Thérapeutiques biologiques et cancers bronchiques Targeted therapies in non-small-cell lung cancer

L
es résultats thérapeutiques des cancers bronchiques non
à petites cellules (CBNPC), malgré de réels progrès,
sont encore insuffisants, avec des taux de survie à 5 ans
de 15 à 20 %. Les thérapeutiques biologiques dites “ciblées” sont
un réel espoir thérapeutique dans les CBNPC depuis la publica-
tion des essais de phase II du gefitinib et de l’erlotinib. Les résultats
les plus récents ont modifié notre compréhension de la carcino-
genèse bronchique et, depuis 3 ans, chaque congrès de l’American
Society of Clinical Oncology (ASCO) apporte son lot de résultats
parfois contradictoires. Le dernier congrès international sur le
cancer bronchique (World Conference on Lung Cancer [WCLC],
Barcelone 2005) a largement traité ce sujet. Nous présenterons
avant tout les résultats concernant les molécules à notre disposi-
tion et celles qui devraient l’être plus ou moins rapidement, compte
tenu de leur intérêt.
LES INHIBITEURS DES TYROSINES KINASES (TKI)
DES RÉCEPTEURS À L’EPIDERMAL GROWTH FACTOR (EGFr)
Les résultats des essais cliniques
Deux essais (1, 2), BR 21 du NCI Canada (erlotinib) et ISEL (gefi-
tinib) ont comparé, en deuxième ou troisième ligne après chimio-
thérapie à base de sels de platine, un TKI à un placebo. Les deux
essais ont un design, des critères statistiques, d’inclusion et d’ex-
clusion identiques, mais les résultats sont à première vue diffé-
rents. Il existe une différence significative en termes de survie en
faveur de l’erlotinib, mais pas pour le gefitinib, malgré une tendance
très nette en sa faveur, à la limite de la significativité. Les résultats
sont présentés dans les tableaux I et II. Comment expliquer cette
différence ? Ces molécules semblent proches sur le plan de l’effi-
cacité. L’erlotinib a peut-être un “dosage biologique” plus élevé
(plus de rashs cutanés, plus de diarrhées) ? Peut-être y a-t-il un fac-
teur de chance statistique ? La principale raison est probablement
la différence de population étudiée. En effet, dans l’essai BR 21,
un plus fort pourcentage de patients a répondu à la chimiothérapie
(CT) antérieure, alors qu’il y avait plus de “réfractaires” dans
l’essai ISEL. Par ailleurs, un pourcentage plus fort de patients dans
l’essai BR 21 est resté stable sous placebo, ce qui laisse penser que
Thérapeutiques biologiques et cancers bronchiques
non à petites cellules après l’ASCO et le WCLC 2005
Ta rgeted therapies in non-small-cell lung cancer
after ASCO and WCLC 2005
● P.J. Souquet*
* Hospices civils de Lyon, centre hospitalier Lyon-Sud, Pierre-Bénite.
Résumé : Les thérapeutiques biologiques sont une nouvelle voie thérapeutique pour les cancers bronchiques non à petites cel-
lules. Elles ont apporté des résultats substantiels chez un certain nombre de patients et ont permis une formidable avancée
dans la compréhension des mécanismes de la cancérogenèse. De multiples nouvelles molécules sont en cours d’essai dans le monde
entier.
Mots-clés : Traitement biologique - Cancer bronchique non à petites cellules - Inhibiteurs des tyrosines kinases - Anticorps
monoclonaux.
Summary: Targeted therapies are a new treatment option in non-small-cell lung cancer. Their results are very encouraging in
some subset of patients and offer an impressive progress in the comprehension of cancerogenesis. Multiple new molecules are
actually under study.
Keywords: Targeted therapy - Non-small-cell lung cancer - Tyrosine kinase inhibitors - Monoclonal antibodies.
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certains patients ont été traités “en maintenance” après CT ; ce
n’était pas le cas dans l’essai ISEL. Ces quelques différences
peuvent suffire à expliquer des résultats apparemment différents.
