4] reprend les données de 9734 cas de stade IV du SEER 1988-2003 : 5156 (53%) n’ont pas eu de
geste chirurgical, 4578(48%) ont eu une chirurgie locale, 1844 (40%) par MP, 2485 (60%) par MT. La survie
globale à la fin de l’étude est de 16% dans le groupe non chirurgical et de 24% dans le groupe chirurgie. La
survie médiane est, pour les patientes vivantes à la fin de l’étude de 36 mois pour les opérées, de 21 mois
pour les non opérées. Elle est respectivement de 18 et 7 mois pour les patientes décédées. En analyse
multivariée (modèle de Cox puis score de propension) tenant compte des possibles biais de sélection entre
les 2 groupes, la chirurgie reste significativement associée à une réduction de 37% du risque de décès.
Compte tenu du registre de données utilisé, l’étude n’a pu prendre en compte les sites métastatiques, la
réponse aux traitements systémiques, l’état des berges d’exérèse, et l’utilisation ou non d’un traitement
systémique.
Dans l’étude de Fields [5], 409 patientes au stade IV d’emblée ont été retenus avec un suivi médian de 142
mois : 187 (46%) ont été opérées, 33% par MP, 66% par MT ; 49% avaient des berges négatives et 77% des
patientes ont eu une évaluation ganglionnaire chirurgicale. La survie médiane est de 26.8 mois dans le
groupe chirurgical, de 12.6 mois dans le groupe sans chirurgie. Il n’existe en revanche pas de différence
significative pour la survie sans progression métastatique entre les 2 groupes.
Blanchard [6] reprend 395 patientes dont 242 (61.3%) opérées, 77.7% par MT et 22.3% par MP. La survie
médiane est de 27.1 mois dans le groupe chirurgical et de 16.8 mois dans le groupe sans chirurgie. En
analyse multivariée, les facteurs associés à une meilleure survie globale sont : le geste chirurgical (HR=
0.71), la positivité des récepteurs hormonaux (HR= 0.6), et le nombre de sites métastatiques (>1 site :
HR=1.27).
L’étude de Rapiti [3] concerne 300patientes 127 (42%) ont été opérées, 87 par MT, 40 (48%) par MP (61
avaient des berges négatives, 33 des berges envahies et 33 des berges non précisées). La survie spécifique à
5 ans est de 12% pour le groupe sans chirurgie et le groupe chirurgie avec berges inconnues, de 27% dans le
groupe chirurgie en berges saines, et de 16% dans le groupe berges envahies. Le bénéfice du groupe
chirurgie en berges saines était d’autant plus important que le site métastatique se limitait à des
métastases osseuses. Il n’y avait en revanche pas d’impact significatif de la réalisation ou non d’un curage
ganglionnaire.
4 études ne retrouvent pas de différence significative sur la survie [12,13,19].
Survie sans progression métastatique
2 études ont choisi ce critère d’évaluation [2,12].
La série du MD Anderson [2] reprend 224 patientes avec un suivi médian de 32.1mois : 142 (63%) n’ont pas
été opérées. 82 (37%) ont eu une chirurgie mammaire (48% par MP, 43 par MT). Les indications étaient
pour 29 d’entre elles à visée diagnostique, dans 41 cas pour traitement curatif (avec métastasectomie dans
11 cas) et 7 fois à visée palliative. En analyse multivariée, la chirurgie locale n’apparaît pas comme facteur
significatif sur la survie globale (facteurs significatifs identifiés : plusieurs sites vs 1 site métastatique HR=
2.43, HER2 positif vs négatif HR=2.52). Par contre la chirurgie locale est significativement associée à une
amélioration de la survie sans progression métastatique (HR=0.54).
Hazard [12] rapporte 111 cas dont 47(42%) ont été opérées. L’objectif principal de cette étude était
d’évaluer le contrôle local en cas de chirurgie. Cette étude met en évidence une différence significative
pour la survie sans progression (HR=0.493 95% CI=0.28-0.87) alors qu’il n’existe pas de différence pour la
survie globale.
308
Caractéristiques des patientes opérées et facteurs pronostiques
Dans la majorité des études, l’âge jeune est quasi constamment retrouvé dans le choix d’opérer les
patientes [2,3,4,5, 12, 13, 14,18,19]. L’analyse des études publiées montrent que certains facteurs
semblent avoir également influencés la décision d’opérer.
Ces critères sont :
- la petite taille tumorale [3,4,5,6,18,21],
- un moindre envahissement ganglionnaire [2,3],
- le faible nombre de sites métastatiques (1 vs plusieurs [1,2 ,3,6 ,7,19,21],
- les métastases osseuses et tissus mous plutôt que viscérales [1,3 ,5,6] ,
- moins de métastases hépatiques [2],
- le grade [4,18],
- la présence de récepteurs aux oestrogènes [4,6],
- la surexpression de HER2 [2,19,21],
- la chimiothérapie comme traitement de première ligne [2,3]
Dans ce sens, Rashaan [18] montre que les patientes ayant un meilleur pronostic (âge jeune, sans
comorbidité, stade et grade faible) sont plus souvent opérées et que les femmes jeunes sans comorbidité
tirent d’avantage profit d’un geste chirurgical.
Afin de corriger partiellement ces biais de sélection, Dominici [19] a publié en 2011, à partir d’une
database américaine (NCCN), une étude rétrospective avec appariement sur 4 critères (l’âge, le statut des
RH et d’HER et le nombre de site métastatique). Cette étude ne met pas en évidence de différence entre les
patientes opérées ou non en terme de survie (3.5 ans chez les non opérées vs 3.4 ans chez les opérées)
après ajustement sur l’administration de trastuzumab et la présence de métastase pulmonaire.
Plusieurs auteurs ont évalués la qualité d’exérèse chirurgicale. Khan [1] retrouve une amélioration de la
survie lorsque l’exérèse est complète (HR=0.612) (cf tableau1). Rapiti [3] montre des taux de survie passant
de 16% à 27% en fonction des marges.
309
Tableau 1
Pas de chirurgie
Survie à 5ans (%)
Survie médiane (mois)
6.7
11.9
MP
16.6
22.9
MT
18.4
25.3
MP
11.3
17.6
MT
11.5
20.0
Berges saines
(p=0.013)
Berges non saines
(p=0.1)
Enfin en 2010, Neuman [21] a pour la première fois, évalué l’impact du traitement locorégional chez ces
patientes sur une population documentée et traitée à l’ère des thérapies ciblées (89% des patientes RH+
sous hormonothérapie et 90% des patientes avec HER amplifié sous trastuzumab). Cet auteur met ainsi en
évidence un bénéfice du traitement local chez les patientes RH+ ou HER+ traitées, bénéfice non retrouvé en
cas de tumeur triple négative.
Conclusion
Une majorité de ces études met en évidence une augmentation significative de survie ou de survie sans
progression métastatiques chez les patientes métastatiques opérées. Rappelons encore que ces études
sont rétrospectives et couvrent des périodes parfois très longues. Les analyses statistiques utilisées ont
toutes comporté des tests multivariés afin de corriger au mieux ces biais mais il n’en reste pas moins qu’il
est impossible à la lecture de ces articles de préciser en particulier l’état général et les conditions du
diagnostic ayant motivé ou non un geste chirurgical. Il s’agit probablement d’un biais majeur à prendre en
considération dans l’interprétation de ces données. Seuls des essais randomisés pourraient répondre de
façon scientifiquement correcte à cette question. Actuellement 2 études randomisées sont en cours
d’inclusion (une étude turque [16] et une indienne[17]).
L’analyse de la littérature permet de constater que la survie de ces patientes semble prolongée lorsque
celles-ci présente une tumeur moins agressive, associée à un seul site métastatique, plutôt osseux. Une
seule étude n’a actuellement étudié l’impact du traitement local selon le profil biologique de la tumeur.
D’autres études seront nécessaires afin de profiler au mieux les patientes pouvant bénéficier d’une prise en
charge locorégionale. A l’heure actuelle, il parait prudent, en cas d’atteinte polyviscérale, d’évaluer la
réponse aux traitements systémiques et de n’envisager un geste chirurgical qu’après stabilisation
prolongée par chimiothérapie. Le geste chirurgical peut être radical ou partiel à condition que les berges
soient saines. Le rôle de l’évaluation ganglionnaire et l’impact de la radiothérapie restent à démontrer,
l’ensemble de ces études ne permettant pas de conclure.
310
Bibliographie :
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breast cancer at diagnosis. J Clin Oncol 2006; 24(18):2743-9
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breast cancer: analysis of the 1988-2003 SEER Data. Ann Surg Oncol 2007;14(8):2187-94
[5] Fields RC, Jeffe DB, Trinkhaus K, et al. Surgical resection of the primary tumor is associated with increased long-term survival in patients
with stage IV breast cancer after controlling for site of metastasis. Ann Surg Oncol 2007;14(12):3345-51
[6] Blanchard DK,Shetty PB, Hilsenbeck SG, et al. Association of surgery with improved survival in stage IV breast cancer patients. Ann Surg
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[7] Bafford AC, Burstein HJ, Barkley CR, et al. Breast surgery in stage IV breast cancer: impact of staging and patient selection on overall
survival. Breast Cancer Res Treat 2009 May;115(1):7-12
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accelerating the appearance of distant metastases? Eur J Cancer 2005;41:508-15
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[12] Hazard HW, Gorla SR, Scholtens D et al. Surgical resection of the primary tumor, chest wall control, and survival in women with
metastatic breast cancer. Cancer 2008; 113:2011-9.
[13] Leung AM, Vu HN, Nguyen KA et al. Effects of surgical excision on survival of patients with stage IV breast cancer. J Surg Res.2009 Jan
20. Epud ahead of print.
[14] Ruiterkamp J et al. Surgical resection of the primary tumor is associated with improved survival in patients with distant metastatic
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[15] Ly BH, Nguyen NP, Vinh-Hung V. Locoregional treatment in metastatic breast cancer patients: Is there a survival benefit? Breast Cancer
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[17] Assessing impact of loco-regional treatment on survival in metastatic breast
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[18] Rashaan ZM, Bastiaannet E, Portielje JE, and al. Surgery in metastatic breast cancer: Patients with a favorable profile seem to have the
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[19] Dominici L, Najita J, Hughes M and al. Surgery of the primary tumor does not improve survival in stage IV breast cancer. Breast Cancer
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[20] Ali D, Le Scodan R. Treatment of the primary tumor in breast cancer patients with synchronous metastases. Annals of Oncology 22: 9–
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[21] Neuman HB, Morrogh M, Gonen M and al. Stage IV Breast Cancer in the Era of
Targeted Therapy. Does Surgery of the Primary Tumor Matter? Cancer 2010;116:1226–33
311
Tableau 2 : Récapitulatif de l’impact de la chirurgie sur la survie
Auteurs
Khan [1]
Période
n
% de chirurgie Survie
mammaire
Avec
chirurgie
57
27.731.8%
1977-1996 300
42
27% à 5 12% à 5 0.0002
ans
ans
1988-2003 9734
47
36
21 mois <0.001
mois(med (med)
)
1996-2005 409
46
26.8
12.6
mois(med mois
)
(med)
1997-2002 224
37
95% à 3 79% à 3 0.091
ans
ans
1973-1991 395
61
27.1 mois 16.8
mois
(med)
(med)
1970-2002 622
38
44% à 3 24% à 3 <0.0001
ans
ans
1995-2005 111
42
43% à 3 37% à 3 NS
ans
ans
1998-2005 147
41
4.1
ans 2.4 ans 0.003
(ajusté)
(ajusté)
1993-2004 728
40
24.5% à 5 13.1% à <0.0001
ans
5 ans
1999-2000 157
33
25 mois 13 mois NS
(med)
(med)
1997-2007 551
10
3.5 ans
2006
Gnerlich [4]
2007
Fields [5]
2007
Babiera [2]
2008
Blanchard
[6]
2008
Cady [11]
2008
Hazard[12]
2008
Bafford [7]
2009
Ruiterkamp
[14]
Sans
chirurgie
1990-1993 16023
2002
Rapiti [3]
P
17.3%
<0.0001
0.0005
<0.0001
2009
Leung [13]
2009
Dominici
[19] 2011
312
3.4 ans
NS
ROLE DE LA RADIOTHERAPIE LOCOREGIONALE DANS LA PRISE EN
CHARGE DES CANCERS DU SEIN D’EMBLEE METASTATIQUES
Auteurs
Yazid Belkacemi*, Wassim Khodari*, Marc Bollet**
* Service d’Oncologie-Radiothérapie, CHU Henri Mondor, Créteil.
** Service de Radiothérapie Clinique Hartmann, Neuilly.
313
Résumé
Le cancer du sein métastatique d’emblée (stade IV) est une maladie grave, au pronostic sombre, avec une
survie à 5 ans n’excédant pas 20%. Sa prise en charge est palliative. Le but est principalement d’améliorer la
qualité de vie des patients. Dans ce contexte, l’intérêt des traitements locorégionaux, considérés comme
n’ayant aucun impact sur la survie, était de contrôler l’évolution locale de la maladie afin d’en limiter les
symptômes. Les études disponibles ne permettent pas ni d’apporter la réponse à la question du bénéfice
potentiel en survie ni de la définition des populations susceptibles de tirer un bénéfice du traitement local
chirurgical et/or Radiothérapique.
Dans cet article nous ferons le point sur les données rapportées sur l’impact de la radiothérapie
locorégionale.
MOTS CLÉS
Cancer du sein
Métastases
Stade IV
Radiothérapie
INTRODUCTION
Les cancers du sein métastatiques d’emblée sont relativement rares. Les données du European Concerted
Action on Survival and Care of Cancer Patients (EUROCARE) et du Surveillance, Epidemiology, and End
Results (SEER) program indiquent que moins de 6% des patientes nouvellement diagnostiquées pour un
cancer du sein sont d’emblée métastatiques [1–4]. Grâce aux innovations et l’apport des nouvelles
thérapies, la survie globale (SG) à 3 ans de ces patientes est passée en ¼ de siècle de 25% à 45% [5].
L’évolution favorable sous traitements des formes métastatiques d’emblée fait légitimement posée la
question du traitement local ou locorégional. Dans la littérature, plusieurs études rétrospectives récentes
ont montré que 35% à 60% des patientes présentant un cancer du sein métastatique au diagnostic ont eu
un traitement local de leur lésion primitive avec un impact positif sur la survie des patientes [1, 6–19]. La
chirurgie de la tumeur primitive et la radiothérapie locorégionale sont les deux armes thérapeutiques qui
sont discutées dans ce contexte. Nous nous focaliserons dans cet article sur les résultats obtenus avec la
radiothérapie.
RATIONNEL DE LA DISCUSSION DU TRAITEMENT LOCAL DES FORMES METASTATIQUES
Historiquement, le traitement standard du cancer du sein métastatique consistait en une thérapie
systémique exclusive, palliative, avec des résultats modestes en termes de survie. La chimiothérapie à
haute dose, suivie de greffe de cellules souches, a également échoué à améliorer la survie de ces patientes
[20]. Ce dogme est remis en question par l’arrivée des nouvelles molécules plus efficaces et permettant,
pour certaines d’entre elles, l’amélioration de la survie sans progression de la maladie [21–26] voire la
survie globale [27, 28]. Certaines études de cohortes confirment les résultats. Dans l’étude de Chia et al
[29] le pronostic semble être amélioré par les nouvelles thérapies systémiques, telles que les taxanes, le
trastuzumab, et les inhibiteurs de l’aromatase. L’analyse des sous-groupes de patientes présentant un
cancer du sein d’emblée métastatique vs les patientes présentant une récidive métastatique dans les 5 ans
suivant le diagnostic de leur cancer du sein, a montré une survie globale similaire. Finalement, cette étude
a défini 4 cohortes temporelles en fonction de la mise sur le marché de nouveaux traitements systémiques:
1991-1992 (cohorte de référence); 1994-1995 (paclitaxel et vinorelbine); 1997-1998 (docetaxel et anti-
314
aromatases); 1999-2001 (trastuzumab et capécitabine). L’analyse de ces 4 cohortes (n=2150 ; période
d’étude=1991-2001) a montré que les 2 cohortes les plus récentes ont un meilleur pronostic que les 2
autres cohortes. Cependant, il faut prendre en considération les différences notées entre ces cohortes en
termes de données démographiques, de traitements antérieurement reçus, des caractéristiques
histologiques et de l’histoire de la maladie métastatique.
André et al [5] ont étudié plus spécifiquement l’apport des nouvelles thérapies aux patientes avec un
cancer du sein de stade IV d’emblée (n=724) traitées dans trois Centres de Lutte Contre le Cancer (CLCC) en
France entre 1987 et 2000. Cette étude a mis en évidence que la période de traitement est un facteur
pronostique indépendant [RR=0.6, p<0.001], suggérant ainsi que les nouvelles thérapeutiques augmentent
la survie globale de ces patientes.
Par ailleurs, bien que le cancer du sein métastatique soit à ce jour une maladie incurable, certaines
patientes ont des survies prolongées. Par exemple, Greenberg et al [30] ont rapporté 16% de réponse
complète métastatique après chimiothérapie à base d’anthracyclines et d’alkylants. Parmi ces patientes, 49
ont présenté une rémission complète à 5 ans et 26 patientes une rémission complète après un suivi médian
de 191 mois.
ROLE DE LA RADIOTHERAPIE DANS LA PRISE EN CHARGE DES FORMES METASTATIQUES
La radiothérapie peut être discutée selon que l’indication est posée en postopératoire (« adjuvante ») ou à
visée exclusive.
La radiothérapie postopératoire
Les données sur la radiothérapie postopératoire des patientes ayant un cancer du sein de stade IV sont très
limitées et contradictoires. Il existe des différences notables entres les études et entre les patientes de
chacune des études rétrospectives publiées [13]. Dans les registres américains du SEER et le National
Cancer Data Base (NCDB), il est impossible de distinguer l’irradiation locale de l’irradiation des sites
métastatiques. Ceci constitue une limite majeure pour l’analyse des données de ces programmes qui
représentent quantitativement les bases de données les plus importantes disponibles dans les études
rétrospectives publiées [6, 15]. Dans l’étude de Rapiti et al [15], après ajustement des facteurs en analyse
multivariée, il n’y avait aucune différence entre les 266 patientes ayant reçu une irradiation comparées aux
34 patientes qui n’ont pas été irradiées durant leur prise en charge.
Les études rétrospectives de Gnerlich et al [12] et Ruiterkamp et al [1] ont, elles, montré que les patientes
traitées par chirurgie ont plus souvent une radiothérapie mammaire par rapport à celles non traitées par
chirurgie (41% vs 34%). La radiothérapie était associée à une diminution du risque de mortalité en analyse
univariée [HR=0.83; IC95%: 0.79-0.87] [12]. A l’inverse, Hazard et al [13] n’ont pas montré d’impact de la
radiothérapie sur la survie des patientes, probablement par manque de puissance statistique [OR=2.217
(IC95%: 0.706-6.959); p=0.172].
Après l’analyse des données du SEER, Vlastos et al [31] ont montré que 40% des patientes ayant un cancer
du sein de stade IV et traitées par mastectomie partielle ou totale ont eu de la radiothérapie
postopératoire. Seules les patientes traitées par chirurgie conservatrice ont une SG significativement
augmentée après radiothérapie (SGmédiane=31 mois) vs les patientes traitées exclusivement par
tumorectomie (SGmédiane=24 mois ; p<0.0001). En analyse multivariée, la chirurgie et la radiothérapie étaient
associées à une réduction statistiquement significative du risque de décès [HR=0.93; IC95%: 0.88-0.98;
p=0.0049] en faveur du groupe chirurgie + radiothérapie postopératoire vs groupe chirurgie exclusive,
suggérant que la radiothérapie locale postopératoire pourrait également améliorer la survie globale de ces
patientes.
En conclusion, l’analyse des données disponibles montre que la place de la radiothérapie postopératoire
reste encore à déterminer. Les résultats doivent donc être interprétés avec prudence en raison de ces biais
potentiels. Il n’est pas aisé de définir les critères de choix des patientes qui pourraient bénéficier d’une
radiothérapie postopératoire dans le contexte métastatique.
315
La radiothérapie exclusive
La radiothérapie à visée exclusive, en dehors du contexte métastatique, a été utilisée dans les années 80 et
90 par plusieurs équipe dans de multiples circonstances : (i) refus de la chirurgie, (ii) réponse complète
après chimiothérapie première, (iii) contre indication d’ordre générale à une chirurgie. Il s’agit donc de
situations où le sein et le lit tumoral étaient irradiés à des doses plus élevées avec des boost entre 25 et 37
Gy. Les résultats en termes de contrôle local sont considérés comme satisfaisants dans ce contexte non
métastatique. Les taux de contrôle local sont en moyenne et selon le délai de suivi entre 60% et 86%
(Tableau 1) entre 5 et 15 ans.
La place de la radiothérapie exclusive en situation métastatique après réponse au traitement systémique
n’est pas clairement établie dans la littérature. Le Scodan et al [32] ont montré que le traitement
locorégional (TLR), basé essentiellement sur la radiothérapie exclusive (78% des patientes), améliore
significativement la survie sans récidive et la survie globale à 3 ans. La survie globale était de 27% en
l’absence de traitement locorégionale contre 43% quand le traitement était réalisé (p=0,00002). En analyse
multivariée, la radiothérapie était un facteur indépendant influençant la survie globale. Cette étude
rétrospective est la première publication qui montre l’intérêt de la radiothérapie exclusive dans la prise en
charge des cancers du sein avec métastases synchrones.
A l’Institut Gustave Roussy, Bourgier et al [33] ont montré que la radiothérapie locorégionale exclusive
permettait des résultats similaires à la chirurgie+/- radiothérapie, que ce soit en survie globale ou sans
progression (suivi médian : 6,5 ans). Un contrôle local de longue durée était obtenu chez 85% des patientes
traitées par radiothérapie seule.
Ces résultats suggèrent que l’irradiation délivrée à la tumeur primitive pourrait être une composante
importante du traitement dans le cancer du sein métastatique.
Critères de sélection des patientes pour une radiothérapie
Les études précédemment citées ne donnent que peu d’informations sur les critères de sélection des
patientes en faveur d’une radiothérapie locorégionale exclusive.
Dans l’étude de Rapiti et al (21), les patientes qui semblaient le plus bénéficier du traitement local étaient
les patientes porteuses de métastases osseuses isolées. Ce bénéfice dans le sous groupes des patientes
atteintes de métastases osseuses isolées est controversé. En effet, ce paramètre a été retrouvé dans
l’étude de Barbiera et al [7] alors qu’il n’est observé ni dans l’étude de Blanchard et al [9] ni dans
l’expérience du Centre René Huguenin [30]. Le Scodan et al [32] ont ainsi montré que les patientes avec des
métastases viscérales avaient une amélioration de la survie globale à 3 ans lorsqu’elles avaient un
traitement locorégional (34.2% vs 17.8%, p=0.005). Il en était de même pour les patientes avec métastases
multiples (26.7% vs 12.3%, p=0.003). A contrario, ce bénéfice n’a pas été retrouvé pour le sous groupe
présentant uniquement des métastases osseuses (56% vs 49.1%, p= NS). Par ailleurs, les patientes traitées
localement avaient un cancer moins avancé et avaient tendance à recevoir plus souvent un traitement
systémique (combinant hormonothérapie et chimiothérapie) que les patientes sans traitement
locorégional. Les auteurs ne donnent pas d’explications sur les raisons médicales qui ont motivé la
réalisation ou non d’un traitement locorégional dans cette population. Il aurait été intéressant dans cette
étude de préciser si le groupe avec TLR avait un taux supérieur de réponse clinique complète ou partielle
après chimiothérapie ou hormonothérapie première et si le groupe sans TLR avait une maladie stable ou
évolutive après le traitement systémique premier. En effet, les patientes avec TLR avaient préalablement
reçu un traitement systémique pendant 4 à 5 mois. De plus, ce groupe de patientes avait de meilleurs
facteurs pronostiques que le groupe contrôle. L’analyse des courbes de survie globale montre un taux de
survie à 4 mois de 95% dans le groupe TLR contre 75% dans le groupe sans TLR, suggérant que les patientes
de ce dernier groupe ont non seulement de mauvais facteurs pronostiques, mais également une moindre
réponse au traitement systémique.
Dans la seconde étude française [33], toutes les patientes avec un cancer du sein de stade IV d’emblée
reçoivent un traitement locorégional, à l’exception des patientes en mauvais état général ou progressant
rapidement sous chimiothérapie. Dans l’étude de l’IGR, la chirurgie était plus souvent effectuée chez les
patientes ayant une tumeur locale résécable alors que la radiothérapie était préférée pour les tumeurs
localement évoluées.
316
Les données de la littérature ne nous permettent donc pas de répondre clairement à cette question mais
supposent la nécessité d’une sélection des patientes en fonction de leur réponse à la chimiothérapie
première.
