D O N N É E S N O U V E L L E S Thérapeutiques biologiques et cancers bronchiques non à petites cellules après l’ASCO et le WCLC 2005 Targeted therapies in non-small-cell lung cancer after ASCO and WCLC 2005 ● P.J. Souquet* Résumé : Les thérapeutiques biologiques sont une nouvelle voie thérapeutique pour les cancers bronchiques non à petites cellules. Elles ont apporté des résultats substantiels chez un certain nombre de patients et ont permis une formidable avancée dans la compréhension des mécanismes de la cancérogenèse. De multiples nouvelles molécules sont en cours d’essai dans le monde entier. Mots-clés : Traitement biologique - Cancer bronchique non à petites cellules - Inhibiteurs des tyrosines kinases - Anticorps monoclonaux. Summary: Targeted therapies are a new treatment option in non-small-cell lung cancer. Their results are very encouraging in some subset of patients and offer an impressive progress in the comprehension of cancerogenesis. Multiple new molecules are actually under study. Keywords: Targeted therapy - Non-small-cell lung cancer - Tyrosine kinase inhibitors - Monoclonal antibodies. es résultats thérapeutiques des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC), malgré de réels progrès, sont encore insuffisants, avec des taux de survie à 5 ans de 15 à 20 %. Les thérapeutiques biologiques dites “ciblées” sont un réel espoir thérapeutique dans les CBNPC depuis la publication des essais de phase II du gefitinib et de l’erlotinib. Les résultats les plus récents ont modifié notre compréhension de la carcinogenèse bronchique et, depuis 3 ans, chaque congrès de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) apporte son lot de résultats parfois contradictoires. Le dernier congrès international sur le cancer bronchique (World Conference on Lung Cancer [WCLC], Barcelone 2005) a largement traité ce sujet. Nous présenterons avant tout les résultats concernant les molécules à notre disposition et celles qui devraient l’être plus ou moins rapidement, compte tenu de leur intérêt. L * Hospices civils de Lyon, centre hospitalier Lyon-Sud, Pierre-Bénite. 186 LES INHIBITEURS DES TYROSINES KINASES (TKI) DES RÉCEPTEURS À L’EPIDERMAL GROWTH FACTOR (EGFr) Les résultats des essais cliniques Deux essais (1, 2), BR 21 du NCI Canada (erlotinib) et ISEL (gefitinib) ont comparé, en deuxième ou troisième ligne après chimiothérapie à base de sels de platine, un TKI à un placebo. Les deux essais ont un design, des critères statistiques, d’inclusion et d’exclusion identiques, mais les résultats sont à première vue différents. Il existe une différence significative en termes de survie en faveur de l’erlotinib, mais pas pour le gefitinib, malgré une tendance très nette en sa faveur, à la limite de la significativité. Les résultats sont présentés dans les tableaux I et II. Comment expliquer cette différence ? Ces molécules semblent proches sur le plan de l’efficacité. L’erlotinib a peut-être un “dosage biologique” plus élevé (plus de rashs cutanés, plus de diarrhées) ? Peut-être y a-t-il un facteur de chance statistique ? La principale raison est probablement la différence de population étudiée. En effet, dans l’essai BR 21, un plus fort pourcentage de patients a répondu à la chimiothérapie (CT) antérieure, alors qu’il y avait plus de “réfractaires” dans l’essai ISEL. Par ailleurs, un pourcentage plus fort de patients dans l’essai BR 21 est resté stable sous placebo, ce qui laisse penser que La Lettre du Pneumologue - Volume VIII - no 5 - septembre-octobre 2005 Tableau I. Phase III des TKI versus placebo (randomisation 2/1). BR 21 (1) ISEL (2) Erlotinib Placebo HR Gefitinib Placebo Nombre de patients 488 243 1 129 Sexe féminin 35 % 34 % 32,6 % 32,9 % PS 0/1 65 % 68 % 65,4 % 68,9 % Adénocarcinome 50 % 49 % Nombre 2e ligne 50 % 50 % 51,4 % 51,3 % Réponse à la CT antérieure 40 % 40 % 17,8 % 18,9 % RO/Stabilisation 9 %/ 35 % 0 %/ 27 % 48 % 8 %/ 37 % Survie médiane 6,7 