Un point intéressant à noter : chez les non-répondeurs de l’essai
ISEL, il existe une tendance à l’amélioration de la survie dans le
bras erlotinib, mais cette amélioration est statistiquement signifi-
cative chez les patients ayant présenté une maladie stable comme
meilleure réponse au traitement.
Quatre essais randomisés, TALENT, TRIBUTE et INTACT 1 et 2,
ont étudié l’intérêt de l’erlotinib en première ligne thérapeutique
des CBNPC associée à une CT (cisplatine-gemcitabine et carbo-
platine-paclitaxel, respectivement). Ces essais avaient un design
proche : essai randomisé en double aveugle erlotinib (150 mg/j)
ou gefitinib (250 ou 500 mg/j) instauré le premier jour de la CT,
jusqu’à progression, versus placebo, avec plus de 1 000 patients
inclus dans chaque essai. Les patients n’avaient pas eu de CT anté-
rieure et présentaient un CBNPC de stade IIIB ou IV, PS 0 à 2.
Les résultats sont décevants, avec une absence d’amélioration en
termes de survie globale ou de survie sans progression dans le bras
traité par les inhibiteurs des TKI. Les résultats des quatre essais
sont résumés dans le tableau III(3, 6). Néanmoins, dans le sous-
groupe des patients non fumeurs (102 patients au total) de l’essai
TRIBUTE, la survie médiane dans le bras CT + erlotinib est de
22,5 mois versus 10,1 mois dans le bras CT seule. Les raisons de
ces discordances apparentes entre l’efficacité en deuxième ou en
troisième ligne et l’inefficacité en première ligne associée à la
CT ne sont pas claires. La CT modifie-t-elle la sensibilité aux
molécules biologiques ou l’inverse ? Les deux thérapeutiques
sont-elles antagonistes comme dans l’exemple du cancer du sein,
où l’association concomitante CT + tamoxifène est moins efficace
que l’association CT puis tamoxifène ? L’explication la plus pro-
bable est notre incapacité actuelle à sélectionner les patients pou-
vant bénéficier de ces thérapeutiques. C’est l’effet de “dilution”
où seul un certain pourcentage de patients répondra à ces traite-
ments (10 à 25 % ?), les 75 % ou les 90 % restants, associés dans
ces larges essais de phase III, ne permettant pas de mettre en évi-
dence un quelconque effet. Néanmoins, il existe des facteurs cli-
niques prédictifs de la réponse aux TKI : non-fumeur, adénocarci-
nome, sexe féminin, origine asiatique. Toutefois, des patients
fumeurs avec des épidermoïdes peuvent aussi répondre à ces trai-
tements et en tirer un réel bénéfice.
Les mutations du domaine TKI des EGFr
L’année 2004 a été marquée par les découvertes des mutations du
gène codant pour l’EGFr, ce qui a permis une avancée majeure
dans la compréhension et l’interprétation des résultats cliniques.
Le séquençage du gène de l’EGFr a révélé des mutations somatiques
hétérozygotes dans les exons 18 à21, codant pour le domaine à acti-
vité TKI de l’EGFr (7, 8). En cas de mutation, les TKI semblent
avoir un lien plus stable et plus “efficace” avec le récepteur. Ces
mutations sont plus fréquentes, en l’absence de tabagisme, pour
les adénocarcinomes et les patients d’origine asiatique, ce qui
explique parfaitement les constatations cliniques faites auparavant.
La mutation de ces récepteurs serait aussi un facteur prédictif de
meilleure survie, car les patients ayant une telle mutation ont une
durée de vie plus longue que les autres, même s’ils n’ont pas été
traités par des TKI. Il n’existe malheureusement pas de test simple
et rapide pour dépister ces mutations, alors que le temps avant cons-
tatation des réponses est le plus souvent bref. Par ailleurs, aucune
mutation n’a été décrite chez les patients présentant une maladie
stable, et tous les répondeurs n’ont pas une mutation (tout au
moins connue…) ; toutes les mutations n’ont pas non plus le même
“poids”. Une deuxième mutation en position 790 vient d’être
décrite, qui explique la survenue d’un échappement secondaire au
Tableau I. Phase III des TKI versus placebo (randomisation 2/1).
