Inhibiteurs de la protéase du virus interactions médicamenteuses

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O S S I E R
Inhibiteurs de la protéase du virus
de l’immunodéficience humaine : effets indésirables,
interactions médicamenteuses
! H. Peyrière*, J.M. Mauboussin**, V. Pinzani*, J. Reynes***, J.P. Blayac*, D. Hillaire-Buys*
RÉSUMÉ. Dans cet article, nous nous sommes intéressés aux effets indésirables et aux interactions médicamenteuses les plus récemment rapportés dans la littérature. Les inhibiteurs de la protéase du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ont radicalement modifié la prise en
charge des patients infectés. Cependant, la survenue d’effets indésirables nouveaux doit être étroitement surveillée. Ainsi, environ 18 mois
après la mise sur le marché des inhibiteurs de protéase, les premières observations d’anomalies de la répartition des graisses associées à des
troubles métaboliques (hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, insulinorésistance) ont été rapportées. Depuis, des cas isolés d’effets indésirables nouveaux ont été régulièrement décrits (gynécomasties, anomalies ostéomusculaires, atteinte des phanères...). Ces molécules étant
métabolisées essentiellement par le cytochrome P450, de nombreuses interactions médicamenteuses émergent.
Mots-clés : VIH - Inhibiteurs de protéase - Interactions médicamenteuses - Lipodystrophie - Effets indésirables.
D
epuis la mise sur le marché des inhibiteurs de la
protéase (IP) du virus de l’immunodéficience
humaine (VIH), la qualité de vie et le pronostic des
patients atteints du sida se sont considérablement améliorés. Plusieurs combinaisons thérapeutiques incluant un ou plusieurs IP
permettent, en effet, une réduction significative et rapide de la
charge virale en dessous du seuil détectable, et une augmentation du nombre de lymphocytes CD4. Ainsi, l’utilisation de ces
molécules a permis de réduire considérablement le nombre
d’événements opportunistes liés à l’infection par le VIH, le
nombre de journées d’hospitalisation et le nombre de décès.
Quatre IP ont une autorisation de mise sur le marché en France :
le saquinavir (Invirase®, Fortovase®), l’indinavir (Crixivan®), le
ritonavir (Norvir®) et le nelfinavir (Viracept®). D’autres inhibiteurs de protéase sont en cours de développement : l’amprénavir (Agénérase®) et l’ABT-378.
Après trois ans d’utilisation, il paraît essentiel de faire le point,
dans une première partie, sur les effets indésirables nouveaux
des inhibiteurs des protéases liés à leur utilisation chronique.
Dans une deuxième partie, nous aborderons les nouvelles interactions médicamenteuses pouvant être rencontrées avec ces
médicaments.
* Centre régional de pharmacovigilance, hôpital Saint-Charles, Montpellier.
** Service de pneumologie-médecine interne A, hôpital Gaston-Doumergue,
Nîmes.
*** Centre d’information et de soins de l’immunodéficience humaine et service
des maladies infectieuses et tropicales, hôpital Gui-de-Chauliac, Montpellier.
La Lettre du Pharmacologue - Volume 14 - n° 2 - février 2000
RAPPEL SUR LE MÉCANISME D’ACTION DES ANTIPROTÉASES
Intervenant à la phase tardive du cycle de réplication virale, la
protéase du VIH est impliquée dans la maturation complète du
virus et sa capacité infectieuse. Elle est nécessaire au clivage
des polyprotéines pr55 et pr160 codées pour les gènes gag et
gag-pol. Elle intervient dans la synthèse des protéines de structure p17 (matrice), p24 (capside), p6/p7 (nucléocapside) et des
protéines à activité enzymatique, comme l’intégrase et la protéase. L’inhibition de cette dernière empêche la synthèse des
protéines virales et rend les particules virales non infectieuses.
Ainsi, leur action s’exerce à une étape très différente du cycle
de réplication du VIH par rapport aux inhibiteurs de la transcriptase inverse, qui interviennent avant l’intégration du matériel génétique viral dans le génome de l’hôte (figure 1). L’association de ces deux types d’antirétroviraux renforce ainsi
l’activité antivirale.
EFFETS INDÉSIRABLES DES INHIBITEURS DE LA PROTÉASE
Anomalies de la répartition des graisses
À partir de 1997, des cas de modifications de la répartition corporelle des graisses ont été décrits chez des patients infectés
par le VIH, le plus souvent traités par des inhibiteurs de la protéase du VIH. L’ensemble de ces symptômes a été regroupé
sous le terme de lipodystrophies. Actuellement, le terme de
“redistribution des graisses” semble être préféré pour décrire
ces anomalies morphologiques observées et les troubles métaboliques qui leur sont associés. Ce syndrome de redistribution
.../...