mois 4,7 mois 0,61 Survie sans progression 2,2 mois 1,8 mois 0,71 Survie à 1 an 31 % HR 563 48 % 1,3 %/ 10 % 5,6 mois 5,1 mois ND ND 22 % p < 0,001 27 % 22 % Placebo Survie médiane n Survie médiane Molécule ou placebo Médiane de survie (mois) Survie à 1 an (%) p INTACT 1 (5) G 250-500 mg Placebo 9,9 11,7 41-43 45 NS NS INTACT 2 (6) G 250-500 mg Placebo 8,7-9,8 9,9 37-41 42 NS NS TALENT (3) E 150 mg Placebo 9,9 10,1 41 42,1 NS NS TRIBUTE (4) E 150 mg Placebo 10,6 10,5 45,9 43,86 NS NS 0,78 p = 0,11 Tableau II. Survie en fonction de la meilleure réponse obtenue (1). Erlotinib Étude G : gefitinib ; E : erlotinib ; NS : non significatif. HR : hazard-ratio ; PS : performance status ; RO : réponse objective ; ND : non déterminé. n Tableau III. Résultats des quatre études de phase III avec les inhibiteurs des TKI en première ligne thérapeutique. HR p S/P/NE 419 5,7 mois 241 4,17 mois 0,86 0,073 S 387 7,4 mois 204 6,7 mois 0,82 0,037 S : maladie stable ; P : maladie progressive ; NE : non évaluable certains patients ont été traités “en maintenance” après CT ; ce n’était pas le cas dans l’essai ISEL. Ces quelques différences peuvent suffire à expliquer des résultats apparemment différents. Un point intéressant à noter : chez les non-répondeurs de l’essai ISEL, il existe une tendance à l’amélioration de la survie dans le bras erlotinib, mais cette amélioration est statistiquement significative chez les patients ayant présenté une maladie stable comme meilleure réponse au traitement. Quatre essais randomisés, TALENT, TRIBUTE et INTACT 1 et 2, ont étudié l’intérêt de l’erlotinib en première ligne thérapeutique des CBNPC associée à une CT (cisplatine-gemcitabine et carboplatine-paclitaxel, respectivement). Ces essais avaient un design proche : essai randomisé en double aveugle erlotinib (150 mg/j) ou gefitinib (250 ou 500 mg/j) instauré le premier jour de la CT, jusqu’à progression, versus placebo, avec plus de 1 000 patients inclus dans chaque essai. Les patients n’avaient pas eu de CT antérieure et présentaient un CBNPC de stade IIIB ou IV, PS 0 à 2. Les résultats sont décevants, avec une absence d’amélioration en termes de survie globale ou de survie sans progression dans le bras traité par les inhibiteurs des TKI. Les résultats des quatre essais sont résumés dans le tableau III (3, 6). Néanmoins, dans le sousgroupe des patients non fumeurs (102 patients au total) de l’essai TRIBUTE, la survie médiane dans le bras CT + erlotinib est de 22,5 mois versus 10,1 mois dans le bras CT seule. Les raisons de La Lettre du Pneumologue - Volume VIII - no 5 - septembre-octobre 2005 ces discordances apparentes entre l’efficacité en deuxième ou en troisième ligne et l’inefficacité en première ligne associée à la CT ne sont pas claires. La CT modifie-t-elle la sensibilité aux molécules biologiques ou l’inverse ? Les deux thérapeutiques sont-elles antagonistes comme dans l’exemple du cancer du sein, où l’association concomitante CT + tamoxifène est moins efficace que l’association CT puis tamoxifène ? L’explication la plus probable est notre incapacité actuelle à sélectionner les patients pouvant bénéficier de ces thérapeutiques. C’est l’effet de “dilution” où seul un certain pourcentage de patients répondra à ces traitements (10 à 25 % ?), les 75 % ou les 90 % restants, associés dans ces larges essais de phase III, ne permettant pas de mettre en évidence un quelconque effet. Néanmoins, il existe des facteurs cliniques prédictifs de la réponse aux TKI : non-fumeur, adénocarcinome, sexe féminin, origine asiatique. Toutefois, des patients fumeurs avec des épidermoïdes peuvent aussi répondre à ces traitements et en tirer un réel bénéfice. Les mutations du domaine TKI des EGFr L’année 2004 a été marquée par les découvertes des mutations du gène codant pour l’EGFr, ce qui a permis une avancée majeure dans la compréhension et l’interprétation des résultats cliniques. Le séquençage du gène de l’EGFr a