L’ Prise en charge du cancer du sein : C

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Prise en charge du cancer du sein :
avancées diagnostiques et thérapeutiques en 2002
● V. Diéras, J.Y. Pierga*
année 2002 a été marquée par les premiers éléments de preuve permettant de valider trois
concepts dans le traitement adjuvant du cancer du sein. Ainsi, l’utilisation des “puces” à ADN pourrait
rendre possible une prédiction beaucoup plus précise de l’évolution à long terme des patientes
comparativement aux facteurs pronostiques cliniques et biologiques habituels, ce qui permettrait de
diminuer certaines indications de traitements adjuvants. Le nombre des présentations et des publications
augmente rapidement dans ce domaine, mais l’étude de L. van’t Veer dans Nature marque certainement un
tournant (1). Un changement majeur dans l’hormonothérapie adjuvante est également en train de se
dessiner avec l’essai ATAC, qui est le premier à montrer la supériorité d’un inhibiteur de l’aromatase sur le
tamoxifène (2). Enfin, l’intérêt pour les taxanes dans la chimiothérapie adjuvante du cancer du sein renaît
avec l’analyse intermédiaire de l’étude du BCIRG, qui est en faveur d’un avantage en survie sans récidive
d’une association comportant du docétaxel (Taxotere®) (3).
On notera aussi que, récemment, la polémique sur le traitement hormonal substitutif de la ménopause a
été relancée par la publication et l’arrêt de l’essai américain de la Women’s Health Initiative (4). Il faut
également signaler la modification de la classification TNM des cancers du sein à partir de janvier 2003 par
l’AJCC (5).
L’
ÉPIDÉMIOLOGIE
Facteurs de risque
Une nouvelle étude publiée dans le New England Journal of
Medicine confirme que la contraception orale n’est pas associée à un risque accru de cancer du sein (6). En revanche, les
études épidémiologiques confirment l’augmentation modérée
de la fréquence des cancers du sein chez les femmes prenant
un traitement hormonal substitutif (THS), mais surtout un effet
délétère du THS sur le plan cardiovasculaire. Ce risque apparaît plus important en cas d’utilisation combinée des estrogènes et des progestatifs (7). L’étude du Women’s Health Initiative publiée dans le JAMA a donc relancé la polémique sur
le traitement hormonal substitutif (4). Cet essai comparait,
chez 16 608 femmes âgées de 50 à 79 ans, l’association
d’estrogènes et d’acétate de médroxyprogestérone à un placebo. Les critères principaux étaient la pathologie coronarienne et le cancer du sein. Après un suivi moyen de
* Institut Curie, Paris.
La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 6 - novembre-décembre 2002
5,2 années, les experts ont recommandé l’arrêt de l’essai en
raison de la survenue plus importante de cancers du sein et
d’effets secondaires, surtout cardiovasculaires (tableau I). Le
rapport risque/bénéfice apparaît élevé. Certains bénéfices ont
cependant été démontrés dans cette étude : la diminution de
fréquence des cancers du côlon et des fractures du col du
fémur. Cette publication américaine comporte certaines particularités : un âge moyen de 63 ans (21 % de plus de 70 ans),
une surcharge pondérale ou une obésité chez plus de deux tiers
des femmes, un antécédent d’hypertension artérielle dans 35 %
Tableau I. Résultats de l’essai WHI.
Pathologies coronariennes
Cancers du sein
Accidents vasculaires cérébraux
Cancers du côlon
Cancers de l’endomètre
Fractures du col du fémur
Décès d’autres causes
N cas
286
290
212
112
47
106
331
Risque relatif
1,29
1,26
1,41
0,63
0,83
0,66
0,92
IC 95 %
1,02-1,63
1,00-1,59
1,07-1,85
0,43-0,92
0,47-1,47
0,45-0,98
0,74-1,14
203
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des cas. Ces données nécessitent la poursuite de l’évaluation
du THS, en notant qu’en Europe les protocoles de traitement
sont différents et que, dans cette étude américaine, les avantages du THS sur les troubles de la ménopause n’ont pas été
évalués (bouffées de chaleur, qualité de vie, fonctions cognitives…). Par ailleurs, la durée de l’étude est trop courte pour
statuer sur l’incidence de la maladie d’Alzheimer. Les effets à
long terme du THS nécessitent la poursuite de l’analyse des
essais randomisés, notamment européens (8, 9).
Le tabac exerce une double action sur le sein, avec des effets
différents en pré- et postménopause (10).
