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Fibrose, stéatose, cirrhose et complications
43e congrès de l’EASL (European Association for the Study of the Liver)
23-27 avril 2008, Milan, Italie
# Philippe Sogni*
L
e 43e congrès de l’EASL a amplifié le succès des congrès
précédents, en rassemblant plus de 7 000 congressistes
et en donnant lieu à plus de 1 000 communications. Les
communications portant sur la fibrose, la stéatose ou la cirrhose
et ses complications étaient nombreuses, permettant un tour
d’horizon complet.
Les abstracts ont été publiés dans Journal of Hepatology 2008;48
(S2).
STÉATOHÉPATITE ALCOOLIQUE
ET NON ALCOOLIQUE
La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD)
est associée à une surmortalité (S6)
Une nouvelle étude, réalisée aux États-Unis, confirme l’augmentation du risque de décès des patients ayant une élévation des transaminases sans autre cause de maladie hépatique
qu’une NAFLD. Les personnes ayant une hépatite B ou C, une
consommation excessive d’alcool ou une augmentation du coefficient de saturation de la transferrine avaient été exclues de
cette étude. Deux cohortes de patients ont ainsi été définies en
fonction de la normalité (n = 10 468) ou non (n = 817) des transaminases et suivies pendant 8,7 ans (médiane). Par définition,
dans cette étude l’augmentation des transaminases était liée à
une NAFLD étant donné l’absence des autres causes les plus
fréquentes et ce malgré le manque de données échographiques
ou histologiques. Les patients qui avaient une augmentation
des transaminases étaient le plus souvent des hommes, avaient
plus fréquemment une obésité, une hypertension artérielle, un
diabète ou un syndrome métabolique, étaient moins souvent
d’origine caucasienne et avaient un niveau d’éducation et de
revenu plus bas. Dans ce groupe, l’âge, le sexe masculin, l’origine
caucasienne non hispanique, le niveau d’éducation et de revenus
bas, un IMC élevé, la présence d’une hypertension artérielle,
d’un diabète ou d’un syndrome métabolique étaient associés à
une surmortalité, laquelle était due, par ordre décroissant, aux
complications cardiovasculaires, aux cancers et aux complications hépatiques. L’atteinte hépatique représentait donc la
troisième cause de décès chez ces patients alors qu’elle n’était
que la onzième cause de décès chez les personnes à transami-
* Service d’hépato-gastroentérologie, hôpital Cochin, Paris.
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue - Vol. XI - n° 3 - mai-juin 2008
nases normales. Cette étude confirme donc des résultats déjà
publiés, à la fois américains et européens, même s’il n’était pas
possible de séparer les stéatoses simples des stéatohépatites
non alcooliques (NASH).
Échos des congrès
É chos des congrès
Intérêt du dosage de CDT (transferrine désialylée)
pour le diagnostic de maladie alcoolique du foie
(S909)
Cette étude prospective française a inclus 2227 patients consécutifs ayant une mesure de l’élasticité hépatique par FibroScan® en
notant la consommation d’alcool (unités/semaine) et les résultats
d’un bilan sanguin incluant le dosage de CDT. Une valeur de
CDT > 2,5 % était retrouvée chez 26 % des buveurs excessifs et
chez 4 % de ceux qui ne l’étaient pas. Cette valeur de CDT avait
une sensibilité, une spécificité, une valeur prédictive positive
et négative de 26 %, 96 %, 40 % et 93 % respectivement pour le
diagnostic de buveur excessif (> 35 unités/semaine). La valeur
moyenne de l’élasticité était de 6,4 kPa dans cette population. En
analyse multivariée, une valeur de CDT > 2,5 % était associée au
sexe masculin, à la consommation d’alcool (> 21 unités/semaine),
à la consommation de tabac et à un taux d’ASAT anormal. En
revanche, le taux d’élasticité mesuré par FibroScan® n’était
pas associé à un taux de CDT > 2,5 %. Inversement, parmi les
facteurs associés à une élasticité > 12,5 kPa, la CDT n’était pas
retrouvée en analyse multivariée. Cette étude confirme la bonne
spécificité et la bonne valeur prédictive négative de la CDT par
rapport à une consommation d’alcool récente ou semi-récente.