révélé des mutations somatiques hétérozygotes dans les exons 18 à 21, codant pour le domaine à activité TKI de l’EGFr (7, 8). En cas de mutation, les TKI semblent avoir un lien plus stable et plus “efficace” avec le récepteur. Ces mutations sont plus fréquentes, en l’absence de tabagisme, pour les adénocarcinomes et les patients d’origine asiatique, ce qui explique parfaitement les constatations cliniques faites auparavant. La mutation de ces récepteurs serait aussi un facteur prédictif de meilleure survie, car les patients ayant une telle mutation ont une durée de vie plus longue que les autres, même s’ils n’ont pas été traités par des TKI. Il n’existe malheureusement pas de test simple et rapide pour dépister ces mutations, alors que le temps avant constatation des réponses est le plus souvent bref. Par ailleurs, aucune mutation n’a été décrite chez les patients présentant une maladie stable, et tous les répondeurs n’ont pas une mutation (tout au moins connue…) ; toutes les mutations n’ont pas non plus le même “poids”. Une deuxième mutation en position 790 vient d’être décrite, qui explique la survenue d’un échappement secondaire au 187 D O N N É E S N O traitement chez des patients répondeurs aux TKI au départ. La situation est d’autant plus compliquée qu’il existe certainement des interactions avec d’autres voies de signalisation. Ainsi, les mutations de kRas seraient un facteur de non-réponse aux TKI, à l’inverse de l’hyperexpression d’HER2, mais toutes ces études ont été faites sur des pièces opératoires et sur un faible nombre de patients. Les essais portant sur un plus grand nombre de patients apportent des résultats très contradictoires. La recherche de l’amplification de l’EGFr (méthode FISH) ou de l’hyperexpression protéique (par immunohistochimie) pourrait avoir un intérêt pour “prédire” la réponse aux TKI, contrairement à ce qui était rapporté auparavant (tableau IV) (9), et les mutations des gènes codant pour l’EGFr ne sont pas toujours corrélées à la survie. Des études sur des populations homogènes de patients avec des techniques identiques devraient pouvoir apporter rapidement les réponses à ces questions. Tableau IV. Corrélations entre mutations EGFr, amplification EGFr par méthode FISH et IHC. Cohorte de 204 patients (Italie + États-Unis) (9). Patients Réponse Survie sans Survie (n) objective (%) progression (mois) médiane (mois) FISH + 33 (33 %) 36 9 18,7 FISH - 69 (67 %) 3 2,5 7 IHC + 58 (59 %) 21 5,2 11,5 IHC - 40 (41 %) 5 2,3 5 Mut + 15 (17 %) 53 9 20,8 Mut - 74 (83 %) 5 2,6 8,4 Inhibiteurs des TKI et carcinomes bronchiolo-alvéolaires La définition histologique des carcinomes bronchiolo-alvéolaires est actuellement très précise et restrictive : elle ne correspond qu’à des cancers atteignant les alvéoles sans envahir les tissus adjacents, ou alors de façon minime, et, en tout cas, n’entraînant pas d’extension à distance (adénomégalie, pleurésie, métastase). Cette définition “officielle” très restrictive en fait un cancer rarissime. Néanmoins, de nombreuses équipes, notamment américaines, ont une définition plus large des carcinomes bronchiolo-alvéolaires, incluant tous les adénocarcinomes ayant un aspect histologique, même partiel, de bronchiolo-alvéolaire. Si on le définit ainsi, sa fréquence est beaucoup plus grande. Au nom du SWOG, Howard West et al. (10) ont rapporté une étude de phase II portant sur 137 patients ayant un carcinome bronchiolo-alvéolaire ou “apparenté” et traités par gefitinib 500 mg/j. Trente-cinq patients avaient été prétraités par CT, mais 102 ne l’étaient pas. Sur les 91 patients dont la tumeur était mesurable, 19 % de réponses partielles étaient notées, dont 6 % de réponses complètes dans le groupe non prétraité et 9 % dans le groupe prétraité, le tiers des patients présentant par ailleurs une maladie stable. La survie médiane était de 13 mois dans le groupe prétraité et de 12 dans le groupe non prétraité. Les femmes avaient