Prévention
L’ovariectomie bilatérale pratiquée dans un but préventif visà-vis du cancer de l’ovaire chez les patientes porteuses de
mutations des gènes BRCA1 ou BRCA2 réduit également le
risque de cancer du sein (11, 12).
Les premiers résultats de l’étude IBIS-I (International Breast
Cancer Intervention Study) ont été publiés dans The Lancet
(13). Cet essai randomisé en double aveugle contre placebo
étudie le rôle potentiel du tamoxifène 20 mg pendant 5 ans
chez 7 152 femmes âgées de 35 à 70 ans présentant un risque
élevé de cancer du sein. Après un suivi médian de 50 mois
(32-67), 69 cancers du sein ont été diagnostiqués dans le
groupe tamoxifène et 101 dans le groupe placebo, soit une
réduction de risque de 32 % (IC 95 % 8-50 ; p = 0,013). Cette
réduction est observée quel que soit l’âge, le niveau de risque
ou l’utilisation d’un traitement hormonal substitutif. L’incidence du cancer de l’endomètre n’est pas augmentée de façon
significative (11 versus 5 ; p = 0,2). Cependant, les accidents
thromboemboliques sont nettement augmentés par le tamoxifène (43 versus 17 ; RR 2,5 ; p = 0,001), particulièrement après
chirurgie. Il existe plus de décès, toutes causes confondues,
dans le bras tamoxifène (25 versus 11 ; p = 0,028). L’utilisation préventive de tamoxifène réduit le risque de cancer du
sein d’un tiers, mais un suivi complémentaire est nécessaire
pour l’évaluation optimale du rapport bénéfice/risque.
Dans l’étude de prévention du NSABP-P1, le tamoxifène
réduit l’incidence des cancers du sein de 62 % chez les
femmes porteuses de la mutation BRCA2, réduction similaire à
celle observée chez les autres femmes participant à l’essai. En
revanche, la prise de tamoxifène à 35 ans ou plus ne réduit pas
l’incidence des cancers du sein chez les femmes porteuses de
la mutation BRCA1 (14).
Un panel de l’ASCO a émis des recommandations sur la
chimioprévention des cancers du sein (15).
ac
tio
n
Il n’existe pas de bénéfice démontré en survie d’une
prophylaxie par tamoxifène du cancer du sein. Un traitement peut être proposé chez une femme jeune, sans
facteur de risque thromboembolique ou ayant eu une
hystérectomie et ayant un risque de cancer du sein très élevé. La
prescription d’une hormonothérapie substitutive associée, de raloxifène ou d’anti-aromatase relève d’essais thérapeutiques contrôlés.
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Une réanalyse de nombreuses études sur plus de
50 000 femmes confirme le caractère protecteur de l’allaitement pour le cancer du sein et contribue à expliquer la moindre
incidence de ce cancer dans les pays en voie de développement
(16).
Facteurs pronostiques
Une nouvelle classification des cancers du sein a été définie
par l’American Joint Committee on Cancer Staging System
(6e édition) (5). Les principales modifications sont détaillées
ci-après.
1. L’atteinte ganglionnaire sus-claviculaire n’est plus considérée comme une forme métastatique à distance (M1) mais est
classée N3c ou pN3c, avec un nouveau stade III C et non
IV.
2. Les micrométastases ganglionnaires et des cellules tumorales isolées qui n’ont pas montré clairement de valeur pronostique sont différenciées. Un seuil de taille est défini :
> 0,2 mm et < 2 mm (pN1mi).
3. L’identification de l’utilisation de nouvelles techniques
comme le ganglion sentinelle (sn), (immunohistochimie
IHC [i], biologie moléculaire [mol]) ont été définis.
4. La classification de l’envahissement ganglionnaire s’effectue en fonction du nombre de ganglions envahis en axillaire
(1-3, 4-9, > 9) (HES préférée à l’IHC).
5. Les ganglions sous-claviculaires N+ sont classés N3.
6. Une nouvelle classification des ganglions mammaires
internes (N2 ou N3) est définie selon qu’ils sont ou non
associés à une atteinte axillaire et en fonction de la méthode
de détection (clinique ou par scanner, mais pas par immunoscintigraphie).
