Cancers digestifs DOSSIER THÉMATIQUE Gastrointestinal malignancies Cancer colorectal

DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2010
Cancers digestifs
Gastrointestinal malignancies
Article coordonné par C. Tournigand*
Cancer colorectal
A. Lièvre**
Cancer colique : situation adjuvante
* Service d’oncologie médicale,
­hôpital Saint-Antoine, Paris.
** Hôpital Ambroise-Paré,
­Boulogne-Billancourt.
◆◆ Traitement : le cétuximab n’apporte rien de plus
au FOLFOX !
Cette année 2010 a été relativement pauvre en
situation adjuvante du cancer colique, notamment
sur le plan du traitement. Les résultats négatifs
du bévacizumab dans l’essai NSABP (National
Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) C-08,
présentés à l’ASCO 2009 et rapportés dans notre
rétrospective de l’année 2009, n’ont toujours pas
été publiés. Concernant l’autre thérapie ciblée,
l’anticorps anti-EGFR (Epidermal Growth Factor
Receptor) cétuximab, seuls les résultats intermédiaires de l’essai intergroupe nord-américain
NO147 ont été rapportés à l’ASCO 2010. Cet
essai évalue l’intérêt de l’adjonction du cétuximab
(400 mg/m2 puis 250 mg/m2/sem.) à un schéma
FOLFOX6 (oxaliplatine, acide folinique, 5 fluorouracile [5-FU]) modifié chez 1 847 patients ayant
un cancer colique de stade III KRAS sauvage (1).
L’analyse intermédiaire, programmée à 50 % des
événements attendus, a montré, après un suivi
médian de 23 mois, l’absence d’amélioration de la
survie sans récidive (SSR) à 3 ans (objectif principal
de l’essai) avec le cétuximab (75,8 % dans le bras
FOLFOX seul versus 72,3 % dans le bras FOLFOX +
cétuximab). Il n’existait également aucun bénéfice
en survie globale (SG) à 3 ans (87,8 versus 83,9 %).
Le pourcentage de patients ayant pu recevoir les
12 cycles prévus était plus faible dans le bras
cétuximab (65 versus 77 % ; p < 0,001) en raison
d’une augmentation significative des toxicités de
grade 3-4 (71 versus 51 % ; p < 0,001). L’analyse
selon l’âge montre que les patients âgés de 70 ans
et plus (n = 258) non seulement ne tiraient aucun
bénéfice du cétuximab mais ont également eu une
38 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011
SSR à 3 ans significativement moins bonne dans
le bras cétuximab (80,9 versus 66,1 % ; HR = 1,79 ;
IC95 : 1,01-3,18 ; p = 0,03). L’analyse parallèle des
patients KRAS muté, initialement inclus dans l’étude
avant 2008 (n = 658), montre également l’absence
de bénéfice de l’ajout du cétuximab au FOLFOX en
termes de SSR à 3 ans (67,2 versus 64,2 % ; HR = 1,2 ;
IC95 : 0,9-1,6 ; p = 0,13) [2]. Ces premiers résultats
du cétuximab en situation adjuvante sont donc,
comme pour le bévacizumab, très décevants. Nous
attendons avec impatience ceux de l’essai européen
PETACC 8 (Pan-European Trials in Adjuvant Colon
Cancer), portant sur plus de 2 500 patients âgés
de moins de 70 ans et avec tumeur KRAS sauvage,
prévus pour 2012 !
◆◆ Survie sans récidive : toujours un bon marqueur
de la survie globale ?
La SSR est-elle toujours un bon marqueur de la SG
en situation adjuvante à l’heure où les nouvelles
thérapies du cancer colorectal (CCR) permettent,
après la récidive, d’allonger la survie de 1 à 2 ans
environ ? C’est à cette question que l’analyse de la
base ACCENT (Adjuvant Colon Cancer Endpoints)
portant sur plus de 20 000 patients traités en
adjuvant a voulu répondre (3). Cette étude montre
que l’allongement de la survie des patients après
la récidive (estimée ici à 24 mois) a réduit l’association entre la SSR à 3 ans et la SG à 5 ans,
notamment pour les tumeurs de stade II, mais
l’association entre SSR à 3 ans et la SG à 6 ans
ou à 7 ans reste, en revanche, très significative.
Ces résultats suggèrent donc que les prochains
essais adjuvants devront avoir un suivi de 6 ou
7 ans pour démontrer une amélioration de la SG
des patients, et que, pour des raisons évidentes de
rapidité d’obtention des résultats, la SSR à 3 ans
doit constituer le critère de jugement principal
de ces essais, puisqu’elle reste toujours un bon
marqueur de la SG à 6 ou 7 ans.
Résumé
En cancérologie digestive, l’année 2010 a été marquée par des échecs, des succès et des ouvertures vers
l’avenir. Les déceptions sont venues des résultats négatifs des études de biothérapies en adjuvant dans les
cancers du côlon, que ce soit avec le bévacizumab ou avec le cétuximab. En revanche, les succès sont venus
cette année des nouvelles perspectives de traitement dans les tumeurs endocrines digestives, avec les
résultats positifs du sunitinib et de l’évérolimus, qui permettent d’augmenter la survie des patients ayant
une tumeur évoluée. L’autre succès majeur a été la démonstration d’une augmentation de la survie globale
des patients ayant un cancer du pancréas évolué grâce au schéma FOLFIRINOX par rapport à la gemcitabine,
jusqu’ici non détrônée. Enfin, les perspectives résident bien évidemment sur l’intense recherche développée
dans le domaine des biomarqueurs et la recherche de nouvelles cibles biologiques qui devrait déboucher,
dans les années à venir, sur une remise en question de notre façon d’envisager les stratégies thérapeutiques.
◆◆ Statut MSI : facteur prédictif confirmé de
non-bénéfice du 5-FU en adjuvant
Une nouvelle étude de grande envergure publiée
cette année vient confirmer définitivement l’absence
de bénéfice du 5-FU en situation adjuvante chez
les patients ayant un cancer colique de phénotype
d’instabilité microsatellitaire (Micro­Satellite Instability [MSI]) [4]. Faisant suite à la précédente étude
de C.M. Ribic et al. (5), D.J. Sargent et al. ont analysé
les résultats de 457 patients supplémentaires opérés
d’un cancer colique de stades II et III et provenant
de 5 essais randomisés ayant comparé la chirurgie
seule à une chimiothérapie adjuvante à base de 5-FU
(l’essai français FFCD 8802, 3 essais nord-américains
et 1 italien). Comme dans l’étude de C.M. Ribic et al.,
il existait un bénéfice significatif de la chimiothérapie
adjuvante par 5-FU en termes de survie sans maladie,
mais uniquement chez les patients ayant une tumeur
sans instabilité des microsatellites (MicroSatellite
Stability [MSS]) [analyse multivariée : HR = 0,67 ;
IC95 : 0,48-0,93 ; p = 0,02]. En effet, aucun bénéfice
de la chimiothérapie adjuvante par 5-FU n’était
observé chez les patients ayant un cancer colique de
stades II et III et de phénotype MSI (HR = 1,39 ; IC95 :
0,46-4,15). Afin de gagner en puissance, notamment
pour l’analyse multivariée en fonction du stade
tumoral, les auteurs ont poolé les résultats de ces
457 patients avec ceux des 570 patients analysés
précédemment par C.M. Ribic et al. Les résultats de
cette analyse confirment la valeur pronostique du
statut MSI, puisque chez les patients non traités par
5-FU, ce phénotype était associé à une survie sans
maladie significativement meilleure (HR = 0,51 ;
IC95 : 0,29-0,89 ; p = 0,009), de même que la SG
(HR = 0,47 ; IC 95 : 0,26-0,83 ; p = 0,004), ce qui
n’était pas le cas chez les patients ayant reçu la
chimiothérapie adjuvante. Cette analyse confirme
également l’absence de bénéfice de la chimiothérapie par 5-FU en cas de phénotype MSI, que la
tumeur soit de stade II ou de stade III (tableau I). Ce
bénéfice était en revanche constaté chez les patients
ayant une tumeur MSS de stade III, mais pas en cas
de tumeur MSS de stade II. Le test d’interaction entre
le statut MSI et l’efficacité du traitement en termes
de survie sans maladie était significatif (p = 0,04).
