L A P C I

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La Lettre du Cardiologue - n° 372 - février 2004
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La XVIIeJournée
de l’APIC
Première partie
L
a XVIIeJournée de l’APIC s’est déroulée à Paris le
4 octobre 2003 sous la présidence du Pr A. Cohen-Solal
et du Dr P. Jourdain. Elle a porté sur le thème de l’in-
suffisance cardiaque.
Génétique
et cardiomyopathies
(Ph. Charron, Paris)
Les cardiomyopathies dilatées idiopathiques (CMD) représentent
une cause majeure d’insuffisance cardiaque. Aux États-Unis, elles
ont une prévalence de 36 cas pour 100 000 habitants et sont res-
ponsables de 30 à 50 % de mortalité à 5 ans. Elles constituent la
première indication de transplantation cardiaque.
Plusieurs étiologies ont été incriminées dans la genèse des car-
diomyopathies dilatées ; des hypothèses virales, immunologiques
et génétiques ont été évoquées. Mais c’est certainement au niveau
de l’hypothèse génétique que la recherche a fait un progrès majeur
et a permis une meilleure compréhension de la maladie.
Quels sont les gènes responsables de la CMD ? Quelles sont les
conséquences fonctionnelles de ces mutations ? Quelle est la rela-
tion phénotype-génotype, et à quelle fréquence ? Telles sont les
questions auxquelles ce flash d’actualité a tenté de répondre.
Dans 25 % des cas, la CMD est familiale et monogénique ; elle
est transmise sur le mode autosomique dominant dans la majo-
rité de ces cas.
Dans 75 % des cas, la CMD est sporadique, multifactorielle. Plu-
sieurs gènes peuvent alors être incriminés : gènes de susceptibi-
lité, gènes modificateurs, pharmacogénétique ainsi que compo-
sante non génétique (figure 1).
LES CMD MONOGÉNIQUES
Elles sont caractérisées par leur hétérogénéité.
■Hétérogénéité du phénotype
La forme la plus fréquente est représentée par la CMD isolée.
Toutefois, elle peut être associée.
– Association avec d’autres anomalies cardiaques : défaut de
conduction électrique (bloc A-V, dysfonction sinusale).
– Association avec une myopathie périphérique : déficit moteur ;
amyotrophie ; élévation chronique des CPK plasmatiques.
– Autre : surdité, formes syndromiques.
■Hétérogénéité dans le mode de transmission (tableau I)
CMD monogéniques : les gènes impliqués et leurs conséquences
fonctionnelles
Les études génétiques indiquent l’existence d’une grande diver-
sité permettant d’émettre plusieurs hypothèses. Les mutations
identifiées peuvent toucher différents gènes (figure 2).
Figure 1. Génétique clinique des CMD.
Transmission Fréquence
Autosomie dominante 67 %
Autosomie récessive 16 %
Lié à l’X 10 %
Mitochondriale 0 %
Autres ? 7 %
Tableau I. Mode de transmission.
Mestroni et al. JACC 1999 ; 34 : 181.

Le cytosquelette (la dystrophine). Il s’agit d’une protéine qui
relie la membrane plasmique par l’intermédiaire du complexe
glycoprotéique au sarcomère par l’intermédiaire de l’actine sque-
lettique. La mutation de cette protéine serait peut-être respon-
sable d’anomalies de transmission de force.
La membrane nucléaire (les lamines). Des mutations respon-
sables de CMD ont été identifiées sur le gène des lamines A et
C, qui sont des protéines de l’enveloppe nucléaire. La mutation
lamine pourrait être responsable d’anomalies de stabilité mem-
branaire nucléaire et conduire à l’apoptose.
Le sarcomère [chaîne lourde bêta de la myosine (MYH7)]. Le
sarcomère est l’unité fonctionnelle du myocarde. Les mutations
dans le gène codant la chaîne lourde de la myosine pourraient
altérer l’interaction avec l’actine, et donc la production de force
par le sarcomère.
Bande Z (Muscle LIM Protein). Cette mutation perturberait le
complexe protéique de la bande Z du sarcomère et empêcherait
une réponse appropriée au stimulus mécanique d’étirement de la
cellule cardiaque.
Métabolisme Ca2+ [phospholamban (PLN)]. Cette mutation
entraînerait une dérégulation du cycle du calcium par inhibition
chronique de la SERCA 2a. La SERCA est une protéine du réti-
culum sarcoplasmique qui pompe le calcium du cytoplasme à
l’intérieur du réticulum sarcoplasmique. Cette mutation serait
donc peut-être incriminée dans les anomalies du cycle relaxation-
contraction (figure 3).
CMD monogéniques : relation phénotype-génotype
Il existe une hétérogénéité importante des manifestations cli-
niques des CMD. L’âge d’apparition de la maladie est variable,
la pénétrance de la maladie est incomplète, la sévérité des signes
cliniques et le pronostic sont également variables d’un patient à
un autre et parfois au sein d’une même famille.