BIOLOGIE
Puces à ADN
Un groupe hollandais a publié en janvier 2002 dans Nature
une étude par puce à ADN (Agilent®) du profil d’expression
des gènes dans 98 cas de cancer du sein, dont 78 chez des
patientes de moins de 55 ans sans atteinte ganglionnaire histologique et n’ayant pas reçu (sauf pour 5 d’entre elles) de traitement adjuvant (1). Parmi celles-ci, 34 avaient présenté des
métastases en cours de suivi et 44 n’avaient pas récidivé, avec
un recul de plus de 5 ans. Les puces permettaient l’étude de
25 000 gènes humains, mais 5 000 ont été sélectionnés. Un
ensemble de 70 gènes marqueurs a permis, par un système de
classement de leur expression, de définir deux groupes, de bon
et mauvais pronostic, correspondant à 83 % avec le devenir
réel des patientes. La valeur pronostique de ce profil génétique, qui comporte des gènes impliqués dans le cycle cellulaire, l’invasion, l’angiogenèse et la transduction du signal, est
nettement supérieure (risque relatif de 28) à celle des facteurs
pronostiques habituels comme le grade histologique, la taille
tumorale, les emboles vasculaires ou les récepteurs hormonaux
(RR entre 6 et 2,4). En utilisant ce système de pronostic, seules
41 % des patientes ayant eu une évolution favorable auraient
reçu un traitement adjuvant, alors qu’elles l’auraient reçu dans
70 % des cas, voire 91 % des cas, en utilisant les recommandaLa Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 6 - novembre-décembre 2002
tions du consensus de Saint-Gall ou du NIH. Une autre étude
d’un groupe allemand portant sur un ensemble plus hétérogène
de 55 cas de cancers du sein a identifié un ensemble de 41 gènes
permettant une bonne prédiction de l’évolution des patientes,
indépendamment des critères classiques comme l’atteinte ganglionnaire ou la taille tumorale (17). Un groupe marseillais a
étudié le profil d’expression de 1 000 gènes candidats chez
55 patientes ayant reçu une chimiothérapie adjuvante à base
d’anthracyclines pour des tumeurs opérées de mauvais pronostic. Un lot de 23 gènes a permis de définir trois groupes de
patientes dont la survie à 5 ans était de 100 %, 65 % et 40 %
en fonction de leur profil génétique. De plus, cette signature
génétique permettait d’identifier deux groupes de tumeurs RE+
dont l’évolution était très différente (18). Enfin, une équipe
anglaise a publié une étude de faisabilité d’analyse de l’expression génique sur des puces à 7 600 gènes de prélèvements
obtenus par cytoponction avant et après un cycle de chimiothérapie néoadjuvante, pour pouvoir prédire l’absence ou non de
réponse à la chimiothérapie (19). Certains gènes candidats ont
été identifiés.
réf
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lex
L’augmentation quasi exponentielle des publications
et des travaux sur ce thème avec des résultats initiaux très prometteurs laisse espérer l’identification
de marqueurs pronostiques beaucoup plus performants pour adapter les indications des traitements adjuvants ou
néoadjuvants.
facteurs de croissance (EGF et HER2) et celui des récepteurs
aux estrogènes. Cela pourrait contribuer à l’hormonorésistance. Sur un modèle de xénogreffe de tumeur mammaire
humaine surexprimant HER2 (MCF7/HER2-18), la surexpression de HER2 augmente les propriétés agonistes du tamoxifène, entraînant une stimulation de la croissance tumorale
selon un mécanisme de résistance de novo (23). À l’inverse, la
privation estrogénique inhibe la croissance tumorale, mais une
résistance se développe en 2 à 3 mois. Iressa® est peu actif en
cas de stimulation estrogénique, alors qu’il inhibe complètement la croissance des tumeurs surexprimant HER2 stimulées
par le tamoxifène. De plus, Iressa® semble retarder l’apparition
du phénomène de résistance à la déprivation estrogénique. Ces
résultats amènent à tester en clinique l’association d’Iressa® à
un traitement hormonal. De plus, l’administration de tamoxifène chez des patientes préménopausées présentant une tumeur
RO+ et HER2+ pourrait être délétère.
on
COX-2
Une surexpression de COX-2 a été observée dans 37 % des
tumeurs du sein sur une série de 1 576 cas (24). Cette surexpression était associée à un plus mauvais pronostic. Un médicament anti-COX-2 comme le célécoxib a montré un effet
antitumoral sur des modèles animaux de tumeurs surexprimant
COX-2, donnant un rationnel pour des essais cliniques utilisant
des anti-COX-2 dans le traitement adjuvant (25).
ac
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CHIRURGIE-RADIOTHÉRAPIE
Actuellement, il faut en rester aux critères des consensus de Saint-Gallen 2001 ou du NIH 2000.
uPA et PAI-1
L’uPA (urokinase-type Plasminogen Activator) et le PAI-1
(Plasminogen Activator Inhibitor) sont des facteurs pronostiques reconnus. Le groupe des récepteurs et des biomarqueurs
de l’EORTC a repris l’ensemble des données de 18 centres
ayant mesuré les taux d’uPA et de PAI-1 chez 8 377 patientes.