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Cycle de réplication du VIH
Molécules ayant démontré un action in vitro et/ou in vivo
gp120 virale
Récepteur
CD4 de la cellule
Enveloppe
de la cellule
-
Inhibiteurs de la fusion
Cytoplasme
de la cellule
ARN viral
Nucléocapside
virale
Transcriptase
inverse virale
-
Inhibiteurs
de la transcriptase inverse
* Analogues nucléosidiques :
AZT, ddI, ddC, d4T, 3TC,
abacavir
* Analogues non nucléosidiques :
névirapine, éfavirenz,
delavirdine, loviride
ADN proviral
ADN cellulaire
+ ADN viral intégré
Intégration
de l'ADN proviral au génome cellulaire
Inhibiteurs de l'intégrase
ARN viral
Noyau cellulaire
-
Inhibiteurs de la transcription
* Inhibiteurs de la tat
* Inhibiteurs de la rev
Oligonucléotides antisens
ARN messager viral
Synthèse des protéines-précurseurs virales
Interférons
Assemblage de nouveaux virus
* Bourgeonnement puis relargage
de nombreux virus infectants
* Destruction du lymphocyte T CD4
Inhibiteurs de l'assemblage
* Inhibiteurs de protéase :
saquinavir, ritonavir,
indinavir, nelfinavir
* Inhibiteurs de glycosidases
Figure 1. Sites d’action des antirétroviraux (D’après Girard P.M., Katlama Ch., Pialoux G. Sida, Doin 1998 : p. 290).
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.../...
des graisses peut inclure les entités cliniques suivantes (1) :
augmentation du ratio taille/hanche, augmentation de la graisse
viscérale abdominale, obésité tronculaire, atrophie des membres
supérieurs et inférieurs, amaigrissement au niveau de la face,
proéminence du sillon naso-labial, “bosse de bison”, veines
proéminentes, pas de modifications du poids, sensation de
fatigue ou de faiblesse ; chez la femme, la présentation clinique
est caractérisée par une redistribution de la graisse au niveau
de l’abdomen (de type androïde) et de la poitrine, avec fonte
adipeuse au niveau des membres et des fesses.
À partir de ces descriptions isolées, certains auteurs ont proposé de regrouper ces entités en trois syndromes, qui se répartiraient de la façon suivante (tableau I).
Tableau I. Entités cliniques reliées au syndrome de redistribution des graisses
chez des patients traités par inhibiteurs de protéase (1-3,6).
Type de
lipodystrophie
Signes
cliniques
Signes métaboliques
associés
Traitements
Commentaires
Lipoatrophie
Perte sous-cutanée
(bras, jambes,
visage) et profonde
(atrophie des
boules de Bichat,
préauriculaire et
orbitaire) du tissu
adipeux
$$$ Triglycérides
Absence
d’hyperinsulinisme
Scanner :
pas d’augmentation
de la masse grasse
intraviscérale
Accumulation
de graisses
$ Graisse
périviscérale
au niveau de
l’abdomen, bosse
de bison,
adipomastie
Insulinorésistance
Hypertriglycéridémie
variable
Syndrome
mixte
% Tissu adipeux
(membres, fesses)
$ Graisse viscérale (abdomen)
Traitement
Hyperinsulinisme +++
Insulinorésistance +
par antidiabétique
Diabète de type 2 +
oral type metformine
$ Triglycérides
$ Acides gras libres
Hypercorticisme fréquent
! La lipoatrophie, qui se caractérise par une perte isolée de la
graisse sous-cutanée. L’ensemble des symptômes donne aux
patients un aspect pseudo-émacié avec, au niveau des membres,
un aspect musculeux et une visualisation anormale des veines.
! L’accumulation de graisses au niveau tronculaire, qui
concerne le tissu adipeux profond : augmentation du tour de
taille par accumulation de graisse périviscérale, troubles digestifs avec sensations de ballonnement et de pesanteur, dépôts de
graisse sur le cou (bosse de bison), augmentation du tour de
poitrine (adipomastie).
! Le syndrome mixte, qui associe une diminution du tissu adipeux sous-cutané et une augmentation de la graisse viscérale.
" Sur le plan métabolique, le syndrome de redistribution des
graisses sous IP est associé au minimum à un des items suivants (2) :
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– hyperlipémie à jeun (cholestérol 5,5 mmol/l, triglycérides
2 mmol/l) ;
– peptide C > 2,5 mmol/l à jeun ;
– hyperglycémie à jeun (6,1-7 mmol/l) ou diabète (glycémie à
jeun 7 mmol/l),
– anomalie de la tolérance au glucose (7,8-11,1 mmol/l) ou diabète (glycémie 11,1 mmol/l) deux heures après administration orale de glucose (test de tolérance).