Tous ces résultats de survie sans maladie étaient
retrouvés en termes de SG, hormis pour les tumeurs
MSI de stade II où la différence était significative en
défaveur du bras traité par 5-FU (HR = 2,95 ; IC95 :
1,02-8,54 ; p = 0,04).
Les résultats de cette large étude montrent donc
de façon incontestable que les tumeurs coliques de
phénotype MSI ont, d’une part, un meilleur pronostic
que celles MSS et, d’autre part, qu’elles ne bénéficient
pas d’une chimiothérapie adjuvante par 5-FU seul.
On ne peut évidemment pas extrapoler ces résultats
à une chimiothérapie adjuvante par FOLFOX qui doit
rester le schéma de référence en cas de tumeur de
stade III quel que soit le phénotype MSI. En revanche,
lorsqu’une chimiothérapie adjuvante par fluoropyrimidine seule (5-FU ou capécitabine) se discute,
en particulier en cas de stade II, la détermination
du phénotype MSI apparaît désormais comme une
information incontournable pour guider l’indication
ou non d’une telle chimiothérapie clairement non
bénéfique en cas de tumeur MSI.
◆◆ Quoi de neuf du côté des facteurs pronostiques ?
En situation adjuvante, hormis le statut MSI de
bon pronostic, aucun autre marqueur moléculaire n’a fait la preuve de manière formelle de sa
valeur pronostique en dehors peut-être de la perte
allélique en 18q dont le caractère péjoratif mérite
d’être confirmé. A.D. Roth et al. ont voulu évaluer
la valeur pronostique des mutations des gènes
KRAS (codons 12 et 13) et BRAF (mutation V600E)
dans l’essai de phase III randomisé PETACC 3 qui
comparait une chimiothérapie adjuvante par 5-FU
et acide folinique à la même chimiothérapie + irinotécan pendant 6 mois (6). Au total, 1 404 tumeurs
parmi les 3 278 incluses ont pu être analysées. Une
mutation de KRAS ou de BRAF était présente dans
37 et 7,9 % des cas respectivement. En analyse
multivariée, après ajustement sur l’âge, le sexe, le
grade, les stades T et N, la localisation tumorale,
Mots-clés
Cancers colorectaux
Hépatocarcinomes
Cancers de l’estomac
Cancers du pancréas
Tumeurs endocrines
digestives
Highlights
In gastrointestinal oncology,
2010 was marked by failures,
successes and openings to the
future. The disappointments
have come from the negative results of studies with
biotherapy in adjuvant treatment of colon cancer, with
either bevacizumab or cetuximab. However, success came
this year with new prospects
for the treatment in digestive
endocrine tumors, with positive
results of sunitinib and everolimus who demonstrated a
survival benefit in patients with
advanced tumors. One of the
other major success was the
demonstration of an increase in
overall survival in patients with
advanced pancreatic cancer
with the schedule Folfirinox
compared with gemcitabine
alone.
Finally, intensive research
is developed in the field of
biomarkers and definition of
biological targets that should
result in the coming years
on a challenge to our way of
thinking about therapeutic
strategies.
Keywords
Colorectal cancer
Hepatoma
Gastric cancer
Pancreatic cancer
Neuroendocrine tumors
Tableau I. Résultats de l’analyse poolée concernant le bénéfice en termes de survie sans maladie
de la chimiothérapie par 5-FU en fonction du statut MSI et du stade de la tumeur.
Phénotype MSS
Phénotype MSI
Stade II
HR = 0,84 ; IC95 : 0,57-1,24 ; p = 0,38
(n = 428)
HR = 2,3 ; IC95 : 0,85-6,24 ; p = 0,09
(n = 102)
Stade III
HR = 0,64 ; IC95 : 0,48-0,84 ; p = 0,001
(n = 434)
HR = 1,01 ; IC95 : 0,41-2,51 ; p = 0,98
(n = 63)
La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011 | 39
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2010
Cancers digestifs
le phénotype MSI et le traitement adjuvant, la
présence d’une mutation de BRAF était associée
à une SG significativement diminuée, notamment
chez les patients ayant une tumeur de phénotype
MSS (HR = 1,84 ; IC95 : 1,94-2,17 ; p = 0,012). ­L’impact
pronostique n’était pas observé en termes de survie
sans récidive mais apparaissait très significatif pour
les tumeurs de stade II (HR = 4,99 ; IC95 : 1,47-17,00 ;
p = 0,01). La présence d’une mutation de KRAS
n’avait, en revanche, aucun impact pronostique.
Des résultats actualisés de cet essai ont été présentés
à l’ASCO 2010 et ont montré, par ailleurs, que la
présence d’une mutation de BRAF – au même titre
que la localisation colique droite et un temps jusqu’à
récidive de moins de 18 mois – était associée à une
survie après récidive significativement plus courte
(7,5 versus 25,2 mois ; p < 0,00001) [7]. Ces résultats
viennent conforter les données obtenues en situation
métastatique selon lesquelles la mutation V600E
de BRAF apparaît comme un facteur de mauvais
pronostic avant de constituer un éventuel marqueur
de résistance aux anticorps anti-EGFR.
Cancer colorectal métastatique
◆◆ Anticorps anti-EGFR
➤➤Cétuximab et résécabilité des métastases hépatiques initialement non résécables : résultats de
l’étude de phase II CELIM
Cette étude de phase II randomisée avait pour
but d’évaluer, chez 114 patients ayant un CCR
avec métastases hépatiques isolées jugées non
résécables, l’efficacité du cétuximab associé à une
chimiothérapie en termes de taux de réponse et
de résécabilité secondaire des métastases (8). Les
patients étaient randomisés pour recevoir 8 cycles de
cétuximab + FOLFOX6 ou FOLFIRI (irinotécan, 5-FU,
acide folinique), avec une évaluation de la réponse
tous les 4 cycles et une réévaluation de la résécabilité des métastases par le comité multidisciplinaire
local après 8 cycles, puis tous les 4 cycles. En cas de
résection des métastases, les patients recevaient,
en postopératoire, 6 cycles supplémentaires de la
même chimiothérapie. Une recherche rétrospective
des mutations de KRAS et de BRAF a été réalisée et
a montré leur présence dans respectivement 29 et
3 % des cas. Une réponse objective était observée
dans 66 % des cas, sans différence significative entre
les 2 bras de traitement (FOLFOX6 : 68 % ; FOLFIRI :
57 %). Cette réponse était plus importante chez les
patients avec tumeur KRAS non mutée (70 versus
41 % ; p = 0,008) et, bien sûr, chez ceux avec tumeur
40 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011
KRAS/BRAF non mutée (72 versus 40 % ; p = 0,003).