En revanche, contrairement à d’autres études antérieures, cette
étude portant sur un grand nombre de patients, suggère que
la valeur de CDT n’est pas influencée par le degré de fibrose,
même en cas de cirrhose.
Hépatite alcoolique aiguë grave traitée
par corticoïdes : un risque majeur d’infection ? (S34)
Cette étude lilloise a recherché prospectivement les infections
chez tous les patients hospitalisés pour hépatite alcoolique aiguë
grave (Maddrey > 32) avant, pendant et 2 mois après le début
d’un traitement par corticoïdes. À l’entrée et en cas de suspicion
d’infection, étaient réalisés systématiquement des hémocultures,
un ECBU, une ponction d’ascite avec asciticulture ainsi qu’une
radiographie de thorax. Un dosage de CRP était également fait
toutes les semaines. Tous les patients étaient traités par 40 mg/j
de prednisolone pendant 28 jours. La réponse aux corticoïdes
était définie comme une diminution de la bilirubinémie à J7
de traitement. Parmi les 189 patients inclus, 47 (25 %) ont eu
101
Échos des congrès
É chos des congrès
une infection diagnostiquée avant le début des corticoïdes,
correspondant à 21 infections spontanées du liquide d’ascite,
4 pneumopathies, 16 infections urinaires et 6 autres. Toutes les
infections ont été traitées par antibiotiques et 2 patients sont
décédés avant le début de la corticothérapie. Celle-ci débutait
en moyenne 7 jours après le diagnostic de l’infection. La survie à
2 mois n’était pas différente chez les patients avec infection (68
± 7 %) et sans (72 ± 4 %). Après le début de la corticothérapie,
41 patients (22 %) ont développé une infection dans un délai
médian de 14 jours. Il s’agissait de 12 infections spontanées
du liquide d’ascite, 15 pneumopathies, 8 infections urinaires et
6 autres. Les infections survenaient plus fréquemment chez les
non répondeurs aux corticoïdes (43 %) que chez les répondeurs
(9 %). En analyse multivariée, la réponse aux corticoïdes était le
seul facteur associé à la présence d’une infection et à la survie.
Ni le MELD ni la présence d’une infection n’étaient associés à la
survie. Cette étude prospective, réalisée chez un grand nombre
de malades graves, souligne la nécessité de rechercher systématiquement et de traiter les infections bactériennes. En revanche, la
présence d’une infection ne doit pas contre-indiquer l’initiation
ou la poursuite des corticoïdes puisque le seul facteur associé
à la survie reste la réponse aux corticoïdes indépendemment
de la présence d’une infection.
Hépatite alcoolique aiguë grave :
quand les corticoïdes ne marchent pas ? (S38, S950)
Le traitement par corticoïdes est le traitement de référence pour
l’hépatite alcoolique aiguë grave. Cependant, en cas de nonréponse définie par l’absence de diminution de la bilirubinémie
à J7, la mortalité reste élevée. Dans ce sous-groupe de patients,
l’équipe de Lille a testé l’efficacité du système MARS (molecular
adsorbent recirculating system) [S950]. Le MARS n’apportait
aucun bénéfice puisque la mortalité à 1 et 2 mois du groupe
traité par MARS (n = 19) était de 53 % et 42 % respectivement,
non différente de celle du groupe contrôle (53 % et 32 % respectivement). De plus, une fibrinolyse a été constatée chez 6 des
8 premiers patients traités par MARS. Cette fibrinolyse a pu
être prévenue par l’administration d’Exacyl® chez les patients
suivants mais sans bénéfice sur la survie.
Une étude randomisée multicentrique française (S38) a comparé
l’efficacité d’un traitement par corticoïdes (prednisolone pendant
4 semaines) à l’association corticoïdes + N-acétyl-cystéine (J1 :
150, 50, 100 mg/kg dans 250, 500 et 1 000 ml de G5 % respectivement ; J2-J5 : 100 mg/kg dans 1 000 ml de G5 %) chez les patients
avec hépatite alcoolique aiguë grave prouvée histologiquement.