En analyse multivariée, ces deux marqueurs, en dehors du statut ganglionnaire, avaient la valeur pronostique la plus forte
(20). Chez les patientes présentant un cancer du sein N- ne
recevant pas de chimiothérapie adjuvante, l’association représente le meilleur facteur prédictif de survie sans récidive et de
survie globale. L’association de ces deux facteurs permettrait
d’adapter la décision de la thérapeutique adjuvante (21).
EGF-R et HER2
Il existe des circuits de signalisation aberrants de l’EGF-R et
de HER2 dans un certain nombre de tumeurs mammaires, ainsi
que des interrelations entre ces différents circuits, d’où la perspective d’approches combinées. Iressa®, inhibiteur de la tyrosine kinase bloquant la voie de l’EGF, inhibe aussi la croissance in vitro et in vivo des cellules tumorales surexprimant
HER2 (22). Différentes études semblent démontrer qu’il existe
des interrelations étroites entre les circuits des récepteurs aux
La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 6 - novembre-décembre 2002
Les résultats avec un suivi de 25 ans de l’essai B04 du NSABP
ont été publiés dans le New England Journal of Medicine (26).
Cet essai comparait, chez 1 079 patientes sans atteinte ganglionnaire clinique, une mastectomie radicale de type Halsted
à une mastectomie simple sans curage axillaire mais avec une
irradiation postopératoire ou à une mastectomie simple sans
curage ni radiothérapie. Chez 586 patientes avec une atteinte
ganglionnaire clinique, la mastectomie de type Halsted était
comparée à la mastectomie simple sans curage mais avec
radiothérapie. La survie globale n’était pas différente en fonction des bras de traitement. Le taux de récidive locale était
moindre dans les bras avec radiothérapie, mais sans différences dans les taux de métastase à distance ou locorégionale.
Cet essai avait déjà démontré l’absence d’intérêt d’une chirurgie mutilante de type Halsted, et ne montre pas non plus de
bénéfice de la radiothérapie sur la survie chez des patientes ne
recevant pas de traitement adjuvant. L’essai B06 du NSABP
est également publié avec 20 ans de suivi (27). Il comparait,
chez 1 851 patientes, la mastectomie à la tumorectomie seule
ou à la tumorectomie suivie de radiothérapie. Le taux de récidive locale après tumorectomie était de 39,2 % sans radiothérapie et de 14,3 % avec radiothérapie ; il n’y a aucune différence en survie globale ni en survie sans métastase entre les
trois bras.
Dans le même numéro du New England Journal of Medicine,
Veronesi publie le suivi à 20 ans d’un essai comparant la
chirurgie de type Halsted à la quadrantectomie et à la radiothé205
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rapie pour des tumeurs de moins de 2 cm (28). Les taux de
récidive locale sont de 2,3 % et 8,8 % respectivement
(p < 0,001), sans aucune différence en survie globale, confirmant bien l’absence d’intérêt de la chirurgie radicale.
La date de la chirurgie en fonction des périodes du cycle menstruel a fait l’objet de plusieurs articles contradictoires. Une
nouvelle publication ne retrouve pas d’effet de la date de la
chirurgie sur le pronostic (29). En fait, il s’agit encore d’une
étude rétrospective et, à l’heure actuelle, il n’existe pas d’arguments suffisants pour décider de la date de la chirurgie en
fonction du cycle (30).
Une étude anglo-canadienne a comparé une irradiation mammaire après tumorectomie chez 1 234 patientes selon un
schéma délivrant 42,5 Gy en 16 fractions et 22 jours à un protocole classique de 50 Gy en 25 fractions et 35 jours (31).
Après un suivi de 69 mois, les résultats esthétiques, en survie
globale et en récidive locale sont identiques, laissant espérer
un raccourcissement de l’irradiation subie par les patientes du
temps passé par les patientes en cours d’irradiation.