Une résection R0 des métastases hépatiques a pu
être réalisée chez 34 % des patients, sans différence entre les 2 bras de traitement (FOLFOX6 :
38 % ; FOLFIRI : 30 %). Ce taux n’était pas précisé
pour les patients avec tumeur KRAS non mutée. La
toxicité était celle attendue dans chaque bras : les
toxicités sévères (grade 3 ou 4), les plus fréquentes
étant la toxicité cutanée (27 et 40 %) et la neutropénie (24 et 22 %). Au total, 171 scanners ou IRM
ont été revus rétrospectivement par un comité
d’experts indépendant, avec une imagerie initiale
et sous traitement disponible pour 68 (64 %) des
106 patients. Selon cette relecture, 41 (60 %) des
68 patients ont été jugés résécables après chimiothérapie contre 22 (32 %) avant tout traitement
(p < 0,0001). Il existait cependant une variabilité
interindividuelle très importante entre les différents
chirurgiens experts concernant l’évaluation de la
résécabilité des métastases (concordance : 55-78 %).
Cette étude montre donc que le cétuximab associé
à une chimiothérapie, que ce soit du FOLFIRI ou
du FOLFOX, permet d’obtenir des taux de réponse
objective importants (environ 70 %) chez les
patients avec tumeur KRAS non mutée. Les taux de
résection secondaire des métastases hépatiques sont
également importants et probablement supérieurs
à ceux obtenus avec une simple bichimiothérapie.
Cependant, d’une part, le schéma de l’étude ne
permet pas de répondre clairement à cette question
et, d’autre part, les résultats peuvent être biaisés par
l’hétérogénéité importante de l’évaluation chirurgicale de la résécabilité mise en lumière par la lecture
en aveugle par le comité indépendant, ce qui avait
été rapporté à l’ASCO 2009 (9).
➤➤Cétuximab en première ligne : les résultats négatifs de l’étude NORDIC VII posent de nouveau la
question de la chimiothérapie associée idéale…
Après l’étude COIN présentée l’année dernière,
les résultats d’une nouvelle étude de phase III à
3 bras, évaluant, entre autres, l’intérêt de l’ajout
du cétuximab à une chimiothérapie à base de fluoro­
pyrimidine et d’oxaliplatine en première ligne métastatique ont été présentés cette année à l’ESMO
(figure 1) [10]. Les patients étaient randomisés
entre un bras A correspondant à un traitement par
FLOX (à base de 5-FU administré sous forme de
bolus et d’oxaliplatine), un bras B correspondant à
la combinaison de FLOX + cétuximab et un bras C
correspondant à un traitement séquentiel par FLOX
avec poursuite du cétuximab en continu pendant
les pauses. L’objectif principal était la survie sans
DOSSIER THÉMATIQUE
progression (SSP) et, remarque importante, l’analyse
du statut KRAS n’était pas prévue au début de l’étude
mais elle a été rajoutée en cours (sans que l’effectif
de patients initialement prévu ait été recalculé pour
atteindre l’objectif principal qui était de passer d’une
SSP de 7 mois avec le FLOX à 10 mois avec l’association FLOX + cétuximab). En intention de traiter,
il n’existait aucun bénéfice du cétuximab, puisque
la SSP était respectivement de 7,9 mois, 8,3 mois
et 7,3 mois dans les bras A, B et C, et que la SG et
le taux de réponse n’étaient pas non plus différents entre les 3 groupes. L’absence de bénéfice du
cétuximab chez les patients avec tumeur KRAS non
mutée (SSP : 8,7 versus 7,9 mois dans les bras A et B ;
p = 0,66) est plus surprenante alors qu’il semblait
améliorer la SSP, sans que cela soit significatif, chez
les patients avec tumeur KRAS mutée (7,8 versus
9,2 mois ; p = 0,07) [figure 2]. Le taux de réponse
et la SG n’étaient pas améliorés par le cétuximab,
que ce soit chez les patients avec tumeur KRAS non
mutée ou chez ceux avec tumeur KRAS mutée. Les
raisons de ces résultats négatifs restent inconnus
mais l’une des hypothèses pourrait être le mode
d’administration du 5-FU sous forme de bolus du
protocole FLOX qui, comme la capécitabine dans
l’étude COIN (11), serait un mauvais partenaire du
cétuximab.
➤➤Intérêt confirmé du panitumumab en première
et en deuxième ligne chez les patients avec tumeur
KRAS sauvage
Les résultats des 2 grandes études de phase III randomisées multicentriques internationales évaluant le
R
1:1:1
Stratification
par centre
5-FU + acide folinique
Oxaliplatine
A (n = 185)
5-FU + acide folinique
Oxaliplatine
Cétuximab
B (n = 194)
5-FU + acide folinique
Oxaliplatine
40
20
0
7,9
0
6
8,7
12
Mois
18
C (n = 187)
panitumumab en première et en deuxième ligne
et présentés pour la première fois à l’ESMO 2009
viennent d’être publiés !
L’étude PRIME a inclus en première ligne
1 183 patients pour recevoir du FOLFOX4 +
panitumumab (panitumumab : 6 mg/kg toutes
les 2 semaines) ou du FOLFOX4 seul, avec une
évaluation prospective du statut KRAS (12).
L’objectif principal était la SSP. Le statut KRAS
a pu être déterminé chez 1 096 patients (93 %),
dont 40 % étaient mutés. Les caractéristiques
des patients étaient bien équilibrées entre les
2 groupes. Chez les patients avec tumeur KRAS
sauvage, l’objectif principal était atteint, puisque
la SSP était significativement améliorée dans le bras
FOLFOX4 + panitumumab comparativement au
bras FOLFOX4 seul (9,6 versus 8 mois ; HR = 0,80 ;
24
100
Patients sans progression (%)
Patients sans progression (%)
FLOX
FLOX + cétuximab
60
5-FU + acide folinique
Oxaliplatine
Cétuximab
KRAS muté
HR = 1,07 ; IC95 : 0,79-1,45 ; p = 0,66
80
• Cétuximab 400 mg/m2 à J1
puis 250 mg/m2 hebdomadaire
Figure 1. Étude de phase III NORDIC VII : 5-FU bolus + oxaliplatine avec ou sans cétuximab
(d’après Tveit K et al., abstr. LBA20).
KRAS sauvage
100
• FLOX
– 5-FU bolus 500 mg/m2
– Acide folinique 60 mg/m2 à J1 et J2
– Oxaliplatine 85 mg/m2 à J1
(J1 = J14)
HR = 0,71 ; IC95 : 0,50-1,03 ; p = 0,07
80
FLOX
FLOX + cétuximab
60
40
20
0
7,8
0
6
9,2
12
18
24
Mois
Raisons de ces résultats négatifs ? (schéma FLOX avec 5-FU bolus = mauvais partenaire du cétuximab ?