Les essais thérapeutiques en cours
Dans les études rétrospectives publiées, il est clair que des biais de sélection peuvent avoir influencé le
bénéfice en survie observé chez les patientes traitées localement pour un cancer du sein métastatique
d’emblée. Seul un essai randomisé permettrait d’éviter de tels biais et permettrait de répondre à la
question. Étant donné la faible morbidité du traitement local, le bénéfice en survie quasi constant observé
dans les différentes études rétrospectives publiées et l’incidence annuelle de cas de cancer du sein de stade
IV d’emblée (estimée à 12000 aux USA et 2500 en France) un essai prospectif randomisé est justifié. Trois
études randomisées sont actuellement en cours.
La première, menée par le TATA Memorial Hospital en Inde [34], devrait recruter 350 patientes en vue
d’une comparaison entre traitement locorégional (chirurgie +/- radiothérapie) vs pas de traitement
locorégional après 6 cycles de chimiothérapie comprenant des anthracyclines. Les objectifs principaux sont
la survie sans progression et la survie globale. Les objectifs secondaires concernent des données
biologiques telles que des modifications de facteurs angiogéniques (VEGF, bFGF, angiostatine et
endostatine). L’étude a débuté en février 2005 et devrait clôturer en juin 2012. Dans un rapport
préliminaire, après inclusion de 125 patientes (53 dans le bras chirurgie, 72 dans le bras contrôle, suivi
médian 18 mois), la chirurgie de la lésion primitive n’était pas associée à une amélioration de la survie
(42.9% dans le bras chirurgical contre 58.5% dans le bras contrôle, p=0.97) [35]. Ces résultats préliminaires
sont à prendre avec précaution, non seulement en raison du faible nombre de patientes incluses, mais
aussi par l’absence de raison expliquant pourquoi 53 patientes ont été randomisées dans le bras chirurgie
alors que 72 l’ont été dans le bras non chirurgical.
La seconde étude, sous l’égide de la Fédération Turque des sociétés nationales pour le cancer du sein
[36,37], devrait recruter 271 patientes. Elle compare un traitement chirurgical premier (mastectomie totale
ou partielle associée à un curage axillaire chez les patientes ayant une atteinte ganglionnaire clinique ou
lors du ganglion sentinelle) suivi d’un traitement systémique adjuvant à un traitement systémique exclusif.
Dans ce dernier bras, les patientes ne recevront de chirurgie qu’en cas de progression locale. L’objectif
principal est la mortalité. L’objectif secondaire est l’évaluation de la qualité de vie dans ces deux groupes.
Les inclusions ont débuté en novembre 2007 et devraient s’achever en octobre 2012.
Enfin, l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) mène actuellement un essai de phase III avec un
objectif de recrutement de 880 patientes (ECOG Trial E2108). Toutes ces patientes recevront un traitement
systémique d’induction (par chimiothérapie, hormonothérapie ou thérapie ciblée) en fonction de leur âge,
des caractéristiques biologiques de leurs tumeurs et des localisations métastatiques. Ce traitement
d’induction est laissé à la discrétion du médecin, en adéquation avec les recommandations actuelles de
traitement en première ligne métastatique de cancer du sein. Les patientes stables ou en rémission après
16 semaines de traitement, seront randomisées entre un traitement locorégional, comprenant à la fois
chirurgie et radiothérapie « adjuvante » vs la poursuite d’un traitement systémique exclusif. L’objectif
principal est la survie globale. En cas de nécessité, un traitement local à visée palliative est autorisé pour les
patientes randomisées dans le bras sans traitement locorégional. Les objectifs secondaires incluent la
survie sans progression locale, et la qualité de vie. Dans cet essai, le choix du traitement locorégional a été
vigoureusement débattu. Cependant, la chirurgie seule est reconnue comme étant insuffisante en situation
non métastatique chez la majorité des patientes avec un cancer du sein agressif [38], ce qui par définition
inclut les patientes avec un cancer du sein métastatique. Un essai randomisé testant l’hypothèse de
l’efficacité du traitement locorégional dans le cancer du sein métastatique devait donc logiquement prévoir
un traitement complet. En effet, en cas de positivité d’un essai qui ne testerait que la chirurgie seule, la
question d’un bénéfice supplémentaire de la radiothérapie adjuvante se poserait. Et inversement, en cas de
négativité d’un tel essai, la question demeurerait posée concernant la possibilité que l’essai ait été positif si
la radiothérapie avait été réalisée systématiquement en adjuvant. Ainsi, le consensus final a été que le
traitement locorégional dans cet essai devait inclure le traitement standard des cancers du sein non
métastatiques, à savoir une chirurgie suivie d’une radiothérapie. Il en est de même pour la décision du
317
curage axillaire, devant être pratiqué systématiquement sauf en cas de ganglion sentinelle négatif chez les
patientes sans adénopathie clinique. Des marges négatives doivent aussi être obtenues, au prix d’une
reprise chirurgicale si nécessaire. Enfin, la radiothérapie doit suivre les standards en ce qui concerne les
volumes irradiées et la dose. Seule la CMI ne sera pas traitée chez ces patientes déjà métastatiques.
CONCLUSION
Les avancées obtenues dans la prise en charge des cancers du sein stades IV au plan du contrôle de la
maladie par les thérapeutiques innovantes pose plus que jamais l’intérêt d’u TLR. Les études rétrospectives
apportent des arguments en faveur de ces derniers sans aucune certitude étant donné les nombreux biais.
Actuellement, nous n’avons pas de données permettant de mieux définir les sous groupes de patientes qui
tireront un bénéfice réel du TLR associé aux traitements systémiques. Les importants essais randomisés en
cours pourraient non seulement répondre à certaines de ces questions mais aussi changer la pratique pour
de nombreuses patientes ayant un cancer du sein d’emblée métastatique.
Tableau I.
Contrôle local après radiothérapie exclusive des cancers du sein non métastatiques
Auteurs
(années)/[Référence]
n
Taille
Dose
Contrôle local (suivi)
Vilcoq et al. (1984)
636
T2-T3 (3-7 cm)
57Gy
77% (5 ans)
Boost
(60CO)
[39]
20-25
Gy
Van Limbergen et al. 221
(1990) [40]
T2-T3 (3-5 cm)
ND
71% (10ans)
Mazeron et al. (1991) 340
[41]
T1-T3
45 Gy RTE
60-84% (15 ans)
Dubray et al. (1992) 398
[42]
T1-T3
Fourquet et al. (1995) 126
[43]
T2-T3 (3-7 cm)
Boost en curie 37 Gy
45 Gy RTE
86% (5ans)
Boost en curie 37 Gy
58 Gy RT
Boost en curie 20 Gy
318
76% (8ans)
Références
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320
CANCERS DU SEIN DES PERSONNES AGEES. QUI SOIGNER ? QUAND LA
DECISION EST LIEE A LA PERSONNE. IMPORTANCE DES SCORES
GÉRIATRIQUES.
Auteur
Laura Biganzoli. Medical Oncology Unit. Hospital of Prato. Istituto
Toscano Tumori. Prato. Italy
321
A multidisciplinary, multidimensional approach may optimise management of older individuals. The elderly
population is markedly diverse, in which chronological age alone is a poor representative marker. General health and
functional status for an older individual may be captured in a multi-domain geriatric assessment. Even for very fit
oldest old individuals (over 85 years), the underlying presence of frailty should be well documented to ensure
identification of reversible baseline features and highlight issues that may potentially arise during cancer therapy.
Management tailored to the specific characteristics of individuals requires a collaborative approach by geriatric and
oncology teams.
There is little doubt that older patients with cancer may benefit from a thorough evaluation and directed
intervention, however significant uncertainty exists about the optimal mode of assessment and how results should
influence treatment. There is no standard clinical geriatric global evaluation tool. The widely known comprehensive
geriatric assessment (CGA) includes measures of functional status, co-morbidity, nutritional status, drug therapy,
socioeconomic issues and the presence of geriatric syndromes (Gosney). A CGA is composed of the following 9
domains:
1.
Functional Status
Worldwide, the KATZ index identifies basic activities of daily living (ADLs) such as bathing, dressing, eating,
transfer, toileting and continence. These activities however, are very basic and do not explore more complex levels of
function. The instrumental activities of daily living (IADL) includes activities such as managing money, using
transportation, using a telephone, doing housework and laundry, taking medication, preparing a meal and shopping .
In the geriatric literature, the IADL is a predictor of two year post hospitalisation mortality. However, older patients
with cancer display a higher degree of functional impairment compared to patients without malignancy. Therefore
IADL may be evaluating cancer morbidity rather than pre-existing status. Whilst this may be used by some oncologists
to determine whether treatment is appropriate, the differing contributions of the cancer and the co-morbidity must
be considered.
2.
Gait, Balance and Risk of Falls
Lower limb strength, gait and balance assessments should be undertaken in a validated manner such as the
FICSIT balance scale. The “Get Up and Go Tests” have been extensively validated in a variety of clinical conditions in
different settings. After such assessments have been undertaken, targeted rehabilitation as well as appropriate
appliances and home adaptations must be applied for benefits to be gained.
3.
Cognitive Status
Both acute (delirium) and chronic (dementia) confusion are common in older individuals. The ethics of
treating a patient who is unable to understand, evaluate and decide about therapy is undoubtedly complex. Cognitive
status often deteriorates during treatment with the onset of delirium and this results in prolonged hospitalisation,
worsening outcomes, increased cost and patient and family agitation about the potential reversibility of this situation.
The Mini Mental State Examination (MMSE) is quick and well evaluated in a variety of settings but does not sensitively
determine between delirium and dementia.
4.
Affective Status
Up to 10% of older individuals have evidence of depression and a smaller proportion also have anxiety. Both
of these conditions have an increased prevalence after a diagnosis of cancer. The Geriatric Depression Scale (GDS) is
validated in both hospital and community settings. The Hospital Anxiety and Depression Scale (HAD)is also well
validated and although originally designed for the hospital setting it is validated in older individuals with cancer in the
community.
322
5.
Nutritional Status
The Mini-Nutritional Assessment (MMA) has been evaluated in older oncology populations. Individuals with
breast cancer are at increased risk of malnutrition and weight loss, prior to diagnosis and reduced appetite, dysphagia,
alteration in sensory characteristics of food as well as vomiting all add to the risk of poor nutrition, after diagnosis and
during treatment (Guigoz).
6.
Pain
Cancer pain in older women with breast cancer is usually limited to those with metastatic disease. Those at
particular risk of poor recognition of pain are those with cognitive impairment and the disparity in the assessment of
pain intensity between patient, family member, nurse and physician of pain is well documented.
7.
Pressure Sores
A combination of incontinence, poor nutrition, impaired wound healing and decreased immune response
may be caused or worsened by cancer and its treatment.
8.
Urinary Incontinence
Breast cancer is not generally associated with a new onset of urinary incontinence although impaired mobility
may precipitate or worsen pre-existing urinary incontinence. Cognitive impairment is also associated with
incontinence and an accurate history of onset duration and type of incontinence are essential for targeting
pharmacological and non pharmacological interventions.
9.
Social Functioning
There are six main aspects of social functioning that should be measured within any comprehensive geriatric
assessment. These include the social network, social support, subjective wellbeing and satisfaction, caregiver burden,
values and preferences and social resources. Of particular concern is the objective and subjective burden of care
giving particularly for the older spouse.
There is strong evidence in the general elderly population that implementation of a CGA to identify and guide
management of reversible geriatric domains, including cognition, nutrition, co-morbidities, depression, functionality,
results in improved compliance, improved tolerability of therapy, improved quality of life and increased survival. There
is some evidence in the cancer population that CGA can contribute to the management of patients.
In the pre-operative setting for early breast cancer, application of CGA and involvement of an experienced
geriatrician resulted in a number of patients undergoing surgery who were originally considered to be unfit for
anaesthesia and conversely was also able to identify those patients with a short life expectancy (approximately 2
years) for whom surgical treatment would not be likely to have any significant benefit over and above endocrine
therapy alone (Stotter). A pre-operative approach, ‘preoperative assessment of cancer in the elderly‘ (PACE),
incorporates CGA, an assessment of fatigue and performance status, and anaesthetic review, and has been used in
assessing suitability of elderly patients for surgery. In a group of patients aged from 65 to 92 years, of whom 112 had
breast cancer, the CGA was able to inform the clinician beyond the normal assessment that is undertaken within
routine clinical examination (Repetto). Pilot studies have found that on average six problems are identified during an
initial CGA, particularly in the pharmacological, psychosocial and nutritional domains, and the number increases with
serial assessments during follow-up (Exterman).
323
In the post-operative setting, geriatric assessment should be integrated in the decision making regarding
adjuvant chemotherapy, supported by the evidence that it can predict poor treatment tolerance and mortality at 7
year follow-up (Clough). There is no robust evidence on how to specifically use CGA in individual breast cancer
patients for making treatment decisions. In 105 patients aged 70 years or older, the majority of who were women
with breast cancer, a multidomain assessment was undertaken at a geriatric oncology clinic. The oncology treatment
plan was documented pre- and post-geriatric evaluation, and changed in 39% of patients. The impact of these changes
in treatment plan on outcome remains to be seen (Girre).
The time requirements for CGA are substantial, and as such, an abbreviated screening tool would be valuable.
There is no consensus on which of the available screening tools should be used. One such test, the abbreviated
comprehensive geriatric assessment (aCGA) has been validated in a retrospectively studied group of 513 individuals,
of whom 43% had breast cancer (Overcash 2005). There is conflicted evidence as to whether a domain that scores
highly on the aCGA warrants further investigation only in this isolated area or a more extensive application of the
global CGA (Overcash 2006). The G8 screening tool was prospectively validated in a large French study could predict
for at least one abnormal CGA test with a sensitivity of 76.6% and specificity of 64% (Soubeyran). G8 has been chosen
by the EORTC as the screening tool for EORTC clinical trials. The Vulnerable Elders Survey-13 (VES-13) has been pilot
tested as a screening tool with older adults with prostate cancer. (Mohile) Using the CGA as the gold standard the VES13 had 72.7% sensitivity and 87.5% specificity for CGA detected deficits. These results have not been confirmed in a
larger study (Luciani). The cardiovascular health study (CHS) has been recently evaluated as a screening test in a study
conducted in our Institution; data are awaited.
Despite the emerging data in support of a multidimensional geriatric assessment tool for older cancer
patients, such tools have not been prospectively incorporated in clinical trial design. Two recent studies by the Cancer
and Leukemia Group B (CALGB) reported feasibility for implementation of a brief primarily self administered geriatric
assessment tool in future trial design (Hurria05, Hurria11). In the more recent study with 85 assessable patients,
feasibility was based on favourable time to completion (median: 22 minutes, range: 6-60), only 13% requirement for
assistance to complete the assessment, 92% satisfaction with questionnaire length and 96% reporting of no upsetting
questions (Hurria11).
These data have been recently reviewed by a European Society of Breast Cancer Specialists (EUSOMA) and
International Society of Geriatric Oncology (SIOG) multidisciplinary taskforce who produced the following
recommendations.
General health and functional status for an older individual may be captured in a multi-domain geriatric assessment as
part of a collaborative interdisciplinary geriatric and oncology team approach.
There is no current evidence to guide choice of individuals or choice of assessment tool.
A screening geriatric assessment (such as aCGA) is a reasonable first step in identifying patients that may benefit from
an extended CGA.
Active intervention for CGA-identified reversible geriatric domains may reduce morbidity and mortality, and improve
quality of life.
Serial geriatric assessment may identify incident deterioration, for which intervention may improve outcomes.
324
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PACE participants, Audisio RA, Pope D, Ramesh HS, Gennari R, van Leeuwen BL, West C, Corsini G, Maffezzini M, Hoekstra HJ,
Mobarak D, Bozzetti F, Colledan M, Wildiers H, Stotter A, Capewell A, Marshall E. Shall we operate? Preoperative assessment in
elderly cancer patients (PACE) can help. A SIOG surgical task force prospective study. Crit Rev Oncol Hematol. 2008;65:156-163.
325
CANCERS DU SEIN DES PERSONNES AGEES. COMMENT SOIGNER ?
QUAND LA DECISION EST LIEE AU PROTOCOLE PROPOSE. IMPORTANCE
DES DONNEES PHARMACOLOGIQUES INFLUENCEES PAR L’AGE.
Auteur
Elisabeth CAROLA* (Senlis)
326
Introduction :
Avec plus de 50 000 nouveaux cas de cancer par an le cancer du sein est la première cause de mortalité par
cancer chez la femme.
Les femmes âgées de 75 ans et plus représentent plus de 20% des nouveaux cas annuels de cancer.
La survie observée et relative est moins bonne chez les patientes âgées que chez les plus jeunes.
Chez les femmes de 75 ans la maladie est diagnostiquée plus souvent à un stade avancé que chez les
femmes plus jeunes en revanche il n’existe pas de différence significative aux niveaux des sites des
localisations métastatiques chez les femmes ménopausées quelque soit leur âge (par ordre décroissant : os,
foie, poumons, ganglions, peau, encéphale) (1)
Les femmes âgées ont un profil biologique tumoral en règle général plus favorable que les femmes plus
jeunes avec des formes luminal A plus fréquentes ainsi que des formes Her2+ ou triple négative
significativement moins fréquentes que chez les plus jeunes. (2)
L’aspect singulier de la prise en charge des personnes âgées justifie la corrélation entre les caractéristiques
de la maladie et le profil physiologique de la patiente à traiter. Nous disposons de méthode de dépistage
sous forme d’échelles (G8, VES13) permettant de détecter les patients justifiant d’une EGS complète.(3,4)
L’egs n’a prouvé son intérêt sur la survie globale que dans le cadre de prise en charge de pathologie
avancée.(5)
La Chimiothérapie en situation métastatique :
En situation métastatique peut se justifier une chimiothérapie afin d’améliorer la qualité de vie et
l’indépendance chez les patientes symptomatiques en réduisant l’impact de la maladie.
Monothérapie versus poly chimiothérapie
A partir de 37 études regroupant 3707 malades Carrick et al a montré une supériorité en terme de Taux de
réponse ( OR= 1.28 p<0.00001), de Survie sans progression (HR=0.78 p<0.00001)et de survie globale
(HR=0.88p<0.0001) en faveur de l’association de chimiothérapie pendant la stratégie d’administration d’un
traitement croisé séquentiel à progression ou programmé n’a pas retrouvé cette différence (6). Sledge a
étudié une administration séquentielle à progression : 3 groupes de patientes 2 recevant soit une
monothérapie par anthracycline ou par Taxanes et le troisième groupe recevant association Taxaneanthracyclines (7). Le switch de la monothérapie étant décidé à la progression de la maladie. L’association
de chimiothérapie est supérieure en terme de taux de réponse (AT> A p = 0.007 ; AT>T p = 0.004), en terme
de survie sans progression (AT>A 8 MOIS VS 5.8 MOIS p = 0.03 ; AT>T 8 MOISVS 6 MOIS p=0.009). Par
contre la différence n’est pas significative sur la survie globale ; enfin comme l’on pouvait s’y attendre la
toxicité est supérieure avec la polychimiothérapie. Quant à l’administration séquentielle programmée
d’Alba, elle ne retrouve aucune différence entre le bras monothérapie et association (8). Les
recommandations de la SIOG publiées en 2007 en situation métastatiques privilégient la
monochimiothérapie chez les patientes âgées (9).
Marc Debled dans une revue récente de la littérature a retrouvé 38 études dont 4 rétrospectives
spécifiques du cancer du sein en situation métastatique chez la patiente âgée. Aucune n’étant de phase III
avec un pool réduit de patientes de 75 ans et plus, et la plupart du temps sans description de leur
évaluation gériatrique (10).
327
Selon les recommandations de la SIOG :
•
•
Place de la chimiothérapie ptes > 70 ans
– RH– patientes réfractaires hormonothérapie
Modalités
– Monothérapie préférable Polychimiothérapie
– Taxanes hebdomadaires
– Anthracyclines liposomales
– capecitabine
– gemcitabine
– vinorelbine
Place des anthracyclines
Contrairement à la situation adjuvante, l’administration des anthracyclines soulève plusieurs problèmes :
Efficacité : peu de données mais semble plus efficace en monothérapie (Epirubicine hebdomadaire)
que le GEMZAR (11)
- Périodicité : L’administration hebdomadaire est mieux tolérée que toutes les 3 semaines (11)
- Toxicité : restant limitante et HR à 3.28 chez les patients de 65 ans et plus recevant 400mg/m2 ou
plus de doxorubicine comparé aux plus jeunes. (12)
- Alternatives : Les formes pégylées liposomales moins cardiotoxiques peuvent être utilisées chez des
patientes ayant antérieurement été traitées par des anthracyclines conventionnelles. (13)
En 2010 la SIOG a proposé des recommandations pour préserver la fonction cardiaque des patients
âgés devant recevoir des anthracyclines .(14)
-
Place des drogues orales
La navelbine orale en première ligne a une efficacité comparable à la navelbine IV. La médiane de délais de
réponse est de 8.8 mois et la médiane de survie globale est de 23.9 mois. (15)
La Capécitabine après échec des anthracyclines et taxanes, permet d’obtenir un délais de réponse
équivalent à celui de la navelbine ( 8.1 mois) et une médiane de survie globale de l’ordre de 12.6 mois mais
en seconde voir troisième ligne (16). Dans l’administration des drogues un glissement progressif s’est fait
au profit des drogues orales et dans certains centres de la capecitabine Les enquêtes menées sur la
préférence du patient (indépendamment des groupes d’âge) confirment le choix de la préférence orale en
particulier du fait d’une plus grande commodité et de l’absence d’accès veineux (17,18).
Cependant dans la population âgée, la prise d’un grand nombre de comprimé peut s’avérer complexe et
difficile à gérer
328
Les thérapies ciblées :
L’hormonothérapie
Elle constitue depuis de nombreuses années la principale thérapie ciblée dans les cancers du sein
hormonodépendants. Après le tamoxifene, la famille des antiaromatases s’est imposée chez les femmes
ménopausées à fortiori chez les patientes âgées. Deux effets secondaires doivent être pris en compte : le
risque osseux avec l’ostéoporose menaçante et les troubles cognitifs régulièrement décrits.
En situation métastatique la place de l’acide zoledronique en association avec les antiaromatases semble
réduire le risque osseux (19). Il ne semble pas exister d’impact négatif sur la cognition de
l’hormonothérapie quel quelle soit. Par contre une diminution modérée sous traitement de la réactivité et
de la mémoire verbale se corrigeant rapidement à l’arrêt du traitement (20).
Les Anti HER2 :
La surexpression HER2 dans la population des 75 ans et plus est de l’ordre de 10%.
Les publications actuelles ne concernent pas une population âgée suffisante. Par contre, le bénéfice est le
même chez des patientes de plus ou moins 50 ans avec le trastuzumab (monothérapie RG20% association
RG 30à70%).(21)
Les évènements cardiaques sont pauci symptomatiques la plupart du temps et si l’âge reste un facteur de
risque de toxicité cardiaque sous trastuzumab, les comorbidités pré existantes en sont les premières
responsables.(22)
La question de la poursuite du trastuzumab à progression chez les patientes âgées doit tenir compte des
problèmes pharmaco économiques ainsi que des problèmes de complications liées au traitement.
Le bévacizumab :
Le Bévacizumab est le premier agent antiangiogénic démontrant une prolongation significative de la survie
sans progression dans les cancers du sein métastatiques mais sans gain sur la survie globale.
L’étude Pivotale avait retenu un sous groupe âgé de 65 ans et plus chez lequel l’efficacité a été la même
que chez les sujets plus jeunes avec une tolérance comparable (23). L’étude observationnelle ATHENA a
confirmé une tolérance identique quelque soit l’âge.(24)
Everolimus
L’essai de phase III Bolero 2 a montré que les patientes traitées pour un cancer du sein avancé résistant à
l’hormonothérapie bénéficiaient de l’adjonction de l’inhibiteur de mtor à l’inhibiteur de l’aromatase
l’exemestane. Leur survie sans progression est ainsi augmentée de plus de six mois. La moyenne d’âge de
l’étude était de 62 ans. Les patientes ne sur exprimaient pas HER2. (25)
329
Un essai de phase II a évalué l'association évérolimus (RAD001) avec du paclitaxel (hebdomadaire) et du
trastuzumab chez des patientes ayant un cancer du sein métastatique échappant au trastuzumab et aux
taxanes. Le taux de réponse objective est de l’ordre de 20 % chez des patientes lourdement prétraitées
avec des stabilisations de longue durée puisque la survie sans progression est de 26 semaines (26). Il n’y a
pas de résultat spécifique » sujet âgé. »
Chapitre II :
Données pharmacologiques
Les données pharmacologiques restent rares dans la population âgée, elles seront présentées lors de la
présentation.
Conclusion :
Les recommandations thérapeutiques découleront de la synthèse entre les paramètres physiologiques et
biologiques du patient, et les caractéristiques pharmacologiques des produits administrés. Les objectifs
prioritaires du traitement du cancer en situation métastatique chez les personnes âgées restent :
1.