La CMD est le plus souvent isolée, mais elle peut aussi être asso-
ciée à d’autres anomalies cardiaques ou extracardiaques. Une par-
faite illustration est apportée par les CMD liées au gène LMNA
(lamines A/C), transmises sur le mode autosomique dominant.
L’existence de troubles conductifs (BAV, BSA) et de myopathies
est souvent décrite dans cette mutation.
Enfin, les études comparant LMNA (lamines) ou MYH7 (ß-MHC)
ont montré un meilleur pronostic pour le gène MYH7 (figure 4).
Fréquence des gènes ?
Une illustration est apportée avec les protéines contractiles du
sarcomère, impliquant le gène MYH7. Une étude récente portant
sur 96 cas index avait montré une prévalence de : 5 cas familiaux
sur 54 (10 %) ; 2 cas sporadiques sur 42 (5 %) (Charron et al.
Congrès ESC 2003).
LES FORMES MULTIFACTORIELLES
DE CARDIOMYOPATHIES DILATÉES
Différents facteurs peuvent intervenir : les gènes, le développe-
ment, l’environnement. Ils peuvent se traduire par une modifica-
tion de l’expression du gène.
Polymorphismes génétiques
Une illustration est apportée par le polymorphisme insertion/délé-
tion (I/D) de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (figure 5).
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Figure 2. Les gènes impliqués.
Figure 3. Conséquences fonctionnelles des mutations.
Figure 4. Pronostic selon le gène.

Gène modificateur
Certaines études ont suggéré que des gènes modificateurs joue-
raient un rôle dans la détermination de la gravité de la maladie.
Ainsi, en étudiant l’influence du polymorphisme I/D du gène
ECA sur la VO2de patients insuffisants cardiaques (n = 57), on
a noté que, dans le groupe DD, la consommation en oxygène était
diminuée (Abraham et al. Circulation 2002 ; 106 : 1794).
De même, le polymorphisme I/D du gène ECA influence la sur-
vie des patients avec CMD (n = 193). La survie est diminuée dans
le groupe DD (figure 6).
Gène de susceptibilité/gène de prédisposition
Dans l’étude CARDIGENE, l’allèle T du polymorphisme C/T
situé dans l’exon 8 du gène codant le récepteur de type A à l’en-
dothéline apparaît associé à un risque plus élevé de développer
la maladie (Charron et al. Eur Heart J 1999 ; 20 : 1587).
Concernant les gènes des récepteurs adrénergiques bêta 1 et
alpha 2, il y aurait une action synergique entre polymorphismes
des deux récepteurs sur le risque d’insuffisance cardiaque dans
une population noire (78 cas et 84 cas contrôles) (Sal et al. N Engl
J Med 2002 ; 347 : 1135).
Interactions pharmacogénétiques
Il a été démontré des interactions entre le polymorphisme I/D de
l’ECA et le bénéfice du traitement bêtabloquant sur la survie des
patients insuffisants cardiaques. Le groupe de patients DD est
celui qui bénéficie le plus du traitement bêtabloquant (figure 7)
(McNamara. Circulation 2001 ; 103 : 1644).
Un polymorphisme du récepteur ß2 adrénergique influence la
réponse au carvédilol chez les patients insuffisants cardiaques.
Le groupe Gln 27 est associé à une moins bonne réponse au
carvédilol. Une réponse favorable est définie comme une aug-
mentation de la FEVG > 20 %.
CONCLUSION
Des progrès majeurs ont été accomplis ces dernières années dans
la connaissance de la cardiomyopathie dilatée, et, au-delà, dans
l’insuffisance cardiaque, grâce à la génétique moléculaire. Ces
données apportent un éclairage nouveau sur la physiopathologie
de la maladie. Elles laissent également entrevoir des applications
pour la pratique clinique, de façon à permettre une meilleure prise
en charge des patients et de leurs apparentés.
Sélection échographique
des patients candidats
à une
resynchronisation
ventriculaire
(S. Cazeau, Paris)
L’analyse échographique des patients candidats potentiels à une
stimulation multisites passe par une analyse systématique des
différents niveaux de désynchronisation ventriculaire :
✓désynchronisation auriculo-ventriculaire en cas de PR long ou
de BBG (reflétée par la diminution du temps de remplissage,
< 40 % de la durée du cycle cardiaque et recouvrement des ondes
E et A) ;
✓asynchronisme interventriculaire (reflété par l’augmentation
de la durée du délai interventriculaire mécanique, avec différence
des délais prééjectionnels gauche et droit > 40 ms) ;
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Figure 5. Polymorphismes génétiques.
Figure 6. Gène modificateur.
Figure 7. Interactions pharmacogénétiques.