Manque de puissance pour l’analyse selon KRAS ?)
Figure 2. Survie sans progression en fonction du statut KRAS (d’après Tveit K. et al., abstr. LBA20).
La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011 | 41
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2010
Cancers digestifs
IC95 : 0,66-0,97 ; p = 0,0234). Le taux de réponse
objective et la SG, bien qu’augmentés avec le panitumumab, n’étaient pas statistiquement différents
(55 versus 48 %, p = 0,068 ; 23,9 versus 19,7 mois,
p = 0,072). Chez les patients avec tumeur KRAS
mutée, le panitumumab n’apportait aucun bénéfice
et s’est même avéré délétère, puisque la SSP était
significativement inférieure dans le bras FOLFOX4 +
panitumumab comparativement au bras FOLFOX
(7,3 versus 8,8 mois ; p = 0,02). Le profil de tolérance
était celui habituellement observé avec les anticorps
anti-EGFR, c’est-à-dire plus de diarrhées, d’hypomagnésémies et de toxicités cutanées de grade 3-4
dans le bras contenant du panitumumab quel que
soit le statut de KRAS. Cependant, la toxicité
cutanée de grade 3-4 paraissait plus fréquente que
celle observée dans les essais de première ligne avec
le cétuximab (plus de 30 % dans cette étude versus
19,7 % et 18 % dans les études CRYSTAL et OPUS
respectivement). Comme attendu avec cet anticorps
totalement humain, les réactions postinjections
étaient exceptionnelles.
La deuxième étude comparait, en deuxième
ligne, l’association FOLFIRI + panitumumab au
FOLFIRI seul chez 1 186 patients (13). Ces derniers
devaient avoir progressé sous une première ligne
de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, sans
anticorps anti-EGFR ni irinotécan (68 % avaient
reçu de l’oxali­p latine et 20 % du bévacizumab).
Une évaluation prospective du statut KRAS était
effectuée, avec des données disponibles pour
91 % des patients inclus (mutation chez 45 %
des patients). Les objectifs principaux étaient la
SSP et la SG en fonction du statut KRAS. Chez les
patients avec tumeur KRAS sauvage, la SSP était
significativement supérieure dans le bras FOLFIRI +
Tableau II. Résultats poolés des études CRYSTAL et OPUS selon le statut de KRAS et de BRAF (15).
KRAS sauvage
(n = 845)
Survie globale (mois)
p
Réponse (%)
p
KRAS sauvage/ 
BRAF muté
(n = 70)
CT
CT + cét.
CT
CT + cét.
CT
CT + cét.
19,5
23,5
21,1
24,8
9,9
14,1
p
Survie sans progression
(mois)
KRAS/BRAF  
sauvage
(n = 730)
0,0062
7,6
0,00479
9,6
< 0,0001
38,5
57,3
< 0,0001
7,7
10,9
0,079
3,7
< 0,0001
40,9
60,7
< 0,001
CT : chimiothérapie ; cét. : cétuximab.
42 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011
7,1
0,27
13,2
21,9
0,46
panitumumab (5,9 versus 3,9 mois ; HR = 0,73 ;
IC95 : 0,59-0,90 ; p = 0,004), de même que le taux
de réponse objective (35 versus 10 % ; p < 0,001). Il
n’existait pas de différence significative concernant
la SG (14,5 versus 12,5 mois ; p = 0,12). Chez les
patients avec mutation de KRAS, il n’y avait aucun
bénéfice du panitumumab que ce soit en termes
de survie ou de taux de réponse tumorale. Le profil
de tolérance était exactement superposable à
celui de l’étude PRIME, avec une toxicité cutanée
supérieure à 30 % et d’exceptionnelles réactions
postinjections.
Avec les résultats de ces 2 études, le panitumumab
devrait probablement prochainement rejoindre le
cétuximab dans l’arsenal thérapeutique autorisé de
première et deuxième lignes du CCR métastatique ;
les mutations du gène KRAS viennent confirmer
de manière indiscutable leur valeur prédictive de
résistance aux anticorps anti-EGFR.
➤➤Marqueurs prédictifs de réponse aux anticorps
anti-EGFR Les mutations des codons 12 et 13 du gène KRAS
sont, à l’heure actuelle, les seuls marqueurs
prédictifs de résistance aux anticorps anti-EGFR
validés et utilisés en pratique clinique. Une étude
récemment publiée dans le Journal of the American
Medical Association (14) a rapporté, dans une analyse
rétrospective de 579 patients chimiorésistants et
traités par cétuximab, que les mutations G13D sont
associées à une meilleure survie que tous les autres
types de mutations de KRAS (SSP : 4 versus 1,9 mois,
p = 0,004 ; SG : 7,6 versus 5,7 mois, p = 0,005),
suggérant ainsi une “sensibilité” ou une moindre
résistance aux thérapies anti-EGFR en présence de
ce type précis de mutation G13D. In vitro et sur
modèle animal, alors que les lignées cellulaires
colorectales avec mutation G12V étaient résistantes
au cétuximab, celles présentant la mutation G13D
étaient, quant à elles, sensibles à cet anticorps, de
même que les lignées non mutées pour KRAS.
Parmi les autres marqueurs potentiellement
prédictifs de résistance aux anticorps anti-EGFR
en cours d’évaluation, la mutation V600E de BRAF
semble un candidat intéressant d’après plusieurs
études rétrospectives montrant l’absence de
réponse objective au cétuximab ou au panitumumab
en présence de cette mutation. Cependant, les
résultats poolés finaux des études CRYSTAL et OPUS
(tableau II) en fonction du statut mutationnel de
KRAS et de BRAF rapportés à l’ASCO en 2010 (15)
remettent en cause cette valeur prédictive de
la mutation de BRAF, puisque les patients avec
DOSSIER THÉMATIQUE
tumeur BRAF mutée recevant la combinaison de
chimiothérapie et de cétuximab avaient une SSP,
une SG et un taux de réponse meilleurs que ceux
ne recevant que la chimiothérapie, avec une différence qui n’était cependant pas significative. En
revanche, la survie de ces patients avec mutation
de BRAF était très inférieure à celle des patients
sans cette mutation, quel que soit le traitement
reçu. Ces résultats suggèrent que la mutation V600E
de BRAF est, avant tout, un facteur de mauvais
pronostic dans les CCR, comme cela semble être
le cas chez les patients opérés de cancer colique
de stade II-III (7), et que son évaluation comme
marqueur de réponse aux anticorps anti-EGFR doit
se poursuivre afin de savoir si la mutation V600E
de BRAF est un facteur prédictif de résistance aux
anticorps anti-EGFR ou non.
◆◆ Antiangiogéniques
➤➤Résultats décevants du cediranib en première
ligne
Le cediranib est un puissant inhibiteur de tyrosine
kinase de VEGFR-1 (Vascular Endothelial Growth
Factor Receptor 1), VEGFR-2 et VEGFR-3 et de c-KIT.
En septembre 2010, au congrès de l’ESMO qui s’est
tenu à Milan, ont été présentés, en session orale, les
résultats de 2 grandes études randomisées internationales de phase III (HORIZON II et III) ayant évalué
ce nouvel antiangiogénique en première ligne du
CCR métastatique (16, 17).