2.
3.
4.
Le maintien de la qualité de vie
L’efficacité appréciée par le bénéfice clinique
L’allongement de la durée de vie sans progression
et si possible l’allongement de la survie.
(1) G. Freyer, Dealing with metastastatic breast cancer in eldrely women Ann of Oncol 17 :211-216,2006 ;
(2) Kwan M, Breast cancer Res 2009
(3) Soubeyran P, J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 9001)
(4) Luciani A and coll JCO APR 20, 2010:2046;
(5) Mc Corkle R, JAGS 2000
(6) Carrick Cochrane database system 2005
(7) Sledge JCO 2003
(8) Alba JCO 2004
(9) Wildiers lancet 20078:1101-15
(10) Debled, Cancer Treat Rev, 2011
(11) Feher, ann oncol 200516(6)899-908
(12) Swain cancer 2003;97:2968-2879
(13) Safra ann oncol 2000;11:1029-1033
(14) Aapro ann oncol 2010
(15) Freyer, J. Clin. Oncol. 2003; 21: 35-40
(16) Blum al, JCO 1999, 17:485-93
(17) Liu, J. Clin. Oncol. 1997; 15: 110-115
(18) Diéras, Oncologie 2002; 4: 353-356
(19) N Engl J Med. 2009; 360: 679-691
(20) Philips et al. Brest Cancer Research 2011
(21) Paton, Proc Ann Soc Clin Oncol 2003, 22: abs : 294
(22) Serrano, annal oncol 2011(23) Pivot, AVADO, 2009
(24) Cohorte ATHENA
(25) Bolero-2 : Baselga J et al.,Abstr. LB9, ESMO 2011
(26) D’après Dalenc F et al., abstr 1013 Asco 2010.
330
ÉVALUATION DE L’EFFICACITE DES TRAITEMENTS EFFECTUES PAR LA
BIOLOGIE :
LES MARQUEURS SEROLOGIQUES CIRCULANTS.
Auteur
Jean-Marc RIEDINGER1
1
Département de biologie et de pathologie des tumeurs, laboratoire de biologie clinique, Centre
Georges François Leclerc, 21079 Dijon cedex, France. e-mail: [email protected]
331
La prise en charge biologique des cancers du sein a fait l’objet de plusieurs textes de
recommandations (ASCO, EGTM, ESMO, ANAES, SOR) en dépit desquelles les pratiques restent
diverses. Sur la base de ces recommandations nous ferons le point sur les caractéristiques des
différents marqueurs tumoraux des cancers du sein et la place potentielle de ceux-ci dans
l’évaluation de l’efficacité des traitements des cancers du sein métastatiques.
Les différents marqueurs
Le CA 15.3 est le marqueur sérique spécifique le plus utilisé dans le cancer du sein. Il est
défini par son immunoréactivité avec deux anticorps monoclonaux (AcM) : l’AcM 115 D8 dirigé
contre la membrane du globule graisseux du lait humain et l’AcM DF3 dirigé contre la membrane de
cellules humaines de cancer du sein. Il est le produit de gène MUC-1, localisé sur le chromosome 1
(1q21-24), qui code une glycoprotéine de poids moléculaire d’environ 400 kDa, la polymorphic
epithelial mucin (PEM). Les produits d’expression du gène MUC-1 sont impliqués dans l’activation du
système oncogène ras, l’adhésion cellulaire et l’immunosuppression. Il existe actuellement une
vingtaine de trousses de dosage du CA 15-3 disponibles en Europe dont la plupart sont des
techniques immunométriques qui utilisent les AcM originaux 115D8 et DF3. La commercialisation de
nouveaux systèmes utilisant parfois d’autres AcM entraîne, pour certains patients, une variation
importante des résultats qui rend indispensable le suivi de chaque patient par un même laboratoire.
Les valeurs usuelles de CA 15-3 varient selon les techniques de dosage de 25 à 38,6 kU/L. La valeur
seuil la plus utilisée est celle de 30 kU/L correspondant au 95ème percentile mesuré sur une
population « saine » (sans cancer du sein) ce qui signifie que 5% des sujets sains ont une
concentration de CA 15-3 supérieure aux valeurs usuelles. Les variations physiologiques du CA 15-3
sont rares. Le CA 15-3 peut être élevé dans différentes pathologies qu’elles soient cancéreuses
(ovaire, poumon, appareils respiratoire et digestif) ou bénignes (mammaires, hépatopathies
bénignes, broncho-pneumopathies, pathologies digestives inflammatoires, pathologies endocrines et
maladies auto-immunes).
L’antigène carcino-embryonnaire (ACE) est une glycoprotéine oncofœtale de 180 kDa
synthétisée chez le fœtus au niveau de l’intestin, du foie et de pancréas. Sa synthèse est très réduite
à la naissance mais sa répression n’est pas totale chez l’adulte ce qui explique l’existence d’une
concentration sérique décelable d’ACE. L’ACE qui appartient à la superfamille des immunoglobulines
est composé de macromolécules étroitement voisines ayant un haut degré d’immunoréactivité
croisée. La multiplicité des anticorps monoclonaux conduit à une importante dispersion intertechnique des résultats qui justifie que l’ACE soit toujours dosé dans le même laboratoire lors du
suivi d’un patient. La valeur seuil usuelle de 5 µg/L correspond au 95ème percentile de la distribution
des valeurs chez les sujets normaux. L’ACE est impliqué dans les contacts et les processus de
différenciation cellulaire ainsi que dans la résistance aux chimiothérapies. Sa demi-vie plasmatique
est de quelques jours et sa clairance est essentiellement hépatique. Les variations physiologiques
sont liées au sexe, à l’âge, à la grossesse et au tabagisme. L'ACE est également augmenté chez les
insuffisants rénaux, les sujets alcooliques, les sujets porteurs de lésions bénignes inflammatoires
(hépatique, digestive ou pulmonaire) ou de lésions malignes (tractus digestif, ovaire, poumon,
utérus, thyroïde).
332
Les autres marqueurs potentiellement intéressants sont le plus souvent des analogues du
CA 15-3, épitopes présents sur des substances appartenant au groupe des mucines soit le CA 27-29
(ou BR 27-29 pour BReast antigen 27-29) qui est la mucine la plus employée après le CA 15-3 pour le
suivi des cancers avancés, du CA 549 dont la sensibilité au seuil de 12 kU/L varie de 30 à 50% selon
les stades, le MCA (pour Mucin Carcinoma associated Antigen) qui est retrouvé en grande partie dans
les urines et le lait et enfin des CAM 26 et 29 (pour Carcinoma Associated Mucin). Aucune de ces
molécules n’a fait la preuve d’une plus grande efficacité que le CA 15-3 en pathologie mammaire.
Sensibilité du CA 15-3 dans la maladie métastatique
De nombreuses études ont montré qu’environ 75% des premières évolutions métastatiques
étaient associées à une élévation significative de CA 15-3. Une méta analyse réalisée à partir de 18
études et portant sur un total de 4697 patientes dont 1940 sont porteuses de métastase accorde à
une élévation confirmée de CA 15-3 des valeurs prédictives positive et négative respectivement de
92,5% et 85,6%. Il est important de noter que la plupart de ces études utilisent toujours la notion de
seuil et non pas celle de cinétique pourtant plus intéressante dans la mesure où celle-ci améliore de
façon notable la sensibilité et la spécificité. En effet, le pourcentage moyen de faux négatifs proche à
30% (de 7% à 50% selon les études) peut chuter à moins de 10% si l’on substitue à la notion de taux
celle de cinétique. De même le pourcentage de faux positifs compris selon les auteurs entre 1 et 11%
est probablement à pondérer si on élimine de façon systématique les diagnostics différentiels
classiques par des explorations répétées et élargies. La sensibilité du CA 15-3 varie selon la nature du
site d’évolution métastatique. Elle est élevée dans les localisations osseuses (68% à 81% de CA 15-3
supérieurs aux valeurs usuelles), hépatiques (75%), pulmonaires (50 à 70%). La sensibilité du CA 15-3
est faible en cas de localisations cutanées, ganglionnaires (15 à 20 %) ou cérébrales. Dans les cas de
localisations multiples la sensibilité du CA 15-3 peut atteindre 91%.
Intérêt de la concentration initiale du CA 15-3
L’intérêt de mesurer le taux de CA 15-3 avant tout traitement est de disposer d’une valeur de
référence individuelle indispensable pour évaluer l’efficacité d’un traitement et/ou pour réaliser un
suivi ultérieur. Si la valeur pronostique de la concentration initiale du CA 15-3 est aujourd’hui admise
son indépendance vis à vis des autres facteurs pronostiques (TNM, âge, récepteurs hormonaux, HER2…) reste controversée. Pourtant dix études, dont une très récente [Chourin S, Ann Oncol.
2009;20(5):962-4.], démontrent clairement que la concentration initiale de CA 15-3 est un facteur
pronostique indépendant. Une valeur initiale élevée doit donc faire rechercher activement, et avant
toute décision thérapeutique, une éventuelle dissémination métastatique dont l’existence est de
nature à modifier radicalement la stratégie thérapeutique. Le seuil discriminatif à prendre en
considération pour suspecter une maladie métastatique a initialement été décrit à 50 kU/L.
Les recommandations internationales ne sont pas unanimes pour reconnaître le CA 15-3
comme indicateur du risque métastatique. L’ANAES par exemple recommande de ne pas doser le CA
15-3 au stade initial de la maladie en dehors d’un protocole de recherche. L’ASCO estime que les
données actuelles sont insuffisantes pour recommander l’usage du CA 15-3 dans le staging mais,
contrairement à l’ANAES, ne déconseille pas le dosage du CA 15-3 dans le bilan pré thérapeutique.
En revanche les SOR préconisent d’inclure les marqueurs dans le bilan initial et de les utiliser comme
dosage de référence en présence de facteurs pronostiques péjoratifs. Dans sa nouvelle version les
333
SOR précisent mêle qu’au moment du bilan initial, “une élévation du marqueur peut orienter vers
une thérapeutique générale plutôt que vers un simple traitement local ”.
Place du CA 15-3 dans le suivi thérapeutique d’une métastase.
L’intérêt potentiel du taux de CA 15-3 lors de la découverte de la métastase a été peu étudié. Il
semble que la concentration du marqueur à ce stade de la maladie ne soit pas un élément
pronostique de réponse au traitement. En revanche plusieurs études ont tenté de corréler l’évolution
biologique et clinique des patientes durant le traitement des métastases. Ces études ont été
confrontées à différents problèmes tels que la difficulté de mesurer certaines cibles (surtout
lorsqu’elles celles-ci sont osseuses), l’existence de réponses cliniques dissociées (réduction de la
cible initiale et apparition simultanée d’une nouvelle cible), la survenue d’effets pointes en phase
initiale d’un traitement systémique (augmentation transitoire du marqueur liée à une lyse massive
des cellules tumorales) ou encore le choix des critères d’évolution biologique. La plupart des auteurs
proposent en effet le seuil de 25% de variation du taux de CA 15-3 pour prédire la progression de la
maladie. Ces données ont d’ailleurs été repris dans les propositions du Working Group in Tumour
Markers Criteria ISOBM, seules règles officielles parues à ce sujet, qui définit les critères d’évolution
biologique ainsi : 1-hors traitement : augmentation régulière sur trois dosages consécutifs ; 2- sous
traitement : progression en cas d’augmentation de plus de 25%, rémission partielle en cas de
diminution de plus de 50%. En dépit de ces difficultés les données de la littérature suggèrent une
forte corrélation entre la réponse au traitement de la métastase et les variations du taux de CA 15-3.
Ces études montrent en effet un pourcentage de corrélations clinico-biologiques de 66% en cas de
réponse, de 73% en cas de stabilité de la maladie et de 80% en cas de progression de la maladie. Ces
résultats plébiscitent l’utilisation du CA 15-3 comme indicateur d’efficacité thérapeutique
notamment pour les localisations difficilement évaluables par la clinique telles que les métastases
osseuses.
Le CA 15-3 est reconnu par l’ANAES comme étant un élément d’évaluation de l’efficacité
thérapeutique lors du suivi d’une rechute d’une métastase. L’ASCO et des différents groupes
européens (ESMO, EGTM) précisent qu’en l’absence de maladie mesurable l’augmentation du CA 153 peut être utilisée pour signifier un échec thérapeutique. Enfin les SOR confirment l’intérêt du CA
15-3 comme reflet de l’efficacité thérapeutique en phase métastatique.
Interprétation dynamique du CA 15-3
Bien que le consensus actuel en terme d’évaluation précoce de l’efficacité thérapeutique s’appuie
sur la notion de variation relative des taux de CA 15-3, l’interprétation du signal peut être encore
beaucoup plus précise si elle s’appuie sur la notion de cinétique de marqueur en intégrant l’analyse
des courbes d’évolution individuelle du CA 15-3 et le calcul du ou des temps de demi-vie. On sait en
affet que la croissance tumorale spontanée pendant la durée d’observation clinique est
exponentielle (temps de doublement [Td] constant) et que la cinétique de régression tumorale obéit
au même modèle. Ainsi sous chimiothérapie (ou radiothérapie) chaque cure (ou séance) tue une
fraction constante de cellules tumorales indépendamment du nombre de cellules présentes au
moment de l’application du traitement. Dans tous les cas la courbe de survie cellulaire est de type
exponentiel décroissant avec un temps de demi-vie [T½] constant.
334
Le modèle exponentiel qui décrit l’évolution tumorale peut s’appliquer aux variations des
concentrations circulantes de marqueurs tumoraux. Dans ces conditions le logarithme de la
concentration circulante du marqueur varie linéairement en fonction du temps. Cette représentation
dite « en coordonnées semi-logarithmiques » utilise une échelle logarithmique pour l’axe des
concentrations et une échelle arithmétique pour l’axe des temps. En faisant de chaque patient son
propre référent l’approche cinétique permet de s’affranchir de la variabilité interindividuelle : toute
variation de la concentration de marqueur (quelle que soit la zone de concentration où elle se
produit) est indicatrice d’une évolution parallèle de la taille tumorale.
Apport de l’association de marqueurs tumoraux
Plusieurs études ont cherché à évaluer l’efficacité thérapeutique de différents marqueurs tumoraux
et/ou de leur association au moment du diagnostic initial de cancer ou dans la détection précoce de
récidives chez des patientes traitées. Le marqueur le plus performant reste le CA 15-3.
Les performances du seul dosage de l’ACE dans le cancer du sein sont inférieures à celles du
CA 15-3 au stade diagnostic (il n’est positif seulement que dans 50% des stades IV). Ses performances
sont également inférieures à celles du CA 15-3 aussi bien pour la détection d’une rechute et/ou
d’une métastase que pour l’appréciation de l’efficacité du traitement de ces dernières. Dans ces
séries, une élévation de CA 15-3 était observée chez 41 à 72% des patientes développant une
rechute ou une métastase alors que le pourcentage d’ACE élevé variait de 16% à 45% selon les
auteurs. Une élévation isolée d’ACE est décrite chez 7 à 15% des patientes présentant une première
évolution métastatique. Chez ces patientes, l'évolution de l'ACE reflète la réalité clinique dans 60 à
80% des cas et l'efficacité thérapeutique pourra être appréciée par la cinétique de décroissance de
l'ACE. La valeur prédictive négative du couple ACE - CA 15.3 pour un suivi sans événement est de 80%
donc supérieure à celle de l'ACE (61%) et du CA 15.3 (67%) pris isolément. L’ANAES recommande de
na pas doser l’ACE sauf chez les patientes métastatiques qui n’expriment pas le CA 15-3.
Toute association du CA 15-3 avec des marqueurs non ciblés (CA 125, CA 19-9, TPA), avec des
cytokératines (TPA, TPS, CYFRA 21-1) avec l’HER2 circulant ou avec d’autres mucines [MCA, CA 549,
BR 27-29, BRMA] est à proscrire
Conclusion
La concentration initiale de CA 15-3 sert de valeur de référence individuelle. Un taux
supérieur au seuil de dissémination métastatique de CA 15.3 conditionne la recherche de métastases
même sans signe d'appel évident. En raison de la variabilité inter-technique importante, le seuil de
dissémination métastatique doit être déterminé pour chaque technique. La surveillance biologique
individuelle doit être assurée par un seul laboratoire et une seule technique. L'interprétation du taux
du marqueur doit tenir compte de son profil évolutif et du contexte clinique ou radiologique.
Lorsqu'un marqueur est élevé, sa normalisation et sa vitesse de diminution constituent des critères
précoces d'efficacité thérapeutique. La prescription doit être adaptée à la nature des traitements
institués, au risque de récidive et aux alternatives thérapeutiques disponibles. On doit éviter de
doser les marqueurs en l'absence d'alternatives thérapeutiques. Le compte-rendu doit intégrer la
cinétique d'évolution individuelle du marqueur, les antériorités et la valeur biologique de la demi-vie
apparente du marqueur si celle-ci est utile au clinicien dans sa démarche de soin.
335
DECISIONS D’ARRET DES TRAITEMENTS SPECIFIQUES
CRITERES CLINIQUES ET BIOLOGIQUES
Auteur
Dr Gisèle CHVETZOFF,
département de Soins de Support, Centre Léon Bérard, Lyon
336
La chimiothérapie (dans laquelle on inclura pour simplifier la lecture les thérapies ciblées) est avec
l’hormonothérapie l’arme majeure du traitement du cancer du sein métastatique. C’est à elle que
l’on doit principalement l’augmentation progressive de la survie médiane des patientes au cours des
20 dernières années [1,2]. A l’échelle individuelle d’une patiente, c’est elle aussi qui a permis, au
cours des mois ou le plus souvent des années d’évolution d’une maladie métastatique, de voir
régresser à plusieurs reprises les symptômes, ainsi que les images scanographiques. Elle est
tellement centrale dans la prise en charge que l’on appelle parfois les oncologues médicaux « les
chimiothérapeutes », et de fait elle occupe une place prépondérante dans échanges entre la patiente
et son médecin au cours des consultations successives. Pourtant, lorsque la maladie évolue malgré
les traitements, la balance bénéfice risque peut devenir défavorable et justifier que se pose la
question l’arrêt de la chimiothérapie. Si les enjeux vitaux de cette question sont probablement assez
modestes en phase avancée [3], les enjeux symboliques sont en revanche majeurs. La décision
d’arrêt de la chimiothérapie est vécue comme un couperet. Elle est une sentence de mort. C’est
pourtant bien la poursuite évolutive de la maladie qui tuera le patient, et non l’arrêt d’une
chimiothérapie devenue inefficace. Cet arrêt pourra parfois même, au contraire, être suivi d’une
amélioration clinique, certes transitoire, lorsque les effets secondaires de la chimiothérapie se seront
estompés. La chimiothérapie elle-même est grevée d’une morbi-mortalité non négligeable en phase
avancée [4]. Il n’empêche, cette décision et son annonce sont parmi les plus difficiles dans la
pratique oncologique. L’oncologue doit en particulier faire face à la crainte de la perte de chance, à
sa propre culpabilité de renoncer, à la déception, à la colère ou à l’effondrement de sa patiente.
Il est donc indispensable que le processus de décision qui amène à cette décision puisse prendre
appui sur des données objectives et quantifiables.
Nous rappellerons tout d’abord que l’impact de la chimiothérapie sur la survie globale des patientes
atteintes de cancer du sein métastatique est clairement établie jusqu’en troisième ligne [5]. Au-delà,
l’impact sur la survie est considéré comme probablement nul mais individuellement des réponses
sont possibles jusque très tard dans la maladie [3,6]. De plus, une amélioration de la qualité de vie ou
du contrôle des symptômes peut être obtenue même en l’absence de réponse objective [7].
Inversement, la toxicité peut être sévère, et entrainer ou favoriser la survenue du décès de la
patiente [4].
Facteurs pronostics d’un décès à court terme :
Les facteurs pronostics validés en début de prise en charge du cancer du sein localisé ou
métastatique (nombre de ganglions, grade SBR, statut HER, récepteurs hormonaux, etc) perdent de
leur pertinence en phase avancée [5,6].
L’estimation subjective de la survie par l’oncologue est elle-même corrélée à la survie réelle des
patients mais souvent avec un excès d’optimisme [8]. C’est pourquoi L’EAPC a émis une
recommandation incitant à s’appuyer sur des scores validés [9]. Plusieurs ont été publiés et
s’appuient sur un certain nombre des critères suivants : état général (index de Karnofsky ou
Performans Status), le nombre de sites métastatiques, des symptômes de type dyspnée, confusion
ou perte de poids, des critères biologiques (hypoalbumine, taux de LDH, lymphopénie,
hyperleucocytose). Le score international le plus connu est le PaP Score [10], établi pour des patients
en soins palliatifs. En France le score publié par Barbot sur une population de patients hospitalisés en
soins palliatifs a été revalidé récemment sur une population multicentrique de patients oncologiques
ambulatoires [11,12]. Les modes de calculs de ces scores sont reproduits en annexe. Une autre
équipe française a également proposé un score voisin, initialement établi sur une population de
patients inclus dans des essais de phase 1 et affinés récemment sur une population oncologique tout
venant et sur une sous population ne concernant que des patientes atteintes de cancer du sein
métastatique, au-delà de la première ligne métastatique [13,14].
337
Il est important de noter que l’âge a été testé dans les différents modèle et qu’il n’apparaît jamais
comme un facteur indépendant alors même qu’en pratique un jeune âge est souvent avancé comme
un argument de poursuite des traitements.
Facteurs prédictifs d’une réponse à la chimiothérapie en phase avancée
Les facteurs prédictifs ont moins été étudiés en phase avancée. Comme pour l’estimation du
pronostic, les critères de réponse initiale à la chimiothérapie semblent perdre de leur pertinence à
cette phase. Par contre, l’état général, déjà identifié comme facteur pronostic, reste un facteur
prédictif puissant [5,6]. Un second critère semble particulièrement intéressant. Il s’agit de la réponse
à la chimiothérapie précédente [5,6].
Il existe donc des critères identifiés et validés associés un pronostic défavorable à court terme,
disponibles sous formes de scores simples à utiliser en pratique. Leur valeur prédictive est moins bien
établie mais deux facteurs importants peuvent quand même être utilisés. Pourtant l’utilisation de ces
scores reste curieusement marginale. Il leur est reproché en particulier de ne pas avoir de valeur
prédictive absolue. Cette critique est bien surprenante, s’agissant de modèles statistiques ! Aucun
score ni modèle n’a jamais apporté de certitude mais bien uniquement une probabilité. On retrouve
ici la crainte bien plus grande chez les médecins de passer à côté d’un traitement encore un tant soit
peu efficace, que celle de donner un traitement inutile ou toxique. Les deux plateaux de la balance
bénéfice/risque ont du mal à être à l’équilibre avant même que ne commence la pesée ! S’il est
nécessaire de poursuivre les travaux afin d’améliorer la valeur des modèles, il est impératif
également de prendre en compte les facteurs psychologiques en jeu, tant (et peut être même plus)
du point de vue de l’oncologue que du point de vue du patient.
338
ANNEXE : scores pronostics
PaP Score [10]
Scores partiels
Groupes pronostiques
Anorexie
Oui
1,5
Non
0
Dyspnée
Oui
1
Score A : 0 à 5,5
Non
0
bon pronostic
Survie médiane 17 semaines
Index de Karnofsky
≤ 20 %
2,5
> 20 %
0
Leucocytes (G/l)
<8
0
8 – 11,5
0,5
> 11,5
1,5
Score B : 6 à 11
pronostic intermédiaire
Survie médiane 7 semaines
Lymphocytes
> 20 %
0
12 – 20 %
1
< 12 %
2,5
Score C : 11,5 à 17,5
mauvais pronostic
Pronostic
estimé
par le médecin
≤ 2 semaines
3-4
5-6
7 - 10
11 – 12
> 12 semaines
Survie médiane < 1 semaine
8,5
6,5
4,5
2,5
1,5
0
339
Score de Barbot [11]
Score partiel
Groupes pronostiques
≥ 70 %
0
Groupe A : score total 0 à 3
40 à 60 %
2
mauvais pronostic
≤ 30 %
4
survie à 2 mois = 8,3 %
Index de Karnofsky
Nombre
de
métastatiques
sites
0
0 ou 1
Groupe B : score total 4 à 7
2
≥2
Pronostic intermédiaire
Albumine (g/l)
Survie à 2 mois = 42,7 %
≥ 33
-3
24 à 33
0
< 24
0
Groupe C : score 8 à 10
LDH (UI/l)
Bon pronostic
< 600
0
≥ 600
1
Survie à 2 mois = 92,2 %
340
Bibliographie
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341
LES DECISIONS D’ARRET DES TRAITEMENTS SPECIFIQUES.
CRITERES SUBJECTIFS ET PSYCHOLOGIQUES.