Au total, 87 patients ont été inclus, avec comme critère principal
de jugement la mortalité à M6, et comme critères secondaires, la
mortalité à 1 et 3 mois et la baisse de la bilirubinémie à J7. Une
analyse intermédiaire était prévue pour la moitié de l’effectif
inclus. La mortalité à 1, 3 et 6 mois était respectivement de
7 %, 23 % et 28 % dans le groupe corticoïdes + NAC et de 23 %
(p = 0,039), 32 % (ns) et 36 % (ns) dans le groupe corticoïdes
seuls. Ces résultats intermédiaires sont donc encourageants
mais nécessitent d’être confirmés avec un bénéfice sur la survie
à 6 mois qui était le critère de jugement principal.
102
CARCINOME HÉPATOCELLULAIRE
Intérêt de l’échographie de contraste (S25, S372)
L’échographie de contraste (C-US) est une technique non invasive qui se développe dans l’exploration de la pathologie tumorale hépatique. Son intérêt pour le diagnostic et pour le suivi
thérapeutique a été apprécié par deux études.
Une étude italienne a évalué l’efficacité diagnostique de l’échographie de contraste pour distinguer le caractère malin ou cruorique
des thromboses portes (S25). Dans cette étude, 205 patients
atteints de cirrhose et avec une thrombose du tronc porte
(n = 62) et/ou de la branche droite (n = 94) et/ou de la branche
gauche (n = 111) ont été évalués prospectivement. La prise de
contraste du thrombus à la C-US était considérée comme en
faveur de la malignité. Un suivi était effectué tous les 2 mois. La
reperméabilisation ou la disparition du thrombus était considérée comme une preuve du caractère cruorique. À l’inverse,
l’élargissement du thrombus, la rupture de la paroi vasculaire
et l’infiltration du parenchyme faisaient porter le diagnostic
de thrombus tumoral. Durant le suivi moyen de 20 mois, le
diagnostic de thrombus malin a été fait chez 134 patients. La
sensibilité, la spécificité, la valeur prédictive positive et négative
pour la C-US étaient respectivement de 94 %, 100 %, 100 % et
90 %. La C-US apparaît donc comme une technique très spécifique pour affirmer le caractère malin d’une thrombose porte.
Une étude italienne (S372) a comparé la C-US au scanner spiralé,
qui est la méthode de référence, pour apprécier l’efficacité de la
radiofréquence ou l’alcoolisation éventuellement associées à la
chimioembolisation chez 85 patients. Une nécrose complète était
observée au scanner pour 77 (68 %) lésions et à la C-US pour 83
(73 %) lésions. La sensibilité, spécificité, valeur prédictive positive
et négative pour la C-US étaient respectivement de 96 %, 98 %,
97 % et 98% comparées au scanner. Ces chiffres excellents placent
donc la C-US comme une alternative au scanner spiralé dans le
suivi des ablations locales des carcinomes hépatocellulaires.
Thérapies ciblées (S27, S362, S994)
Le sorafénib a montré son efficacité dans l’étude SHARP de
phase III en augmentant la survie des patients atteints de
carcinomes hépatocellulaires non résécables avec une fonction
hépatique conservée. Une sous-étude de SHARP sélectionnant
les patients qui avaient déjà eu un premier traitement de leur
carcinome hépatocellulaire avant l’inclusion a été présentée
(S994). L’efficacité du sorafénib était conservée, que le traitement initial soit à visée curative (n = 158) ou mené par chimioembolisation (n = 176). La tolérance reste un problème débattu
chez ces patients. Deux études de faible effectif ont donné des
résultats contradictoires. Une première étude (S27) a rapporté
l’utilisation du sorafénib chez 55 patients atteints de carcinome
hépatocellulaire non résécable avec une cirrhose Child-Pugh A, B
et C chez respectivement 22, 14 et 9 patients. La survie médiane
était respectivement de 6,6 mois, 6,5 mois et 1,5 mois chez les
patients Child-Pugh A, B et C. Les effets secondaires étaient
dominés par la diarrhée et non différents dans les trois groupes.