une meilleure survie : 19 mois versus 8 mois (p = 0,007), ainsi que les non-fumeurs (médiane non encore atteinte versus 10 mois ; p = 0,04) et les PS 0 et 1 versus 2 (15 mois versus 5 mois ; p = 0,006). De même, l’existence d’un rash cutané, quel que soit son grade, était un facteur de meilleur pronostic 188 U V E L L E S (13 mois versus 5 mois, p = 0,01). Un essai de phase II a été présenté par Mark Kris et al. (11) portant sur 78 carcinomes bronchiolo-alvéolaires (dont 20 prétraités par CT) traités par erlotinib (150 mg/j). Vingt-quatre pour cent de réponses objectives ont été relevées, avec 57 % de survie à un an. Il faut noter que, dans cette série, 66 % des patients inclus étaient des femmes. Les inhibiteurs de TKI apparaissent donc comme une option thérapeutique dans ces carcinomes bronchiolo-alvéolaires. Néanmoins, la variabilité de leur définition suivant les équipes, les résultats des CT de première ligne et l’absence de différence en termes de survie entre patients non prétraités et patients prétraités fait qu’il reste logique de commencer la thérapeutique des carcinomes bronchioloalvéolaires non résécables par une CT, suivie en deuxième ligne par ces inhibiteurs. L’absence d’amélioration et de rash après 4 à 6 semaines doit sûrement être un facteur d’arrêt de ces traitements quelle que soit la ligne thérapeutique utilisée. L’avenir des TKI ? Ces molécules méritent de voir leur développement se poursuivre afin que nous puissions mieux connaître leur place dans notre arsenal thérapeutique : maintenance, première ligne dans des populations ciblées, etc. CÉTUXIMAB ET CBNPC Le cétuximab est un anticorps monoclonal dont le site d’action est au niveau du site extracellulaire du récepteur de l’EGFr. Si les toxicités sont proches de celles des inhibiteurs des TKI (rash), les modes d’action sont différents. Rafael Rosell et al. (12) ont présenté les résultats de l’essai randomisé de phase II “Lucas” chez 86 patients, avec une randomisation cisplatine-vinorelbine ± cétuximab, 400 mg/m2 lors de la première injection puis 250 mg/m2 en administration hebdomadaire. Cent un patients sur les 112 “screenés” présentaient une hyperexpression de l’EGFr (méthode immunohistochimique) ; 86 d’entre eux ont été inclus dans cet essai. Les critères d’inclusion étaient habituels, et les deux groupes semblables pour leurs caractéristiques. Les résultats ne montrent pas de différence significative entre les deux bras, mais une tendance en faveur de l’association : répondeurs et maladies stables : 35 cas sur 49 versus 28 cas sur 40, survie à un an : 32 % versus 26 %, survie à 2 ans : 14 % versus 0 %. Une phase III est programmée. LES ANTIANGIOGÈNES Le bevacizumab (Avastin®) est un anticorps monoclonal à plus de 90 % d’origine humaine, empêchant la fixation du VEGF sur le récepteur. Le VEGFr est hyperexprimé dans les CBNPC, et cette hyperexpression est un facteur de mauvais pronostic. L’étude de phase III rapportée à l’ASCO en 2005 (13) portait sur 878 patients présentant un CBNPC “non épidermoïde” sans hémoptysie ni traitement anticoagulant (en effet, un essai de phase II démontrait un risque important d’hémoptysie en cas de cancer épidermoïde). L’essai randomisait carboplatine AUC 6 et paclitaxel (225 mg/m2) tous les 21 jours avec ou sans bevacizumab (15 mg). La réponse objective était de 27,2 % (bras bevacizumab) versus 10 % (taux de réponse particulièrement faible dans le bras chimiothérapie seule) La Lettre du Pneumologue - Volume VIII - no 5 - septembre-octobre 2005 (p < 0,001). La médiane de survie était significativement augmentée dans le bras bevacizumab : 12,5 mois versus 10,2 mois (p = 0,007), de même que la survie sans récidive. Cet essai souligne l’intérêt majeur de cette approche thérapeutique, mais il doit être confirmé par d’autres études et par une meilleure définition de la population pouvant être traitée, compte tenu des effets indésirables rapportés. À côté de ces