Auteur
Florence BARRUEL*
Psychologue Clinicienne (Montfermeil)
342
« Les cas les plus difficiles sont ceux où l’on doit choisir entre le gris et le gris ». Paul Ricoeur 1997
I- Contexte actuel et problématique
La prise de décision d’arrêt des traitements spécifiques est particulièrement redoutée, tant par les
patients et leurs proches que par les soignants et médecins. Il s’agit d’un « moment grave », qui ne
laisse aucun des protagonistes indemne.
Pour les patients, le retentissement émotionnel de cette décision est d’autant plus fort qu’elle est
généralement associée à l’abandon et à une glissade directe vers la mort. Les proches partagent ce
ressenti d’une autre place.
Face à la gravité de la situation, les équipes et les oncologues, sont confrontés à un cas de
conscience. Pour y faire face, ils doivent engager un questionnement existentiel et répondre à des
interrogations sur les valeurs morales et les convictions qui les portent. Leur responsabilité à l’égard
d’autrui est clairement engagée. Tout indique que l’on se situe dans une question d’éthique clinique.
Si l’on ajoute à ces remarques le fait qu’il existe peu de standards en 2ème ligne métastatique et
encore moins en 3ème ou 4ème ligne, il est évident que les praticiens confrontés à la décision
d’abstention de traitements sont livrés à un exercice impliquant, complexe, en partie empirique,
devant prendre appui sur la subjectivité.
Par ailleurs, les aspects subjectifs et psychologiques de cette prise de décision qui concernent la
qualité de vie globale du patient sont difficilement mesurables. Ils requièrent une écoute sensible
pour être entendus et repérés. Or, il faut tout de même noter que, devant faire face à une situation
grave, les soignants mobilisent des défenses, qui diminuent la disponibilité d’écoute. En outre, les
études montrent une difficulté des praticiens à communiquer à propos d’incertitudes dans un climat
émotionnellement chargé.
Enfin, il faut encore préciser que ces situations de prise de décision qui pointent les limites de l’EBM,
sont en toute logique peu valorisées et investies dans un contexte de pratique médicale basé sur les
approches standardisées.
Nous indiquerons les différents critères subjectifs utiles à la décision ainsi que les moyens de les
prendre en compte. Nous évoquerons également les difficultés rencontrées pour ce faire. Enfin, nous
aborderons l’intérêt et les possibilités de développement de la culture du « subjectif », dont en
particulier l’articulation des aspects subjectifs et objectifs dans la pratique clinique, et la prise en
compte de l’incertitude.
343
II- Les critères subjectifs et psychologiques
1- Relativement aux protagonistes
Ils sont de plusieurs ordres et s’appliquent à plusieurs protagonistes (patients/proches/soignants).
Un critère est commun aux trois types de protagonistes : la question du sens de la décision.
Du côté des patients
Recueillir le souhait du patient à l’égard de son traitement dans une telle situation suppose
évidemment que la qualité relationnelle ait été suffisante auparavant pour l’informer le plus
honnêtement et le plus objectivement possible au sujet de l’évolution de sa maladie, de son
pronostic, des traitements…, et ce depuis le début de la maladie. Cela suppose que le dialogue ait
préexisté.
A cette condition, les critères à prendre en compte du côté du patient seront :
- Ses souhaits actuels, ses demandes et ses projets (place occupée par la maladie / d’autres aspects
de vie…)
- Ses besoins religieux et spirituels
- La valeur symbolique qu’il attribue au fait d’arrêter le traitement
- Ses croyances concernant sa maladie/sa fin de vie
- Son degré d’acceptation du pronostic, son approche de la mort (sa capacité à l’évoquer,
comment ?...)
- Son niveau d’angoisse
Du côté des proches
Connaître le point de vue des proches concernant la décision d’arrêt de traitement suppose
également la qualité du lien relationnel instauré auparavant et une information aussi honnête que
pour le patient. On notera bien que la difficulté ici pour chaque critère, est de tenir compte de
l’éventuelle diversité de points de vue des multiples proches.
A ces conditions, les critères à prendre en compte seront les mêmes que pour le patient:
- Leurs souhaits actuels et projets
- Leurs besoins religieux et spirituels
- La valeur symbolique attribuée à l’arrêt du traitement
- Leurs croyances concernant la maladie et la fin de vie du patient
- Leur degré d’acceptation du pronostic, leur approche de la mort (leur capacité à l’évoquer,
comment ?...)
- Leur niveau d’angoisse
S’y ajoutera un autre critère spécifique :
- Leur vision de l’avenir
344
Du côté des professionnels
Les professionnels sont confrontés à quelques difficultés : ils doivent éviter certains écueils pour
prendre en compte les critères subjectifs qui les concernent. Dans tous les cas, cela demande une
intention et un effort de « conscience »
- Il s’agit de ne pas succomber au risque d’illusion de la Science qui empêche la prise en compte des
facteurs subjectifs, donnant l’impression que « le point de vue du professionnel « est la Vérité », car
« scientifique » et/ou « objectif ». Il s’agirait d’un « comportement totalitaire par souci d’appliquer
les règles d’un savoir théorique au nom d’une prétendue efficacité thérapeutique » (DUPONT BM,
Med Pall 2002 ; 1 : 41-5)
- Par ailleurs, les tentations de projection sont fortes (« à votre place, je… »), ce d’autant qu’elles
sont régulièrement impulsées par les patients et leurs proches qui, dans le plus grand dénuement
psychique sollicitent en ce sens (« A ma place, vous feriez quoi ?... »). Le risque est ici, de se
substituer à la subjectivité du patient (ne pas l’entendre), et de prendre sur lui pour le professionnel,
une responsabilité qui ne lui incombe pas.
- Enfin, confronté au désagréable de la situation, le professionnel peut être tenté plus ou moins
consciemment par une attitude d’évitement, en se désimpliquant et/ou en engageant un deuil
anticipé.
Ces écueils étant circonscrits, les critères subjectifs qui relèvent des professionnels sont les suivants :
- Quel « sens » attribuent-ils au fait de poursuivre ou continuer le traitement?
- Quel est leur sentiment personnel ? (/ pronostic, / souffrance du patient, / traitement…), « il n’a pas
encore eu cette chimio », « on n’a pas encore tout essayé »….
- Comment estiment-ils la balance bénéfice / risque propre à la situation? Sachant que cette balance
nécessite la prise en compte de facteurs objectifs ET subjectifs, et qu’au vu de la nature diverse de
tous les facteurs qui comptent, la synthèse ne peut en être que subjective, de l’ordre de l’intime
conviction.
« Ce n’est donc pas le pronostic énoncé par la science qui fait loi, mais bien l’idée qu’en a le médecin,
bien plus proche d’une représentation médicale que d’une connaissance strictement médicale»1.
2- Difficultés relatives à la prise en compte des critères subjectifs
L’intention
S’il existe bien des critères subjectifs essentiels à prendre en compte dans le cadre d’une décision
d’arrêt des traitements, il faut remarquer qu’ils ne seront intégrés qu’à la condition d’une véritable
intention du praticien de s’en préoccuper, ce d’autant plus qu’ils échappent aux pratiques culturelles
d’objectivation.
1
- I.Marin, Allez donc mourir ailleurs. Editions requis, Paris, 2004
345
La disponibilité et la sensibilité
Leur intégration sera relative à la capacité de sensibilité des praticiens à entendre les patients. Cette
capacité est toujours évolutive, notamment relativement à l’intention.
L’intersubjectivité et la communication entre les protagonistes
L’écoute et le repérage des diverses subjectivités sont essentiels, mais insuffisants pour avancer. La
question qui se pose ensuite est : comment ces points de vues communiquent-ils entre eux?
Comment s’influencent-ils? Quel sens donne la rencontre des subjectivités à la question posée ?
« Chef d’orchestre » de cette intersubjectivité, l’oncologue doit lire et harmoniser plusieurs partitions
à la fois qui l’invitent à respecter l’autonomie du patient en même temps qu’à prendre en compte
ses angoisses, entendre les besoins et craintes des proches, tout intégrant le point de vues des
équipes référentes et transverses.
III- Recommandations pour une intégration des critères subjectifs
S’il est important de connaître les critères subjectifs à prendre en compte dans la décision d’arrêt des
traitements, il faut donc bien reconnaître qu’ils sont d’une part moins faciles à appréhender que ceux
objectifs, et d’autre part complexe à prendre en compte au même titre que les critères objectifs.
Outre l’intention de vouloir les intégrer, il est donc fondamental de connaître les moyens facilitateurs
pour les prendre en compte.
1- L’information honnête, « depuis le début »
Soubassement fondamental de la prise en compte des critères subjectifs, l’information honnête
suppose bien sur de la part du professionnel un discernement précis entre information et point de
vue
personnel,
or,
les
deux
niveaux
se
mélangent
facilement.
L’information doit concerner la maladie et sa progression, les traitements et leurs conséquences, le
pronostic, la qualité de vie…
Plus l’information est honnête dès le début du traitement, plus le processus de décision sera éclairé
chez tous les protagonistes et plus il coulera de source en débouchant sur une évidence.
2- Une approche éthique et une intégration de l’incertitude
Face à un tel dilemme, il est particulièrement difficile de respecter l’ensemble des valeurs et
composantes en jeu.
- Seule une approche éthique qui recherche « la moins mauvaise solution » et place le patient au
centre de la décision, pourra le garantir.
Rappelons que l’éthicité du processus décisionnel tiendra à plusieurs points :
- Le fait de se poser ensemble une ou plusieurs questions
- La construction d’une argumentation
- L’analyse de la proportionnalité
346
- L’importance de la délibération
- La traçabilité de l’information
- On retrouve ici l’importance de l’intention qui nous porte. L’intention sincère de ne pas s’obstiner
déraisonnablement ou de soulager le malade génèrera un acte authentiquement soignant, ouvrant
nécessairement une porte sur la subjectivité.
- Enfin, l’incertitude étant présente dès l’annonce de la maladie, le souci éthique engage à la
reconnaître le plus tôt possible et à l’assumer.
Assumer l’incertitude
a- Le médecin doit être au clair sur ce qui relève de lui ou non,
b- Dire ce qui est certain et ce qui ne l’est pas à tous les niveaux de l’information, tout en
garantissant toujours de la présence et de l’accompagnement soignant et médical, favorise le
dialogue et l’expression subjective. Le médecin ne sera pas perçu comme imprécis,
incompétent, inquiétant, à partir du moment où lui-même, dans cette situation a le
sentiment de faire au mieux avec ce qu’il sait, et se sent plus impuissant qu’incompétent. La
difficulté intervient si chez le médecin il s’agit du sentiment de compétence qui est en
touché.
c- Assumer l’impuissance : si le médecin peut ne pas culpabiliser de sa « limite humaine », et s’il
peut lui-même faire face à l’incertitude c’est là qu’il sera rassurant et aidera le malade. Il ne
rassure pas « parce qu’il promet la lune », mais parce qu’il ne s’effondre pas lui-même face à
l’incertain.
d- Ne pas s’engager sur ce qui ne relève pas de soi. Pas de confusion entre compétence et Tout
Savoir, ni entre données objectives et subjectives.
3- Développer une culture de la subjectivité
Un principe fondateur de la santé psychique
Il s’agit bien de favoriser la prise en compte de l’expression de chacun, et à travers cela, de respecter
« le principe d’autonomie » du patient.
On se souviendra que G.Canguilhem, médecin et philosophe du 20ème siècle définissait la notion de
santé par la capacité de l’individu à fixer ses normes, ou à les changer. Ainsi, développer la culture de
la subjectivité participe de manière incontournable à la santé psychique du sujet. Garantir la
« meilleure santé psychique » jusqu’au bout est essentiel.
Cependant, favoriser cette dimension en milieu « normatif » peut apparaître difficile sans une ferme
intention de s’y intéresser, et une méthode.
347
Intérêt d’une approche centrée sur la personne
- Fondée dans les années 50 par le psychologue américain Carl Rogers (1902-1987), l'Approche
Centrée sur la Personne, une thérapie verbale, met l'accent sur le patient et le processus relationnel
plus que sur le symptôme.
L'hypothèse centrale de cette approche peut être brièvement résumée2 :
« L’individu possède en lui-même des ressources considérables pour se comprendre, se percevoir
différemment, changer ses attitudes fondamentales et son comportement vis-à-vis de lui-même.
Mais seul un climat bien définissable, fait d’attitudes psychologiques facilitatrices, peut lui permettre
d’accéder à ses ressources. »
Il y a trois conditions requises pour qu'un climat soit favorable à la croissance de l'individu.
L’authenticité ou la congruence, l’acceptation ou le regard positif inconditionnel, la compréhension
empathique.
Principes de l’Approche Centrée sur la Personne de Rogers
- L’authenticité, ou la congruence. Plus le thérapeute est lui-même dans la relation, sans
masque professionnel ni façade personnelle, plus il est probable que le sujet changera et grandira de
manière constructive. Le thérapeute « se fait transparent » pour le client.
Cela suppose que l’aidant prenne conscience de l'expérience intérieure qu'il est en train de faire. Il
peut la communiquer s'il le juge opportun. Il y a donc une grande similarité, ou congruence, entre ce
qui est ressenti au niveau viscéral, ce qui est présent à la conscience, et ce qui est manifesté au
client.
- l’acceptation, ou le regard positif inconditionnel. Lorsque l’aidant éprouve une attitude
positive et d'acceptation face à tout ce que le client est en ce moment, peu importe ce qu'il est à ce
moment-là, il est vraisemblable qu'un mouvement ou changement thérapeutique se produira.
(notion « d’estime totale », ou inconditionnelle.)
- « La compréhension empathique. Cela signifie que le thérapeute ressent avec justesse les
sentiments et les significations de ce dont le client est en train de faire l'expérience. Cela signifie
aussi que le thérapeute lui communique cette compréhension. Quand il est au mieux de son
fonctionnement, le thérapeute est tellement à l'intérieur du monde de l'autre que non seulement il
peut clarifier les significations de ce dont le client a pris conscience mais aussi de celles qui se situent
juste au dessous du niveau de la prise de conscience. Ce type d'écoute sensible et actif est
extrêmement rare dans nos vies. Nous pensons écouter mais notre écoute est rarement assortie
d'une compréhension réelle, d'une véritable empathie. Pourtant une écoute de ce type très
particulier est l'une des plus puissantes forces de changement que je connaisse. » (C. Rogers, 1962)
2
- C.Rogers, Le développement de la personne, Paris, Dunod, 1996.
348
Outre son intérêt dans toute situation de souffrance, on voit bien comment cette approche peut être
utile dans le contexte qui nous intéresse. Si l’expérience clinique en rapproche parfois
spontanément, elle suffit rarement et requiert à l’évidence formation et accompagnement.
L’enjeu est bien un état d’esprit où, plus que d’avoir « vécu la même chose que l’autre » ou, de « se
mettre à sa place » pour le comprendre, il y a lieu de l’écouter pleinement, le plus
inconditionnellement possible, en lui faisant confiance, en étant certain qu’il détient la clé de ses
problèmes. Cet état d’esprit constitue sans aucun doute un soutien indispensable du patient, le seul
apte à la rassurer dans une telle situation.
Un soutien psychologique
La prise en compte de la souffrance psychologique est quoi qu’il en soit incontournable dans une
telle situation de prise de décision de l’arrêt des traitements.
4- Entre subjectif et objectif, que faire?
La prise en compte des éléments subjectifs dans un contexte basé sur l’objectivation ne peut suffire
et nécessite une articulation entre les éléments subjectifs et objectifs.
Dans la pratique clinique, ces éléments sont parfois isolés, mais ils peuvent aussi se juxtaposer, se
succéder, se croiser, s’harmoniser ou être en conflit.
L’important est sans doute d’en avoir conscience, et de développer la capacité à se repérer et savoir
à quel registre les éléments traités appartiennent, car la confusion est particulièrement délétère.
Par exemple, le médecin évoque des données statistiques ou probabilistes, et le patient attend des
éléments subjectifs concernant Sa propre situation. S’il n’y a pas d’espace suffisant pour dialoguer, il
y a un risque que « l’incertain passe pour du certain ». Et plus ce leurre est grand, plus les patients
viennent faire buter la relation, sur ce nœud précisément, plus ils acculent le médecin (sollicitations
massives, ou repli), et les tensions se développent bloquant les relations.
Globalement, l’enjeu est d’articuler un projet thérapeutique raisonnable et cohérent, avec le projet
de vie du patient (qui comprend la relation avec les proches), ce qui suppose de se poser les bonnes
questions et de dialoguer.
Les bonnes questions à se poser.
Face à la diversité des critères à prendre en compte, l’indispensable questionnement humain et
éthique fait figure « d’organisateur » de ces critères et d’articulation entre objectif et subjectif. Il
s’agit de questions à se poser entre professionnels, ou à poser au patient, à ses proches.
Par exemple :
Entre professionnels
-
Persévérance ou obstination déraisonnable ? Quelle est la pertinence du traitement ? Par rapport à une personne donnée ? Dans un contexte donné ?
-
Comment vous sentez vous avec cette décision ? Qu’implique-t-elle pour vous ?
349
Avec les patients et proches
- Que souhaitez vous faire, maintenant que vous avez connaissance de ces informations?
- Quelles sont les raisons de votre choix ?
- Qu’implique cette décision pour vous ? Pour votre famille ?
- Comment vous vous sentez avec cette décision ?
Quelques grilles ou guides de questionnement éthique existent, on peut s’en inspirer. Ces documents
sont utiles pour organiser la réflexion, trouver une cohérence dans l’argumentation, être au clair sur
le sens des décisions, et se sentir en phase avec. Pour exemple :
La grille de questionnement éthique de Renée Sebag Lanoe
Quelle est la maladie principale de ce patient ?
Quel est son degré d’évolution ?
Quelle est la nature de l’épisode actuel surajouté ?
Est il facilement curable ou non?
Y a t-il eu répétition récente d’épisodes aigus rapprochés ou une multiplicité
d’atteintes diverses ?
Que dit le malade s’il peut le faire ?
Qu’exprime t il a travers son comportement corporel et sa coopération aux soins ?
Quelle est la qualité de son confort actuel ?
Qu’en pense la famille ? (Tenir compte de…)
Qu’en pensent les soignants qui le côtoient le plus souvent ?
Les 3 critères de légitimité éthique de l’abstention ou de l’arrêt de traitements de P.Verspieren ( in
Laennec, 2003, n°4, pp31-45)
1- Inutilité médicale
2- Disproportion entre préjudices et charges
3- Dépassement des fonctions de la médecine
350
Favoriser le dialogue
a) En faisant une place au patient lors des rencontres et de l’information donnée, par exemple en
demandant:
- Il s’agit de rechercher, et de clarifier des informations d’ordre psychologique. Par exemple :
- Comment ressentez vous les informations que je vous apporte ?
- Comment vous sentez vous maintenant que nous avons abordé ces différents points ?
- Et surtout, en laissant l’espace pour recevoir les réponses bien sûr, ce qui semble naturel, mais qui,
en pratique, n’est pas évident.
De cette manière le lien entre la dimension pronostique, objective, et la trajectoire subjective du
malade, peut se faire.
Mais il faut aussi pour que cela soit possible, que le médecin ne considère pas le savoir objectif
comme premier dans la décision.
- Il est souvent intéressant de proposer une synthèse des différents éléments abordés3.
b) En intégrant le « savoir profane » du malade :
Les informations recueillies tout autant que les expériences faites, et les croyances. Il est
fondamental de considérer ce savoir profane dans les soins autrement que comme une bizarrerie au
regard de la vérité médicale. Ce savoir profane du malade devrait être vu comme un aspect tout
aussi important que le savoir médical. Il s’agit de le considérer comme une « vérité subjective » qu’il
y a lieu de prendre en compte et d’approfondir. Il n’y a en tous cas pas lieu de s’y « opposer » ou de
le juger.
Les attitudes possibles face à ces savoirs sont :
-
les entendre comme tels, comme des points de vues, comme des expériences
-
exprimer un point de vue différent ou un « non savoir »
-
dialoguer autour de ces différences
Par exemple :
Patient : « Je crois que la mort est un passage important et que l’on retrouve les siens, les proches
qui sont morts avant »
3
- Y.Libert, I.Merckaert, C.Reynaert, D.Razavi, « Les enjeux, objectifs et particularités de la
communication médecin-malade en oncologie : état des lieux et perspectives futures »,
Bulletin du Cancer, Vol 93, N°4, 357-62, Avril 2006
351
Professionnel :
-
« je vois que vous avez une représentation précise de la mort »
-
« moi je ne sais pas, je n’ai pas de représentation précise », ou « je ne sais rien d’objectif à ce
sujet »
-
« moi, je ne vois pas ça comme ça, je pense qu’il n’y a rienaprès la mort »
-
« j’ai lu des études scientifiques qui disent que… »
5- Une culture palliative
Le développement d’une culture palliative permettrait une meilleure considération de
l’abstention de traitement, qui serait du coup valorisée en tant que « choix approprié ».
Un changement de regard est encore nécessaire pour sortir des apriori et des fausses
considérations.
Quelques points importants à intégrer :
-
Les traitements palliatifs sont une réponse thérapeutique. Si l’on considère les traitements
palliatifs comme bien autre chose que « le traitement de la dernière chance », un
« placebo », un anxiolytique, ou « le seul soutien du patient », l’abstention de traitement n’a
pas le même impact. Les traitements palliatifs ne peuvent être une solution de facilité.
Investis comme une réponse thérapeutique adaptée lors de la prescription, leur abstention
conduira à envisager cet acte comme adapté également.
-
L’arrêt des traitements n’est pas un arrêt des soins. Cela sera particulièrement vrai pour le
patient si l’oncologue incarne cette philosophie dans ses actes, s’il est capable d’envisager la
dimension « thérapeutique » des soins prodigués et qu’il ressent et manifeste toujours son
« utilité » de médecin. C’est ainsi que la continuité de la relation thérapeutique peut être
garantie.
-
La manière de présenter l’abstention de traitement est essentielle et doit mettre en avant de
quelle manière cette proposition est adaptée à la situation du patient. Il s’agira de s’occuper
de sa prescription et de sa surveillance avec le même intérêt que celui qu’on a pris pour le
traitement étiologique.
-
Il y a lieu de toujours favoriser l’espoir, même si la mort est inéluctablement proche. Nous ne
parlons pas d’illusion, mais bien d’espoir, d’ « espoir de quelque chose », et pour chacun des
protagonistes.
352
IV- Conclusion
-On l’aura compris, la prise en compte des critères subjectifs de l’arrêt des traitements suppose une
évolution des mentalités, pour que les pratiques se modifient. Cette approche relève de 5 principes :
-
La réelle intention de prendre en compte la personne malade est indispensable à la prise en
compte les critères subjectifs, ce, quelles que soient les remises en question qui pourraient
en découler.
-
L’inclusion précoce du point de vue du patient à propos de sa perception des traitements, de
sa maladie, de sa vie.
-
Le souhait d’évaluer globalement, et en toute honnêteté la pertinence d’un projet
thérapeutique doit être présent, quitte à ce qu’un choix personnel et préférentiel ne soit pas
valorisé, quitte à être déçu et remis en question, parfois profondément.
-
La prise de conscience du professionnel concernant son propre vécu subjectif, est
indispensable. Ce vécu doit être reconnu et intégré dans une attitude congruente.
-
Un dialogue avec le patient et ses proches, prenant en compte ce qui est certain comme ce
qui est incertain est indispensable.
L’application de ces principes évite deux écueils dommageables pour les patients et leurs proches en
soin palliatif :
- le sentiment d’abandon
- le sentiment d’acharnement thérapeutique
- L’intégration des critères subjectifs nous rapproche à l’évidence de la pratique d’une médecine
globale qui propose un juste équilibre entre les aspects objectifs et subjectifs, une juste place de
chaque interlocuteur dans la relation, ainsi qu’une prise en compte de la parole et du savoir de
chacun. Au final, cette approche détrône le professionnel d’une position de « savoir absolu et
prétendument objectif», ce qui demande d’être assumé comme une qualité, et non comme un
handicap.
On remarquera qu’un enjeu fondamental de la médecine d’aujourd’hui est d’améliorer la
communication entre les médecins et les patients atteints d’un cancer et leurs proches.
353
L’INFORMATION AU PATIENT:
DES MOTS SOUVENT DIFFICILES À DIRE ET À ENTENDRE.
Auteurs
Harry Bleiberg, Geneviève Decoster, Thierry Gil
354
Dire ou ne pas dire la vérité au malade est un sujet en discussion depuis toujours et l’objet de débats
sans fin.
Ceux qui ne sont pas oncologues ou qui ne traitent pas de malades doivent savoir qu’au-delà de la
maladie, qui peut être pénible et entraîner la mort, les traitements tels que chirurgie, radiothérapie
et chimiothérapie, provoquent des effets secondaires sévères et souvent pénibles qui altèrent la
qualité de vie des patients et peuvent entraîner leur mort. Si nous nous concentrons sur les patients
porteurs d’un cancer métastatique à qui on offre souvent un traitement expérimental, il semble
évident que le besoin de vérité, de description de la réalité sont des prérequis à toute entreprise
thérapeutique. Toute rétention d’information a pour effet d’empêcher le patient d’évaluer
correctement le rapport risque/bénéfice d’un traitement et ne lui donne pas la possibilité de décider
s’il accepte ou non le traitement proposé.