Parmi les troubles métaboliques associés au syndrome de lipodystrophie, le problème des dyslipidémies est majeur, car potentiellement générateur d’accidents coronariens. L’augmentation
des triglycérides semble être plus importante avec le ritonavir
qu’avec les autres IP (équivalence entre le nelfinavir et l’indinavir) (3, 4). À court terme, les patients ayant une hypertriglycéridémie majeure sont menacés de pancréatite aiguë (5). Ce
risque apparaît pour une triglycéridémie atteignant ou dépassant 10 mmol/l (9 g/l). L’incidence de l’augmentation du cholestérol et des triglycérides sous IP varie de moins de 5 % à
plus de 90 % en fonction des séries, l’incidence réelle de ces
troubles restant encore à préciser (1).
Une étude (3) a estimé que 64 % des patients recevant des antiprotéases présentaient des anomalies de la répartition des graisses
après en moyenne 10 mois de traitement, et que toutes les molécules semblaient impliquées. Sur les 32 patients naïfs d’IP, un
seul a présenté une lipodystrophie. Tous les patients traités par
l’association ritonavir plus saquinavir (25/25patients traités) ont
présenté une lipodystrophie, pour 53 % des patients traités par
indinavir (41/77 patients traités). La lipodystrophie a été attribuée au nelfinavir chez trois patients et au saquinavir chez un
patient (9 patients traités par nelfinavir plus saquinavir, 4 patients
traités par nelfinavir et un patient traité par saquinavir). Dans
cette étude, les auteurs ont observé que les symptômes de lipodystrophie se développaient plus rapidement et plus fréquemment chez des patients recevant l’association ritonavir/saquinavir que chez ceux recevant de l’indinavir (3). Selon certains
auteurs, les différences entre IP pourraient être en partie liées à
leur degré d’inhibition du cytochrome P450 3A4. Cela est compatible avec un risque élevé associé au ritonavir, cette molécule
étant la plus inhibitrice du cytochrome P450 CYP 3A4 (6).
La physiopathogénie des anomalies de la répartition des
graisses chez les patients traités par antiprotéases reste peu
claire.
# Il semble que le site catalytique de la protéase du VIH, sur
lequel les IP se fixent, présente une homologie d’environ 60 %
avec le site de deux protéines humaines qui régulent le métabolisme lipidique : la protéine cytoplasmique de type 1 liant
l’acide rétinoïque (CRABP-1) et la protéine-récepteur de la
lipoprotéine de faible densité (LRP). Carr et coll. (6) ont émis
l’hypothèse suivante : les lipodystrophies périphériques secondaires au traitement par inhibiteurs de la protéase seraient le
résultat d’un défaut de formation de l’acide cis-9-rétinoïque à
partir de l’acide rétinoïque par :
Liaison directe au CRABP-1. L’inhibition de cette protéine
par un IP empêcherait la liaison de l’acide rétinoïque, qui ne
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serait plus présentée au cytochrome P450 3A4. Moins d’acide
cis-9-rétinoïque serait produit, conduisant à la baisse de l’activité de son ligand, le “retinoic X receptor” (RXR), à une diminution de la différenciation des adipocytes périphériques et à
une augmentation de leur apoptose, avec un relargage et/ou un
défaut de stockage des lipides.
! L’inhibition de l’isoforme CYP3A du cytochrome P450,
seule enzyme connue capable de convertir l’acide rétinoïque
en acide cis-9-rétinoïque.
! L’inhibition de la LRP, entraînant une diminution de la recap-
ture hépatique des chylomicrons et du clivage des acides gras à
partir des triglycérides circulants par l’intermédiaire de la LRPlipoprotéine lipase endothéliale. Cette inhibition conduirait à
une augmentation des triglycérides circulants responsable d’une
redistribution de la graisse au niveau de l’abdomen (et au niveau
des seins sous l’influence des estrogènes), et une insulinorésistance primitive avec, secondairement, un diabète de type 2.
# Enfin, très récemment, une autre hypothèse physiopathologique a été soulevée (7) : la toxicité mitochondriale des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse pourrait jouer
un rôle dans le développement de ces lipodystrophies. L’auteur
établit un parallèle entre les lipodystrophies observées chez les
patients VIH sous traitement antirétroviral et la lipomatose
symétrique multiple (7). Cette affection, qui appartient au cercle
de plus en plus large des maladies du génome mitochondrial,
est caractérisée par une hypertriglycéridémie, une résistance à
l’insuline et un stockage anormal des graisses dans les régions
sous-cutanées, le médiastin et la cavité abdominale, s’accompagnant d’une atrophie marquée des extrémités.
