Poor Response to Thiopurine in Inflammatory

Poor Response to Thiopurine in
Inflammatory Bowel Disease: How to
Overcome Therapeutic Resistance?
Faible réponse aux thiopurines dans des
maladies inflammatoires de l'intestin :
Comment surmonter une résistance
thérapeutique ?
Laurent Chouchana
1
,
2
,
3
, Denis Roche
1
, Raymond Jian
2
,
4
, Philippe Beaune
1
,
2
,
3
et Marie-Anne
Loriot
1
,
2
,
3
,*
Affiliations des auteurs
1
Assistance publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Européen Georges Pompidou, Biochimie,
Pharmacogénétique et Oncologie Moléculaire, Paris, France;
2
Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, France;
3
INSERM UMR-S775, Paris, France;
4
Assistance publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Européen Georges Pompidou, Hepato-
gastro-enterologie et endoscopie digestive, Paris, France.
*Adresser toute correspondance à cet auteur à : Assistance publique-Hôpitaux de Paris,
Hôpital Européen Georges Pompidou, Biochimie, Pharmacogénétique et Oncologie
Moléculaire, 20 rue Leblanc, Paris, France. Fax [phone]; e-mail marie-
[email protected].
DESCRIPTION DU CAS
Une femme âgée de 24 ans (53 kg) avec un historique sur 5 ans de rectocolite hémorragique
stéroïdodépendante souffrant d'ulcérations bénignes et étendues s'est présentée au service de
gastro-entérologie pour la récurrence des symptômes. Il lui a été administré 100 mg/jour
(1,9 mg · kg
−1
· jour
−1
) d'azathioprine (AZA)
5
pendant 1 mois, puis la dose a été augmentée à 125
mg/jour (2,3 mg · kg
−1
· jour
−1
). Quatre mois plus tard, le traitement à base de stéroïde a été
diminué progressivement chez la patiente. Toutefois, ses symptômes ont persisté après 7 mois de
traitement par AZA, et elle souffrait d'effets secondaires gastro-intestinaux. Le traitement de la
patiente a été remplacé par un autre médicament à base de thiopurine, la 6-mercaptopurine
(6-MP), à 75 mg/jour (1,4 mg · kg
−1
· jour
−1
), qui était bien toléré mais tout aussi inefficace de la

même manière (8 selles quotidiennes). Un bref épisode de traitement stéroïdien a rapidement
produit une amélioration clinique substantielle mais de courte durée.
Pour comprendre cette absence de réponse à 2 agents à base de thiopurine, nous avons quantifié
les métabolites de la thiopurine (1) 1 an après le début du traitement par AZA. Les
concentrations intraérythrocytaires des 6-thioguanine nucléotides (6-TGN) étaient basses
(132 pmol/8 · 10
8
érythrocytes ; plage thérapeutique, 230 à 400 pmol/8 · 10
8
érythrocytes), et
celles des 6-méthylmercaptopurine ribonucléotides (6-MMPR) étaient très élevées (11 666
pmol/8 · 10
8
érythrocytes ; places thérapeutiques, <5800 pmol/8 · 10
8
érythrocytes). Une seconde
quantification des métabolites de thiopurine 3 mois plus tard a confirmé ces résultats (6-TGN,
127 pmol/8 · 10
8
érythrocytes ; 6-MMPR, 26 304 pmol/8 · 10
8
érythrocytes). La patiente
présentait une activité thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) inhabituelle et extrêmement
élevée dans les érythrocytes [61,5 nmol · h
−1
· (ml d'érythrocytes)
−1
; plage de référence, 8,5 à
15 nmol · h
−1
· (ml d'érythrocytes)
−1
]. Le manque d'efficacité clinique de la 6-MP, conjointement
avec la mise en évidence d'une résistance pharmacologique, a suggéré l'arrêt du traitement à la
6-MP. Par la suite, nous avons administré un antagoniste du facteur de nécrose tumorale α
(TNF-α), l'adalimumab, mais nous l'avons rapidement remplacé par l'infliximab, qui présente un
bon profil d'efficacité clinique et d'innocuité.
QUESTIONS A PRENDRE EN CONSIDERATION
1. Quelle est l'utilité clinique d'estimer le phénotype ou le génotype TPMT ?
2. Quelle est la raison de la pharmacovigilance pour les thiopurines ?
3. Quelles causes de résistance devront être prises en considération avant permuter avec une
autre classe de médicaments chez des patients présentant une résistance évidente aux
thiopurines ?
4. Comment un traitement par des thiopurines peut être optimisé chez des patients
présentant une activité TPMT très élevée ?
DISCUSSION
Les thiopurines AZA et 6-MP sont des médicaments cytotoxiques et immunosuppresseurs qui
constituent la pierre angulaire du traitement d'entretien des maladies inflammatoires de l'intestin
(MII). Les deux médicaments provoquent une toxicité hématologique sévère (par exemple, une
neutropénie) et une hépatotoxicité chez, respectivement, jusqu'à 10 % et 13 % des patients (2).
Une résistance aux thiopurines survient chez environ 40 % des patients (3).
L'AZA et la 6-MP sont des molécules inactives qui nécessitent une bioactivation par
l'intermédiaire d'un métabolisme enzymatique complexe. Après administration, l'AZA est
rapidement transformée en 6-MP, qui est ensuite métabolisée par l'intermédiaire de 3 voies
enzymatiques compétitives, dont 2 sont cataboliques [la xanthine oxydase (XO) et la TPMT]. La
voie anabolique, par l'intermédiaire de l'hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase
(HPRT), produit des métabolites actifs des 6-TGN (Fig. 1) (2). Ce métabolisme est grandement
régulé par la TPMT, qui catalyse la conversion de la 6-MP en 6-méthylmercaptopurine (6-MMP)
et en 6-MMPR apparentés. L'activité TPMT varie largement entre les individus, et cette variation
est due à des polymorphismes génétiques dans le gène TPMT et dans des séquences non