Dans le cadre des études cliniques la législation nous oblige, depuis le 4 avril 2001, à informer le
patient sur sa situation de santé1. Nous allons tenter de montrer que, malgré cette législation et
l’attention que les Comités d’Éthique portent à analyser l’information destinée au malade, les textes
deviennent de plus en plus longs, complexes et souvent incompréhensibles pour le patient. Ce sont
des documents formels et légaux qui relèguent l’information au malade au second plan et qui sont
discrets vis-à-vis du pronostic ou d’éventuelles complications liées aux traitements. Aujourd’hui ces
documents peuvent avoir un impact incommensurable sur la qualité de vie et l’espérance de vie du
patient ainsi que sur sa décision d’accepter certains traitements.
Le législateur et l’éthique demandent que l’information soit claire, appropriée pour que la personne
soit capable de donner son consentement ; et surtout couvre « …les risques et inconvénients
prévisibles et les bénéfices attendus (ceci incluant les risques les plus sévères y compris celui de
mourir de l’évolution de la maladie ou du traitement lui-même) » ; « que le patient soit informé….
que l’on obtienne son consentement ».
Les chimiothérapies utilisées normalement dans le cancer colorectal, par exemple, ont un niveau de
toxicité élevé et, probablement habitués à les gérer, les oncologues s’en inquiètent peu. Pour le
FOLFOX 4, dans l’étude soumise à la FDA pour son approbation aux USA, on note 100% de toxicité
dont 70% de grade 3-42. Les autres schémas de FOLFOX sont à peine moins toxiques. Les morts
toxiques sont rarement repris dans les tableaux de toxicité, bien que demandés par le CTCAE depuis
décembre 2003³. On les retrouve dans le texte sans grands commentaires. Si une mortalité liée à la
toxicité de l’ordre de 0.5-1% pourrait être considérée comme acceptable par les oncologues (encore
faudrait-il que le patient soit informé de ce risque), des taux de mortalité de 4-5% sont rapportés
avec les combinaisons comportant de l’irinotecan4, 5. En combinaison avec la chimiothérapie, les
agents ciblés augmentent encore la toxicité et probablement les risques de décès toxiques.
Cette situation n’est pas particulière au cancer du côlon. Dans une étude comparant, chez les
patients porteurs d’un cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC) âgés de ≥ 70 ans, une
combinaison carboplatine et paclitaxel à une monothérapie à base de gemcitabine ou de vinorelbine,
le taux de décès toxique est de 4.4% dans le bras combiné vs. 1.3% dans le bras monothérapie. Cette
différence de 300% est décrite comme ‘…slightly higher in the doublet chemotherapy6… », illustrant
bien le fait que les oncologues acceptent et portent, en général, peu d’attention aux toxicités
léthales (par ailleurs probablement inconsciemment amalgamées aux nombreux décès par
progression du cancer) pour autant que la survie globale soit améliorée.
Face à des évènements aussi fréquents et graves il est évident que les patients doivent être informés
de tous les aspects de leur maladie.
Que leur dit-on ?
355
En ce qui concerne le diagnostic :
Peu/pas d’information sur le stade de la maladie :
a) Vous et votre médecin avez décidé de votre participation à l’étude…
b) le médecin en charge de l’étude clinique a jugé que vous répondiez aux
conditions de participation à cette étude
c) il vous a été proposé de participer à cette étude parce que vous souffrez de
douleurs neurogènes
Dans certains consentements éclairés la réalité peut être masquée comme « Ce
programme vous est proposé car vous souffrez d’un cancer du sein métastatique
(disséminé au-delà du sein) qui a récidivé…et votre médecin pense que ce programme
pourrait vous être bénéfique… »« Les alternatives de traitement qui se présentent à vous
seront également décrites ainsi que votre droit à vous retirer de l’étude à n’importe quel
moment » ce qui pourrait sous-entendre que le refus d’un traitement de phase I,
généralement administré lorsque tous les traitements reconnus plus ou moins actifs ont
été épuisés, laisse encore la porte ouverte à d’autres options thérapeutiques.
Le pronostic de la maladie est rarement abordé
En ce qui concerne les effets secondaires
Ils sont énumérés dans le désordre
a. Classer par fréquence, souvent > 10%, alors que les toxicités très sévères sont
plutôt rares.
b. Effets secondaires cités sans cohérence, mélangeant ceux qui sont importants
avec ceux qui le sont moins ou pas, …: « sécheresse de la peau, fatigue/faiblesse,
maux de tête/migraine, nausées, acouphènes (bourdonnement d’oreilles)
vomissements, inflammation des muscles et QT prolongé voire torsade de
pointe»….
Leur description est imprécise
a. Pour le cisplatine: troubles auditifs (perte d’audition, c’est pourquoi un
audiogramme sera réalisé), trouble rénal (maladies des reins), infection, cas très
rare de pathologies hématologiques graves (augmentation du risqué de leucémie
secondaire), neurotoxicité (perte du goût ou de la fonction tactile, réduction de
l’acuité visuelle, confusion, perte de mémoire, paralysie)
b. Rarement, une exfoliation locale de la muqueuse buccale peut se produire
c. De manière exceptionnelle, une condition qui comporte la perte ou la
dégradation l'os de la mâchoire
Pas ou peu d’information sur les implications cliniques et sociales de leur survenue en
termes de durée, risques d’hospitalisation, séquelles possibles, pénibilité…
Leur gravité potentielle est minimisée
a. La plus part des effets secondaires devraient être maîtrisés avec d’autres
traitements…la plupart devraient disparaître…et certains pourraient nécessiter
des analyses ou des traitements complémentaires.
b. Si un effet secondaire grave peut survenir…il est rare
c. Si une réaction grave au médicament survient, le médecin pourra arrêter le
traitement de manière définitive ou temporaire…vous serez surveillé de très
près…vous serez également informé de toute découverte pouvant affecter votre
volonté de continuer…on vous demandera de signer un document stipulant que
ces nouvelles informations vous ont été communiquées.
356
Les risques de décès lié au médicament sont éludés
a. Pendant les études cliniques antérieures, certaines patientes sont décédées. La
cause du décès est souvent due au cancer connu de la patiente (progression de la
maladie sous-jacente), ou à une infection grave. Dans quelques cas, la cause de la
maladie n’a pas été déterminée. .
L’attention est détournée en traitant de manière extensive de sujets présentant
moins d’intérêt dans le processus décisionnel comme la confidentialité, les
considérations légales et financières, la contraception7, ou les risques standart
comme ceux liés à l’imagerie et aux prises de sang
Pourquoi le document essentiel destiné à informer le patient et à lui permettre de prendre une
décision quant au traitement qui lui est proposé est-il si peu clair, minimise l’importance des effets
secondaires, cache les décès potentiels, génère peut-être de faux espoirs. On ne peut qu’émettre des
hypothèses. S’il y a une stratégie derrière ces textes on peut penser qu’elle est destinée à inciter les
patients à participer à l’étude. L’objectif le plus louable est sans doute celui de faire progresser la
recherche et par là même d’aider le patient lui-même ou les futurs patients. A cet égard beaucoup
d’acteurs sont biaisés à des degrés divers : le promoteur, les investigateurs, l’administration de
l’hôpital. Le rôle de l’assurance dans les essais cliniques est peu clair, mais surtout ignoré par ceux
qui informent le patient. Mais il n’y a peut-être pas de stratégie, et simplement une peur de dire, de
mal dire, d’enlever l’espoir, de provoquer chez le patient une dépression, de le pousser au suicide. La
peur existe aussi d’utiliser des mots, de décrire des situations qui nous effrayent, éveillent des
souvenirs douloureux.
Le « dire » quand on traite des malades métastatiques n’est pas simple !
Entendre est tout aussi difficile. De tous les mots écrits il ne reste peut-être, dans la tête du patient,
que des fragments, déformés, nécessairement mal compris. A supposer que tout soit parfaitement
dit, tout sera-t-il entendu ? Tous les patients sont-ils en mesure d’entendre au-delà du premier mot
qui parle de mort? Au premier contact le mot ‘cancer’ lui même crée une émotion qui rend le reste
du message inaudible. Certains patients se trouvent parfois otages de leurs familles qui prétendent
refuser au patient le droit d’entendre son diagnostique
Une étude réalisée par le National Cancer Institute aux USA comparant deux modèles d’information
destinés aux patients susceptibles de rentrer dans des phases I (les documents sont sensés contenir
toute l’information utile et être compréhensibles)8 a montré que concernant les objectifs de l’étude
et leur décision de participer plus de 15% des patients pensent que ce médicament va les guérir et
37% pensent qu’ils vont en tirer un bénéfice, 26% vont refuser de participer. En ce qui concerne leur
perception des bénéfices possibles et les effets secondaires, pour ceux qui ont accepté de participer
à l’étude, plus de 60% s’attendent à une amélioration sur le long terme voire une guérison et la
plupart pensent que les effets secondaires seront peu importants. D’autres rapports indiquent aussi
que l’information n’est généralement pas comprise9, 10. Si le patient informé dans le cadre d’une
phase I pense que le traitement qu’il va recevoir est prouvé efficace pour sa maladie alors que le but
premier de ces études est d’identifier les toxicités et la dose à administrer, on se trouve devant un
problème grave en terme de compréhension.
Tous les acteurs impliqués dans les études cliniques peuvent contribuer à ce qu’aujourd’hui
l’information au patient ne remplit pas son rôle. Mais au-delà d’une volonté de manipulation, on a
l’impression que les manquements au contenu de l’information au patient relèvent peut-être plus du
‘je ne veux pas entendre-je ne sais pas le dire’ confrontation du malade et du médecin chacun
prisonnier de ses propres limites.
La seule chose qui relève de notre responsabilité comme médecin, comme soignant, c’est la qualité
de l’information en termes de contenu et de contenant. C’est surmonter nos propres limites, mettre
en place les structures pour aider le médecin à mieux dire et le patient à mieux entendre 11.
357
Pour quelqu’un qui doit se faire traiter pour un cancer, le tableau 1 donne les éléments minimum
que nous jugeons essentiels pour obtenir un consentement éclairé dans une étude clinique. Il est
raisonnable de penser que la même approche devrait être utilisée hors étude.
Tableau 1
1.
2.
3.
4.
5.
Critères d’inclusion.
Pronostic de la maladie.
Options thérapeutiques
Traitement proposé
Bénéfice attendu
a. Chiffrer les bénéfices: mois, années, contrôle des symptômes, qualité de vie…
6. Toxicités présentées d’une manière claire (Tableau-grade)
a. Utiliser les données du médicament si elles sont connues et publiées ou utiliser des
données de produits similaires
b. Chiffrer les durées d’hospitalisation, la lourdeur des toxicités (mucosite, syndrome
main pied,…) les examens invasifs ainsi que supplémentaires…
c. Impact possible sur la qualité de vie
d. Risques de décès
e.
Des articles récemment publiés montrent que l’ensemble du monde médical, universellement,
(Japon et Chine compris) adopte un comportement, ou des attitudes qui empêchent le patient
d’entendre la vérité sur l’évènement le plus évident de son existence, sa propre mort 12 , 13 , ceci
suggère que partout les malades ont des difficultés à entendre parler de la maladie et de la mort et
que les médecins, se mettant à leur place et exprimant leurs propres peurs se confinent dans une
stratégie du non- ou du moins-dire. Quelle est donc la meilleure leçon du « Primum non nocere ? »
Références
1. Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the
approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States
relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on
medicinal products for human use. http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/
2. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/08/briefing/2008
4344b1_09_05_Eloxatin%20Label.pdf
3. Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE) Publish Date: December 12,
2003
4. Rothenberg M et al J Clin Oncol 2001; 19:3801-3807
5. Arbuckle RB et al The oncologist 2000; 5: 250-259)
6. Elisabeth Quoix et al The Lancet 2011, 378 :1079-1088
7. Menikoff J et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2010;3;116-117
8. Kass E et al IRB: Ethics & Human Research 2009 ; 31: 1–10
9. Joffe et al Lancet. 2001;358:1772–1777
10. Daugherty CK et al. Ethics & Human Research. 2000;22:6–1
11. F. Stiefel et al Annals of Oncology 21: 204–207, 2010)
12. Mei-che Samantha. Pang Protective truthfulness: the Chinese way of safeguarding patients in
informed treatment decisions Journal of Medical Ethics 1999;25:247-253
13. Tetsuo Kashiwagi. Internal Medicine 1999; 38:190-192
358
REFERENTIELS POUR LA PRISE EN CHARGE
DES CANCERS DU SEIN METASTATIQUES
RECOMMANDATIONS DU NCCN
Auteur
Jean Louis MISSET
359
INTRODUCTION
A l’usage, il s’est révélé beaucoup plus difficile d’établir des recommandations ou
référentiels (« guidelines » en anglais) pour la prise en charge des cancers du sein rechutés ou
métastatique que pour la prise en charge initiale à visée curative. Aujourd’hui encore, les
recommandations publiées sont d’abord non pas des injonctions mais un catalogue d’options « non
fautives », laissant une large part à la prise en compte des caractéristiques de chaque malade et de la
maladie qu’elle porte prise individuellement, aux préférences de malade elle-même et il faut bien
l’avouer aux préférences du médecin ou de l’équipe ou école qui prend en charge la malade. Cet état
de fait procède de causes très nombreuses et variées que nous allons brièvement analyser. Pourtant
des recommandations ont pu être rédigées et publiées et malgré leurs origines très diverses on y
trouve des points communs consensuels ou presque, signifiant leur valeur quasi universelle et
permettant au prescripteur de s’appuyer sur elles pour sa décision sans crainte de faire un choix
critiquable. Nous allons analyser les recommandations du National Comprehensive Cancer Network
(NCCN)
LES RAISONS DES DIFFICULTES
Tous les articles sur le cancer du sein métastatique commencent par la phrase « maladie
presque constamment mortelle ». Le lecteur est aussitôt placé dans la chronique d’un échec annoncé
où la gestion résignée de la palliation doit prioriser l’absence de prise de risque et la minimisation
des contraintes et des effets secondaires pour une patiente de toute façon condamnée. Mais
aussitôt surgit le « presque ». On sait depuis 1996 et le travail de Greenberg (1) qui mériterait d’être
repris avec les paramètres d’aujourd’hui, qu’un petit nombre de ces malades, 3% à son époque,
seront vivantes en première rémission de leur maladie à 10 ans et seront donc guéries peut-être, en
tous cas « longs survivants », et qu’elles se recrutent parmi celles qui auront obtenu une rémission
complète de leur maladie métastatique par le traitement initial. Et le médecin de s’interroger : La
patiente que j’ai devant moi aujourd’hui a-t-elle une chance de faire partie de ce petit groupe de
privilégiées ? Que puis-je faire, que dois-je faire moi médecin pour qu’elle ne perde aucune chance
de rejoindre ce groupe ? Le traitement du référentiel est-il bien celui qui lui donne à elle
personnellement toutes ses chances en prenant en compte chacune des particularités individuelles
de sa maladie ?
Même en se plaçant dans un contexte d’incurabilité assumée sinon acceptée, nous
savons que le temps de survie de ces patientes peut aller de quelques mois à de nombreuses années.
Nous avons certes des facteurs pronostiques et prédictifs qui permettent de rétrécir cette fourchette
mais à l’intérieur même des sous-groupes ainsi définis les écarts à la médiane, qui nous sert de
repère, peuvent être considérables dans les deux sens. Bref nos prédictions de l’avenir de nos
malades prises individuellement sont grevées d’un fort coefficient d’incertitude.(2, 3 ) Or on ne ferait
pas les mêmes choix thérapeutiques pour quelqu’un dont on saurait avec certitude qu’il y a à la clé
une survie de 5 ans ou plus ou pour quelqu’un qui quoi qu’on fasse nous aura quitté dans six mois.
Nos prédictions sont mauvaises et imprécises en terme d’échelle de temps ; elles le sont
également et bien sûr de façon non indépendante, au sujet de la réponse à court terme au
traitement appliqué. Les « taux de réponse » généralement compris entre 20 et 70% ne font que
traduire notre incapacité à prédire que tel traitement dans un cancer du sein ayant telles
caractéristiques ne marchera jamais et qu’il est tout à fait inutile d’y recourir ni que tel autre sera
efficace à coup sûr. Cela est vrai même des thérapies ciblées où la cible moléculaire est connue et
impliquée dans la cancérogénèse et la progression tumorale : aucune hormonothérapie n’est efficace
chez 100% des tumeurs exprimant les récepteurs hormonaux et le trastuzumab n’est pas utile à
toutes le patientes dont la tumeur surexprime HER-2. Alors on essaye, en s’appuyant sur les
statistiques certes mais en laissant une place à l’empirisme qu’on ne peut que trouver regrettable.
360
Les mêmes observations, le même raisonnement s’appliquent aux effets secondaires des
traitements, qu’on ne saurait bien sûr négliger, notamment dans une perspective d’incurabilité,
même s’ils servent parfois d’alibi à un traitement suboptimal et que beaucoup de patients se disent
prêts à faire face à plus d’effets secondaires que nous ne sommes prêts à en prendre le risque.
Nous voudrions bien sûr, et on nous le proposera dans les référentiels, faire reposer nos
décisions sur les résultats obtenus en survie par chacune des options thérapeutiques même grevés
des variations individuelles que nous venons d’évoquer. Cependant, compte-tenu des nombreux
médicaments de l’hormonothérapie, de la chimiothérapie et des thérapies ciblées ayant une
efficacité dans le cancer du sein métastatique, la survie globale a plus de chances de dépendre (outre
les caractéristiques biologiques de la maladie individuelle et celles de la patiente à traiter) de la suite
des traitements, du choix judicieux de chaque ligne thérapeutique et de leur séquence que du seul
choix de la première ligne thérapeutique. Le groupe de Clermont-Ferrand vient de publier une étude
rétrospective : la septième ligne de chimiothérapie procure encore un complément de survie de 7,5
mois (4). Pour une telle malade parvenue à la septième ligne, qu’est-ce qui dans sa survie globale,
sera attribuable au choix de la première ligne, à la séquence des traitements, voire à la persévérance
de la malade et de son médecin ?
Aux difficultés ci-dessus se combine celle liée aux libellés d’AMM. Ceux-ci reproduisent
exactement les conditions de l’étude « validante ». Ces conditions ont été choisies par le promoteur
en vue d’optimiser les chances d’un résultat positif et pas nécessairement de tirer le meilleur parti
possible des capacités du médicament et de toutes ses capacités. Ainsi le bévacizumab a-t-il son
AMM uniquement en première ligne thérapeutique, en combinaison avec le paclitaxel ou la
capecitabine. Personne n’a montré que la combinaison de paclitaxel et bévacizumab était le meilleur
traitement possible de première ligne et notamment celui qui donnerait à la patiente les meilleures
chances de rejoindre le groupe des longs survivants. Personne n’a montré que la combinaison du
bévacizumab avec d’autres cytotoxiques était inutile : l’étude AVADO a montré que la combinaison
au docétaxel apportait un bénéfice proportionnel du même ordre de grandeur que la combinaison
avec le paclitaxel. Ce bénéfice n’atteint pas la signification statistique en survie peut-être tout
simplement parce que les malades traitées par docetaxel ont une survie meilleure que celles traitées
par paclitaxel. Peu importe, la combinaison du bévacizumab au docetaxel n’est pas admise. Personne
enfin n’a montré que le bévacizumab était inutile au-delà de la première ligne thérapeutique, mais
en principe, on n’y a plus accès. L’exemple du bévacizumab peut être reproduit pour de nombreux
médicaments, notamment développés récemment dans des conditions régulatoires de plus en plus
strictes et restrictives.
Enfin, et c’est l’autre côté du miroir mais c’est à peine moins frustrant, il nous est parfois
donné d’observer des résultats exceptionnellement favorables. Ainsi de cette patiente aujourd’hui
âgée de 50 ans et qui en avait 35 quand elle a été traitée il y a 15 ans dans le cadre de l’essai de
phase I de la combinaison de docetaxel et de doxorubicine pour des métastases pulmonaires
histologiquement confirmées (et inopérables) de cancer du sein et qui est toujours en première
rémission complète de sa maladie (une des 3% de Greenberg). La révision a posteriori de son dossier
ne permet de trouver aucun élément qui aurait permis de prédire cette évolution. Autrement dit
nous sommes incapables de définir dans quelles conditions et à quel prix un tel résultat serait
reproductible. Alors que nous aimerions tant pouvoir en tirer une recommandation universelle !
Dans un tel contexte, vouloir éditer des référentiels (« guidelines ») relève-t-il purement
de l’illusion ou d’un besoin déraisonnable d’être normatif au mépris de la réalité ?
Non bien sûr et nous allons voir que ces référentiels sont utiles. Mais ils ne doivent pas nous faire
oublier que nos connaissances sont imparfaites et qu’appliquées à l’échelle individuelle elles
deviennent « conjecturelles » (2). Un espace de délibération doit rester ouvert au prescripteur (de
préférence délibération collégiale et non individuelle) car la stricte application de la norme peut être
une mauvaise décision dans une situation particulière, même si le prescripteur sera sans doute
361
protégé de la critique dans un tel contexte. C’est le sens des nuances que l’on trouve dans ces
référentiels, qui nous l’avons dit plus haut recensent des options non fautives plutôt que d’affirmer
une norme péremptoire
LES REFERENTIELS DU NCCN
Ils sont présentés sous forme d’arbre décisionnel et il n’y a probablement pas moyen de
faire autrement en raison de la complexité et de la multiplicité des paramètres à prendre en compte.
L’arbre décisionnel simplifie grandement la démarche du décideur : il suffit de suivre son chemin au
gré des flèches qui proposent un itinéraire en fonction des paramètres pris séquentiellement pour
aboutir à une proposition de décision. Mais il ne faut pas oublier certains défauts du modèle. Tout
d’abord, on va prendre en compte séquentiellement les différents paramètres en fonction de leur
caractère discriminant et non pas nécessairement en fonction de leur importance ou de leur
urgence. Ainsi le premier paramètre est-il l’existence de métastases osseuses car le traitement de
toutes les patientes qui en présentent comportera des bisphosphonates. Mais s’il y a des métastases
hépatiques avec ictère ou détresse respiratoire, la prescription de bisphosphonates n’est pas la
première urgence. Ensuite l’arbre décisionnel est dichotomique ; à chaque embranchement on
répond oui/non mais il n’y a pas de « oui mais ». Enfin, il n’y pas de retour en arrière ce qui ne
favorise pas l’analyse nuancée de situations complexes et peut même laisser des situations rares sans
réponse. Il faut penser à ces limitations quand on utilise un arbre décisionnel, quel qu’il soit.
Donc le premier paramètre concerne les métastases osseuses avec adjonction de
bisphosphonates au programme thérapeutique de toutes les patientes qui en présentent en
l’absence d’insuffisance rénale. Ce traitement repose sur le pamidronate ou le zoledronate et
nécessite un contrôle dentaire initial.
Le second paramètre pris en compte est la présence de récepteurs hormonaux dans la
tumeur. La plupart des équipes préconisent une détermination de ce paramètre sur une nouvelle
biopsie guidée plutôt que de se baser sur la tumeur primitive, mais ce point n’est pas mentionné
dans les « guidelines » du NCCN. Ils accordent la même valeur aux récepteurs d’oestrogènes et de
progestérone et font les mêmes propositions pour les patientes dont la tumeur surexprime
également Her-2 (population minoritaire) ;
Pour les tumeurs avec récepteurs hormonaux, l’embranchement suivant concerne les
antécédents d’hormonothérapie, administrée ou non dans l’année précédant le constat de rechute,
puis suit un autre embranchement concernant l’état pré ou postménopausique et l’éventualité de
métastases viscérales menaçantes à court terme (« crise viscérale »). Dans ce dernier cas, qu’il y ait
eu ou non hormonothérapie dans l’année précédente, la recommandation est d’envisager une
chimiothérapie selon un des protocoles recommandés dont nous verrons plus loin la liste. Les
patientes dont la tumeur surexprime HER-2 recevront du trastuzumab en combinaison avec la
chimiothérapie qui devra alors être exempte d’anthracyclines. En l’absence de crise viscérale, c’est
l’hormonothérapie qui est recommandée dans tous les cas. En post-ménopause, on privilégiera une
anti-aromatase non stéroïdienne ou stéroïdienne ou un anti-œstrogène en fonction des éventuels
traitements hormonaux antérieurs et selon un ordre préférentiel indiqué dans le tableau 1. En
préménopause, une suppression ovarienne par ovariectomie, irradiation ou agoniste GnRH
précèdera un traitement médicamenteux selon les mêmes règles qu’en postménopause Il y a sept
formes d’hormonothérapie différentes sur le tableau 1 et on fera au moins trois lignes de celles-ci
avant de considérer la maladie comme réfractaire au traitement hormonal et d’envisager le recours à
la chimiothérapie, à moins que la maladie viscérale ne soit symptomatique.