Une deuxième étude (S362) a rapporté les effets secondaires chez
13 patients essentiellement Child-Pugh A avec un état général
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue - Vol. XI - n° 3 - mai-juin 2008
conservé. La fréquence des effets secondaires et leur gravité
étaient particulièrement élevées puisque 50 % des malades ont
dû arrêter leur traitement. Ces résultats contradictoires dans
des études de faibles effectifs peuvent être dus à l’expérience
différente des équipes et aux critères de sélection des malades.
Ils doivent encourager à rester prudent quant à la mise sous
traitement des patients plus graves qui de toute façon ont un
pronostic vital mis en jeu à court terme.
HYPERTENSION PORTALE ET CIRRHOSE
Mortalité et cirrhose (S288)
Les patients atteints de cirrhose ont une mortalité élevée. Cette
mortalité est liée à la maladie hépatique mais également aux comorbidités, fréquentes chez ces patients. Une étude réalisée de 1995
à 2006 à partir du registre danois a inclus 14976 patients atteints
de cirrhose parmi lesquels 38% avaient au moins une comorbidité
(S288). La survie globale était de 65,5% à 1 an et de 21,5% à 10 ans.
Par rapport à l’absence de comorbidité, les patients avec un index
de comorbidité à 1 avaient une augmentation du risque de décès
multipliée par 1,17, par 1,51 pour un index de 2 et par 2,00 pour
un index de 3 ou plus. De plus, la présence d’une comorbidité
semble augmenter le risque de décès de cause hépatique.
Amélioration de l’hémodynamique splanchnique :
de nouvelles pistes (S55, S85)
La simvastatine est utilisée très largement dans le traitement des
dyslipidémies. Elle exerce également un effet vasculaire bénéfique en augmentant expression et l’activité de la NO synthase
endothéliale, ce qui pourrait avoir un effet sur la circulation
intra-hépatique chez le patient atteint de cirrhose. Une étude
randomisée a comparé l’effet hémodynamique à 1 mois de la
simvastatine (20 mg/j de J0 à J15 puis 40 mg/j de J15 à J30) au
placebo chez 59 patients avec une cirrhose et un gradient de
pression hépatique ≥ 12 mmHg (S55). La simvastatine entraînait
une diminution du gradient de pression hépatique de – 8,3 ±
2,2 %, significativement supérieure au placebo (– 1,6 ± 2,3 %),
sans effet indésirable particulier. Ce bénéfice ne semblait pas
modifié en cas de prise concommittante de bêtabloquants. Des
études de plus forte ampleur sont nécessaires pour confirmer le
bénéfice hémodynamique de la simvastatine, notamment chez
les patients traités par bêtabloquants, en recherchant en particulier une augmentation significative du nombre de répondeurs
hémodynamiques définis par une baisse du gradient ≥ 20 % ou
< 12 mmHg.
L’effet d’une décontamination intestinale sur l’hémodynamique
splanchnique a été testé par l’administration de rifaximine (1,2 g/j
pendant 28 jours) chez 30 patients atteints de cirrhose Child-Pugh
> 7 avec ascite (S85). Le taux d’endotoxine diminuait significativement entre J0 et J29, aussi bien au niveau systémique que
splanchnique. Il était observé une diminution significative du
gradient de pression hépatique de 17,6 mmHg à 14,5 mmHg en
moyenne, avec une baisse observée chez 23 patients. Ces données
cliniques, corroborant des données obtenues chez l’animal, doivent
être confirmées par des études contrôlées randomisées.