Ces résultats indiquent à l’évidence que des études prospectives sont nécessaires afin d’évaluer le rôle des IP, des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ou de la combinaison de ces deux types de molécules dans l’apparition de
ce syndrome.
" Sur le plan thérapeutique, les troubles métaboliques peuvent bénéficier d’un traitement par de la metformine, antidiabétique oral de la famille des biguanides qui augmente la sensibilité des tissus périphériques à l’insuline (8). Une étude a
montré que la metformine diminue significativement la réponse
plasmatique d’insuline à une administration de glucose du fait
d’une augmentation de la captation du glucose et d’une diminution de l’hyperglycémie (8). Simultanément, les patients sous
metformine présentent une diminution marquée du tissu adipeux viscéral et du ratio graisse viscérale sur tissu adipeux total
associée à une diminution des triglycérides. Ces données corroborent l’idée que l’hyperinsulinisme pourrait être le mécanisme primaire entraînant le syndrome d’adiposité centrale chez
les patients recevant des inhibiteurs de protéase. L’hypertriglycéridémie constatée chez ces patients pourrait ainsi être
reliée à l’hyperinsulinisme et n’apparaît plus comme la cause
primaire, ainsi que l’ont suggéré Carr et coll. (6).
Les hypolipémiants (fibrates, statines), associés ou non à un
régime, sont fréquemment prescrits en raison du risque car30
diovasculaire de l’hyperlipémie. Récemment, Murillas et coll.
(9) ont rapporté les effets de l’atorvastatine sur le profil lipidique de 15 patients traités par une trithérapie incluant du ritonavir seul (14 patients) ou associé au saquinavir (1 patient). La
diminution des taux de cholestérol et de triglycérides à des taux
attendus a été obtenue en 12 semaines et maintenue sur la durée
du suivi des patients. Il faut toutefois rappeler que le ritonavir
inhibe le métabolisme de l’atorvastatine et augmente ainsi ses
concentrations plasmatiques, exposant le patient traité à des
risques de toxicité musculaire. Aucun effet de ce type n’a été
observé dans l’étude citée. Les auteurs ont conclu que l’atorvastatine permet de réduire le risque cardiovasculaire lié aux
trithérapies sans changer de traitement antirétroviral, et avec
une tolérance acceptable du traitement (9).
Enfin, certains auteurs ont proposé à leurs patients présentant
des anomalies morphologiques et métaboliques de modifier leur
traitement. Cette modification a consisté à remplacer l’IP par
un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse,
en l’occurrence la névirapine (10), le reste du traitement étant
inchangé. Après six mois de switch, une amélioration des
anomalies métaboliques et du syndrome de répartition des
graisses a été notée. Cependant, le délai de suivi a été trop court
pour déterminer avec précision l’effet à long terme de l’arrêt
des IP.
À l’heure actuelle, le syndrome de redistribution des graisses,
associant un ensemble d’anomalies morphologiques et métaboliques, génère un grand nombre d’interrogations. Un consensus sur la définition exacte de ce syndrome semble nécessaire.
S’il est admis que les anomalies métaboliques (troubles lipidiques, intolérance au glucose) sont imputables aux traitements
par IP, la relation entre ces traitements et les modifications corporelles semble moins évidente, quelques rares patients ayant
présenté ce syndrome en dehors de tout traitement antirétroviral. L’étiologie exacte de ces anomalies reste encore incertaine.
La recherche de facteurs de risque cardiovasculaires (personnels ou familiaux) ainsi que le dépistage précoce de ces anomalies morphologiques et métaboliques s’avèrent nécessaires
ainsi que l’instauration, dans certains cas, d’un traitement spécifique (metformine, fibrates, statines).
Effets indésirables récemment décrits dans la littérature
Depuis la mise sur le marché des inhibiteurs de protéase, des
effets indésirables nouveaux ont été régulièrement rapportés
dans la littérature. Nous avons fait la synthèse des plus récents.
! Plusieurs cas de gynécomasties unilatérales ou bilatérales ont
été décrits au cours des traitements antirétroviraux (11-13). Ces
observations concernent tous les inhibiteurs de la protéase. Le
mécanisme par lequel les IP pourraient induire ce type d’effet
indésirable est peu documenté. Un effet “estrogène-like” de ces
molécules sur le tissu mammaire a été évoqué, ou une élévation du ratio estrogène-androgène. Ce dernier mécanisme est
peu vraisemblable, dans la mesure où, lorsqu’ils ont été réalisés, les bilans hormonaux se sont toujours situés dans les limites
de la normale.