L’essai HORIZON II (16) a randomisé 860 patients
non prétraités entre un bras FOLFOX/XELOX +
cediranib (20 mg/j par voie orale) [n = 502] et un
bras FOLFOX/XELOX + placebo (n = 358) selon un
ratio 2/1, avec pour objectifs principaux la SSP et la
SG. Les caractéristiques des patients et des tumeurs
étaient comparables dans les 2 groupes, notamment
55 et 57 % des patients respectivement avaient reçu
du XELOX (capécitabine, oxaliplatine) plutôt que
du FOLFOX dans chacun des bras. Les résultats ont
montré un bénéfice de l’ajout du cediranib en termes
de SSP (médiane : 8,6 versus 8,2 mois ; p = 0,01)
[figure 3], mais non pas en termes de SG (19,7 versus
18,9 mois, de taux de réponse objective (50,6 versus
49,7 %) ou de taux de résection secondaire des
métastases (5,4 versus 6,3 %). La toxicité était, en
revanche, plus fréquente dans le bras contenant le
cediranib, notamment concernant les effets secondaires de grade 3 ou 4 (77,8 versus 62,0 %) parmi
lesquels la diarrhée (21 versus 8 %), la neutropénie
(15,8 versus 10,6 %), la thrombopénie (12,6 versus
7 %) et l’hyper­t ension artérielle (11 versus 2 %)
prédominaient.
L’essai HORIZON III (17) a, quant à lui, randomisé
1 422 patients non prétraités pour recevoir soit
FOLFOX6 modifié + cediranib (20 mg/j par voie
orale) [n = 709] soit FOLFOX6 modifié + bévacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines) [n = 713],
avec pour objectif principal la démonstration d’une
supériorité de la SSP dans le bras cediranib. Si la
Survie globale
HR = 0,84 ; IC95 : 0,73-0,98 ; p = 0,01
100
Patients vivants (%)
Patients sans progression (%)
Survie sans progression
80
60
40
20
0
Cediranib 20 mg
Placebo
0
3
6
9
12
15 18
Mois
21
24
27
30
33
HR = 0,94 ; IC95 : 0,79-1,12 ; p = 0,57
100
80
60
Cediranib 20 mg
40
20
0
Placebo
0 3
6
9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Mois
Cediranib 20 mg
(n = 502)
Placebo
(n = 358)
19,7
18,9
233 (57,3)
234 (65,4)
Cediranib 20 mg
(n = 502)
Placebo
(n = 358)
SSP médiane (mois)
8,6
8,2
Décès, n (%)
SSP à 6 mois (%)
69,1
61,7
SG à 12 mois (%)
71,4
71,6
SSP à 12 mois (%)
25,3
18,9
SG à 24 mois (%)
40,9
39,4
SG médiane (mois)
SG : survie globale ; SSP : survie sans progression.
Figure 3. Résultats de l’essai HORIZON II (d’après Hoff PM et al., abstr. 19).
La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011 | 43
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2010
Cancers digestifs
Survie sans progression
Patients sans progression (%)
100
• HR = 1,10
• Analyse de non-infériorité
• p = 0,12
– IC95 : 0,97-1,25
– Limite requise < 1,2
• SSP médiane
– cediranib : 9,9 mois
– bévacizumab : 10,3 mois
80
60
40
mFOLFOX6 + bévacizumab
mFOLFOX6 + cediranib
20
0
9,9
0
3
6
9
10,3
12
Mois
15
18
21
24
Figure 4. Résultats de l’essai HORIZON III (d’après Schmoll HJ et al., abstr. 580).
Tableau III. Profil de toxicité de l’étude HORIZON III.
FOLFOX6 + cediranib FOLFOX6 + bévacizumab
(n = 705)
(n = 704)
Toxicité de grade 3/4 (%)
Neutropénie
Diarrhées
Asthénie
Hypertension artérielle
77,4
31,8
13,8
7,8
7,0
66,9
23,6
5,8
4,8
4,1
Effets indésirables
Effets indésirables graves ( %)
Décès toxiques ( %)
39,0
2,7
32,8
3,3
60,7
47,3
Effets indésirables ayant conduit à un arrêt
temporaire de la chimiothérapie (%)
supériorité du cediranib sur le bévacizumab n’était
pas démontrée, l’étude avait prévu une analyse de
non-infériorité (démontrée si la limite supérieure
de l’IC95 était inférieure à 1,2). Les 2 groupes étaient
bien équilibrés pour les caractéristiques cliniques et
tumorales. L’objectif de supériorité n’a pas été atteint
puisque la SSP était respectivement de 9,9 mois
dans le bras cediranib et de 10,3 mois dans le bras
bévacizumab (p = 0,12). Il n’y avait également
aucune différence en termes de réponse objective
(46,3 versus 47,3 %) et de SG (22,8 versus 21,3 mois)
entre les 2 bras. L’hypothèse de non-infériorité du
cediranib sur le bévacizumab n’a pas pu, non plus,
être démontrée (IC95 : 0,97-1,25) [figure 4]. Enfin,
la toxicité dans le bras cediranib était plus importante que dans le bras bévacizumab (tableau III), ce
qui a été responsable d’une diminution de la doseintensité de la chimiothérapie associée (5-FU et
oxaliplatine) et explique probablement la moins
bonne qualité de vie observée chez les patients ayant
reçu ce nouvel antiangiogénique.
44 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011
Les résultats de ces 2 études suggèrent donc qu’en
première ligne métastatique le cediranib est plus
toxique et ne fait pas mieux que le bévacizumab
(auquel il n’apparaît pas non plus équivalent !). L’anticorps anti-VEGF reste donc l’antiangiogénique de
choix dans cette situation.
➤➤FOLFOXIRI plus bévacizumab en première ligne :
une phase II qui fait rêver…
Après avoir démontré la supériorité de la trithérapie conventionnelle par FOLFOXIRI (5-FU, oxaliplatine, irinotécan) sur le FOLFIRI en première
ligne thérapeutique du CCR métastatique (18),
l’équipe de A. Falcone poursuit ses tentatives de
traitement optimisé avec l’évaluation, dans une
étude de phase II, de l’asso­ciation FOLFOXIRI +
bévacizumab (5 mg/kg tous les 14 j) chez 57 patients
ayant des métastases jugées non résécables (19).
Cette association était administrée pour une durée
maximale de 6 mois, suivie, pour 37 patients, d’une
période de maintenance par bévacizumab seul à
la même dose. Le critère principal de cette étude
était la SSP à 10 mois. Après un suivi médian de
28,8 mois, le taux de SSP était de 74 % (médiane :
13,1 mois) et la SG était de 30,9 mois. Le taux de
réponse objective, chez ces patients sélectionnés,
était impressionnant puisque 12 % ont eu une
réponse complète et 65 % une réponse partielle,
ce qui représentait un taux de réponse objective
de 77 %. Tous les autres patients avaient une stabilisation de leur maladie au moment de l’analyse,
d’où un taux de contrôle de la maladie de 100 %.
