L`azathioprine dans les maladies inflammatoires

Faculté de médecine
Service de gastro-entérologie
L’azathioprine dans les maladies
inflammatoires chroniques intestinales :
impact de son métabolisme sur
l’efficacité et la sécurité thérapeutique
Olivier Dewit
Thèse présentée en vue de l’obtention du grade de Docteur en
Sciences Biomédicales - Orientation gastro-entérologie
Promoteur : Professeur Yves Horsmans
Co-promoteur : Professeur Jean-Luc Gala

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« L’azathioprine dans les maladies inflammatoires
chroniques intestinales : impact de son métabolisme sur
l’efficacité et la sécurité thérapeutique »
Avant-propos et remerciements p. 4
Liste d’abréviations 6
Liste des figures et tableaux 8
Introduction : aperçu des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin 9
Chapitre 1. Les Thiopurines (TP) 16
- 1.1. Historique de leur découverte 16
- 1.2. La famille des Thiopurines : descriptif des différentes molécules 19
1.2.1 : absorption des TP 19
1.2.2 : distribution des TP 21
- 1.3. Métabolisme des Thiopurines : les différentes enzymes impliquées 21
1.3.1. Thiopurine Méthyltransférase (TPMT) 24
a. Génotypage de la TPMT 24
b. Phénotypage de la TPMT 27
c. Corrélation génotype/phénotype. 28
1.3.2. Xanthine Oxydase (XO) 30
1.3.3. Aldéhyde Oxydase (AO) 31
1.3.4. Inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPA) 31
1.3.5. Glutathion-S-Transférase (GST) 33
1.3.6. Méthylène tétrahydrofolate réductase (MTHFR) 34
- 1.4. Thiopurines : indications et efficacité dans les MICI et utilisation aux Cliniques
universitaires Saint Luc (analyse d’un échantillon de patients via la base de données)
1.4.1. Indications 36
1.4.2. Utilisation des TP aux Cliniques universitaires Saint Luc chez les patients MICI 37
- 1.5. Effets secondaires des TP
1.5.1 : doses-indépendants ou allergiques 41
a. Pancréatite 41
b. Syndrome grippal, myalgies, arthralgies, rash 44
1.5.2 : doses-dépendants 45
a. Intolérance digestive 45
b. Toxicité médullaire 45
c. Hépatotoxicité 46

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d. infections 51
e. néoplasies 52
Chapitre 2. Relations entre enzymes du métabolisme des TP et effets secondaires des TP 55
Impact des variations d’activité enzymatique de
2.1. TPMT 55
2.1.1 : activités TPMT basse (LM) ou intermédiaire (IM) 55
Impact d’un génotypage extensif de la TPMT dans la prise en charge de la
myelosuppression induite par les TP chez des patients MICI 56
2.1.2 : activités TPMT élevé (HM) et ultra-élevée 68
2.2. XOD et AO 69
2.3. ITPA 69
2.4. GST 71
2.5. MTHFR 71
Chapitre 3. Relations entre métabolites et efficacité/effets secondaires des TP 73
3.1. Les 6-thioguanine nucléotides (6-TGN) 73
3.2. La 6-méthylmercaptopurine & les 6-méthyl-mercaptopurine ribonucléotides 77
Chapitre 4. Interactions médicamenteuses et Thiopurines 80
4.1. Allopurinol 80
4.2. Aminosalicylés 84
Interaction entre azathioprine et aminosalicylés : étude in vivo chez des patients
souffrant de maladie de Crohn. 85
4.3. Diurétiques 98
4.4. Infliximab 98
4.5. AINS 99
4.6. Méthotrexate 100
4.7. Warfarine 100
Chapitre 5. Recommandations pratiques des analyses du métabolisme des TP 102
5.1. Analyse des enzymes 102
5.2. Analyse des métabolites 103
Conclusions 108
Perspectives 110
Bibliographie 113
Annexes 124