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! Dans une autre série, il a été décrit des troubles sexuels chez
14 patients (troubles de l’érection, baisse de la libido et impossibilité d’éjaculer). Ces troubles sont apparus 2 à 20 mois après
le début du traitement par IP. Aucun des patients n’avait d’antécédents de troubles sexuels. Chez 5 patients, chez lesquels un
bilan endocrinologique complet a été effectué, seuls les taux
de 17ß-estradiol étaient légèrement augmentés (14). Cette augmentation pourrait être une conséquence de l’interaction des IP
avec le cytochrome P450 impliqué dans le métabolisme des
hormones sexuelles. Les auteurs de cet essai ont à juste titre
remarqué que, malgré la large utilisation des IP, il s’agissait de
la première publication relatant ce type d’effets indésirables.
Quelques cas d’ostéonécrose unilatérale ou bilatérale de la
tête fémorale ont été décrits chez des patients infectés par le
VIH et recevant un IP (15-16). L’hyperlipémie secondaire au
traitement par IP semble être un facteur de risque d’ostéonécrose (16). L’apparition des signes cliniques (douleurs aiguës
d’intensité croissante des hanches) doit faire pratiquer des examens complémentaires afin d’établir un diagnostic, et ce quel
que soit l’âge du patient.
!
! D’autres publications rapportent des effets indésirables plus
spécifiques d’un IP en particulier, l’indinavir (Crixivan®).
Ainsi, des troubles urologiques liés à la formation de cristaux
d’indinavir dans les voies urinaires (17, 18) ont été décrits avec
cette molécule. Ces affections surviennent chez environ 8 % des
patients traités par indinavir (800 mg x 3/j) et vont de la néphrolithiase (3-4 % des patients) à des crystalluries symptomatiques
avec dysurie et douleurs lombaires (7 % des patients) (17). Ces
symptômes régressent généralement après hydratation correcte
et une interruption du traitement pendant un à trois jours. Dans
les cas de lithiase urinaire récidivante, le traitement est définitivement arrêté (17). Une étude a récemment montré que ces
affections urologiques sous indinavir survenaient chez des
patients ayant des concentrations plasmatiques en indinavir plus
élevées que celles des patients également traités par indinavir et
ne présentant pas ce type de complication (17).
Des cas de capsulite rétractile de l’épaule ont été récemment
rapportés (19-21). Dans toutes les observations, le traitement
associait lamivudine, stavudine et indinavir. Une amélioration
significative est observée à l’arrêt de l’indinavir ; un traitement
par kinésithérapie peut cependant hâter la guérison. L’indinavir peut être remplacé par un autre IP, cet effet indésirable
n’ayant pour le moment été notifié qu’avec cette molécule.
L’imputabilité de l’indinavir peut d’autant plus être retenue que,
chez certains patients, cette molécule a été retrouvée dans le
liquide des articulations prélevé avant une arthrographie (20).
Une atteinte des phanères à type d’ongles incarnés est également décrite sous traitement incluant de l’indinavir. Sur un suivi
de 12 mois chez des patients traités par indinavir, 4 % d’entre
eux ont présenté une atteinte unguéale après un mois à un an
de traitement. Ils ont alors noté une inflammation péri-unguéale
et la formation d’ongles incarnés (22, 23). Cet effet secondaire
intéresse surtout les ongles des orteils, mais les ongles des doigts
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peuvent également être atteints. Un traitement chirurgical ou
par cryothérapie peut être réalisé, mais les symptômes réapparaissent peu après (23). Enfin, très récemment, des cas d’alopécie ont été décrits chez des patients traités par cet IP (24).
Les auteurs ont rapproché les effets indésirables cutanés de l’indinavir et les effets des rétinoïdes qui incluent également une
perte de cheveux, une sécheresse cutanée, une chéilite et des
ongles incarnés. Une modification du métabolisme des rétinoïdes, en relation avec le mode d’action de l’indinavir, peut
être évoquée, ce type d’effets indésirables n’ayant pas été rapporté avec les autres IP (6).
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES DES INHIBITEURS
DE LA PROTÉASE
Les inhibiteurs de la protéase sont métabolisés principalement
dans le foie par le cytochrome P450 CYP 3A4, sur lequel ils
ont un effet inhibiteur. L’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome
P450 étant impliquée dans le métabolisme d’environ 50 %
des médicaments (25), l’association des inhibiteurs de la protéase avec certains médicaments peut majorer l’efficacité ou la
toxicité des ces derniers. L’effet inhibiteur du métabolisme
hépatique au niveau du CYP 3A4 est variable en fonction
de la molécule (ritonavir > indinavir = nelfinavir = amprénavir
> saquinavir) (26). Le ritonavir est un puissant inhibiteur des
CYP 3A4 et CYP 2D6 et, de manière moindre, du CYP 2C9.