Par ailleurs, 26 % des patients (n = 15) ont pu avoir
une résection secondaire de leurs métastases. Ce
taux passait à 40 % (n = 12) chez les 30 patients
avec métastases hépatiques isolées. Ces bons
résultats ont, évidemment, été obtenus au prix
d’effets secondaires sévères (grade 3 ou 4) fréquents
pendant le traitement d’induction (neutropénie :
49 % ; diarrhée : 14 % ; thrombose veineuse : 7 % ;
hypertension artérielle [HTA] : 11 %), dont 6 effets
indésirables sérieux. Ces effets indésirables étaient
moins importants pendant le traitement de maintenance par bévacizumab, mais un cas d’infarctus du
myocarde en rapport avec une thrombose coronarienne a tout de même été rapporté.
➤➤Supériorité de l’association bévacizumab + capécitabine sur la capécitabine en monothérapie dans
une étude de phase III randomisée
Cet essai de phase III international (20) a randomisé
471 patients avec CCR métastatique non prétraité
pour recevoir soit de la capécitabine (1 000 ou
DOSSIER THÉMATIQUE
1 250 mg/m2 × 2/j, 2 sem. sur 3) [C], soit l’association capécitabine + bévacizumab (7,5 mg/kg
toutes les 3 sem.) [CB], soit l’association capécitabine + bévacizumab + mitomycine C (7 mg/m2
toutes les 6 sem.) [CBM]. L’objectif principal était
la SSP. La toxicité était comparable dans les 3 bras
de traitement hormis pour le syndrome main-pied,
plus fréquent dans les bras CB et CBM (77 et
78 %) que dans le bras C (66 %). Les thromboses
artérielles tous grades confondus étaient également
plus fréquentes dans les bras contenant du bévacizumab (5,7 versus 0,6 %). La SSP était significativement plus longue chez les patients du bras CB
que chez ceux du bras C (8,5 versus 5,7 mois ;
p < 0,001). L’ajout de mitomycine C n’apportait
aucun bénéfice supplémentaire (SSP : 8,4 mois).
Il n’existait, en revanche, aucune différence en SG
entre les différents bras de traitements, sachant
que l’accès à un traitement de deuxième ligne
était similaire dans les 3 bras. Le taux de réponse,
bien que supérieur, n’était pas significativement
amélioré avec l’ajout du bévacizumab (38 versus
31 % ; p = 0,2).
Une première étude de phase II randomisée avait déjà
montré la supériorité de l’association 5-FU-acide
folinique (en bolus) + bévacizumab par rapport au
5-FU-acide folinique seul (21). Cette étude confirme
donc l’intérêt d’ajouter du bévacizumab à une fluoropyrimidine en première ligne chez les patients pour
lesquels une simple monothérapie est envisagée
(métastases non résécables mais non menaçantes
dans le cadre d’une stratégie “crescendo”), avec pour
avantage principal un meilleur profil de tolérance
lorsqu’il s’agit de la capécitabine.
➤➤Traitement d’entretien par bévacizumab
L’interêt d’un traitement d’entretien par bévacizumab seul chez des patients répondeurs ou
stables sous une combinaison de chimiothérapie
et bévacizumab, dans le but de diminuer la toxicité
et la contrainte du traitement, a été étudié par
plusieurs essais en cours (PRODIGE 9-FFCD 0802,
OPTIMOX 3/DREAM du GERCOR, AIO-ML21768).
Les premiers résultats de l’essai de phase III
espagnol, MACRO, qui randomisait 480 patients
répondeurs ou stables après 6 cycles de XELOX +
bévacizumab pour recevoir la même combinaison
ou un traitement d’entretien par bévacizumab seul,
ont été présentés à l’ASCO (22). Bien qu’il n’y eût
pas de différence significative entre les 2 bras en
termes de réponse tumorale (46,0 versus 49,0 %),
de SSP (10,4 versus 9,7 mois) et de SG (23,4 versus
21,7 mois), l’objectif principal de non-infériorité en
SSP de cet essai n’a pas été formellement atteint
selon les critères statistiques préspécifiés (HR = 1,11 ;
IC95 : 0,89-1,37), ce qui ne permet pas de démontrer
une équivalence des 2 stratégies de façon formelle.
En revanche, une diminution significative de la
toxicité dans le bras d’entretien par bévacizumab
seul a été observée, sauf en cas d’HTA. Les résultats
des autres études en cours devraient permettre de
clarifier la place du bévacizumab en traitement
d’entretien.
Cancer du rectum
A. Lièvre**
Si la radiochimiothérapie concomitante
néo-adjuvante constitue un standard des cancers
du rectum localement avancés, les travaux actuels
cherchent à en améliorer les résultats par l’évaluation de nouveaux schémas.
L’objectif de l’essai de phase III multicentrique
français ACCORD 12/0405-PRODIGE 2 (23) était,
justement, de comparer une radiochimiothérapie
classique Cap 45 (45 Gy en 5 sem. + capécitabine à
la dose de 800 mg/m2 × 2/j, 5 j/7 pendant la radiothérapie) au schéma intensifié Capox 50 (50 Gy en
5 sem. + capécitabine et oxaliplatine à la dose de
50 mg/m2 hebdomadaire pendant 5 semaines) chez
des patients atteints d’un cancer du rectum accessible au toucher rectal de stade T3-T4, voire T2
(si localisation rectale basse antérieure dans ce
cas). Au total, 598 patients ont été randomisés.
Le critère principal de jugement était le taux de
réponse histologique complète selon la classification de Dvorak. De façon attendue, la toxicité
du schéma Capox 50 était supérieure à celle du
schéma Cap 45 pour l’ensemble des toxicités
(25,5 versus 10,9 %) et les toxicités de grades 3 et 4
(12,6 versus 3,2 % ; p < 0,001), et notamment
celles qui concernent les diarrhées de grades 3 et 4
(p < 0,001). Il n’y avait pas de différence significative entre le schéma Capox 50 et le schéma
Cap 45 pour le taux de réponse histologique
complète (19,2 versus 13,9 %, respectivement)
et le taux de résection R0 (92,3 versus 87,3 %,
respectivement). Le taux de réponse histologique
complète et majeure était, en revanche, significativement plus élevé chez les patients du groupe
Capox 50 (39,4 versus 28,9 % ; p = 0,008). Chez
les 292 patients analysables pour la marge latérale,
il n’y avait pas de différence significative pour le
taux de résection R1 (marge latérale inférieure ou
** Hôpital Ambroise-Paré,
­Boulogne-Billancourt.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011 | 45
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2010
*** Institut mutualiste Montsouris,
Paris.
Cancers digestifs
égale à 1 mm ; 7,7 % pour le groupe Capox 50 versus
12,7 % pour le groupe Cap 45 ; p = 0,17) mais la
proportion de patients avec une marge circonférentielle inférieure ou égale à 2 mm était inférieure
dans le bras Capox 50 (9,9 versus 19,3 %). Le taux
de colostomie définitive était identique dans les
2 groupes (25,4 versus 24,6 %, respectivement). Les
données de contrôle local et de SSP de cette étude
ne sont pas encore disponibles, puisque la durée
médiane du suivi au moment de cette première
analyse n’était que de 12 mois. Bien qu’aucune
différence significative pour le critère de jugement
principal n’ait été notée, une tendance en faveur
du traitement par Capox 50 concernant le taux de
réponse histologique et la marge circonférentielle
supérieure ou égale à 2 mm a été observée. Ces
données ne sont pas suffisantes pour recommander
à l’heure actuelle de façon systématique l’ajout de
l’oxaliplatine dans les schémas de radiochimiothérapie concomitante néo-adjuvante des cancers
du rectum. La comparaison des résultats de cette
étude à ceux de l’étude italienne STAR, rapportés à
l’ASCO 2009 mais pas encore publiés (24), indique
que le “bénéfice” du schéma Capox 50 serait principalement dû à l’intensification de la radiothérapie
et non à l’adjonction de l’oxaliplatine, puisque dans
cette dernière étude, l’ajout de l’oxaliplatine à une
radiochimiothérapie de 50,4 Gy à base de 5-FU
ne permettait pas d’améliorer le taux de réponse
histologique complète.