362
Pour les tumeurs n’exprimant pas de récepteurs hormonaux ou ayant démontré leur
caractère réfractaire à l’hormonothérapie, l’embranchement suivant concerne la surexpression ou
non du récepteur HER-2. Les référentiels recommandent bien entendu la chimiothérapie. Toutefois,
et pour prendre en compte la possibilité de faux négatifs dans la recherche des récepteurs
hormonaux, ils laissent une possibilité de tentative d’hormonothérapie, y compris pour les tumeurs
HER- 2 positives (RH-, HER-2 +) si le terrain, la présentation clinique ou l’histoire de la maladie
laissent espérer une hormono-sensibilité et que la maladie ne s’est pas déjà montrée
hormonorésistante. Dans les autres cas, on aura recours à la chimiothérapie.
Dans les tumeurs ne surexprimant pas HER-2, la chimiothérapie sera donnée sans
thérapie ciblée exception faite de la combinaison de paclitaxel et de bevacizumab, mais celle-ci va
sans doute disparaître du référentiel lors de sa prochaine mise à jour, l’approbation ayant été
récemment retirée aus Etats-Unis. En dehors de cette combinaison en sursis, le tableau recense 16
agents de la chimiothérapie pouvant être employés seuls dans la cancer du sein métastatique, dont 9
sont classés comme « préférés » et 7 comme « autres », ainsi que neuf commbinaisons dont 8
préférées. Il y a donc du choix. Mais après échec de trois lignes de chimiothérapie, l’échec étant
défini comme l’absence de réponse et non l’échappement après réponse initiale ou si l’indice de
performance est égal à 3, le NCCN recommande d’envisager l’arrêt de la chimiothérapie et le recours
aux soins palliatifs exclusifs.
Pour les tumeurs surexprimant HER-2, le trastuzumab sera combiné à la chimiothérapie,
mais seuls un petit nombre d’agents de la chimiothérapie peuvent être combinés au trastuzumab (
Paclitaxel +/- carboplatine, docetaxel, vinorelbine, capecitabine). Après progression sous
trastuzumab, le médicament pourra être poursuivi avec un autre partenaire de chimiothérapie ou en
combinaison avec le lapatinib (sans chimiothérapie), ou encore le trastuzumab pourra être
interrompu au profit du lapatinib combiné à la capecitabine.
Pour la question tant débattue du choix entre un médicament employé seul et une
combinaison, les recommandations du NCCN sont prudentes et emploient la litote. Il est mentionné
que les combinaisons sont associées à des taux de réponses plus élevés et à un temps plus long avant
progression de la maladie mais aux prix d’une toxicité plus élevée, d’une nécessité fréquente de
réduction des doses par rapport aux doses recommandées et sans effet favorable visible sur la survie.
Il est conclu « qu’il n’y a pas de preuve contraignante qu’il y ait intérêt à utiliser les combinaisons ».
Mais au final les deux options sont acceptées comme non-fautives.
Si la tumeur primitive est en place lors du diagnostic de métastases, le NCCN envisage un
traitement local, éventuellement de propreté mais considère que les études qui recommandent le
traitement local systématique du primitif sont grevées de biais de sélection et que de nouvelles
études randomisées sont nécessaires sur ce point. Les recommandations évoquent sans les analyser
en détail les thérapeutiques locales sur sites métastatiques particuliers pouvant être indiquées
associées ou non au traitement systèmique.
NB Les recommandations du NCCN sont en accès libre sur le site www.NCCN.org (5) mais
les diagrammes décisionnels ne sont pas autorisés à reproduction.
COMMENTAIRES
Je préfère intituler les lignes qui suivent « commentaires » plutôt que « discussion » car il
m’a été demandé de présenter et non de discuter les référentiels du NCCN. De plus mes remarques
initiales constituent une présentation bien assez développée de mon opinion personnelle.
363
Ces référentiels ont été mis à jour en 2010 et ne sont donc pas périmés. On peut
cependant s’attendre à des modifications pour les mises à jour à venir. Nous avons déjà fait allusion
au sort probablement réservé au bevacizumab qui cependant garde son AMM européenne dans
cette indication. On va sans doute voir apparaître une option pour une ligne supplémentaire
d’hormonothérapie sous forme de la réversion de la résistance acquise aux anti-aromatases par
combinaison avec un inhibiteur mTOR ainsi sans doute que l’émergence d’autres thérapies ciblées en
cours de validation. Ces progrès de l’hormonothérapie et des thérapies ciblées ont des chances de
faire diminuer la prévalence de la chimiothérapie conventionnelle dans le traitement systèmique des
cancers du sein métastatiques.
Y a-t-il des « lignes de force », des priorités dans ces référentiels ? Assurément ; Destinés
à être applicables aux mains d’oncologues compétents certes (c’est redit en bas de chaque tableau
notamment pour le maniement des chimiothérapies) mais dans toutes les conditions d’exercice
reconnues pour la cancérologie, ils privilégient l’absence d’effets secondaires, de risque de
complication, la « qualité de vie » dans le cadre d’une incurabilité assumée plutôt que la recherche
tenace des meilleures chances de longue survie. C’est pourquoi l’hormonothérapie est présentée
comme le « premier choix » chaque fois que c’est raisonnablement possible y compris dans des
situations où nombre de prescripteurs seraient mal à l’aise de la prescrire comme celle des tumeurs
RH- HER-2 + avec métastases viscérales asymptomatiques ou même seulement non vitalement
menaçantes à court terme. Chaque ligne d’hormonothérapie est présentée comme devant être
poursuivie jusqu’à progression ou intolérance. Une fois l’hormonothérapie épuisée et le recours à la
chimiothérapie décidé, on ne reviendra pas à l’hormonothérapie. La durée des séquences de
chimiothérapie est discutée : une attitude de poursuite jusqu’à progression ou intolérance est
présentée comme habituelle mais en fait discutable en l’absence de bénéfice en survie par rapport à
des séquences plus courtes avec des phases de repos thérapeutiques. Ce point est à rapprocher de
l’expérience du groupe de Clermont-Ferrand déjà citée (4) selon laquelle les patientes n’ont passé
qu’un tiers de leur 34 mois de temps de survie médiane depuis la découverte des métastases
effectivement sous chimiothérapie, avec l’éventualité de recevoir encore de l’hormonothérapie en
« maintenance » entre deux séquences de chimiothérapie ou de bénéficier de pauses thérapeutiques
complètes.
Bibliographie :
1 - Greenberg Paul AC., Hortobagyi Gabriel N., Smith Terry L. Ziegler Lane D., Frye Debra K., and Buzdar Aman
U. Long-Term Follow-Up of Patients With Complete Remission Following Combination Chemotherapy for
Metastatic Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology, 1996, 14, N°8, 2197-2205
2 - Champy Florent. La sociologie des professions. Paris PUF, 2009
3 - Kiely Belinda E., Soon Yu Yang, Tattersall Martin HN., and Stockler Martin R. How Long Have I Got?
Estimating Typical, Best-Case, and Worst-Case Scenarios for Patients Starting First-Line Chemotherapy for
Metastatic Breast Cancer: A Systematic Review of Recent Randomized Trials. Journal of Clinical Oncology, 2011,
29, N°4, 456-463
4 – Planchat E., Abrial C., Thivat E., Mouret-Reynier M.A., Kwiatowski F., Pomel C., Wang-Lopez Q., Chollet P.,
Nabholtz J.M., Durando.X. Late lines of treatment benefit survival in metastatic breast cancer in current
practice? The Breast, 2011, in press
5 – www.NCCN.org
364
TABLEAU 1
TRAITEMENT HORMONAL DE LA MALADIE DISSEMINEE
EN PREMENOPAUSE
Les patientes dont la tumeur exprime les récepteurs d’oestrogènes devraient faire l’objet
d’une suppression ovarienne (chirugicale, radiotherapique ou médicale), puis être traitées comme
des patientes post-ménopausiques.
EN POST-MENOPAUSE
Inhibiteur d’aromatase non stéroïdien (anastrozole, letrozole)
Inactivateur d’aromatase stéroïdien (exemestane)
Fulvestrant
Tamoxifène ou toremifène
Acetate de megestrol
Fluoxymesterone
Ethinyl estradiol
TABLEAU 2
PROTOCOLES DE CHIMIOTHERAPIE RECOMMANDES POUR
LA MALADIE METASTATIQUE
AGENTS RECOMMANDES EMPLOYES SEULS
Anthracyclines
Doxorubicine
Epirubicine
Doxorubicine liposomale pégylée
Taxanes
Paclitaxel
Docetaxel
Paclitaxel lié à l’albumine (nabpaclitaxel : AMM européenne mais médicament non accessible
en France)
Anti-métabolites
Capecitabine
Gemcitabine
Autres inhibiteurs de microtubules
Vinorelbine
AUTRES AGENTS EMPLOYES SEULS
365
Cyclophosphamide
Mitoxantrone
Cisplatine
Etoposide (oral) (niveau de preuve 2B)
Vinblastine
Fluorouracile en perfusion continue
Ixabépilone
AGENTS COMBINES AU BEVACIZUMAB
Paclitaxel
COMBINAISONS DE CHIMIOTHERAPIE RECOMMANDEES
FAC (cyclophsphamide/doxorubicine/fluorouracile)
FEC (fluorouracile/epirubicine/cyclophosphamide)
AC (doxorubicine/cyclophosphamide)
EC (epirubicine/cyclophosphamide)
AT (doxorubicine/docetaxel ; doxorubicine/paclitaxel)
CMF (cyclophosphamide/methotrexate/fluorouracile)
Docetaxel/capecitabine
GT (gemcitabine/paclitaxel)
AUTRES COMBINAISONS
Ixabepilone/capecitabine (niveau de preuve 2B)
AGENTS RECOMMANDES POUR LES TUMEURS SUREXPRIMANT HER-2
Trastuzumab avec
Paclitaxel+/- carboplatine
Docetaxel
Vinorelbine
Capectabine
AGENTS RECOMMANDES POUR LES TUMEURS SUREXPRIMANT HER-2 APRES PROGRESSION SOUS
TRASTUZUMAB
Lapatinib + capecitabine
Trastuzumab + autres agents de première ligne
Trastuzumab +capecitabine
Trastuzumab + lapatinib (sans chimiotherapie cytotoxique)
366
RECOMMANDATION DE L’ « EUROPEAN SOCIETY OF MEDICAL
ONCOLOGY » (ESMO) SUR LES CANCERS DU SEIN METASTATIQUES
Prof. Monica Castiglione
Hôpitaux Universitaires, Genève Suisse
367
368
369
370
371
372
373
374
375
376
377
378
379
380
381
RPC SPDV : CANCER DU SEIN TRAITEMENTS DE PREMIÈRE LIGNE
MÉTASTATIQUE
Auteurs
Nadine DOHOLLOU, Gérard GANEM, Jean Paul GUASTALLA, Rémy
SALMON
382
Introduction
Nous présentons les résultats des essais rapportés à la phase métastatique depuis les précédentes
recommandations de 2009 pour apprécier leur impact sur les pratiques.
Traitement d’entretien, de consolidation, de maintenance, de relais.
Derrière ces termes, se cache la même stratégie, c’est à dire maintenir une « pression » sur la
maladie métastatique soit en rémission complète, soit contrôlée après un traitement de première ou
seconde ligne.
Aucune chimiothérapie ou hormonothérapie de relai n’a jamais fait la preuve de son impact sur la
survie globale dans cette stratégie, néanmoins il semble que les traitements prolongés (9 études
randomisées) dans cette situation montrent un bénéfice versus des traitements courts, et
notamment sur le versant qualité de vie, ce qui n’était pas forcément attendu.
Une revue de ces 9 études a été récemment faite par A. Sanchez Munoz 1(1) et tous ces essais
montrent un bénéfice sur le temps jusqu’à progression et pour un d’entre eux un bénéfice en survie
globale.2-10.
Une méta analyse de 4 de ces essais publiés en 2003
globale, avec une réduction du risque de décès de 23%.
11
(11) avait montré un bénéfice en survie
Mais maintenant 10 ans après, avec les data supplémentaires de 8 essais randomisés avec 1942
patientes, il a été montré qu’un traitement de chimiothérapie prolongé donnait une diminution de
8% du risque de décès, indépendamment du type de chimiothérapie et du nombre de cycles.
Les deux essais récents de maintenance sont par paclitaxel, étude MANTA 5, et anthracycline
liposomale : GEICAM 2001-01 10. L’étude MANTA évaluait l’apport du paclitaxel en maintenance
après une association d’anthracyclines – paclitaxel chez les patientes en rémission ou stabilisées
versus pas de traitement, l’étude intermédiaire n’ayant pas montré de différence en terme de temps
jusqu’à progression ou survie, l’étude a été arrêtée.
L’étude du GEICAM évaluait l’apport d’une anthracycline liposomale chez des patientes en RC, RP ou
stable après un traitement séquentiel doxorubicine – docetaxel, avec un bénéfice significatif sur le
temps jusqu’à progression, sans toxicité importante.
L’hormonothérapie de relai pratiquée par la majorité des oncologues pour les patientes
métastatiques, avec des tumeurs RH+, repose sur des convictions mais il existe à notre connaissance
qu’un seul essai thérapeutique randomisé dans cette situation 12 évaluant l’apport de l’acétate de
medroxyprogestérone. Cet essai montre un bénéfice sur le temps jusqu’à progression en faveur de
l’hormonothérapie. Nous disposons ensuite de plusieurs études où l’hormonothérapie de
maintenance ressort comme facteurs favorables en analyse uni et multivariée. 13 14.
Ceci permet à de nombreux auteurs de recommander cette pratique pour les patientes RE+ ou RP+.
Le trastuzumab a montré un bénéfice clinique chez les patientes porteuses d’un cancer du sein
HER2+, métastatique n’ayant jamais reçu le trastuzumab 15, mais souvent cette thérapeutique est
poursuivie après la progression, sans que nous disposions de data formelles.
Une méta analyse sur données publiées vient de paraître 16, sur 194 articles revus, seuls 44 étaient
éligibles et 16 comportaient toutes les données nécessaires pour analyse.
383
Nous ne disposons que d’une seule étude randomisée, celle de Minckwitz qui comparait chez des
patientes progressives capecitabine seule ou associée au trastuzumab 17. Il existe dans cette étude,
une augmentation de la réponse globale et du temps jusqu’à progression, sans impact sur la survie.
Les auteurs de cette revue sur des études publiées concluent donc que cette stratégie de maintenir
le traitement par trastuzumab peut avoir un intérêt , mais que nous manquons de phase III pour le
démontrer. Néanmoins, nous devons nous interroger sur le rapport coût / bénéfice de cette
stratégie, et cela a été fait par Matter-Walstra 18 qui a évalué l’utilisation du trastuzumab associé à la
capecitabine. Cette étude du coût est basée sur l’étude clinique BIG 03-05 de Von Minckwitz, et
n’appréhende pas les coûts indirects. Néanmoins, les auteurs montrent que la poursuite du
trastuzumab après progression est plus cher que ce qui est considéré comme « cost effective », mais
qu’une diminution du coût du trastuzumab de 30-60% pourrait changer les résultats de cette
analyse ! Les auteurs évoquent également les coûts / efficacité des associations lapatinib /
capecitabine ou bevacizumab associé au paclitaxel pour les tumeurs HER2-, évaluation qui n’est pas
plus favorable en terme de coût / efficacité.
En ce qui concerne la poursuite du trastuzumab après progression, 12 ans après sa découverte et des
premiers résultats prometteurs, nous manquons cruellement de données pour préciser
complètement son utilisation après la première ligne métastatique.
Les réponses viendront-elles de la recherche translationnelle ?
Cet exemple du manque de données en phase métastatique sur la première thérapeutique ciblée,
doit absolument nous faire réfléchir à des études de coût / efficacité associées aux études cliniques
évaluant les nouvelles thérapeutiques.
Hormonothérapie
Pour les patientes ménopausées sous Inhibiteur d’Aromatase adjuvant rappelons les
recommandations de 2007 et 2009 en première ligne métastatique :
Pas de traitement standard
Trois Options,
Fulvestrant niveau 2, grade B ;
Exemestane niveau 2, grade B ;
Tamoxifène accord d’experts
L’essai CONFIRM montre un bénéfice en Survie Sans Progression à utiliser le Fulvestrant à la dose de
500 mg au lieu de 250 mg, tous les 28 jours après une dose de charge :
Fulvestrant : essai CONFIRM
Essai randomisé comparant deux doses de Fulvestrant IM, 500 mg contre 250 mg tous les 28 jours
après une dose de charge J1, J14, J28
384
Fulvestrant
(n = 362) [%]
500 Fulvestrant
(n = 374) [%]
250 Odds-ratio
(IC95)
Réponse complète
4 (1,1)
1 (0,3)
Réponse partielle
29 (8,0)
37 (9,9)
Réponse objective
33 (9,1)
38 (10,2)
0,94 (0,57-1,55)
Stabilisation > 24 sem.
132 (36,5)
110 (29,4)
1,28 (0,95-1,71)
Bénéfice clinique
165 (45,6)
148 (39,6)
Stabilisation < 24 sem.
47 (13,0)
52 (13,9)
Progression
140 (38,7)
167 (44,7)
Non évaluable
10 (2,8)
7 (1,9)
Durée
médiane
16,6
du bénéfice clinique (mois)
13,9
Il existe une différence en faveur de la dose de 500 mg significative pour la Survie Sans Progression :
Hazard ratio = 0,80 [IC95 : 0,68-0,94], p = 0,006 non significative pour la Survie Globale : Hazard-ratio
= 0,84 ; IC95 : 0,69-1,03 p = 0,091
Recommandations 2011 :
Pas de modification des trois options (Fulvestrant, Exemestane, Tamoxifène)
Dans le cas où l’option Fulvestrant est choisie la dose recommandée pour ce médicament est de
500 mg J1, 14, 28 puis tous les 28 jours en intra musculaire Niveau 2 grade A
Inhibition de la résorption osseuse
En présence de métastases osseuses l’inhibition de la résorption osseuse diminue les évènements
osseux, et en 2009 a été recommandé dans cette situation l’utilisation d’un bisphosphonate
(clodronate, pamidronate, zoledronate ou bandronate).
L’anticorps Denosumab en se liant à RANK ligand inhibe la résorption osseuse par un mécanisme
différent de celui des bisphosphonates. La comparaison en double aveugle au Zoledronate montre
une réduction significative des évènements osseux par le Denosumab avec une tolérance et une
facilité d’utilisation meilleures.
385
Denosumab versus Zoledronate 19
Etude randomisée Denosumab 120 mg en SC plus placebo IV (n = 1026) versus acide Zoledronique IV
4 mg ajusté à la créatininémie plus placebo SC (n = 1020) toutes les ‘ semaines
Supplément quotidien en calcium et vitamine D recommandé
Denosumab retarde significativement les évènements osseux HR=0.82 [0.71 - 0.95], p =0 .01 et
diminue le risque du premier évènement osseux et des suivants RR=0.77 [0.66 - 0.89], p=0.001. La
Survie Sans Progression, la Survie Globale et les effets secondaires sont similaires dans les deux
groupes. On observe plus d’évènements rénaux et plus de réactions aiguës avec Zoledronate et plus
d’hypocalcémie avec Denosumab. Une Ostéonécrose de la mâchoire est observé chez 2.0% des
malades avec Denosumab et 1.4% avec Zoledronate (p =0 .39).
Effets secondaires observés avec Denosumab et Zoledronate : analyse exploratoire de chaque
évènement sans ajustement (Test exact de Fisher) 19
386
Commentaire : le Denosumab est significativement plus efficace que le Zoledronate pour retarder et
réduire le nombre d’évènements osseux métastatiques. La tolérance est en faveur du Denosumab et
il n’est pas requis de dosage de la créatininémie avant son administration qui est particulièrement
aisée en injection sous cutanée mensuelle.
La durée du traitement n’est pas définie dans la publication (la durée de 2 ans prévue par le
protocole a été prolongée pour un nombre de malades non précisé). Les effets secondaires à long
terme restent à préciser.
Après commercialisation le Denosumab sera une Option chez les Patientes présentant un cancer du
sein avec localisations métastatiques osseuses devant le Clodronate, le Pamidronate, le Zoledronate
et l’Ibandronate (niveau 2, grade B)
Chimiothérapie
L’Abraxane® utilisé depuis plusieurs années aux USA devrait prochainement être disponible en
Europe et en France. Nous rapportons les principales études qui permettent de positionner le
produit.
Nab-Paclitaxel (Abraxane® )
Etude de phase III pivotale 20
Nab-Paclitaxel 260 mg/m2 IV (30 mn) toutes les 3 semaines N = 233 (Pas de prophylaxie)
Versus Paclitaxel 175 mg/m2 IV sur 3 h toutes les 3 semaines N = 227 (Prophylaxie standard par
déxaméthasone et anti-histaminiques)
387
Caractéristiques de la population 20
nab-Paclitaxel
Paclitaxel
N = 229
N = 225
Age moyen (ans)
53
53
Foie
40 %
43 %
Poumon
32 %
35 %
Tissu mou seulement
16 %
13 %
Abdominal
4%
3%
Envahissement osseux
6%
6%
Inconnu
1%
0%
Anthracycline adjuvant et/ou en
77 %
métastatique
78 %
Anthracycline
seulement
50 %
58 %
Aucune
42 %
40 %
1 schéma antérieur
41 %
43 %
2 schémas antérieurs
10 %
16 %
≥ 3 schémas antérieurs
7%
2%
métastatique
Chimiothérapie antérieure pour
maladie métastatique
Nab-paclitaxel améliore significativement le taux de réponse 33% vs 19% (p=0.001) et améliore
significativement la Survie Sans Progression 23.0 vs 16.9 semaines HR=0.75 (p=0.006) ; la différence
de Survie Globale n’est pas significative HR=0.90 (0.72–1.12), p=0.37
388
Toxicité 20
AE (%)
nab-Paclitaxel
n = 229
Paclitaxel
n = 225
Grade
Grade
3
4
3
4
p
Neutropénie
25
9
32
22
< 0,001
Thrombopénie
<1
0
<1
0
0,290
Anémie
<1
<1
0
<1
0,279
Neutropénie fébrile
<1
<1
<1
0
0,491
Décès septique
0
0
–
Toxicité non hématologique 20
Evénements (%)
nab-Paclitaxel
n = 229
Paclitaxel
n = 225
Grade
Grade
2
3
4
2
3
4
P†
Hypersensibilité
<1
0
0
0
1
0
0,150
Flush
<1
0
0
5
0
0
< 0,001
Neuropathie sensorielle*
20
10
0
10
2
0
< 0,001
Fatigue
13
8
<1
16
3
<1
0,062
Myalgies
12
7
0
15
2
0
0,567
Vomissements
4
3
<1
4
1
0
0,022
Oedème
2
0
0
<1
<1
0
0,851
temps médian de récupération à un grade inférieur = 22 jours (17–22 jours) chez
24 malades
Conclusion : le Nab-Paclitaxel améliore significativement la Survie Sans Progression par rapport au
Paclitaxel toutes les 3 semaines, modalité d’administration standard à l’époque aux USA.
389
Comparaison Nab-Paclitaxel versus Docetaxel 21
Cette étude de Phase II randomisée compare le Nab-Paclitaxel toutes les 3 semaines ou
hebdomadaire au standard français le Docetaxel administré toutes les 3 semaines
Schéma se l’étude :
Bras A: Nab-paclitaxel 300 mg/m2 toutes les 3 semaines
n = 76
Bras B: Nab-paclitaxel 100 mg/m²/semaine (3 semaines/4)
n = 76
Bras C: Nab-paclitaxel 150 mg/m²/semaine (3 semaines/4)
n = 74
Bras D: Docetaxel 100 mg/m2 toutes les 3 semaines
n = 74
Le nombre de malades (75 par bras) a été calculé pour comparer la tolérance hématologique et
neurologique entre Nab-Paclitaxel et Docetaxel ; pour un taux de réponse présumé de 30% (IC 95%
entre 21% et 39 % dans chaque bras).