TRAITEMENT ADJUVANT
Hormonothérapie
L’analyse intermédiaire de l’essai ATAC a été publiée dans
The Lancet (2). Il s’agit de la première publication concernant
le rôle potentiel d’un inhibiteur de l’aromatase de 3e génération
dans le traitement adjuvant des cancers du sein chez la femme
ménopausée. Cet essai international, randomisé en double
aveugle avec placebo, compare le traitement standard par
tamoxifène 5 ans versus 5 ans d’anastrozole versus 5 ans d’une
association tamoxifène-anastrozole. L’essai a débuté en juillet
1996 et a inclus 9 366 femmes ménopausées ayant des récepteurs hormonaux positifs ou inconnus. Le suivi médian est de
33,3 mois. Une différence en survie sans maladie a été détectée en faveur du bras anastrozole seul (RR 0,83 % ; IC 95 %
0,71-0,96 ; p = 0,013) (figure 1). Il n’a pas été observé de dif-
100
Anastrozole (A)
Tamoxifène (T)
Combination (C)
80
70
60
50
40
30
Proportion de patientes
en vie sans récidive (%)
Proportion de patientes
en vie sans récidive (%)
90
20
20
15
10
p = 0,013 (A/T)
p = 0,8 (C/T)
p = 0,006 (A/C)
5
0
0
10
6
12
18
24
30
36
42
Temps avant 1er événement (mois)
0
0
6
12
18
24
30
Temps avant 1er événement (mois)
Figure 1. Survie sans récidive de l’essai ATAC.
206
36
42
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férence en survie sans maladie entre le tamoxifène et l’association (p = 0,77). Les données en survie ne sont pas encore
connues. Le profil de tolérance est différent entre le tamoxifène et l’anastrozole (tableau II). Ces résultats préliminaires,
très prometteurs, ont entraîné de nombreuses discussions, et le
dilemme est de savoir si ces résultats justifient de modifier
notre standard d’hormonothérapie adjuvante à l’heure actuelle.
Tableau II. Effets secondaires dans l’étude ATAC (résultats en pourcentage de patientes).
Bouffées de chaleur
Myalgies arthralgies
Prise de poids
Fractures
Saignement vaginal
Leucorrhée
Cancer de l’endomètre
Accidents ischémiques cérébraux
Accidents veineux thromboemboliques
Anastrozole Tamoxifène
p
34,3
39,7
< 0,0001
27,8
21,3
< 0,0001
9,2
11
0,0207
5,9
3,7
0,0001
4,5
8,2
< 0,0001
2,8
11,4
< 0,0001
0,1
0,5
0,0267
1,0
2,1
0,0006
2,1
3,5
0,0006
Un panel de l’ASCO s’est réuni en janvier 2002, et les recommandations ont été publiées en août dans le Journal of Clinical
Oncology (32). Les principales réticences à utilisation de
l’anastrozole en hormonothérapie standard sont dues essentiellement au fait que l’on ne connaît pas les effets à long terme de
l’anastrozole, que la durée optimale d’administration n’est pas
déterminée, et qu’il est nécessaire d’attendre les résultats des
études séquentielles en cours (tamoxifène puis inhibiteur de
l’aromatase, ou la séquence inverse).
Le tamoxifène administré pendant 5 ans reste le
standard en hormonothérapie adjuvante. L’anastrozole ne peut être préconisé qu’en cas de contre-indication absolue au tamoxifène (accident thromboembolique) ou lorsque la tumeur s’est développée sous traitement
par tamoxifène ou raloxifène.
ac
tio
n
C
Chimiothérapie
Étude du BCIRG : TAC (Taxotere®-adriamycine-cyclophosphamide) versus FAC (5-FU-adriamycine-cyclophosphamide)
Dans cette étude, 1 491 patientes présentant une tumeur du
sein avec envahissement ganglionnaire ont été randomisées (3,
33). Six cycles de FAC (500-50-500) ou de TAC (75-50-500)
étaient administrés toutes les 3 semaines. Avec 3 ans de recul,
le bras TAC démontre une amélioration significative de la survie sans rechute avec une réduction du risque de récidives de
32 % (p = 0,0011). Pour la survie globale, il existe une diminution du risque de décès (24 %), mais non significative
(p = 0,11). L’avantage du bras avec Taxotere® est significatif
pour les patientes ayant moins de 4 ganglions envahis
(p = 0,0011), alors qu’il n’apparaît pas chez les patientes ayant
plus de 4 N+. Dans la population RH-, le risque de récidive est
réduit de 38 % (p = 0,005). Mais il est également démontré
dans la population RH+ : diminution du risque de 32 %
La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 6 - novembre-décembre 2002
(p = 0,02). Il faut noter que 69 % des patientes étaient RH+ et
qu’une aménorrhée est survenue plus fréquemment dans le
bras TAC que dans le bras FAC (51,4 % versus 32,8 %,
p < 0,05), ce qui a pu contribuer à l’effet positif du TAC dans
cette population de patientes. La toxicité hématologique a été
plus fréquente dans le bras TAC, avec des différences significatives en ce qui concerne l’incidence des neutropénies de
grades 3-4, des neutropénies fébriles et des anémies de
grades 3-4. Le bénéfice clinique précoce observé avec le bras
TAC est suffisamment important pour représenter un bénéfice
clinique dans le traitement adjuvant des cancers du sein N+.