Une autre étude randomisée de phase III, présentée
à l’ASCO (25), a comparé un schéma de radiochimio­
thérapie classique (50,4 Gy en 28 fractions +
5-FU) à un schéma de radiothérapie hypofractionné (5 × 5 Gy), tel que celui pratiqué en Europe
du Nord, chez 326 patients atteints d’un cancer
du moyen ou du bas rectum, T3 N0 ou N+. En
postopératoire, tous les patients recevaient une
chimiothérapie adjuvante par 5-FU bolus pendant
4 mois. L’objectif principal était le taux de rechute
locale à 3 ans. Les résultats montrent, après un
suivi médian de 5,9 ans, l’absence de différence
significative entre les 2 bras en termes de taux
Tableau IV. Conclusion de l’étude sunitinib versus placebo.
SSP médiane (mois)
Taux de réponse, n (%)
SG médiane
Sunitinib  
(n = 86)
Placebo  
(n = 85)
HR
(IC95)
p
11,4
5,5
0,418 (0,263-0,662)
0,0001
8 (9,3)
0
–
0,0066
NA
NA
0,404 (0,185-0,882)
0,0186
SG : survie globale ; SSP : survie sans progression ; NA : non atteinte.
48 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011
de rechute locale (4,4 versus 7,5 % ; p = 0,24), de
taux de rechute métastatique (69 versus 72 %), de
SG à 5 ans (70 versus 74 %) et de toxicité tardive
radio-induite (8,4 versus 7,6 %). Ces 2 modalités
de traitement semblent donc équivalentes, même
si la radiochimiothérapie classique semble donner
des résultats un peu meilleurs. Le schéma hypofractionné peut donc être considéré comme une option
thérapeutique valide en cas de contre-indication à
une radiochimiothérapie concomitante ou de recours
à une chirurgie rapide.
Les carcinomes endocrines
P. Afchain***
Cette année 2010 a apporté des données positives
concernant le traitement des tumeurs endocrines
bien différenciées du pancréas en situation
métastatique. D’abord présentée à l’ASCO 2010,
l’étude de phase III internationale, randomisée
comparait en double aveugle le sunitinib (à la
dose de 37,5 mg/j) à un placebo, pour une tumeur
endocrine bien différenciée du pancréas avec
évolution confirmée à 1 an. L’objectif primaire était
la SSP. L’étude a été interrompue prématurément
en raison de la nette supériorité du bras sunitinib,
avec 171 patients finalement inclus entre juin 2007
et avril 2009 : 86 dans le bras sunitinib et 85 dans
le bras placebo. La moitié des tumeurs n’étaient
pas fonctionnelles, 95 % étaient métastatiques
et 71 % avaient reçu un traitement préalable. Les
effets secondaires les plus fréquents rapportés
sous sunitinib étaient (tous grades confondus) :
l’asthénie (60 versus 52 %), les diarrhées (59 versus
39 %), les nausées (45 versus 29 %) et les vomissements (34 versus 31 %). Les effets indésirables
de grade 3-4 incluaient la neutropénie (12 versus
0 %), l’hypertension (6 versus 0 %) et les douleurs
abdominales (4,8 versus 9,8 %). Les médianes de
SSP étaient de 11,4 mois pour le bras sunitinib et
5,5 mois pour le bras placebo (p = 0,0001). Le taux
de réponse objective avec le sunitinib était de 9,3 %
(2 rémissions complètes et 6 réponses partielles ;
IC 95 : 3,2-15,4) [tableau IV]. La supériorité du
sunitinib en termes de contrôle tumoral et de SG
ne fait donc plus de doute (26).
À partir de la même étude, les résultats des facteurs
prédictifs de meilleure réponse sous sunitinib ont
été rapportés. En analyse multivariée, seul le temps
depuis le diagnostic (supérieur ou égal à 3 ans versus
inférieur à 3 ans) [HR = 0,374 ; IC95 : 0,234-0,599 ;
DOSSIER THÉMATIQUE
p < 0,0001] est prédictif de réponse. Parmi les
72 patients, on constate une amélioration significative du pronostic pour le groupe de patients
avec un Ki67 inférieur à 5 % (n = 43 ; HR : 0,378 ;
p = 0,0259) [27].
À l’ESMO 2010 les résultats de l’évérolimus ont
été rapportés dans une étude de phase III portant
sur des patients atteints de tumeur endocrine bien
différenciée du pancréas à un stade avancé (étude
RADIANT-2). Il s’agissait d’une étude multicentrique
en double aveugle et randomisée, ayant inclus
410 patients. L’objectif était de tester l’efficacité
et la sécurité du produit. L’évérolimus permet de
doubler le temps de SSP de la maladie par rapport
à un placebo, à 11,0 versus 4,6 mois. Il réduit
par ailleurs le risque d’évolution de la tumeur de
65 % (28).
Tumeurs stromales digestives
P. Afchain***
Quelques données importantes sur la prise en
charge thérapeutique des tumeurs stromales gastro-­
intestinales (GIST) ont encore été publiées cette
année.
On avance de plus en plus sur la relation entre le
statut mutationnel de c-KIT et la sensibilité thérapeutique. Ainsi, C.L. Corless et al. ont rapporté que
la mutation de PDGFRα (Platelet-Derived Growth
Factor Receptor α) de type D824V concernant
surtout des GIST de localisation gastrique ne répond
pas à l’imatinib, mais que les patients conservent
un excellent pronostic. Il ne serait donc pas indiqué
de proposer un traitement adjuvant par imatinib au
patient présentant cette mutation. Les mutations
de l’exon 11 de KIT répondent très bien à l’imatinib
mais ont un moins bon pronostic que les mutations
de l’exon 9 de Kit (29).
P. Biron et al. ont rapporté les résultats d’une étude
spécifiquement dédiée à une population de GIST
avec une mutation du PDGFRα, qui représente
environ 5 à 7 % des GIST avancées, avec en majorité
une mutation D842V. Ces mutants de PDGFRα sont
rapportés comme des tumeurs imatinib résistantes.
L’analyse portait sur 21 patients (dont 7 tirés de
l’étude EORTC) : 14 prenaient de l’imatinib à 400 mg
et 7 à 800 mg/j. Elle a révélé que le temps médian
de résistance à l’imatinib était de 3,5 mois (IC95 :
0,0-8,3) ; la médiane de SG de 12,7 mois (extrêmes :
6,3-19,0). On confirme ainsi que l’imatinib est peu
efficace sur cette population (30).