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Avant-propos et remerciements
La première fois que j’ai entraperçu le métabolisme des thiopurines, il s’agissait d’un schéma griffonné
sur le tableau noir de la salle de repos de l’endoscopie ; j’étais alors en fin de formation en gastro-
entérologie. Les premières explications me furent données par Yves Horsmans. J’ignorais bien
évidemment à l’époque que ce sujet deviendrait mon sujet de thèse et Yves mon promoteur, bien qu’il
ait accompli cette tâche à maintes reprises pour bien d’autres.
C’est donc bien évidemment à lui que j’adresse mes tous premiers remerciements. Sans son esprit
critique très aiguisé, ses lumières, sa disponibilité, sa capacité à « pousser mon moteur » quand il
s’essouffle ainsi que nos multiples discussions ce travail n’aurait pas abouti.
Je remercie pour leur accompagnement les membres du comité d’encadrement : les professeurs
Bertrand Tombal, Frédéric Houssiau, Dominique Lison, Pierre Hoang et Jean-Luc Gala.
J’exprime toute ma gratitude aux professeurs Laurent Peyrin-Biroulet, du CHU de Nancy et Edouard
Louis du CHU de Liège d’avoir accepté d’être membres du jury ainsi que pour leur lecture attentive de
ce manuscrit.
La réalisation des études décrites dans cette thèse est un travail d’équipe et de nombreuses personnes
sont à remercier :
- Le laboratoire GAEN et Jean-Pierre Desager pour les techniques d’analyses métaboliques.
- Le professeur Jean-Luc Gala et son équipe du centre de technologie moléculaire appliquée
pour la réalisation des tests génétiques.
- Les membres des différents centres du BIRD (Belgian Inflammatory Bowel Disease Research
group) qui ont grandement contribués au recrutement des patients.
- Christine De Bouvere pour son engagement au quotidien dans la prise en charge des patients
et sa très grande contribution à la base de données.
Je remercie tous les membres du service de gastro-entérologie les Professeurs Pierre Deprez, Hubert
Piessevaux, Peter Starkel, Ivan Borbath, les Docteurs Marie-Armelle Denis, Ziad Hassoun et les
différents consultants, tant pour m’avoir donné la possibilité de libérer du temps pour mener à bien cette
thèse, que pour leurs grandes qualités de collègues et amis. Mention spéciale pour Peter et Hubert pour
leur contribution à l’écriture des articles. Mention très spéciale pour Marie et sa prise en charge de nos
patients MICI.
Je souhaite remercier toutes les personnes qui ont contribués à ma formation de médecin. Parmi eux,
durant ma formation spécifique en gastro-entérologie : les professeurs André Geubel, Robert
Vanheuverzwyn, Jean-Claude Liénard, Jean-Frédéric Colombel et Antoine Cortot du CHU de Lille.
Merci au Professeur René Fiasse pour son engagement inextinguible dans les MICI, ses comptes-
rendus de lecture et son travail pour l’association des patients Crohn-Rectocolite.

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Un grand merci à tous les assistants avec qui j’ai travaillé ces douzes dernières années. J’espère avoir
contribué efficacement à leur formation et leur avoir quelque peu inculqué le « goût des MICI ». Je
remercie les docteurs Nicolas de Suray et Bénédicte De Vroey pour leur collaboration passée et à venir,
et tous mes collègues gastro-entérologues qui m’accordent leur confiance dans la prise en charge
directe ou indirecte de leurs patients.
Enfin comment ne pas remercier toutes les personnes qui jalonnent mon quotidien à l’hôpital :
Dominique Vandenbosch et le personnel infirmier d’endoscopie, Annik Uytterhoeven et l’U51, Inès
Peres y Mira et toutes les secrétaires, Marie-Claire Wauthier et ses collègues de l’Unité de
Pharmacologie Clinique. Un immense merci !
La prise en charge des MICI est multidisciplinaire et de nombreux collègues de différentes spécialités
(rhumatologie, de dermatologie,…) sont à remercier. Plus particulièrement nos chirurgiens digestifs : les
professeurs Kartheuser, Detry, les docteurs Remue et Léonard ; nos radiologues, les professeurs
Danse, Annet et le docteur Dragean. Merci de votre disponibilité.
Un grand merci à Véronique Corbisier et à Marc Lefebvre des laboratoires Ferring et MSD pour leur
soutien, notamment, à l’organisation de cette journée.
Une place toute particulière et un remerciement total à Pierre Hoang : quelle chance d’avoir un « ainé »,
gastro-entérologue intéressé par les MICI et la coloproctologie, avec qui discuter parfois de cas « hors
normes » et très souvent d’autres choses : un véritable ami.
A mes parents, à mes sœurs, à ma grande famille, à mes amis que je remercie de leur affection.
J’espère que la fin de cette thèse me permettra d’être plus souvent près de vous.
Cette thèse est dédicacée à Sophie, ma moitié, mes trois-quarts (?) ou mon autre moi-même ainsi qu’à
mes 2 fantastiques enfants, Laure et Antoine, les plus belles choses auxquelles j’ai contribué.JVA.
Olivier Dewit
Bruxelles, le 5 septembre 2012