Un suivi supplémentaire est nécessaire pour confirmer l’intégration du TAC dans cette population de patientes.
ac
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Taxotere®, sur la base de ce seul essai, ne peut être
considéré comme un traitement standard dans la chimiothérapie adjuvante du cancer du sein avec
atteinte ganglionnaire, et a fortiori encore moins chez
les patientes N-, pour lesquelles aucune étude n’a montré son efficacité. Les essais prospectifs randomisés doivent être poursuivis.
L’équipe du MD Anderson a publié les résultats préliminaires
de l’étude randomisée comparant 4 cycles de paclitaxel +
4 cycles de FAC (Pac/FAC) à 8 cycles de FAC chez
524 patientes (34). Dans cette étude, les patientes pouvaient
recevoir les 4 premiers cycles en situation néoadjuvante : les
résultats de la partie néoadjuvante ont été présentés antérieurement. Avec un suivi médian de 60 mois (5-89), 92 patientes ont
rechuté. La survie sans récidive estimée à 48 mois est de 83 %
dans le bras FAC et de 86 % dans le bras Pac/FAC ; cette différence n’est pas statistiquement significative (p = 0,09). Les
données en survie sont trop préliminaires pour permettre une
évaluation appropriée de l’impact du paclitaxel sur la mortalité.
Biphosphonates
Un essai randomisé en double aveugle multicentrique a étudié
le clodronate administré per os en adjuvant pendant 2 ans
contre placebo chez 1 069 patientes opérées pour un cancer du
sein et recevant un traitement standard (chirurgie et, si indiquées, radiothérapie, chimiothérapie et hormonothérapie). La
survenue de métastases osseuses a été réduite, mais cette
réduction n’est significative que pendant de la période de prise
du traitement (35). Le taux de métastases non osseuses est le
même quel que soit le bras de traitement, et pourtant, on
observe une réduction de la mortalité globale dans le bras avec
clodronate (p = 0,047) (tableau III). Il s’agit donc du troisième essai posant la question de la prévention des métastases
osseuses chez les patientes présentant un cancer du sein à haut
risque métastatique. Deux essais suggèrent donc un bénéfice
Tableau III. Clodronate versus placebo en adjuvant.
Métastases osseuses pendant le suivi
Métastases osseuses pendant la prise
Métastases non osseuses
Mortalité
Clodronate
63
12
112
98
Placebo
80
28
128
129
p
0,127
0,016
0,257
0,047
La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 6 - novembre-décembre 2002
de l’utilisation d’un biphosphonate oral (35, 36), tandis que le
troisième suggère une augmentation du risque de métastases à
distance (37). Cependant, l’essai de Saarto n’était pas réalisé
en double aveugle et présentait un effectif plus faible, ainsi
qu’un déséquilibre entre les deux bras concernant les récepteurs hormonaux. Le rôle des biphosphonates en adjuvant et
leur utilisation sur de plus longues périodes seront mieux précisés par des essais plus importants (NSABP B-34).
TRAITEMENT NÉOADJUVANT
L’essai du groupe d’Aberdeen a été publié. Il s’agit d’un
essai randomisé comparant 8 cycles de CVAP (cyclophosphamide, vincristine, doxorubicine, prednisone) à 4 cycles de
CVAP suivis de 4 cycles de Taxotere® (38). Le but de cet essai
était de déterminer si l’introduction de Taxotere® dans le protocole de chimiothérapie néoadjuvante entraînerait un bénéfice
en survie chez les patientes présentant une tumeur du sein non
accessible à un traitement conservateur ou localement avancée.