BR 21 (1) ISEL (2)
Erlotinib Placebo HR Gefitinib Placebo HR
Nombre de patients 488 243 1 129 563
Sexe féminin 35 % 34 % 32,6 % 32,9 %
PS 0/1 65 % 68 % 65,4 % 68,9 %
Adénocarcinome 50 % 49 % 48 % 48 %
Nombre 2
e
ligne 50 % 50 % 51,4 % 51,3 %
Réponse 40 % 40 % 17,8 % 18,9 %
à la CT antérieure
RO/Stabilisation 9 %/ 0 %/ 8 %/ 1,3 %/
35 % 27 % 37 % 10 %
Survie médiane 6,7 mois 4,7 mois 0,61 5,6 mois 5,1 mois 0,78
Survie 2,2 mois 1,8 mois 0,71 ND ND
sans progression
Survie à 1 an 31 % 22 % p <0,001 27 % 22 % p = 0,11
HR : hazard-ratio ; PS : performance status ; RO : réponse objective ; ND : non
déterminé.
Tableau II. Survie en fonction de la meilleure réponse obtenue (1).
Erlotinib Placebo HR p
nSurvie n Survie
médiane médiane
S/P/NE 419 5,7 mois 241 4,17 mois 0,86 0,073
S387 7,4 mois 204 6,7 mois 0,82 0,037
S : maladie stable ; P : maladie progressive ; NE : non évaluable
Tableau III. Résultats des quatre études de phase III avec les inhibi-
teurs des TKI en première ligne thérapeutique.
Étude Molécule Médiane de Survie à 1 an p
ou placebo survie (mois) (%)
INTACT 1 (5) G 250-500 mg 9,9 41-43 NS
Placebo 11,7 45 NS
INTACT 2 (6) G 250-500 mg 8,7-9,8 37-41 NS
Placebo 9,9 42 NS
TALENT (3) E 150 mg 9,9 41 NS
Placebo 10,1 42,1 NS
TRIBUTE (4) E 150 mg 10,6 45,9 NS
Placebo 10,5 43,86 NS
G : gefitinib ; E : erlotinib ; NS : non significatif.
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traitement chez des patients répondeurs aux TKI au départ. La situa-
tion est d’autant plus compliquée qu’il existe certainement des inter-
actions avec d’autres voies de signalisation. Ainsi, les mutations
de kRas seraient un facteur de non-réponse aux TKI, à l’inverse
del’hyperexpression d’HER2, mais toutes ces études ont été faites
sur des pièces opératoires et sur un faible nombre de patients. Les
essais portant sur un plus grand nombre de patients apportent des
résultats très contradictoires. La recherche de l’amplification de
l’EGFr (méthode FISH) ou de l’hyperexpression protéique (par
immunohistochimie) pourrait avoir un intérêt pour “prédire” la
réponse aux TKI, contrairement à ce qui était rapporté auparavant
(tableau IV) (9), et les mutations des gènes codant pour l’EGFr
ne sont pas toujours corrélées à la survie. Des études sur des popula-
tions homogènes de patients avec des techniques identiques devraient
pouvoir apporter rapidement les réponses à ces questions.
(13 mois versus 5 mois, p = 0,01). Un essai de phase II a été pré-
senté par Mark Kris et al. (11) portant sur 78 carcinomes
bronchiolo-alvéolaires (dont 20 prétraités par CT) traités par erlo-
tinib (150 mg/j). Vingt-quatre pour cent de réponses objectives
ont été relevées, avec 57 % de survie à un an. Il faut noter que,
dans cette série, 66 % des patients inclus étaient des femmes. Les
inhibiteurs de TKI apparaissent donc comme une option thérapeu-
tique dans ces carcinomes bronchiolo-alvéolaires. Néanmoins, la
variabilité de leur définition suivant les équipes, les résultats des
CT de première ligne et l’absence de différence en termes de sur-
vie entre patients non prétraités et patients prétraités fait qu’il reste
logique de commencer la thérapeutique des carcinomes bronchiolo-
alvéolaires non résécables par une CT, suivie en deuxième ligne
par ces inhibiteurs. L’absence d’amélioration et de rash après 4 à
6semaines doit sûrement être un facteur d’arrêt de ces traitements
quelle que soit la ligne thérapeutique utilisée.