Influence du polymorphisme I/D du gène ECA

✓asynchronisme intraventriculaire (contraction tardive de la
paroi latérale, analysée en mode TM couplé au doppler tissulaire,
se prolongeant au-delà de la fermeture de la valve aortique, voire
de l'ouverture mitrale).
Ces paramètres échographiques simples, accessibles à tous les
échographistes, permettent de sélectionner les candidats à une
stimulation multisites et d’en apprécier le résultat postopératoire.
Les résultats sont en effet différents selon que le patient est un
primo-implanté (avec surtout une amélioration de la durée du
remplissage et de la synchronisation intraventriculaire) ou qu’il
a déjà été appareillé en DDD (avec surtout une amélioration par
réduction du délai prééjectionnel gauche).
Resynchronisation
cardiaque.
Pourquoi ? Comment ?
(C. Leclercq, Rennes)
En 2003, le traitement de l’insuffisance cardiaque est avant tout
un traitement médical. Cependant, ce dernier a pour limites l’ob-
servance du traitement et le suivi des recommandations. De plus,
le pronostic des patients en insuffisance cardiaque réfractaire est
sévère. On observe que 35 % des patients décèdent dans l’année
qui suit le diagnostic d’insuffisance cardiaque réfractaire au trai-
tement médical et, surtout, que 80 % des patients décèdent ou
sont réhospitalisés, avec un délai d’hospitalisation moyen d’un
mois.
Cela explique l’émergence de thérapeutiques non pharmacolo-
giques telles que la transplantation cardiaque, la revascularisa-
tion myocardique, les systèmes d’assistance ventriculaire gauche
implantable (REMATCH study), la transplantation cellulaire, et,
enfin, la thérapeutique électrique, qui présente deux approches
complémentaires : le défibrillateur automatique implantable
(DAI) et la resynchronisation cardiaque.
POURQUOI LA RESYNCHRONISATION ?
Les troubles de la conduction sont fréquents. Différentes études
ont montré une prévalence de PR allongé > 200 ms chez 20 à
47 % des patients en insuffisance cardiaque et un délai de conduc-
tion intraventriculaire > 120 ms dans 25 % à 50 % des cas.
Les troubles de la conduction entraînent des troubles électromé-
caniques. Dans l’étude VEST, réalisée chez des patients en
classe II-IV de la NYHA, l’âge, la créatinémie, la FEVG, la fré-
quence cardiaque et la durée du complexe QRS sont apparus
comme étant des facteurs indépendants de mortalité, avec un
risque relatif multiplié par cinq pour les patients ayant les com-
plexes QRS les plus larges.
Dans l’étude de Fauchier, les patients non désynchronisés avaient
moins d’événements cardiovasculaires (J Am Coll Cardiol 2002).
COMMENT RÉALISER UNE RESYNCHRONISATION ?
Reconnaître la désynchronisation
On distingue trois types d’anomalies de la conduction, donc trois
types d’asynchronisme :
1. Asynchronisme auriculo-ventriculaire : par l’étude du flux
mitral au doppler pulsé, l’échocardiographie doppler est l’exa-
men de premier choix. Le flux mitral de remplissage principal du
ventricule gauche est à l’origine de l’onde E, tandis que la
contraction de l’oreillette gauche est à l’origine de l’onde A.
Lorsque le délai de conduction auriculo-ventriculaire est allongé,
on peut observer une fusion de l’onde E et de l’onde A. Un syn-
chronisme optimal serait donc obtenu par un réglage de délai AV
le plus court possible, permettant d’obtenir une onde A bien dif-
férenciée de l’onde E.
2. Asynchronisme interventriculaire : on recherchera par écho-
cardiographie doppler un décalage entre les délais prééjection-
nels pulmonaire et aortique. Un delta > 40 ms signe un asyn-
chronisme interventriculaire.
3. Asynchronisme intraventriculaire, notamment gauche :
plusieurs méthodes existent, la plus ancienne utilisant le TM de
la paroi latérale de l’anneau mitral. D’autres techniques plus
récentes, telles que le DTI couleur et le strain rate, sont utilisées
(Sogaard. J Am Coll Cardiol 2002 ; 40 : 723-30).
Stimulation du ventricule gauche
Elle se fait préférentiellement via le sinus coronaire, par la veine
coronaire latérale ou postéro-latérale. Le site optimal de stimu-
lation est en fait le dernier site de stimulation ventriculaire gauche.
Il se trouve habituellement au niveau de la paroi postéro-latérale
proche de la base, ou à mi-chemin entre la base et l’apex.
Le site de stimulation est important. La stimulation de la paroi
latérale permettrait une réduction de 33 msec de la durée de QRS
par rapport aux autres sites, et une amélioration du test de marche
de 6 mn de plus de 120 m en latéral par rapport à 45 m pour les
autres sites (étude MUSTIC).