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue - Vol. XI - n° 3 - mai-juin 2008
Hyponatrémie et cirrhose :
sans doute un groupe hétérogène (S272)
L’hyponatrémie chez le patient atteint de cirrhose est un facteur
de mauvais pronostic car correspondant le plus souvent à un
syndrome de dysfonction circulatoire et donc à une stimulation
des systèmes vasoconstricteurs et antinatriurétiques. Une étude
a rapporté l’évolution de 90 patients consécutifs atteints de
cirrhose et vus avec une hyponatrémie de dilution en 18 mois
(S272). Le seul traitement de l’hyponatrémie était la restriction hydrique. En analyse multivariée, seuls le MELD initial
et le caractère persistant à 1 mois de l’hyponatrémie étaient
associés au risque de décès à 3 mois. La mortalité à 3 mois des
patients avec une hyponatrémie persistante à 1 mois était de
40 % contre 14 % en cas d’hyponatrémie transitoire (p < 0,01). Ce
caractère transitoire ou persistant de l’hyponatrémie pourrait
être un élément important à prendre en compte dans les études
testant les nouveaux médicaments inhibiteurs des récepteurs
à la vasopressine.
Échos des congrès
É chos des congrès
Hémorragie digestive chez le cirrhotique :
quelle prévention secondaire optimale ?
Une méta-analyse a comparé la ligature endoscopique des varices
et l’association bêtabloquants + dérivés nitrés sur la prévention
de la récidive hémorragique chez les patients atteints de cirrhose
(S285). Six études randomisées incluant 713 patients ont été
intégrées. Globalement, l’efficacité du traitement endoscopique
et du traitement pharmacologique était comparable en termes de
récidive hémorragique, de mortalité et d’effets indésirables. En
revanche, le traitement pharmacologique réduisait le risque d’effets indésirables après ligature endoscopique à la phase aiguë. Un
deuxième travail a comparé l’efficacité de l’association traitement
endoscopique + pharmacologique au traitement endoscopique
seul ou au traitement pharmacologique seul sur la prévention de
la récidive hémorragique chez les patients atteints de cirrhose
(S284). Une première méta-analyse a ainsi comparé le traitement
combiné au traitement endoscopique en incluant 17 études (14
avec sclérothérapie) et 1 133 patients. Le traitement combiné
réduisait le risque de récidive hémorragique (OR = 0,50) et de
mortalité (OR = 0,70). Une deuxième méta-analyse a comparé le
traitement combiné au traitement pharmacologique en incluant
cinq études et 556 patients. Le traitement combiné réduisait
le risque de récidive hémorragique (OR = 0,52) et de récidive
hémorragique par rupture de varices œsophagiennes (OR =
0,40) sans bénéfice sur la mortalité. L’association traitement
endoscopique par ligature et traitement pharmacologique par
bêtabloquants apparaît donc comme le traitement le plus efficace
de la prévention de la récidive hémorragique chez les patients
atteints de cirrhose.
Hémorragie digestive chez le cirrhotique :
jusqu’où faut-il aller à la phase aiguë ?
Environ 10 à 15 % des patients atteints de cirrhose ont un échec
de contrôle de l’hémorragie digestive à la phase aiguë par un
traitement bien conduit associant traitement pharmacologique,
traitement endoscopique, antibioprophylaxie et réanimation
103
Échos des congrès
É chos des congrès
adaptée. Ce sous-groupe de patients a un risque de décès particulièrement élevé. Les facteurs associés à ce risque d’échec sont un
score de Child-Pugh élevé, une hémorragie sévère et un gradient
de pression hépatique ≥ 20 mmHg. Une étude multicentrique
contrôlée et randomisée a comparé la prise en charge habituelle de
l’hémorragie associée à une prévention de la récidive par ligature
+ bêtabloquants + dérivés nitrés (n = 31) au même traitement +
TIPS couvert (n = 32) [S992]. Cette étude a inclus des patients
atteints de cirrhose ayant fait une hémorragie digestive par rupture
de varices œsophagiennes ou de varices œsogastriques de type 1
ou 2 avec un score de Child-Pugh B + une hémorragie active à
l’endoscopie ou un score de Child-Pugh C (< 13). Le TIPS couvert
était de 10 mm de diamètre et devait être posé dans les 72 heures
(en fait, plus de la moitié ont été posés dans les 24 heures). Dans
le groupe TIPS, il était noté une amélioration significative de
la survie à 6 mois (96 % versus 67 %), de la survie à 1 an (86 %
versus 60 %), du séjour en réanimation (3,6 j versus 8,6 j) et du
pourcentage de temps passé à l’hôpital (17% versus 43%). Le taux
d’épisodes d’ascites ou d’encéphalopathies à 12 mois n’était pas
différent dans les deux groupes. Ces chiffres intéressants émanent
de groupes experts dans la prise en charge des patients atteints
de cirrhose à la phase aiguë de l’hémorragie.