Efficacité 21
RR %
IC 95%
Médiane SSP*
IC 95%
(mois)
Nab-Paclitaxel 300 mg/m² / 3 sem
37
26.0 - 47.7
11.0
7.3 - 15.0
Nab-Paclitaxel 100 mg/m² hebdo
45
33.6 - 55.9
12.8
9.0 - 14.7
Nab-Paclitaxel 150 mg/m² hebdo
49
37.3 - 60.0
12.9
10.9 - 16
Docetaxel 100 mg/m² / 3 sem
35
24.3 - 46.0
7.5
6 7.2 - 9.0
*Nab-Paclitaxel 150 mg/m² hebdo vs Docetaxel HR=0.495 ; p= 0.065
390
Neuropathie périphérique 21
Nab-P 300
Nab-P 100
Nab-P 150
Docetaxel
Grade 1
34
38
28
30
Grade 2
22
12
26
19
Grade 3
17
8
14
12
Grade 4
0
0
0
0
Temps médian jusqu’à amélioration de la neuropathie à un grade inférieur
Nab-Paclitaxel 300 mg/m2 toutes les 3 semaines : 22 jours
Nab-Paclitaxel 100 mg/m²/sem :
22 jours
Nab-Paclitaxel 150 mg/m²/sem :
19 jours
Docetaxel 100 mg/m2 toutes les 3 semaines :
37 jours
Toxicité hématologique 21
Nab-P 300
Nab-P 100
Nab-P 150
Docetaxel
Grade 1
20
22
15
3
Grade 2
29
33
32
3
Grade 3
39
20
35
19
Grade 4
5
5
9
75
Conclusion : cette étude de phase II randomisée suggère un taux de réponse et de Survie Sans
Progression en faveur de Nab-Paclitaxel, la dose de 150 mg/m² hebdomadaire donne le taux de
réponse le plus élevé au prix d’un de taux de neuropathie sévère plus élevé (35% de grade 3 contre
19%).
391
Etude de phase I-II : Nab-Paclitaxel 100 – 125 mg/m²/semaine
Cette étude s’adresse à des malades préalablement traitées par Paclitaxel ou Docetaxel
n = 106
nab-Paclitaxel
nab-Paclitaxel
100
mg/m2 125
mg/m2
(n = 106)
(n = 75)
Age médian (extrêmes), années
53 (34–76)
53 (33–74)
Maladie viscérale
94%
89%
> 3 sites métastatiques
65%
69%
Progression tumorale sous taxane en phase
88%
métastatique
89%
Taxane hebdomadaire préalable en phase
N=58
métastatique
N=41
Paclitaxel
40%
44%
Docetaxel
34%
37%
Paclitaxel/Docetaxel (séquentiel)
26%
20%
Nb de chimiothérapies préalables en phase
3 (0–7)
métastatique, médiane (extrêmes)
3 (1–14)
Chimiothérapie adjuvante
N=85
N=79
Avec anthracycline
75%
56%
Avec taxane
29%
27%
nab-Paclitaxel
nab-Paclitaxel
100 mg/m2
125 mg/m2
n
Taux
de RO
Contrôle
de
la n
maladie
Taux
de RO
Contrôle
de
la
maladie
106
14 %
26 %
16 %
37 %
Population Globale
75
Traitement antérieur par Taxane pour la maladie métastatique
392
Docetaxel
34
21 %
32 %
28
21 %
46 %
Paclitaxel
30
13 %
30 %
20
20 %
45 %
Docetaxel et Paclitaxel
29
7%
21 %
19
0
21 %
PFS (mo)
3.5 mois
OS (mo)
9.1 mois
L’étude montre avec Nab-Paclitaxel un bénéfice clinique chez un quart des malades ayant
préalablement reçu un Taxane.
Nab-Paclitaxel en association avec Bevacizumab
Dans l’étude RIBBON-1 le Nab-Paclitaxel représentait environ un tiers des Taxanes utilisés (données
laboratoire Abraxis).
En conclusion la classe médicamenteuse des Taxanes pourra être élargie à l’Abraxane dès que le
médicament sera mis à disposition (Docetaxel Paclitaxel et Nab-Paclitaxel)
niveau 2 grade B
Eribuline
Cette molécule remarquable, non encore commercialisée en France, améliore la survie globale en
troisième ligne ou plus de chimiothérapie.
L’Eribuline est un inhibiteur dynamique des microtubules, analogue synthétique de l’halichondrine B
extrait naturel d’une éponge marine.
Une étude randomisée 2 contre 1 chez 750 malades prétraitées par Anthracyclines et Taxanes ayant
reçu deux ou plus lignes de chimiothérapie en phase métastatique (plus de 70% des malades ont
reçu également de la Capécitabine.) a comparé L’Eribuline 1.4 mg/m2, en perfusion de 2 à 5 min J1 et
J8 tous les 21 jours à un traitement laissé au choix de l’investigateur (TCI) (Twelves C, et al. J Clin
Oncol. 2010;28(18s). Abstract CRA1004).
.
393
Traitements utilisés dans le groupe contrôle (TCI) :
th
er
ap
y
H
or
m
on
al
O
th
er
A
ch
em
ot
he
ra
pi
es
nt
hr
ac
yc
lin
es
**
Ta
xa
ne
s
ap
ec
ita
bi
ne
C
ci
ta
bi
ne
G
em
Vi
no
re
lb
in
e
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
L’Eribuline améliore la Survie Globale de 2.6 mois (médiane 13.2 vs 10.6 mois) [p = 0.041], HR=0.81
(IC 95% 0.68-0.96) p=0.01.
Le taux de réponse est significativement amélioré : 12.2% contre 4.7 % (p=0.002)
Toxicité de L’Eribuline
Eribuline
TCI
n=503
n=247
Grade 3
Grade 4
Grade 3
Grade 4
%
%
%
%
Neutropénie
21.1
24.1
14.2
6.9
Leukopénie
11.7
2.2
4.9
0.8
Anémie
1.8
0.2
3.2
0.4
Neutrop. Fébrile
3.0
1.2
0.8
0.4
Eribuline
TCI
N=503
n=247
Grade 3
Grade 4
Grade 3
Grade 4
%
%
%
%
394
Asthénie
8.2
0.6
10.1
0
Neuropathie
7.8
0.4
2.0
0
Nausées
1.2
0
2.4
0
Dyspnée
3.6
0
2.4
0.4
Mucite
1.4
0
2.0
0
Syndrome mains-pieds
0.4
0
3.6
0
Eribuline
TCI
(n=503)
(n=247)
Total
98.8
93.1
Sérieux
25.0
25.9
Interruption
5.0
10.1
Discontinuation
13.3
15.4
Réduction de Dose
16.9
15.8
Report de Dose
35.2
32.4
4.0
7.3
1.0
0.8
Effets secondaires, %
Conduisant à
Fatal
Lié au traitement
Recommandation 2011
L’Eribuline devra être utilisée conformément à l’AMM quand elle sera disponible.
395
Thérapies ciblées
Les thérapies ciblées font l’objet d’une recherche clinique très active. Les derniers résultats dans le
cancer du sein restent modestes.
Sorafenib
Quatre essais randomisés ne montrent aucun bénéfice du Sorafenib en association à une
chimiothérapie (Capecitabine, Docetaxel, Paclitaxel) en termes de réponse, de survie sans
progression et de survie globale (Bergh J. ASCO 2010, abs LBA1010, Crown J. ASCO 2010, abs.
LBA1011, (Barrios et al. [SABCS 2009], Robert et al. [Breast Conference 2010]).
La toxicité hématologique, l’asthénie et le syndrome main-pied sont significativement augmentés par
le Sunitinib par rapport à la chimiothérapie seule.
Recommandations 2011
Standard : pas d’utilisation du Sorafenib
Anti PARP (Poly (ADP-Ribose) Polymérase)
Les premiers résultats obtenus par les antis PARP sont extrêmement prometteurs.
BSI-201
Phase II randomisée chez 123 patientes ayant un cancer du sein métastatique triple-négatif. Les
patientes avaient reçu entre 0 et 2 lignes de traitement au préalable pour la maladie métastatique.
Schéma :
Carboplatine (AUC 2, i.v., J1, J8) Gemcitabine (1 000 mg/m2, i.v., J1, J8)
Vs Carboplatine (AUC 2, i.v., J1, J8) Gemcitabine (1 000 mg/m2, i.v., J1, J8) +
BSI-201 (5,6 mg/kg, i.v., J1, J4, J8, J11)
396
Gemcitabine/
O’Shaughnessy J et al., ASCO
Carboplatine
2009 (ESMO 2010)
(n = 44)
Gemcitabine/
Carboplatine +
p
BSI-201 (n = 42)
Réponse objective n (%)
7 (16 %)
20 (48 %)
0,002
Bénéfice clinique n (%)
9 (21 %)
26 (62 %)
0,0002
Survie Sans Progression
3,3
6,5
(mois)
HR = 0,342 (0,200-0,584)
< 0,0001
5,7
9,2
Survie Globale (mois)
0,0005
HR = 0,348 (0,189-0,649)
Conclusion : il est exceptionnel de constater des différences aussi significatives en Survie Globale
dans une étude de phase II randomisée. Les résultats de l’étude de phase III de confirmation sont
attendus avec impatience.
Olaparib 22 :
Une étude de phase II chez des patientes avec mutation constitutionnelle de BRCA1/2 où la moitié
des tumeurs étaient triple négatives, montre à 400 mg deux fois par jour une réponse objective
exceptionnelle de 46% ; une réduction de dose a été nécessaire chez un tiers des malades et un arrêt
du traitement chez 30%.
Là également des études ultérieures sont nécessaires.
Recommandations 2011
Il est recommandé de ne pas utiliser des antis PARP en dehors d’essais thérapeutiques
Avastin :
Les études avec ce produit sont anciennes, la question posée et de savoir si l’absence de bénéfice en
survie observée dans les études randomisées remet en cause l’utilisation de ce médicament très
coûteux.
397
Rappel des Recommandations 2009 pour le Bevacizumab
Il n’y a pas de facteur prédictif connu pour l’utilisation du Bevacizumab (accord d’experts)
Le Bevacizumab doit être associé à un Taxane en première ligne métastatique : paclitaxel ou
Docetaxel (AMM) [niveau 1, grade A].
Il peut être associé à une autre CT (Capécitabine - Anthracyclines) en première ligne (niveau 3,
grade B).
Le Bevacizumab peut être poursuivi en monothérapie d’entretien après un traitement de première
ligne (niveau 4, grade C).
L’utilité de l’emploi du Bevacizumab au-delà de la première ligne n’est pas connue (accord
d’experts).
Liste des principales études avec Bevacizumab.
En Première ligne
E2100 (étude ouverte, bras contrôle : Paclitaxel à 90 mg/m² x 3 sem) 23
E2100 (paclitaxel +/- bevacizumab 15 mg/kg) (Miller et al. NEJM 2007; 357: 2666-76 – Gray JCO 2009
; 27 : 4966-72)
AVADO (double aveugle bras contrôle : Docetaxel à 100 mg/m² x 3 sem) 24
RIBBON 1 (double aveugle, bras contrôles : Capecitabine à 1000 mg/m² x 2/J, doses optimales de
Docetaxel et de Nab-Paclitaxel)
En Deuxième ligne
Capécitabine +/- Avastin 25
RIBBON 2
Une méta analyse sur données publiées
Nous rapportons les principaux résultats de ces études pour aider la réflexion
Etude AVADO 24
736 patientes
Cancer localement avancé ou M+1ére ligne
HER2 <0
Objectif principal
: SSP
398
Objectif secondaire
: TR et SG
Cross-over autorisé
Schéma :
Docetaxel (Dx) 100 mg/m² + placebo (Po)
Docetaxel 100 mg/m² + Bevacizumab (Bz) 7,5 mg/kg
Docetaxel 100 mg/m² + Bevacizumab 15 mg/kg
Etude AVADO : Caractéristique des patientes
Dx + Po
Dx + Bz 7,5
Dx + Bz 15
(n = 241)
(n = 248)
(n = 248)
Age médian
55 (29-83)
54 (26-83)
55 (27-76)
DFI ≥ 12 mois
81%
75%
82%
> 3 sites
41%
49%
49%
CT Adjuvant
65%
65%
68%
Taxane Adjuvant 15%
15%
17%
ER+
78%
76%
78%
Etude AVADO : efficacité (comparaisons vs placebo)
Dx + Pbo
Dx + Bz 7,5mg/Kg
Dx + Bz 15 mg/Kg
TR % (p vs Dx)
46,4
55,2 (p=0,07)
64,1 (p< 0,001)
SSP mois (p vs Dx)
8,2
9,0 (p=0,12)
10,1 (p=0,006)
HR=0.80 (0.65-1.00) P = HR=0.67 (0.54-0.83) P <
.045
.001
SG mois (p vs Dx)
31,9
30,8 (p=0,72)
30,2 (p=0,85)
HR=1.05 (0.81-1.36)
HR=1.03 (0.7-1.33)
Cette étude montre que le bénéfice du Bevacizumab est le même pour les malades ayant reçu des
Taxanes en adjuvant que celles n’en ayant pas reçu.
399
Etude AVADO : Toxicité
Docetaxel
Dx + Bz 7,5
Dx + Bz 15
Neutropénie
fébrile
11,3 %
15,1 %
16,2 %
HTA
1,3 %
0,8 %
4,5 %
Thromboses
veineuses
3,0 %
1,6 %
1,2 %
Thromboses
artérielles
0%
0%
0,8 %
Perforation
intestinale
0,9 %
0,4 %
0%
Protéinurie
0%
0,8 %
2,0 %
Etude RIBBON 1 (Robert N et al., ASCO 2009, abs 1005)
Première ligne métastatique (n = 1 237)
Stratification :
Intervalle de survie sans récidive
Chimiothérapie adjuvante antérieure
Nombre de sites métastatiques
Choix de chimiothérapie par l’investigateur : Capecitabine, Taxane ou Anthracycline
Capecitabine + Bevacizumab
n = 409
Capecitabine + Placebo
n = 206
Taxane/Anthracyclines + Bevacizumab n = 415
Taxane/Anthracyclines + Placebo
n = 207
400
Etude RIBBON 1 : efficacité Population Totale
Médiane SSP (mois)
Placebo (207)
Bevacizumab (n=415)
8
9,2
p
Investigateurs
<0.0001
HR=0.64 (0.52–0.80)
8,3
10,7
Revue indépendante
0.04
HR= 0.77 (0.60–0.99)
Etude RIBBON 1 : efficacité selon chimiothérapie Capecitabine
Po
Bz
(n=206)
(n=409)
5.7
8.6
P
Médiane SSP (mois)
0.0002
HR=0.69 (0.56–0.84)
Investigateurs
6.2
9.8
0.0011
HR=0.68 (0.54–0.86)
Revue indépendante
Etude RIBBON 1 : efficacité selon chimiothérapie
Taxanes
Anthracyclines
Po
Bz
Po
Bz
(n=104)
(n=203)
(n=103)
(n=212)
Médiane SSP (mois)
8.2
9.2
7.9
9.2
HR (95% IC)
0.75 (0.56 – 1.01)
0.55 (0.40 – 0.74)
p
0.0547
<0.0001
401
Etude RIBBON 1 : Survie Globale
Capecitabine
Tx/Anthra
PL
BV
PL
BV
(n=206)
(n=409)
(n=207)
(n=415)
Décès (%)
35
30
35
34
Médiane SG (mois)
21.2
29.0
23.8
25.2
HR (95% IC)
0.85 (0.63–1.14)
1.03 (0.77–1.38)
p
0.27
0.83
Survie à 1 an (%)
74
p
0.076
81
83
81
0.44
Etude RIBBON 1 : Toxicité
Capecitabine
Taxanes
Anthracyclines
Evènements (%)
Po
(n=201)
Bz
(n=404)
Po
(n=102)
Bz
(n=203)
Po
(n=100)
Bz
(n=210)
Hémorragies
0.5
0.2
0
5.4
0
0
Neutropénie
Fébrile
0
0
2.0
7.9
5.0
3.8
Perforation GI
0
0
1.0
2.0
0
0
Hypertension
1.0
9.4
2.0
8.9
0
10.0
Baisse FEV
0.5
1.0
0
2.0
0
2.9
Neutropénie
1.0
1.2
4.9
9.4
4.0
4.3
Protéinurie
0
2.2
0
3.4
0
1.9
Neuropathie
0.5
3.0
8.8
8.4
0
0.5
Mal.
Thrombo
3.5
embolique
4.8
4.9
2.0
1.0
2.9
Méta-analyse des 3 essais de première ligne métastatique avec Trastuzumab (O’Shaughnessy J et
al. ASCO 2010, abs 1005)
402
Critères retenus pour l’inclusion dans la méta analyse /
Randomisation : chimiothérapie conventionnelle ± Bévacizumab
Suivi médian 23 - 35 mois
Caractéristiques tumorales identiques
Environ 25 % de tumeurs triple-négatives
Résultats de chaque essai séparé :
E2100
(n = 722)
SSP (mois)
HR
95%)
AVADO
(n = 488)
RIBBON-1
Capecitabine
(n = 615)
RIBBON-1
Taxanes
Anthracyclines
(n = 622)
Cont.
Bz
Cont.
Bz
Cont.
Bz
Contrôle
Bz
5,8
11,3
7,9
8,8
5,7
8,6
8,0
9,2
(IC 0,48
(0,39-0,61)
0,62
(0,48-0,79)
0,69
(0,56-0,84)
0,64
(0,52-0,80)
0,0002
< 0,0001
p
< 0,0001
0,0003
Cross Over
-
51%
403
ou
Méta analyse :
(O’Shaughnessy J et al. NonBevacizumab Bevacizumab
ASCO 2010, abs 1005)
(n = 1 008)
(n = 1 439)
Survie Sans Progression
Médiane (mois)
6,7
9,2
HR (IC95)
0,64 (0,57-0,71)
Survie Globale
Médiane (mois)
26,4
26,7
HR (IC95)
0,97 (0,86-1,08)
Survie à 1 an (%)
77
82
Dans la méta-analyse : le bénéfice de Bevacizumab en Survie Sans Progression est observé dans les
différents sous groupes pronostiques, O’Shaughnessy J et al. ASCO 2010, abs 1005 :
Toxicité du Bevacizumab par rapport au groupe contrôle sans Bevacizumab : méta analyse portant
sur 3841 patientes randomisées :
Cuppone et al, ASCO 2010 Abstract 1045
Risque Relatif
P
Protéinurie
9,55 (3,44-26,5)
<0,0001
Hypertension artérielle
5,15 (1,60-16,6)
0,006
Hémorragies
3,05 (1,13-8,23)
0,028
Neutropénie fébrile
1,39 (1,07-1,83)
0,015
Toxicité neurologique
1,20 (1,01-1,43)
0,044
En résumé
On dispose de trois essais multicentriques randomisés bien conduits avec une méthodologie correcte
qui montrent un bénéfice significatif en Survie Sans Progression, avec une tolérance acceptable.
Cependant l’absence de bénéfice sur la Survie Globale constitue une réserve sérieuse quant à
l’intérêt en termes de santé publique du Bevacizumab dont le coût économique est majeur.
Peut-on approcher cette discordance plus précisément ?
404
Absence de Survie Globale et bénéfice en Survie Sans Progression, analyse théorique
Trois raisons peuvent empêcher d’observer une différence en Survie Globale quand une différence
significative existe en Survie Sans Progression : un excès de décès dû au traitement expérimental,
l’utilisation du produit expérimental en « cross-over », et la variabilité d’évolution naturelle de la
maladie après la progression
La première raison de ne pas observer de différence en Survie Globale alors qu’il existe une
différence significative en Survie Sans Progression serait que les décès toxiques 4 liés au
traitement expérimental viennent annuler le bénéfice en Survie Sans Progression.
Une méta-analyse chez 10217 malades regroupant les essais randomisés avec Bevacizumab
dans toutes les pathologies cancéreuses, montre une augmentation significative des décès
toxiques sous Bevacizumab (2.5% contre 1.7% ), RR=1.46 (IC 95% 1.09-1.94; p=0.01), mais
pour le cancer du sein cette explication n’est pas suffisante puisque 12 décès toxiques ont
été observés chez 1079 sous Bevacizumab contre 10 chez 806 malades du groupe contrôle :
RR=0.69 (0.30-1.62) 26
La deuxième raison est évidente : le produit expérimental utilisé en « crossover » peut
atténuer la différence en Survie Globale ; 50% des malades des études AVADO et RIBBON-1
ont reçu du Bevacizumab en « crossover » ce qui est en mesure de gommer partiellement le
bénéfice attendu du Bevacizumab sur la Survie Globale
Une troisième raison peut être avancée purement statistique en fonction de la Survie Post
Progression 27 : Broglio et Berry définissent la durée de Survie Post Progression (SPP) comme
la durée de Survie Globale moins la durée de la Survie Sans Progression (SPP = SG - SSP).
Dans une population donnée si aucun traitement efficace n’est disponible après progression,
la Survie Globale est strictement corrélée à la Survie Sans Progression. et une différence
significative de Survie Sans Progression doit se traduire par une différence significative et
parallèle en Survie Globale et en corollaire la taille des échantillons calculée pour démontrer
une différence de Survie Sans Progression sera la même pour observer une différence de
Survie Globale.
En réalité la variabilité d’évolution de la maladie influe directement sur le nombre de
malades nécessaire : les modèles mathématiques montrent que la différence en SG est
influencée par la durée de la Survie Post Progression ; plus la SPP est longue plus le bénéfice
lié à la drogue dans la Survie Sans Progression se dilue en post progression et plus la
probabilité d’observer une différence de SG diminue, imposant d’augmenter fortement le
nombre d’inclusions pour annuler cette variabilité et constater un bénéfice en Survie
Globale27 ; autrement dit quand la SSP est « courte » par rapport à la Survie Globale et la SPP
longue, la probabilité d’observer une différence en Survie Globale est faible .
Broglio et Berry concluent que prendre la Survie Globale comme critère de jugement
principal quand la Survie Post Progression est longue (>12 mois par exemple) est un objectif
trop ambitieux et inadapté 27, cet objectif reste valable quand la Survie Post Progression est
brève de l’ordre de quelques mois.
4
Remarquons que le critère « Survie Sans Progression » est rarement défini dans les
publications et jamais dans les communications orales ; habituellement les décès ne sont pas
pris en considération)
405
L’exemple modélisé par Broglio & Berry montre en l’absence de « crossover » qu’avec une
puissance de 85% nécessaire pour détecter un bénéfice significatif en SSP de 6 mois à 9 mois
et avec une médiane de SPP de 20 mois, la probabilité de détecter une différence en SG sera
de l’ordre de 20% (Cf. courbes ci-dessous).
Application à la méta analyse du Bevacizumab :
La Survie Sans Progression du groupe contrôle est de
6,7 mois
La Survie Sans Progression du groupe Bevacizumab est de 9,2 mois
La Survie Globale du groupe contrôle est de
26,4 mois
La Survie Post Progression du groupe contrôle est donc de 26,4 – 6,7 = 19, 7 mois
Le modèle mathématique de Broglio & Berry appliqué à la méta analyse du Bevacizumab
montre que la probabilité d’observer une amélioration de la Survie Globale est de 20% (sans
aucunement tenir compte du crossover réalisé chez plus de 200 malades).
Dit autrement : si par hypothèse le Bevacizumab améliore significativement la Survie Globale,
mathématiquement on a plus de huit chances sur dix de ne pas l’observer dans la méta
analyse de ces études.
Au total dans le cancer du sein où la variabilité d’évolution est particulièrement grande, où
l’évolution après la première ligne de chimiothérapie métastatique est relativement longue, et où la
maladie reste sensible à de nombreuses molécules dans les lignes suivantes, une drogue efficace sur
la Survie Sans Progression peut influencer favorablement la Survie Globale sans que l’on mette en
évidence cette amélioration.
406
407
Courbes montrant la probabilité d’observer une différence en Survie Globale en fonction de la durée
de Survie Sans Progression et la durée de la Survie Post Progression 27
Recommandations 2011 : pas de nouvelles données cependant l’utilisation du Bevacizumab dont
l’administration est contrainte par les recommandations administratives :
L’utilisation du Bevacizumab est restreinte à une association avec paclitaxel en première ligne
métastatique
Tumeurs HER-2(+) RH(+)
La surexpression d’HER-2 est souvent perçue comme nécessitant un traitement par chimiothérapie
associée à un anti HER-2, l’hormonothérapie étant considérée comme inadaptée.
Cette attitude automatique n’est pas soutenue par le résultat des études réalisées : la place de
l’hormonothérapie reste primordiale pour les tumeurs surexprimant HER-2 comme pour les tumeurs
ne surexprimant pas HER-2.
Pronostic des Tumeurs HER-2 (+) RH+
On dispose de relativement peu de données rapportant le pronostic selon les récepteurs hormonaux
en cas de sur expression d’HER-2.
Brufsky constate que le pronostic est meilleur quand les RH sont positifs avec une médiane de survie
de 29,4 mois (IC 95% = 19,1- non obtenu) contre 24,1 mois (IC 95% = 19,8-31,4), constate une
efficacité identique pour les RH positifs ou négatifs du Trastuzumab seul ou en association à la
chimiothérapie et constate qu’une hormonothérapie préalable n’altère pas l’efficacité du
Trastuzumab 28.