L’avenir des TKI ?
Ces molécules méritent de voir leur développement se poursuivre
afin que nous puissions mieux connaître leur place dans notre
arsenal thérapeutique : maintenance, première ligne dans des
populations ciblées, etc.
CÉTUXIMAB ET CBNPC
Le cétuximab est un anticorps monoclonal dont le site d’action
est au niveau du site extracellulaire du récepteur de l’EGFr. Si les
toxicités sont proches de celles des inhibiteurs des TKI (rash), les
modes d’action sont différents. Rafael Rosell et al. (12) ont pré-
senté les résultats de l’essai randomisé de phase II “Lucas” chez
86 patients, avec une randomisation cisplatine-vinorelbine ± cétuxi-
mab, 400 mg/m2lors de la première injection puis 250 mg/m2en
administration hebdomadaire. Cent un patients sur les 112 “screenés”
présentaient une hyperexpression de l’EGFr (méthode immuno-
histochimique) ; 86 d’entre eux ont été inclus dans cet essai. Les
critères d’inclusion étaient habituels, et les deux groupes sem-
blables pour leurs caractéristiques. Les résultats ne montrent pas
de différence significative entre les deux bras, mais une tendance
en faveur de l’association : répondeurs et maladies stables : 35 cas
sur 49 versus 28 cas sur 40, survie à un an : 32 % versus 26 %,
survie à 2 ans : 14 % versus 0 %. Une phase III est programmée.
LES ANTIANGIOGÈNES
Le bevacizumab (Avastin®) est un anticorps monoclonal à plus de
90 % d’origine humaine, empêchant la fixation du VEGF sur le
récepteur. Le VEGFr est hyperexprimé dans les CBNPC, et cette
hyperexpression est un facteur de mauvais pronostic. L’étude de
phase III rapportée à l’ASCO en 2005 (13)portait sur 878 patients
présentant un CBNPC “non épidermoïde” sans hémoptysie ni
traitement anticoagulant (en effet, un essai de phase II démontrait
un risque important d’hémoptysie en cas de cancer épidermoïde).
L’essai randomisait carboplatine AUC 6 et paclitaxel (225 mg/m2)
tous les 21 jours avec ou sans bevacizumab (15 mg). La réponse
objective était de 27,2 % (bras bevacizumab) versus 10 % (taux de
réponse particulièrement faible dans le bras chimiothérapie seule)
Tableau IV. Corrélations entre mutations EGFr, amplification EGFr par
méthode FISH et IHC. Cohorte de 204 patients (Italie + États-Unis) (9).
Patients Réponse Survie sans Survie
(n) objective (%) progression (mois) médiane (mois)
FISH + 33 (33 %) 36 9 18,7
FISH - 69 (67 %) 3 2,5 7
IHC + 58 (59 %) 21 5,2 11,5
IHC - 40 (41 %) 5 2,3 5
Mut + 15 (17 %) 53 9 20,8
Mut - 74 (83 %) 5 2,6 8,4
Inhibiteurs des TKI et carcinomes bronchiolo-alvéolaires
La définition histologique des carcinomes bronchiolo-alvéolaires
est actuellement très précise et restrictive : elle ne correspond qu’à
des cancers atteignant les alvéoles sans envahir les tissus adjacents,
ou alors de façon minime, et, en tout cas, n’entraînant pas d’exten-
sion à distance (adénomégalie, pleurésie, métastase). Cette défi-
nition “officielle” très restrictive en fait un cancer rarissime.