AUTRES
Cirrhose biliaire primitive (CBP) :
quel pronostic ? (S146, S870)
Une étude hollandaise prospective multicentrique a évalué le
pronostic des patients atteints de CBP (Child-Pugh B et C exclus)
et traités par acide ursodésoxycholique à la dose préconisée de 13
à 15 mg/kg/j en le comparant au score pronostique de la Mayo
Clinic et à la survie d’une population de référence (S146). Il a pu
être inclus 375 patients avec un suivi de 10 ans en moyenne. Durant
cette période, il a été observé 22 transplantations hépatiques,
26 décès de cause hépatique et 43 décès de cause non hépatique.
En analyse multivariée, une augmentation de la bilirubine, une
diminution de l’albumine et la présence d’une cirrhose avant la
mise en route du traitement par acide ursodésoxycholique étaient
associées à une surmortalité. Les patients avec une bilirubinémie
et une albuminémie normales à l’entrée avaient une survie comparable à la population de référence et meilleure que celle prédite par
le score de la Mayo Clinic. En divisant cette population en trois
groupes – formes précoces (albumine et bilirubine normales),
formes intermédiaires (albumine diminuée ou bilirubine élevée)
et formes avancées (albumine diminuée et bilirubine élevée) – les
104
causes de décès ont été analysées (S870). Dans le groupe de formes
précoces (n = 225), les causes de décès étaient hépatiques dans
17% et dues à la survenue d’un carcinome hépatocellulaire dans
6%, dans les formes intermédiaires (n = 95) dans 63% et dans 17%,
et dans les formes sévères (n = 34) dans 91% et dans 0% respectivement. En résumé, les causes de décès sont essentiellement non
hépatiques dans les formes précoces et le risque de carcinome
hépatocellulaire est élevé dans les formes intermédiaires.
Hépatite auto-immune (HAI) :
un nouveau traitement (S989)
Une étude randomisée a comparé l’association prednisolone
(40 mg/j pendant les 4 premières semaines puis décroissance) +
azathioprine (1-2 mg/kg/j) à l’association budésonide (9 mg/j) +
azathioprine chez 208 patients atteints d’hépatite auto-immune
sans cirrhose nouvellement diagnostiqués (S989). En intention
de traiter et en per protocole, l’objectif principal (normalisation
des transaminases sans effets indésirables à 6 mois) était plus
fréquemment obtenu dans le groupe budésonide (47 % versus
18 % et 46 % versus 17 % respectivement). En intention de traiter,
les taux de normalisation des transaminases et d’absence d’effets
indésirables étaient plus fréquents dans le groupe budésonide
(60 % versus 39 % et 72 % versus 47 % respectivement) alors que
les taux de normalisation de la bilirubine et des IgG n’étaient pas
différents. Cette étude, qui est l’étude randomisée ayant inclus
le plus de malades atteints d’hépatite auto-immune, démontre
clairement le bénéfice à 6 mois de l’association budésonide +
azathioprine par rapport au schéma classique.
Traitement chélateur du fer : un espoir
Les nouveaux chélateurs du fer, type déférasirox (Exjade®), sont
en cours de développement dans le traitement des surcharges
hépatiques en fer. Dans les surcharges en fer post transfusionnelles, l’Exjade® per os à la dose initiale de 5-10 mg/kg avait
peu d’effets sur les paramètres du fer. En revanche, à la dose de
20-30 mg/kg/j, il était observé une diminution de la ferritinémie,
du contenu intra-hépatique en fer et de l’inflammation hépatique
à 1 an (S181, S189). Ces résultats sont encourageants pour les
futures études dans l’hémochromatose.
CONCLUSION
Rendez-vous l’année prochaine à Copenhague pour la 44e
édition !
N
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue - Vol. XI - n° 3 - mai-juin 2008