Le nelfinavir est transformé principalement par le CYP 3A4 (à
52 %), mais les CYP 2C19, 2D6 et 2C9 pourraient également
jouer un rôle dans son métabolisme (27).
Le risque d’interactions médicamenteuses cliniquement observées ou suspectées sur la base des données pharmacocinétiques
devra donc être évalué avant toute nouvelle prescription. Certaines de ces interactions sont maintenant bien documentées
(macrolides, cisapride...) et déjà publiées (26). Nous allons donc
évoquer uniquement les interactions médicamenteuses récemment décrites dans la littérature.
Interaction entre l’isotrétinoïne et les inhibiteurs de la protéase
! Padberg et coll. (28) ont rapporté le cas d’un patient traité
par isotrétinoïne depuis six mois au moment où il a commencé
une quadrithérapie associant ritonavir, indinavir, zidovudine et
lamivudine. Deux semaines plus tard est apparue une sécheresse cutanée et labiale associée à une chute de cheveux. Après
changement du traitement de l’acné par de la minocycline, les
symptômes se sont amendés en quatre semaines. Les symptômes présentés par le patient sont compatibles avec une toxicité par surdosage en isotrétinoïne. L’accumulation d’isotrétinoïne pourrait avoir deux causes : une diminution de son
métabolisme liée à l’effet inhibiteur des IP sur le cytochrome
P450 3A4 et un blocage de l’activité du CRABP-1 par les IP
(le CRABP-1 lie l’acide rétinoïque et le présente au cytochrome
P450). Cette observation vient appuyer l’hypothèse émise par
Carr et coll., (6), selon laquelle les inhibiteurs de la protéase
du VIH inhiberaient le CRABP-1 nécessaire à la dégradation
de l’acide rétinoïque en acide cis-9-rétinoïque. Il semble donc
que les dérivés acides de la vitamine A doivent être contre-indiqués en présence des IP.
31
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Interaction avec les stupéfiants ou produits de substitution
des morphiniques
! Un cas d’interaction d’évolution fatale entre le 3,4-méthylène-dioxy-méthamphétamine (MDMA ou ecstasy) et le ritonavir a été rapporté récemment chez un patient présentant des
anomalies de la fonction hépatique (intoxication alcoolique
chronique). Le dysfonctionnement hépatique de ce patient a pu
induire une diminution de la métabolisation de la MDMA. De
plus, le ritonavir inhibe le cytochrome P450 CYP 2D6 qui intervient dans le métabolisme des amphétamines (29). La quantité
de MDMA absorbée par le patient a été estimée à 180 mg. Une
augmentation importante des taux plasmatiques de MDMA a
été mise en évidence (4,5 mg/l au lieu des 0,5 mg/l attendus
après une prise de 180 mg). Les symptômes présentés par le
patient étaient compatibles avec un syndrome sérotoninergique
qui a pu être fatal (30).
! De nombreux patients VIH+ présentent dans leurs antécédents une toxicomanie intraveineuse par des dérivés morphiniques. Ces patients peuvent être inclus dans des programmes
de substitution et donc traités par de la méthadone ou de la
buprénorphine (Subutex®). La méthadone est métabolisée majoritairement par le CYP 3A4 mais aussi par le CYP 2D6, le
CYP 2C9 et le CYP 2C19 (27). La buprénorphine est métabolisée par le CYP 3A4 (27). Lors d’une étude réalisée in vitro,
une inhibition d’intensité variable du métabolisme de la méthadone et de la buprénorphine a été mise en évidence. L’intensité
de l’inhibition est représentée par le schéma suivant : ritonavir
> indinavir > saquinavir (31). Ces observations in vitro suggèrent que les IP pourraient modifier le métabolisme de la méthadone et ainsi augmenter les taux de méthadone chez des patients
prenant ces médicaments de façon concomitante (31).