anticorps monoclonaux, des inhibiteurs des TKI des récepteurs aux VEGF sont en cours de développement. Deux molécules semblent intéressantes : le ZD 6474, drogue inhibant l’activité TKI du VEGFr2, mais aussi l’EGFr et le ZD 2171. Leur toxicité acceptable et leur efficacité en phase I et II motivent la poursuite des essais. Néanmoins, d’autres molécules ont vu leur développement arrêté du fait de leur toxicité vasculaire. CONCLUSION Bien d’autres molécules “ciblées” sont en cours de développement : anti-COX2, bortézomib, bexarotène, anti-intégrine, oligonucléotide antisens… Les thérapeutiques biologiques ciblées apportent un nouvel espoir thérapeutique pour certains patients ; elles ont aussi conduit à une formidable avancée sur la connaissance des mécanismes de la cancérogenèse bronchique et au probable accès, dans un avenir proche, à des possibilités de traitement à la carte suivant des caractéristiques tumorales qui ne seront plus (uniquement ?) anatomopathologiques et morphologiques. ■ R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Shepherd FA, Pereira J, Ceilanu TE et al. A randomised placebo-controlled trial of erlotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer following failure of 1st or 2nd-line chemotherapy. A NCI Canada clinical trials group. Proc ASCO 2004;22(suppl.):abstr. 7022. 2. Thatcher N, Chang A, Patrikh P, Pemberton K, Archer V. ISEL: a phase III survival study comparing gefinitib (IRESSA) plus best supportive care (BSC) with placebo BSC, in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) who have received one or two prior chemotherapy regimens. Proc WCLC 2005;49(suppl. 2):54(abstr. Pr4). 3. Gatzmeier U, Pluzanska A, Seczena A et al. Results of a phase III trial of erlotinib (OSI-774) combined with cisplatin and gemcitabine chemotherapy (TALENT) in advanced non-small-cell lung cancer. Proc ASCO 2004; 22(suppl.):abstr. 7010. 4. Herbst RS, Prager D, Herman R et al. TRIBUTE, a phase III trial of erlotinib (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. Proc ASCO 2004;22(suppl.):abstr. 7011. 5. Giaccone G, Herbst RS, Manegold C et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial: INTACT 1. J Clin Oncol 2004;22(5):777-84. 6. Herbst RS, Giaccone G, Manegold C et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial: INTACT 2. J Clin Oncol 2004;22(5):785-94. 7. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2004;350:2129-39. 8. Paez J, Janne PA, Lee JC et al. EGFr mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004;304(576):1497-500. 9. Capuzzo F, Hirsch FR, Rossi E et al. Epidermal growth factor receptor gene and protein and gefitinib sensitivity in non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2005;97(9):643-55. 10. West H, Franklin WA, Gummerlock PH et al. Gefitinib therapy for advanced bronchioloalveolar lung cancer SWOG Study, SO 126. Proc ASCO 2004; 22(suppl.):abstr 7014. 11. Kris MG, Sandler A, Miller V et al. 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Tous droits de traduction, d’adaptation et de reproduction par tous procédés réservés pour tous pays. © octobre 1998 - EDIMARK S.A.S. - Imprimé en France - EDIPS - 21800 Quetigny - Dépôt légal : à parution Un Infos-Congrès “À propos de l’étude IFIGENIA” (4 p.) et un Infos-Universités “Allergies et réalités” (8 p.) sont routés avec ce numéro. Information. Malgré nos soins, une erreur, dont nous prions les lecteurs de nous excuser, s’est glissée dans la têtière du tableau II (page 161) de l’article “Prévalence de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : estimation pour la France”, publié dans le dernier numéro de La Lettre du Pneumologue (juillet-août 2005) et rédigé par E. Bénard, B. Detournay, F. Neukirch, C. Pribil et A. El Hasnaoui : au-dessous de “Taux de prévalence (%)”, il fallait lire “Hommes, Femmes, Ensemble” et non “Hommes, Femmes, Enfants”. La Lettre du Pneumologue - Volume VIII - no 5 - septembre-octobre 2005 189