apparentées (2). Environ 0,03 % à 0,6 % des patients présentent une activité TPMT basse
(mutants homozygotes), approximativement 3 % à 14 % présentent un taux d'activité
intermédiaire (hétérozygotes), et approximativement 86 % à 97 % présentent une activité
normale ou élevée (homozygotes de type sauvage), avec une grande variation apparaissant parmi
les groupes ethniques (4). En outre, chez approximativement 15 % des patients, l'activité TPMT
est très élevée (plage de référence supérieure) comparativement aux patients situés au sein de la
plage de référence avec une activité TPMT normal/élevée (2).
L'activité TPMT (ou génotype) est en corrélation négative avec la concentration sanguine des
6-TGN, et une valeur seuil d'approximativement 235 pmol/8 · 10
8
érythrocytes a été mise en
corrélation avec une réponse thérapeutique (2). Ainsi, des patients présentant une activité TPMT
basse ou intermédiaire (mutants homozygotes ou hétérozygotes) sont plus susceptibles de
présenter des concentrations toxiques de 6-TGN et par conséquent sont à plus grand risque pour
une neutropénie voire même une dépression létale de la moelle osseuse, spécialement chez les
patients homozygotes (2, 3). Ces patients devront donc recevoir une posologie inférieure de
thiopurine. Au contraire, les patients présentant une activité TPMT très élevée présentent des
concentrations basses de 6-TGN, et leur métabolisme des thiopurines produit de manière
préférentielle des dérivés méthylés (6-MMPR) associés à une hépatotoxicité (2). L'abondance
des données sur le déficit en TPMT et la toxicité hématologique est en contraste avec le manque
d'informations sur la résistance aux thiopurines. Les patients présentant une activité TPMT très
élevée sont plus enclins à présenter des concentrations basses de 6-TGN. Ainsi, les posologies
classiques des thiopurines peuvent être inadéquates, en menant à une résistance aux thiopurines
avec un rapport 6-MMPR/6-TGN élevé (3). Dans cette situation, une pharmacovigilance avec
des dosages des concentrations de 6-TGN et 6-MMPR pourront mettre en évidence qu'une
posologie de thiopurine supérieure à la plage classique est nécessaire pour surmonter la
résistance pharmacologique. Toutefois, des patients comme celle que nous décrivons, présentent
une activité TPMT très élevée avec principalement des dérivés méthylés. L'augmentation de la
posologie dans de tels cas peut mener à une production préférentielle des 6-MMPR, avec un
risque d'hépatotoxicité (3). En outre, l'augmentation de la posologie n'est pas toujours efficace
chez les patients présentant une résistance aux posologies classiques, sans tenir compte de
l'activité TPMT (3). Il est intéressant de noter qu'il a été également rapporté un rapport 6-
MMPR/6-TGN défavorable (c'est-à-dire, 6-MMPR élevés et 6-TGN bas) chez des patients
présentant une activité TPMT normale (5, 6).
La réponse thérapeutique peut être améliorée chez les patients présentant une augmentation des
concentrations de 6-MMPR dans le sang, qui est habituellement associée à une activité TPMT
très élevée, en utilisant un inhibiteur de la XO, l'allopurinol pour potentialiser la production des
6-TGN. L'interaction bien connue entre les thiopurines et l'allopurinol peut être à l'origine
d'effets secondaires hématologiques sérieux, et cette combinaison est contre-indiquée par la Food
and Drug Administration aux États-Unis. L'allopurinol a été d'abord utilisé pour décaler le
métabolisme des composés de thiopurine de la 6-MMP aux 6-TGN chez les patients qui
répandent faiblement à l'AZA ou à la 6-MP (7). Les auteurs de cette étude rétrospective, qui
incluait 20 patients ne répondant ni à l'AZA ni à la 6-MP et présentant des concentrations élevées
de 6-MMPR, ont administré aux patients 100 mg d'allopurinol par jour et ont diminué la
posologie de la thiopurine à 25 % à 50 % de la posologie d'origine. Cette combinaison
allopurinol-thiopurine a doublé les concentrations des 6-TGN et diminué au cinquième les