Dans le Carolina Breast Cancer Study la survie des tumeurs RH+ est identique qu’il y ait
surexpression d’HER-2 (luminal B = ER+ et/ou PR + HER2 +.) ou non (luminal A = ER+ et/ou PR + HER2) 29 comme on le constate sur la figure 5 :
Survie de la population de Caroline selon les sous groupes immunohistochimiques 29
5
Les traitements reçus par les malades ne sont pas rapportés
408
Dans la Série du Wisconsin 30 où 46% des malades ont reçu une chimiothérapie, 70% une
hormonothérapie et 65% une radiothérapie on constate que la Survie Globale et la Survie Sans
Récidive sont identiques pour le groupe ER/PR+, Her2- et le groupe ER/PR+, Her2+
Hazard ratios (IC 95%) ajustement sur âge, stade, grade, N, et chimiothérapie 30
Sous type
Survie Globale
Survie Sans Récidive
ER/PR+, Her2-
1.00
1.00
ER/PR+, Her2+
1.03 (0.52-2.05)
1.03 (0.52-2.05)
ER/PR-, Her2+
1.34 (0.69-2.62)
1.54 (0.80-2.96)
ER/PR-, Her2-
1.75 (1.01-3.03)
1.83 (1.06-3.17)
Dans la série coréenne de 198 tumeurs HER-2 surexprimé, on constate de même que le pronostic est
significativement meilleur pour le sous groups RH+ que pour le sous groupe RH- 31
409
Série coréenne, tumeurs HER-2 surexprimées 31
Total HER2+
HER2+/ER+
HER2+/ER¡
(n = 198) (%)
(n = 87) (%)
(n = 111) (%)
Chimiothérapie
181 (91.4)
80 (92.0)
101 (91.0)
0.810
Radiothérapie
125 (63.1)
56 (64.4)
69 (62.2)
0.750
Hormonothérapie
85 (42.9)
84 (96.6)
1 (0.9)
<0.0001
< 24 mois
87 (43.9)
25 (28.7)
62 (55.9)
<0.0001
< 36 mois
135 (68.2)
51 (58.6)
84 (75.7)
0.011
< 48 mois
165 (83.3)
67 (77.0)
98 (88.3)
0. 035
< 60 mois
179 (90.4)
74 (85.1)
105 (94.6)
0.024
p (2)
En conclusion
Pour les tumeurs surexprimant HER-2 le pronostic est significativement meilleur quand les
récepteurs hormonaux sont exprimés.
Quand les récepteurs hormonaux sont positifs le pronostic des tumeurs HER-2 (+) n’est pas
différent de celui des tumeurs HER-2 (-).
Traitements Anti HER-2
Les deux essais associant un Inhibiteur d’Aromatase et un anti HER-2 ont été publié. Nous rapportons
les principaux résultats de ces deux publications.
410
Essai TAnDEM : association Anastrozole Trastuzumab versus Anastrozole 32
Etude TAnDEM : principales caractéristiques de la population
AT
A
Age médian
56 ans
54 ans
Intervalle libre depuis diagnostic
25.6 mois
27.3 mois
Poumon
32%
46%
Foie
32%
28%
Os
62%
51%
Tamoxifène adjuvant
60%
66%
Tamoxifène métastatique
5%
3%
Chimiothérapie
53%
59%
Sites métastatiques
L’association Trastuzumab Anastrozole améliore significativement en ITT la survie sans progression
HR = 0.63 [0.47 to 0.84], médiane 4.8 vs 2.4 mois p=0.0016 et pour les tumeurs RH(+) centralisées
(150 malades) l’amélioration est de 5.6 mois contre 3.8 mois (p=0.006) ; il n’y a pas de différence en
survie globale en notant que 70% des malades du bras Anastrozole ont reçu du Trastuzumab à la
progression. L’association entraine plus d’effets secondaires de grade 3 (23% contre 15%) et de grade
4 (5% contre 1%) et neuf malades sont sorties d’étude pour toxicité avec l’association contre une
malade ave Anastrozole seul.
TAnDEM * résultats
(mois)
Contrôle
Anti HER-2
HR (IC 95%)
p
Survie Sans Progression
3,8
5,6
0.62
.006
Survie Globale
28.6
34.1
0.85
.451
* pour récepteurs hormonaux positifs centralisés (en ITT : 23.9 mois vs 28.5 mois)
Commentaires
Aucune malade n’a reçu préalablement un inhibiteur d’aromatase.
Cette étude confirme une hormono sensibilité médiocre des tumeurs HER-2 (+), avec à la fois une
probabilité de réponse faible (6,8 % dans le bras Anastrozole seul, 20,3% dans le bras Anastrozole +
Trastuzumab) et une durée de réponse brève : les 3,8 mois de SSP du bras Anastrozole seul sont à
mettre en parallèle avec les 11 mois observés avec Anastrozole pour les tumeurs RH(+) sans
411
distinction d’HER-2 dans la publication de Nabholtz et al 33 mais les populations traitées sont un peu
différentes (7% seulement de métastases hépatiques dans cette dernière étude contre 30% dans
l’étude TAnDEM).
Cependant 15% de malades bénéficient plus de 2 ans de l’association Anastrozole Trastuzumab par
opposition à une proportion plus faible de longs répondeurs avec l’association de chimiothérapie
Paclitaxel-Trastuzumab 34.
On ne dispose pas de facteur prédictif de la réponse à l’association Inhibiteur d’Aromatase
Trastuzumab.
La deuxième étude a été réalisée avec le lapatinib.
Essai EGF 30 008 : association Létrozole Lapatinib versus Létrozole Placebo 35
219 malades Tumeurs HER2(+)
Létrozole 2.5 mg + Lapatinib 1,500 mg
Etude EGF 30 008 : principales caractéristiques de la population HER-2(+)
Létrozole
Placebo
Age médian
Létrozole
Lapatinib
59
60
≥ 6 mois
62
66
< 6 mois
38
34
Poumon
37
39
Foie
34
30
Os seul
17
14
Tamoxifène (arrêté ≥ 1 an)
56
53
Chimiothérapie
47
55
Intervalle libre depuis diagnostic
Sites métastatiques
412
Etude EGF 30 008 population HER-2(+) : taux de réponse
Létrozole Lapatinib
Létrozole Placebo
Réponse Complète
5%
4%
Réponse partielle
28%
15%
Bénéfice clinique
48%
29%
Etude EGF 30 008 : Survie Sans Progression population HER-2(+)
Letrozole Placebo
(N = 108)
Letrozole
(N = 111)
Progression ou décés
89 (82%)
88 (79%)
PFS médiane mois
3.0
8.2
Hazard ratio (95% CI)
0.71 (0.53, 0.96)
P
0.019
Lapatinib
Etude EGF 30 008 : Survie Globale population HER-2(+)
Let + PLac
Let +Lapa
(N = 108)
(N = 111)
Décédées
54 (50%)
50 (45%)
SG médiane mois
32.3
33.3
HR (95% IC)
0.74 (0.5-1.1)
P
0.113
Les commentaires sont les mêmes que pour l’étude TAnDEM:
Faible hormono sensibilité des tumeurs HER-2 (+) (médiane de Survie Sans Progression avec
Létrozole seul de 3 mois et de 8,2 mois avec Létrozole Lapatinib contre 9,4 mois avec Létrozole seul
dans une population à la fois HER-2<0 et HER-2(+) comportant environ 45% de métastases viscérales
36, 37
).
413
Conclusion : en association à l’hormonothérapie les antis HER-2 améliorent significativement la
Survie Sans Progression par rapport à une hormonothérapie seule.
Méta analyse des essais avec Lapatinib6
La méta analyse des données des trois essais publiées avec Lapatinib [(Capecitabine vs Capecitabine
Lapatinib (Cameron), Paclitaxel vs Lapatinib Paclitaxel (Di Leo) et Létrozole vs Létrozole Capecitabine
(Johnston)) met en relief la cohérence du bénéfice du lapatinib en Survie Sans Progression dans
chacun des essais avec au total par un gain significatif en Survie Globale que ce soit en association à
une chimiothérapie ou à une hormonothérapie.
Commentaire : dans cette méta analyse le poids de l’essai avec hormonothérapie (Johnston) se
compare favorablement au poids des deux essais avec chimiothérapie.
Mise en parallèle des essais d’hormonothérapie et de chimiothérapie en association avec un anti
HER-2
Si l’association chimiothérapie anti HER-2 est très supérieure à l’association hormonothérapie anti
HER-2 cela doit apparaitre de façon éclatante en mettant en parallèle des essais réalisés en première
ligne métastatique avec ces deux types de traitement, ce que nous proposons de faire ci-dessous en
sachant parfaitement qu’une telle mise en parallèle ne doit absolument pas être considérée comme
une comparaison statistique. Nous nous attacherons simplement aux ordres de grandeur.
6
Survival benefits from lapatinib therapy in women with HER2-overexpressing breast cancer:
a systematic review, Yun-San Yip A. et al, Anti-Cancer Drugs 2010, 21:487–493
414
Caractéristiques des malades incluses dans les différents essais testant un anti HER-2.
Etude pivotale de Slamon 34
Chimiothérapie Trastuzumab vs Chimiothérapie (première ligne métastatique) :
Principales caractéristiques de la population * 34
Traitement dans l’étude
Anthracyclines
Anthracyclines
Trastuzumab
Paclitaxel
Paclitaxel
Trastuzumab
N
138
143
96
92
Age médian
54
54
51
51
RH+
-
-
-
-
Méta Foie
-
-
-
-
Méta Poumon
-
-
-
-
Chimio. Adjuvante
37%
57%
100%
97%
Hormonothérapie **
57%
62%
56%
55%
* Un quart environ de tumeurs HER-2 deux croix
** Hormonothérapie adjuvante et métastatique
Etude de phase II randomisée de Marty 38
Docetaxel Trastuzumab vs Docetaxel (première ligne métastatique) :
Principales caractéristiques de la population 38
Docetaxel
Docetaxel Trastuzumab
N
94
92
Age médian
55
53
RH+
56%
41%
Méta Foie
54%
49%
Méta Poumon
43%
40%
Chimio. Adjuvante
68%
71%
Anthracyclines adj.
55%
64%
Hormonothérapie adj.
47%
44%
415
Etude TAnDEM : principales caractéristiques de la population 32
AT
A
Age médian
56 ans
54 ans
Intervalle libre depuis diagnostic
25.6 mois
27.3 mois
Poumon
32%
46%
Foie
32%
28%
Os
62%
51%
Tamoxifène adjuvant
60%
66%
Tamoxifène métastatique
5%
3%
Chimiothérapie
53%
59%
Sites métastatiques
Etude EGF 30 008 : principales caractéristiques de la population HER-2(+) 35
Létrozole
Létrozole Lapatinib
Placebo
Age médian
59
60
≥ 6 mois
62
66
< 6 mois
38
34
Poumon
37
39
Foie
34
30
Os seul
17
14
Tamoxifène (arrêté ≥ 1 an)
56
53
Chimiothérapie
47
55
Intervalle libre depuis diagnostic
Sites métastatiques
416
Efficacité des différents de chimiothérapie et hormonothérapie associées à un anti HER-2
Survie Sans Progression dans les différents essais de Trastuzumab en première ligne métastatique
Anti
(mois)
Contrôle
HR (IC 95%)
p
HER-2
TAnDEM* (Tamoxifène ± Trastuzumab) 32
3,8
5,6
0.62
.006
EGF 30 008 (Letrozole ± Lapatinib) 35
3.0
8.2
0.71
.0.019
Paclitaxel-Anthracyclines ± Trastuzumab 34
4.5
6.9
0.51
<0.001
(0.41-0.63)
Docetaxel ± Trastuzumab 38
6.1
11.7
-
.0001
* pour les Récepteurs Hormonaux positifs centralisés (en ITT : 23.9 mois vs 28.5 mois)
Survie Sans Progression en mois
Trastuzumab Docetaxel
Trastuzumab
Anthracyclines/Paclitaxel
Lapatinib Létrozole
Trastuzumab Anastrozole
0
2
4
6
417
8
10
12
14
Survie Globale dans les différents essais de Trastuzumab en première ligne métastatique
(mois)
Contrôle Anti HER-2 HR (IC 95%) p
TAnDEM* (Tamoxifène/Trastuzumab) 32
28.6
34.1
0.85
.451
EGF 30 008 (Létrozole/Lapatinib) 35
33.3
32.3
-
NS
Paclitaxel-Anthracyclines/Trastuzumab 34 20.3
25.1
-
0.046
Docetaxel/Trastuzumab 38
22.7
31.2
-
0.0325
-
23.7
-
-
Trastuzumab/Vinorelbine **
39
pour récepteurs hormonaux positifs centralisés (en ITT : 23.9 mois vs 28.5 mois)
** N=69 ; Réponse = 62,9% ; Survie Sans Progression 9.9 mois
Survie Globale en mois :
Trastuzumab Vinorelbine
Trastuzumab Docetaxel
Trastuzumab Anthracyclines/Paclitaxel
Lapatinib Létrozole
Trastuzumab Anastrozole
0
5
10
15
20
25
30
35
40
m ois
Commentaire :
Les Survie Sans Progression des essais avec hormonothérapie comparées à celles des essais avec
chimiothérapie sont plutôt rassurantes.
Et pour les tumeurs sur exprimant HER-2, la Survie Globale est plus longue pour les malades traitées
par hormonothérapie et anti HER-2 par rapport à celle traitées par chimiothérapie et Trastuzumab.
Deux raisons peuvent être invoquées
D’une part les tumeurs exprimant des récepteurs hormonaux ont un meilleur pronostic
(toutes les malades des essais avec hormonothérapie ont des récepteurs hormonaux positifs
contre la moitié seulement pour les essais de chimiothérapie)
D’autre part moins de métastases hépatiques sont présentes dans les essais
d’hormonothérapie (environ 30%) que de chimiothérapie (environ 50%).
418
En tenant compte de ces réserves et des nombreux biais possibles il parait toutefois difficile de
concevoir que de commencer le traitement par une hormonothérapie pour les tumeurs RH (+) HER-2
(+) pourrait être délétère en termes de survie.
Bien entendu seule une étude randomisée permettrait de répondre à cette importante question
stratégique étude comparant Inhibiteur d’Aromatase associé à un anti HER-2 versus Chimiothérapie
associée à un anti HER-2.
Rappelons les recommandations de 2007 et 2009 pour les tumeurs RH+ :
Choix d’hormonothérapie ou de chimiothérapie dans les différentes situations cliniques
Pas de facteurs d’agressivité : indication d’hormonothérapie première niveau 2, grade B
Facteurs d’agressivité : indication de chimiothérapie première niveau 2, grade B
Pour les patientes HER2(+) : ces options restent valides accord d’experts
Hormonothérapie pour patientes ménopausées RH(+) et HER2(+)
Pas de standard
Options en fonction de l’agressivité de la maladie
Hormonothérapie seule accord d’experts
Inhibiteur d’aromatase associé à un anti-HER2 niveau 1, grade A
Chimiothérapie + Trastuzumab niveau 1 grade A
Recommandations 2011
Pas de modification
419
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422
RECOMMANDATIONS DES REFERENTIELS REGIONAUX SUR LE
CANCER DU SEIN METASTATIQUE. SIMILARITES ET VARIABILITES.
Auteur
Delphine BORCHIELLINI
Centre Antoine Lacassagne, Nice
423
I – Introduction
Le cancer du sein représente, au même titre que le cancer de prostate, du côlon et du poumon, une
des localisations cancéreuses les plus fréquentes en France. En 2010, l’estimation des cas incidents
de cancers du sein en France étaient de 52500, soit 14,7% des cancers touchant la population
générale et 34% des cancers de la femme [La situation du cancer en France. Collection Rapports &
synthèses, ouvrage collectif édité par l’INCa, Boulogne-Billancourt, novembre 2010. Disponible sur ecancer.fr]. On estime à 5% le nombre de cancers d’emblée métastatique au diagnostic et 30 à 50%
des cancers localisés évolueront vers un stade métastatique au cours de l’histoire de la maladie.
Ainsi, pour le cancer du sein (comme pour d’autres localisations cancéreuses fréquentes et/ou
graves), la mise à disposition de référentiels régionaux actualisés guidant la prise en charge des
patients a été identifiée par l’Institut National du Cancer (INCa) comme une priorité pour la qualité
des soins. Cette thématique fait l’objet d’un paragraphe spécifique dans le rapport de synthèse
nationale des tableaux de bord 2009 des réseaux régionaux de cancérologie (RRC), publié en mars
2011 par l’INCa [Collection Rapports & synthèses, INCa, Boulogne-Billancourt, mars 2011. Disponible
sur e-cancer.fr].
L’objectif du présent article est de dresser un état des lieux sur la production de référentiels
régionaux pour la prise en charge du cancer du sein métastatique, en comparant pour les référentiels
existants, les recommandations de prise en charge.
II – Les Réseaux Régionaux de Cancérologie (RRC)
1. Cadre réglementaire
Afin d’optimiser la coordination des différents acteurs de santé dans la prise en charge des patients
atteints de cancer, le RRC a été identifié dans le plan cancer 2003-2007 comme une organisation
pivot dans le champ sanitaire [Circulaire DHOS/CNAMTS/INCA/2007/357 du 25 septembre 2007, ecancer.fr], facilitant ainsi l’approche multidisciplinaire et garantissant au patient la continuité des
soins tout au long de son parcours. L'ensemble des régions françaises est couvert par l’un des 25
réseaux régionaux de cancérologie (Figure 1).
424
Figure 1 – Répartition nationale des RRC (INCa)
2. Missions des RRC
Le RRC participe à l’amélioration continue des pratiques en cancérologie et doit aider à décliner les
objectifs régionaux d’organisation des soins, notamment en diffusant auprès des professionnels de
santé des recommandations pour la bonne pratique clinique en cancérologie établies à partir de
l'expertise des cliniciens et des données scientifiques les plus récentes. Chaque RRC doit travailler à
l’élaboration de référentiels par localisation, qui serviront de base à la décision thérapeutique,
notamment lors des discussions en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP).
Le référentiel régional peut reproduire telle qu’elle une recommandation nationale émise par l’INCa
et/ou par une société savante. Il peut également s’agir d’un document original établi par des experts
régionaux sur la base des recommandations nationales et internationales.
III – Recommandations et Référentiels régionaux pour la prise en charge du Cancer du sein
métastatique
Différentes institutions produisent et diffusent des recommandations et référentiels francophones
de prise en charge du cancer du sein.
Les recommandations nationales de l’INCa concernent le cancer du sein in situ et le traitement par
radiothérapie, mais n’abordent pas la prise en charge du cancer du sein métastatique. On comprend
donc facilement l’importance de la mise à disposition de référentiels régionaux, bien que d’autres
sources d’information francophones de qualité soient disponibles avec le Cours Francophone
supérieur sur le cancer du sein en situation métastatique de Nice-Saint Paul de Vence.
425
Selon le rapport de synthèse nationale des tableaux de bord 2009 des RRC édité par l’INCa, on note
ces dernières années une amélioration de la couverture nationale des référentiels régionaux
concernant le cancer du sein, avec 22 régions couvertes. Toutefois, il s’agit dans la grande majorité
des cas de référentiels de prise en charge du en situation adjuvante, sans que la situation
métastatique soit abordée.
Au 1er novembre 2011, nous avons identifié les référentiels régionaux concernant la prise en charge
du cancer du sein, depuis le site internet de chaque RRC. Nous avons également contacté chaque
RRC par mail, pour demande de confirmation quant à la disponibilité d’un RRC en situation adjuvante
et/ou métastatique. Si 16 RRC proposaient, au 1er novembre 2011, un référentiel en situation
adjuvante, seuls 8 RRC abordaient la situation métastatique dont 2 thésaurus de chimiothérapie sans
précision sur la stratégie décisionnelle de traitement. Ces données sont détaillées dans le tableau 1.
426
Tableau 1 – Référentiels régionaux disponibles au 01/11/2011 pour la prise en charge du cancer du
sein
Référentiels régionaux sur la prise en charge du
cancer du sein
Région
Dénomination du RRC
Situation adjuvante
Situation métastatique
(date de mise à jour)
(date de mise à jour)
Alsace
CAROL
17/01/2010*
Aquitaine
RCA
09/2010
Auvergne
ONCAUVERGNE
En cours de mise à jour
BasseNormandie
ANCELOT
-
Bourgogne
ONCOBOURGOGNE
17/01/2010*
Bretagne
ONCOBRETAGNE
10/2008
Centre
ONCOCENTRE
19/06/2009
ChampagneArdenne
ONCOCHA
09/01/2006
-
Franche-Comté
ONCOLIE
-
-
Guadeloupe
KARUKERA ONCO
En cours de mise à jour
Guyane
ONCO GUYANE
-
-
HauteNormandie
ONCONORMAND
-
-
Ile-de-France
ONCORIF
01/2010
-
Réunion
ONCORUN
Thésaurus de CT (08/2008)
LanguedocRoussillon
ONCO LR
06/2010
Limousin
ONCOLIM
-
Lorraine
ONCOLOR
17/01/2010*
Martinique
Réseau Oncologie Martinique
-
-
Midi-Pyrénées
ONCOMIP
12/2007
Thésaurus
(10/2008)
Nord-Pas-de-
ONCO NORD-PAS-DE-CALAIS
09/2009
-
427
-
-
-
-
de
CT
Calais
Pays de la Loire
ONCO PAYS DE LA LOIRE
16/10/2009
Picardie
ONCOPIC
04/2010
Poitou-Charentes
ONCO-POITOU-CHARENTES
14/01/2010
-
Provence-AlpesCôte d’Azur et ONCOPACA-CORSE
Corse
-
N’est plus identifié par
le RRC comme une de
ses missions
Rhône-Alpes
10/06/2010
Avis onco spécialisé
recommandé
RRC-CA
-
* Référentiel commun aux 3 RRC : CAROL, ONCOBOURGOGNE et ONCOLOR
Parmi les référentiels disponibles, nous avons souhaité faire le point sur similitudes et/ou les
différences régionales dans les recommandations de prise en charge du cancer du sein métastatique.
Pour chaque région, nous nous sommes appuyés sur la dernière version disponible du référentiel,
téléchargée depuis le site web du RRC ou qui nous a été communiquée par le RRC lui-même.
Les thésaurus de chimiothérapie, fournis par les RRC ONCORUN (Ile de la Réunion) et ONCOMIP
(Midi-Pyrénées), ne seront pas inclus dans notre analyse.
On notera que 3 RRC (CAROL, ONCOBOURGOGNE et ONCOLOR) proposent un référentiel commun.
L’analyse comparative des 4 référentiels disponibles est regroupée dans le tableau 2. Nous
mentionnons uniquement les grandes lignes de la stratégie thérapeutique. Pour plus de détails sur
les types de protocole de chimiothérapie, hormonothérapie ou thérapie ciblée recommandés, se
référer directement au référentiel cité.
428
429
430
431
De façon schématique, pour les 3 référentiels les plus détaillés, on peut noter un certain nombre de
points communs :
–
–
–
–
la catégorisation de risque de décès selon l’agressivité de la tumeur et/ou les
facteurs de mauvais pronostic, unanimement définis par :
o le délai entre la CT adjuvante et la phase métastatique (bien qu’il
existe des divergences sur le seuil de ce délai).
o La localisation des métastases : viscérales versus souscutanées/osseuse
o le statut RH et HER2
la réalisation de nouvelles biopsies des sites métastatiques accessibles
La prise en compte, dans la décision thérapeutique, en plus des facteurs ci-dessus
o de l’état général de la patiente
o du type de traitement déjà reçu
L’utilisation recommandée des thérapies ciblant HER2 en cas de HER2 surexprimé ou
amplifié
Toutefois, en l’absence de standard, ces recommandations peuvent varier quant au protocole de CT
ou d’HT recommandé en première ligne, de même que pour le type de molécule à associer aux
thérapies ciblées. Seuls les référentiels des RRC ONCO-LR (Languedoc-Roussillon) et ONCOPIC
(Picardie) abordent clairement la question des tumeurs triple négatives (TTN).
IV – Conclusion
Le principal critère de variabilité des référentiels régionaux de prise en charge du cancer du sein
métastatique reste le manque de référentiel en lui-même. En effet si plus de la moitié des régions
possèdent un référentiel en adjuvant, seules un tiers est couvert pour la situation métastatique.
Une des questions ouvertes est de savoir si l’élaboration et la diffusion de référentiels régionaux
reste une mission prioritaire des RRC. Si tel est le cas, ne faudrait-il pas harmoniser la couverture
nationale des référentiels ? Sinon, un document unique émis par les instances nationales sera-t-il
bientôt disponible ?
Dans l’attente de réponses claires, les praticiens doivent s’appuyer sur la discussion en réunion de
concertation pluridisciplinaire, qui reste le meilleur moyen d’établir une stratégie thérapeutique
adaptée à chaque patiente. Ils doivent également s’appuyer sur les données de la littérature
nationale et internationale, dont une synthèse détaillée et exhaustive est proposée aux praticiens
francophones dans ces cours de Nice- Saint Paul de Vence.
432