! Dans une autre étude, réalisée chez des volontaires sains non
dépendants aux opiacés, une dose unique de méthadone de
20 mg a été administrée à J1. Après 14 jours sans traitement, le
ritonavir a été administré deux fois par jour de J15 à J28. À J25,
une dose unique de 5 mg de méthadone a été administrée. Les
taux de méthadone ont été comparés après les deux doses. Les
auteurs ont observé une diminution de 36 % de l’aire sous la
courbe de méthadone et de 38 % de la Cmax. Cette étude
démontre que, dans certains cas, les études in vitro ne permettent pas de prédire avec précision les interactions médicamenteuses observées in vivo. Des études complémentaires chez des
patients recevant de la méthadone de façon chronique sont essentielles afin de pouvoir conclure dans un sens ou dans l’autre et
d’évaluer de façon précise les mécanismes en cause (32).
Interaction entre le sildénafil (Viagra®) et les inhibiteurs de la
protéase
! Le sildénafil est un médicament récent indiqué dans le traitement des troubles de l’érection. Il est métabolisé par deux isoformes du CYP 450, le CYP 3A4 (voie majeure) et le CYP 2C9
(voie mineure). Le sildénafil est également un faible inhibiteur
du cytochrome P450 2D6 (33). Récemment, un cas d’infarctus
du myocarde d’évolution fatale a été décrit chez un patient traité
par ritonavir/saquinavir et ayant reçu du sildénafil. Le patient
32
avait comme facteurs de risque cardiovasculaire un tabagisme
(30 cigarettes par jour depuis 30 ans), une hypercholestérolémie
(5,6 mmol/l) associée à une hypertriglycéridémie (4 mmol/l).
Le patient avait pris du sildénafil 8 fois (25 mg par prise) auparavant, sans effet secondaire. Les premiers symptômes à type
de douleur thoracique sont apparus une heure après la 9e prise.
Le patient a été pris en charge rapidement, mais après une amélioration transitoire, un arrêt cardiaque irréversible est survenu (34).
! Dans une étude à l’initiative des laboratoires commercialisant le Viagra®, l’administration concomitante de ritonavir et
de sildénafil (100 mg en prise unique) a entraîné une augmentation de la Cmax d’un facteur 3 et de la surface sous la courbe
du sildénafil d’un facteur 10. Enfin, l’administration concomitante de saquinavir et de sildénafil (100 mg en prise unique) a
entraîné une augmentation de 140 % de la Cmax et de 210 % de
la surface sous la courbe du sildénafil. En conséquence, le
résumé des caractéristiques du sildénafil a été récemment modifié au niveau des rubriques “précautions d’emploi” et “interactions médicamenteuses” (après avis favorable et validation
scientifique par l’Agence européenne). La dose maximale de
sildénafil ne doit pas dépasser 25 mg en 48 heures, et, autant
que possible, l’association sildénafil/ritonavir doit être évitée.
Interaction entre les différents antirétroviraux (tableau II)
! L’association des inhibiteurs de la protéase du VIH avec les
inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (zidovudine, didanosine, zalcitabine, lamivudine, stavudine et abacavir) n’a pas de conséquence clinique en termes d’interactions.
! L’utilisation des interactions médicamenteuses entre inhibiteurs de protéase permet d’accroître la concentration plasmatique de l’antiprotéase associée (26). Le ritonavir inhibe le métabolisme et donc augmente la biodisponibilité des autres IP qui
peuvent lui être associés. Ainsi, la surface sous la courbe du
saquinavir peut être augmentée d’un facteur 30 lorsque les deux
molécules sont prescrites simultanément. L’association saquinavir-nelfinavir permet également d’améliorer la biodisponibilité du saquinavir, tandis que l’association nelfinavir-ritonavir améliore le profil pharmacocinétique du nelfinavir.
Cependant, compte tenu de la variabilité retrouvée dans toutes
les combinaisons incluant le ritonavir, mais aussi dans celles
incluant le nelfinavir, l’ajustement individuel des doses quotidiennes est conseillé et sera facilité par la mesure des concentrations plasmatiques en IP, qui tend à se généraliser (27).
! Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
(névirapine, éfavirenz) ont des propriétés inductrices sur le cytochrome P450 CYP 3A4. En revanche, la delavirdine, principalement métabolisée par les enzymes du CYP 3A4, pourrait aussi
inhiber le métabolisme des médicaments transformés par le
CYP 2C9 ou le CYP 2C19 (27). Une interaction avec les IP est
donc à prévoir. Avec la névirapine, on peut s’attendre à une
diminution des concentrations plasmatiques du saquinavir, du
ritonavir et de l’indinavir. Avec l’éfavirenz, une diminution des
concentrations plasmatiques en saquinavir et indinavir est
observée alors qu’à l’inverse, une augmentation des concen-
La Lettre du Pharmacologue - Volume 14 - n° 2 - février 2000
D
Saquinavir
Ritonavir
Indinavir
Nelfinavir
Amprénavir
Ritonavir
$ ASC
saquinavir (x 30)
-
$ [Indinavir]
$ ASC
nelfinavir (x 2,5)
$ [Amprénavir]
Indinavir
$ ASC
saquinavir (x 5-7)
-
-
$ ASC
nelfinavir (x 1,8)
$ ASC
amprénavir (33 %)
% ASC indinavir
(38 %)
Nelfinavir
$ ASC
saquinavir (x 5)
-
$ ASC
indinavir (x 1,5)
-
Saquinavir
-
-
-
-
$ ASC
amprénavir (9 %)
$ ASC nelfinavir
(15 %)
% ASC
amprénavir (32 %)
% ASC saquinavir
(19 %)
Névirapine
% [IP]
(-24 % ASC) : AD
% [IP]
(-11 % ASC) : AP
% [IP]
(-28 % ASC) : AP
$ dose IP : 1g/8 h
% [IP]
(+4 % ASC) : AP
% [IP] : AD - PE
Éfavirenz
% [IP] : AD
$ [IP] : %
posologie IP ?
% [IP]
$ dose IP : 1g/8 h
$ ASC IP 15% :
AAP
% [IP] 40% :
AD - PE
$ [IP]
% [delavirdine] :
AAP
$ [IP] : %
posologie IP ?
$ [IP] : %
posologie IP
$ [IP], % ASC
delavirdine : $
posologie
delavirdine?
$ [IP]
Delavirdine
AAP : aucun ajustement posologique ; ASC : aire sous la courbe ; [IP] : concentration plasmatique en inhibiteur de protéase ;
AD : association déconseillée ; PE : précautions d’emploi ; AP : association possible.
NB : les données relatives à l’amprénavir ont été fournies par l’information médicale des Laboratoires Glaxo Wellcome
trations en ritonavir pouvant être compensée par une diminution de la posologie est notée. Quant à la delavirdine, une augmentation des concentrations plasmatiques des quatre IP est
notée, ainsi qu’une diminution des concentrations en delavirdine lorsqu’elle est associée au nelfinavir (35).
Dans la majorité des cas, ces interactions ne nécessitent pas
d’ajustement des posologies. L’association névirapine/saquinavir diminue l’aire sous la courbe du saquinavir de 24 %, ce
qui limite l’efficacité de cette molécule, dont la biodisponibilité est déjà réduite (environ 4 %) (26). Pour la même raison,
l’association saquinavir/éfavirenz semble contre-indiquée (26).
Autres
! Récemment, un cas d’ergotisme lié à l’administration concomitante de tartrate d’ergotamine et d’indinavir a été rapportée
dans la littérature. Un cas avec l’association ritonavir/tartrate
d’ergotamine a déjà été décrit. Cette association est contre-indiquée. Dans l’attente d’une évaluation précise du risque représenté par l’association avec les autres inhibiteurs de la protéase,
les cliniciens doivent être particulièrement attentifs au risque
d’ergotisme sévère dans ces circonstances (36).
ment décrite. Un mois après avoir commencé le traitement par
trithérapie (indinavir associé à de la zidovudine et de la lamivudine), le patient a présenté un épisode de dyskinésie sévère.
Après arrêt de la trithérapie, la dyskinésie s’est amendée en
cinq jours (37).
La Lettre du Pharmacologue - Volume 14 - n° 2 - février 2000
Tableau II. Interactions
entre les différents antirétroviraux (26-27, 35).
CONCLUSION
Le sida est en passe de devenir, dans la majorité des cas, une
maladie chronique, avec une espérance de vie qui tend à augmenter. Les patients développant cette maladie risquent d’atteindre un âge à partir duquel certaines pathologies apparaissent classiquement : l’hypertension artérielle, les problèmes
d’hypertrophie prostatique chez les hommes et certaines néoplasies. On peut donc s’attendre à d’autres associations médicamenteuses sources d’interactions, et éventuellement d’autres
effets indésirables.
De plus, la recherche de nouveaux sites d’action des antirétroviraux se poursuit et de nouvelles molécules vont apparaître sur
le marché. La vigilance doit donc se poursuivre quant à la notification d’effets indésirables nouveaux sous antirétroviraux et
au degré d’imputabilité de ces molécules. Dans de nombreux
cas, à partir de la seule publication d’effets indésirables ou d’interactions médicamenteuses isolés, il est difficile de conclure
sur tel ou tel effet et, dans chaque cas, des études complémen"
taires sont nécessaires afin de statuer avec précision.
R
! Une interaction entre la lévodopa et l’indinavir a été récem-
O S S I E R
É F É R E N C E S
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La Lettre du Pharmacologue - Volume 14 - n° 2 - février 2000