Des patientes présentant une tumeur du sein classée T2
> 4 cm, T3 ou T4 ont reçu 4 cycles de CVAP. Après évaluation de la réponse clinique, les patientes ayant une réponse partielle ou une réponse complète étaient randomisées entre
4 cycles supplémentaires de CVAP et 4 cycles de Taxotere®.
Celles qui ne répondaient pas aux 4 premières cures de CVAP
recevaient systématiquement 4 cycles de Taxotere ® . Cent
soixante-sept patientes ont été incluses dans l’étude ; 162
étaient éligibles ; 104 ont présenté une réponse et ont été randomisées. Le suivi médian est de 38 mois (24-56). Les taux de
réponse clinique et histologique ont été significativement supérieurs dans le bras Taxotere® (tableaux IV et V) Les données
de survie ont été présentées à San Antonio (39). Une chimiothérapie néoadjuvante avec Taxotere® suivant un traitement par
anthracyclines entraîne une meilleure survie sans récidive et
une meilleure survie globale par comparaison au groupe recevant le protocole avec anthracyclines (tableau VI). De plus, il
y a eu moins de réductions de doses dans le groupe avec Taxotere ® que dans le groupe CVAP, en raison de la survenue
moins fréquente d’épisodes de neutropénie de grades 3 et 4.
La présentation des résultats de la chimiothérapie néoadjuvante du NSABP B-27 a eu lieu à San Antonio en décembre
2001 (40). Dans cet essai, entre 1995 et 2000, 2 411 patientes
ont été randomisées entre trois bras de traitement : (I) 4 AC
(adriamycine 60 mg/m2, cyclophosphamide 600 mg/m2) puis
chirurgie, (II) 4 AC plus 4 cycles de Taxotere® (100 mg/m2)
puis chirurgie, (III) 4 AC, chirurgie puis 4 cycles de Taxotere®.
L’addition de Taxotere® a augmenté le taux de réponse clinique objective de 60 % et le taux de réponse complète histologique de 87 % (résultat significatif) et a diminué l’atteinte
ganglionnaire de 15 % (tableau VII). Le bénéfice est identique
quel que soit le statut hormonal de la tumeur. La toxicité est
augmentée dans le bras Taxotere®, et 15 % des patientes n’ont
pu recevoir l’ensemble des 4 cycles de Taxotere®. L’analyse
finale permettra de déterminer si ce bénéfice en réponse se
traduit par un bénéfice en survie et de déterminer quel
sous-groupe de patientes bénéficierait le plus de l’apport de
Taxotere®.
207
C
A
N
C
E
R
S
Tableau IV. Protocole Aberdeen : réponse clinique.
RC
RP
Stabilité
Progression
Réponse
1re phase
CVAP
n = 145
16 %
51 %
32 %
1%
67 %
Après analyse
intermédiaire
CVAP
n = 50
Taxotere®
n = 47
RC
RP 2e phase
Stabilité
Progression
Réponse
34 %
32 %
30 %
4%
66 %
62 %
32 %
6%
0%
94 %*
*p = 0,001
D
U
S
E
I
N
des patientes ménopausées ayant progressé sous hormonothérapie en situation adjuvante ou métastatique (> 95 % des cas
sous tamoxifène). Les résultats de ces deux essais sont concordants (tableaux VIII et IX). Le fulvestrant apparaît aussi actif
que l’anastrozole en termes de temps jusqu’à progression, de
réponse objective et de bénéfice clinique. Il semble exister un
avantage dans la durée de réponse, la résistance au fulvestrant
pouvant être retardée. Les données en survie ne sont pas
matures. Ces résultats cliniques confirment l’absence de résistance croisée entre le tamoxifène et le fulvestrant, ce qui offrirait une possibilité supplémentaire d’hormonothérapie dans les
cancers du sein métastatiques.
Tableau V. Protocole Aberdeen : réponse histologique.
Grade (Miller & Payne)
CVAP
n = 50
22 %
18 %
26 %
16 %
18 %
34 %
1
2
3
4
5
Réponse (grades 4 + 5)*
Taxotere
n = 47
4%
20 %
23 %
19 %
34 %
53 %*
Tableau VIII. Fulvestrant versus anastrozole. Étude ROW.
Temps jusqu’à progression (mois)
Réponse objective (%)
Bénéfice clinique (mois)
Durée de réponse (mois)
Fulvestrant Anastrozole
n = 222
n = 229
5,5
5,1
20,7
15,7
44,6
45
15
14,5
p
0,84
0,20
0,85
0,01
* Grades associés avec un avantage en survie.