Différentes études ont montré que cette technique était réalisable
avec un taux de succès important : MUSTIC (93 %), MIRACLE
(93 %), CONTAK CD (87 %) et MIRACLE ICD (88 %). Mais
certaines complications liées à cette technique invasive méritent
d’être précisées : dissection du sinus coronaire (3 %), complica-
tions infectieuses (1-2 %), déplacement de sonde (5-7 %) et
stimulation du nerf phrénique (3 %).
Les résultats des études
Trois mille cinq cents patients ont été inclus dans différentes
études. La majorité de ces patients avaient un QRS large
≥120 msec et étaient en rythme sinusal.
L’objectif primaire était pour la plupart l’amélioration du stade
de la NYHA, la qualité de vie et le test de marche de 6 mn. Il a
été atteint pour la plupart des études.
Du fait de l’effet de la resynchronisation sur le remodelage ven-
triculaire, d’autres bénéfices sont apparus, à savoir la réduction
des volumes télésystolique et télédiastolique ventriculaires gauches,
une amélioration de la FEVG et une réduction des hospitalisations
pour insuffisance cardiaque allant jusqu’à 30 % (figure 8).
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QUELS SONT LES EFFETS
DE LA RESYNCHRONISATION CARDIAQUE
SUR LA MORTALITÉ ?
On a noté une réduction relative de la mortalité de près de 51 %
(figure 9).
L’étude COMPANION (Comparison of medical therapy and
pacing and defibrillation in chronic heart failure) a comparé le
traitement médical optimal à la resynchronisation ventriculaire
par stimulateur ou défibrillateur (DAI) chez 1 520 patients en
insuffisance cardiaque réfractaire malgré un traitement médical
optimal. Ces patients ne présentaient pas d’indication au DAI, ils
avaient un QRS > 120 msec et une FEVG ≤35 %.
Les patients ont été divisés en trois bras : un bras traitement médi-
cal optimal, un bras traitement médical optimal + resynchronisation
et un bras traitement médical optimal + resynchronisation + DAI.
Concernant l’objectif primaire, les résultats obtenus sur la mor-
talité toute cause ou hospitalisation avaient montré pour le bras
traitement médical optimal 68 % de mortalité à un an. Concer-
nant les bras patients resynchronisés, avec ou sans DAI, on avait
obtenu 20 % de réduction de la mortalité à un an . Les résultats
obtenus sur la mortalité globale sont les suivants : réduction de
23 % pour le groupe resynchronisation et 36 % pour le groupe
avec DAI.
Au cours de l’analyse des sous-groupes, l’étude COMPANION
a permis de mettre en évidence un net bénéfice de la resynchro-
nisation avec DAI chez le groupe de patients non ischémiques,
avec 50 % de réduction de mortalité, par rapport à 27 % dans le
groupe de patients en insuffisance cardiaque ischémique.
LES INDICATIONS DE LA RESYNCHRONISATION
SELON LES DERNIÈRES RECOMMANDATIONS
DE L’ACC/AHA /NASPE 2002
Resynchronisation biventriculaire pour les patients en insuffi-
sance cardiaque réfractaire, symptomatique NYHA classe III ou
IV, sur une cardiomyopathie dilatée ou ischémique, avec com-
plexe QRS ≥130 ms. Diamètre télédiastolique ventriculaire
gauche ≥55 mm et FEVG ≤35 % (classe IIa, niveau d’évidence A).
COMMENT DÉFINIR LES PATIENTS RÉPONDEURS ?
La resynchronisation est efficace chez 70 à 80 % des patients
inclus dans les étude précédentes. Cependant, les critères utilisés
pour définir les patients répondeurs à la resynchronisation varient
d’une étude à l’autre.
Comment définir un patient répondeur ? Selon :
– la classification de la NYHA ? (≥1 classe)
– la qualité de vie ? (≥20 % base)
– le test de marche ? (≥10 % base)
– la FEVG ? (≥5%)
– le volume ventriculaire gauche télédiastolique ? (≥15 %)
– l’allongement de la survie ?
LES RAISONS EXPLIQUANT UNE ABSENCE
DE RÉPONSE OU UNE MAUVAISE RÉPONSE
À LA RESYNCHRONISATION
✓Une sélection inappropriée des patients :
– patients qui ne seraient pas assez atteints en regard des cri-
tères de sélection,
– absence d’asynchronisme ventriculaire,
– cardiomyopathie au stade terminal (dysfonction ventri-
culaire droite sévère, HTAP sévère),
– existence d’indications additionnelles pour une chirurgie car-
diaque (remplacement valvulaire, pontage aorto-coronaire).
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Figure 9. Effet de la resynchronisation sur la mortalité.
Figure 8. Effet de la resynchronisation sur le risque d’hospitalisation
pour insuffisance cardiaque.