concentrations des 6-MMPR (7). Du point de vue clinique, cette combinaison a semblé sans
risque et efficace, en améliorant l'activité clinique de la maladie et en diminuant les besoins en
stéroïdes. En outre, l'administration d'allopurinol chez des patients présentant une augmentation
des aminotransférases durant un traitement à base de thiopurine a restauré des activités
aminotransférases normales et atténué l'hépatotoxicité (7).
Que l'allopurinol améliore le rapport 6-MMPR/6-TGN in vivo a été abondamment documenté,
mais le mécanisme sous-jacent de cette interaction médicamenteuse demeure incertain.
L'allopurinol inhibe la XO mais ne présente aucun effet inhibiteur direct sur la TPMT (8). Une
étude prospective ouverte portant sur l'allopurinol combiné à un traitement à base de thiopurine à
faible dose a montré une augmentation de l'activité HPRT (9). Cette augmentation de l'activité
HPRT, qui catalyse la première étape dans la production des 6-TGN, est cohérente avec
l'augmentation des 6-TGN, mais elle n'explique pas totalement la diminution très importante
simultanée des 6-MMPR, qui mène à une amélioration du rapport des métabolites. Finalement,
une étude in vitro (10) a suggéré une alternative du mécanisme biochimique : l'inhibition de la
XO par l'allopurinol peut mener à une oxydation préférentielle de la 6-MP par l'intermédiaire de
l'aldéhyde oxydase, avec la production de dihydroxy-6-MP, un composé responsable de
l'inhibition rétroactive de l'activité TPMT.
Une autre approche pour l'augmentation des concentrations des 6-TGN consiste en la
combinaison d'acide 5-aminosalicylique (5-ASA) et de thiopurine. Il a été décrit une
modification du métabolisme de la thiopurine provoquée par l'addition de 5-ASA (2). L'addition
de 5-ASA a mené à une augmentation des concentrations des 6-TGN, probablement provoquée
par l'inhibition de la TPMT (2).
La détermination du phénotype ou du génotype TPMT avant de débuter un traitement à base de
thiopurine assure l'identification des patients déficients en TPMT, permettant de cette manière la
prévention des effets secondaires hématologiques sérieux. La détermination du phénotype TPMT
permet également l'identification des patients présentant une activité TPMT très élevée. De tels
patients sont enclins à une résistance aux thiopurines et peuvent donc nécessiter une
augmentation de la posologie de la thiopurine ou des formes alternatives de traitement. Une
permutation avec la 6-MP est inutile chez ces patients. Les dosages des métabolites sont utiles
pour ajuster la posologie au cours d'un traitement à base de thiopurine. En outre, la combinaison
d'un traitement à base de thiopurine à faible dose et d'allopurinol peut être utile chez des patients
présentant un profil défavorable des métabolites et une résistance pharmacologique ou une
hépatotoxicité. Cette stratégie thérapeutique nécessite une surveillance étroite de la numération
sanguine et des dosages des métabolites.
En conclusion, une analyse précoce du métabolisme des thiopurines chez les patients présentant
une résistance aux thiopurines peut aider les médecins à optimiser le traitement et à éviter une
permutation précoce avec un autre médicament du panel limité des options disponibles pour le
traitement des maladies inflammatoires de l'intestin. Une coopération étroite entre le
pharmacologue et le médecin est cruciale pour optimiser les soins apportés aux patients et
diminuer le temps jusqu'à la rémission.
POINTS A RETENIR

• La détermination du phénotype ou du génotype TPMT est recommandée pour aider à
choisir la posologie initiale de thiopurine pour les patients prévus recevoir un traitement à
base de thiopurine.
• Une estimation précoce des concentrations des métabolites est utile pour la validation de
la posologie initiale de thiopurine chez les patients présentant une activité TPMT très
élevée ou très basse.
• Les dosages des métabolites peuvent aider à identifier une sous-dose, une faible
observance, ou un profil métabolique défavorable chez les patients présentant une
résistance aux thiopurines.
• Un traitement à base de thiopurine peut être optimisé chez les patients présentant un
profil métabolique défavorable par l'addition de 100 mg d'allopurinol par jour au
traitement. Cette stratégie nécessite l'abaissement de la posologie de la thiopurine à 25 %
à 50% de la valeur de départ et la surveillance de la numération sanguine à brefs
intervalles.
Notes
5
Abréviations non standard :
AZA,
azathioprine ;
6-MP,
6-mercaptopurine ;
6-TGN,
6-thioguanine nucléotide ;
6-MMPR,
6-méthylmercaptopurine ribonucléotide ;
TPMT,
thiopurine S-méthyltransférase ;
TNF-α,
facteur de nécrose tumorale α ;
IBD,
maladies inflammatoires de l'intestin ;
XO,
xanthine oxydase ;
HPRT,
hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase ;
6-MMP,
6-méthylmercaptopurine ;
5-ASA,
acide 5-aminosalicylique.
Contributions des auteurs : Tous les auteurs ont confirmé avoir contribué au contenu
intellectuel de cet article et avoir satisfait aux 3 exigences suivantes : (a) des contributions
significatives à la conception et à la mise en forme, à l'acquisition des données ou à l'analyse