Tableau IX. Fulvestrant versus anastrozole. Étude nord-américaine.
Tableau VI. Protocole Aberdeen : chirurgie et résultats de survie.
CVAP x 8
Traitement conservateur
SSR à 3 ans
Survie globale à 3 ans
48 %
77 %
84 %
CVAP x 4
Taxotere® x 4
67 %
90 %
97 %
p
< 0,01
0,03
0,05
Tableau VII. Résultats du protocole NSABP-B27.
Réponse objective (%)
Réponse complète
Mastectomie (%)
Réponse complète histologique (%)
N0 (%) (pN0)
AC
85,7
40,4
38,4
13,7
50,7
AC-TXT
91,1
64,8
36,8
25,6
58,1
p
< 0,001
0,70
0,001
0,0004
La réponse histologique après traitement néoadjuvant est
un facteur prédictif de survie reconnu (41). Cependant, l’analyse des modifications anatomopathologiques dans le protocole NSABP B-18 est en cours afin d’évaluer au mieux
l’impact de ces résultats (42).
TRAITEMENT DES CANCERS DU SEIN MÉTASTATIQUES
Hormonothérapie
Le fulvestrant (Faslodex®) est un anti-estrogène pur, sans propriétés agonistes. Les études précliniques suggèrent l’absence
de résistance croisée entre le tamoxifène et le fulvestrant.
Deux essais randomisés de phase III, l’un nord-américain (43),
l’autre non américain (44), ont comparé le fulvestrant 250 mg
en intramusculaire tous les mois à l’anastrozole 1 mg/jour chez
208
Temps jusqu’à progression (mois)
Réponse objective (%)
Bénéfice clinique (mois)
Durée de réponse (mois)
Fulvestrant
n = 206
5,4
17,5
42,2
12,9
Anastrozole
n = 194
3,4
17,5
36,1
10,9
p
0,43
0,96
0,26
< 0,01
Chimiothérapie
L’essai de l’EORTC comparant l’association adriamycineTaxol® (AT) à l’association adriamycine-cyclophosphamide
(AC) a été publié (45). Il n’existe pas de différence en termes
de temps jusqu’à progression, de réponse objective, ou de survie entre les deux bras. En revanche, l’association AT se
révèle plus toxique (32 % de neutropénie fébrile versus 9 %).
Une étude multicentrique sur plus de 500 patientes a montré
un bénéfice en taux de réponse, mais surtout en survie sans
progression et en survie globale, d’une association de capécitabine (Xeloda ® ) (2 500 mg/m 2 de J1 à J14) et de Taxotere ®
75 mg/m 2 tous les 21 jours par rapport à Taxotere ® seul
(100 mg/m2) chez des patientes ayant déjà reçu des anthracyclines (46).
Herceptin® utilisé en monothérapie entraîne un taux de réponse
objective de 35 % chez les patientes présentant un cancer du
sein métastatique surexprimant HER2 à 3+, et le taux de survie
sans progression est de 57 % à un an (47).
Psycho-oncologie
La participation à un groupe de soutien psychologique
n’influence pas la survie des patientes présentant un cancer du
sein métastatique, mais améliore l’humeur et la perception de
La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 6 - novembre-décembre 2002
la douleur (48). Des facteurs de stress importants ou une
dépression n’ont pas d’effet sur la survenue d’une récidive de
cancer du sein selon une étude cas-témoin (49).
CONCLUSION
Durant les deux dernières décennies, la survie des cancers du
sein s’est améliorée de façon significative. Cette amélioration
est due à l’association d’un diagnostic plus précoce, d’une
meilleure prise en charge médicale et de l’administration adaptée d’un traitement adjuvant. Les consensus sur les traitements
adjuvants sont issus des données d’essais cliniques impliquant
des milliers de patientes. Cependant, la connaissance croissante de la biologie des cancers du sein nous confirme l’hétérogénéité de la maladie tumorale et des patientes. Il est probable que, dans un futur proche, l’utilisation de traitements de
population (basée sur les consensus) sera remplacée par l’utilisation de traitements ciblés sur le plan individuel, fondés sur
l’émergence des nouvelles technologies génomiques et protéomiques. Ces technologies ont le potentiel de diminuer radicalement les toxicités de traitement – en réduisant l’exposition à
des traitements qui ne seraient pas efficaces –, avec comme
corollaire l’augmentation du bénéfice.
■
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