Néanmoins, de nombreuses équipes, notamment américaines, ont
une définition plus large des carcinomes bronchiolo-alvéolaires,
incluant tous les adénocarcinomes ayant un aspect histologique,
même partiel, de bronchiolo-alvéolaire. Si on le définit ainsi, sa
fréquence est beaucoup plus grande. Au nom du SWOG, Howard
West et al. (10) ont rapporté une étude de phase II portant sur
137 patients ayant un carcinome bronchiolo-alvéolaire ou “appa-
renté” et traités par gefitinib 500 mg/j. Trente-cinq patients avaient
été prétraités par CT, mais 102 ne l’étaient pas. Sur les 91 patients
dont la tumeur était mesurable, 19 % de réponses partielles étaient
notées, dont 6 % de réponses complètes dans le groupe non pré-
traité et 9 % dans le groupe prétraité, le tiers des patients présen-
tant par ailleurs une maladie stable. La survie médiane était de
13 mois dans le groupe prétraité et de 12 dans le groupe non pré-
traité. Les femmes avaient une meilleure survie : 19 mois versus
8mois (p = 0,007), ainsi que les non-fumeurs (médiane non encore
atteinte versus 10 mois ; p = 0,04) et les PS 0 et 1 versus 2 (15 mois
versus 5 mois ; p = 0,006). De même, l’existence d’un rash cutané,
quel que soit son grade, était un facteur de meilleur pronostic
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(p < 0,001). La médiane de survie était significativement aug-
mentée dans le bras bevacizumab : 12,5 mois versus 10,2 mois
(p = 0,007), de même que la survie sans récidive. Cet essai sou-
ligne l’intérêt majeur de cette approche thérapeutique, mais il
doit être confirmé par d’autres études et par une meilleure défi-
nition de la population pouvant être traitée, compte tenu des effets
indésirables rapportés.
À côté de ces anticorps monoclonaux, des inhibiteurs des TKI des
récepteurs aux VEGF sont en cours de développement. Deux
molécules semblent intéressantes : le ZD 6474, drogue inhibant
l’activité TKI du VEGFr2, mais aussi l’EGFr et le ZD 2171. Leur
toxicité acceptable et leur efficacité en phase I et II motivent la
poursuite des essais. Néanmoins, d’autres molécules ont vu leur
développement arrêté du fait de leur toxicité vasculaire.
CONCLUSION
Bien d’autres molécules “ciblées” sont en cours de développe-
ment : anti-COX2, bortézomib, bexarotène, anti-intégrine, oligo-
nucléotide antisens… Les thérapeutiques biologiques ciblées
apportent un nouvel espoir thérapeutique pour certains patients ;
elles ont aussi conduit à une formidable avancée sur la connais-
sance des mécanismes de la cancérogenèse bronchique et au pro-
bable accès, dans un avenir proche, à des possibilités de traitement
à la carte suivant des caractéristiques tumorales qui ne seront plus
(uniquement ?) anatomopathologiques et morphologiques. ■
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Les articles publiés dans “La Lettre du Pneumologue” le sont sous la seule responsabilité de leurs auteurs.
Tous droits de traduction, d’adaptation et de reproduction par tous procédés réservés pour tous pays.
© octobre 1998 - EDIMARK S.A.S. - Imprimé en France - EDIPS - 21800 Quetigny - Dépôt légal : à parution
Un Infos-Congrès “À propos de l’étude IFIGENIA” (4 p.) et un Infos-Universités “Allergies et réalités” (8 p.) sont routés avec ce numéro.
Information. Malgré nos soins, une erreur, dont nous prions les lecteurs de nous excuser, s’est glissée dans la têtière du tableau II (page 161) de l’article
“Prévalence de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : estimation pour la France”, publié dans le dernier numéro de La Lettre du Pneumo-
logue (juillet-août 2005) et rédigé par E. Bénard, B. Detournay, F. Neukirch, C. Pribil et A. El Hasnaoui : au-dessous de “Taux de prévalence (%)”, il fallait lire
“Hommes, Femmes, Ensemble” et non “Hommes, Femmes, Enfants”.