En situation de GIST avancée, un autre inhibiteur
de tyrosine kinase (ITK), notamment KIT, PDGFRα
et BCR-AbL, a été étudié : le nilotinib. Les effectifs
étudiés sont toujours peu importants. Dans la
principale étude coréenne, 17 patients étaient traités
à la dose de 400 mg × 3/j après échec de l’imatinib
et du sunitinib. Le gain en SSP reste de nouveau
similaire au gain en deuxième ligne utilisant les
autres ITK, soit environ 47 semaines (IC95 : 5,6-88,7),
pour un total en SG de 74 semaines (IC95 : 8,7-139,6).
En revanche, il est noté une biodisponibilité moindre
après gastrectomie, nécessitant chez ces patients un
contrôle de la concentration de cette molécule. La
tolérance était satisfaisante (31).
Une étude internationale a évalué le nilotinib en
première ligne : 21 cas de patients, dont 14 patients
ont pu avoir les 6 mois de traitement, ont été
étudiés. La SSP à 6 mois était de 85,7 %. Les effets
indésirables ont concerné 57,9 % des patients, avec
principalement des désordres gastro-intestinaux
comme des nausées, des vomissements et de la
diarrhée, ainsi que des œdèmes palpébraux dans
10 % des cas (32).
Enfin, dans Lancet Oncology, A. Le Cesne et al.
apportent des conclusions sur l’impact d’une
interruption après 3 ans de contrôle tumoral par
imatinib en situation de GIST avancée (nouvelle
actualisation de l’essai BFR14). Il s’agissait d’une
étude ouverte multicentrique et randomisée de
phase III : 50 patients sur les 434 inclus entre
mai 2002 et mai 2009 étaient contrôlés et ont pu
donc être randomisés entre interruption et poursuite
du traitement (25 patients dans chaque groupe).
Après 35 mois de suivi (IC95 : 58-91), la SSP à 2 ans
concernait 80 % des patients (IC 95 : 58-91) qui
avaient poursuivi le traitement et 16 % (IC95 : 5-33)
parmi ceux qui l’avaient interrompu (p < 0,0001).
Le profil des effets indésirables de grade 3-4 n’était
pas significativement différent entre les 2 groupes. Il
n’est donc pas indiqué d’interrompre un traitement
qui “marche” même après une durée prolongée de
contrôle tumoral (33).
Les carcinomes
hépatocellulaires
P. Afchain***
Il y a eu cette année moins de grandes nouveautés
dans le domaine. On peut néanmoins retenir les
résultats de l’étude de phase III comparant le
sorafénib et un placebo chez des patients ayant
*** Institut mutualiste Montsouris,
Paris.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011 | 49
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2010
Cancers digestifs
une chimio-embolisation intra-artérielle (34).
Cette publication asiatique (Japon et Corée) a
inclus 458 patients, excluant les tumeurs de plus
de 70 mm ou de plus de 10 nodules. Les caractéristiques des 2 groupes (sorafénib à 400 mg/j
et placebo) étaient équivalents. La médiane du
temps jusqu’à progression ou récidive n’était pas
significativement différente entre les 2 groupes :
5,4 mois dans le groupe sorafénib versus 3,7 mois
dans le groupe placebo (HR = 0,87 ; IC95 : 0,71-1,09 ;
p = 0,25). En SG, la différence n’était pas non plus
significative (HR = 1,06 ; IC95 : 0,69-1,64 ; p = 0,79).
Le plus troublant dans cette étude était que les
conclusions d’évaluation des réponses par les investigateurs n’étaient pas les mêmes que celles de la
relecture centrale. Dans ce dernier cas, la médiane
de temps jusqu’à progression était de 7,2 versus
5,3 mois pour, respectivement, les groupes sorafénib
et placebo (HR = 0,79 ; IC95 : 0,63-1,00 ; p = 0,049).
La durée médiane de traitement était de 17 et
20 semaines respectivement. On conclut donc à
une différence non significative entre l’adjonction
ou non de sorafénib à la chimio-embolisation. Ces
résultats laissant sceptiques, il est évoqué le biais
d’un traitement systémique trop court, ou trop
souvent interrompu, ne permettant donc pas de
mettre en évidence une différence significative.
Il n’en reste pas moins nécessaire de poursuivre
les investigations afin de pouvoir démontrer la
supériorité de cette association, à ce jour toujours
non démontrée.
Le problème de l’impact des perturbations
biologiques hépatiques sur la décision d’un
traitement par sorafénib mais aussi en tant que
conséquence de ce traitement a été étudié. D’autant
que cette question sous-tend la possibilité d’administrer le sorafénib à un stade Child plus grave que
l’autorisation de mise sur le marché ne l’autorise
aujourd’hui. Il s’agit en fait d’une étude de sousgroupe de l’essai SHARP. La fonction hépatique
est évaluée par le biais des taux de bilirubine, de
transaminases et de l’alpha-fœtoprotéine (αFP).
Les résultats montrent que le bénéfice en temps
jusqu’à progression et en SG est observé dans tous
les sous-groupes de patients définis par les taux de
bilirubine, de transaminases ou de l’αFP. Ainsi, les
auteurs ont conclu que le sorafénib est efficace quels
que soient les taux respectifs des transaminases
et de l’αFP, et que la fonction hépatique n’est pas
significativement altérée par le sorafénib.
Il faut signaler la publication, dans Annals of
Surgery Oncology, d’un essai portant sur la place
de la chimio-embolisation intra-artérielle chez les
50 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011
patients atteints d’hépatocarcinome irrésécable mais
associé à une thrombose portale, contre-indication
classique de cette procédure. Il s’agit d’une étude
prospective portant sur 164 patients sélectionnés
entre juillet 2007 et juillet 2009 et randomisés entre
chimio-embolisation avec émulsion de lipiodol et
agents anticancéreux avec ou sans embolisation
avec de la gélatine, versus un traitement conservateur. En moyenne, dans le groupe embolisation,
les patients ont reçu 1,9 séance. La médiane de
survie pour l’ensemble de la population était de
5,2 mois, avec un taux de SG de 18,3 % à 1 an et
de 5,6 % à 2 ans. En revanche, la SG à 1 et 2 ans
était supérieure dans le bras chimio-embolisation :
respectivement 30,9 et 9,2 % versus 3,8 et 0 %
dans le bras traitement conservateur. Il y a donc
une nette amélioration de la survie avec la chimioembolisation intra-artérielle (p < 0,001). L’analyse
des 2 sous-groupes – thrombose portale segmentaire ou complète – a confirmé le bénéfice de ce
traitement (p ≤ 0,002), quelle que soit l’importance
de la thrombose. En analyse multivariée, le type
de traitement, la taille de la tumeur et le taux de
bilirubine mais aussi l’étendue de la thrombose
veineuse étaient des facteurs de pronostic indépendants (35).
Il avait déjà été rapporté un bénéfice de l’acide
rétinoïque, notamment par Y. Muto et al.
en 1996 (36). Plusieurs arguments suggèrent
que l’interruption des voies de transduction des
rétinoïdes, en particulier via les récepteurs à l’acide
rétinoïque (RAR), pourrait jouer un rôle dans la carcinogenèse, en particulier hépatocellulaire. En effet,
il a été montré, par exemple, que RAR β agissait
comme gène suppresseur de tumeur dans certaines
lignées cellulaires. Ces résultats suggèrent qu’un
traitement par les rétinoïdes pourrait modifier la
prolifération ou la différenciation de certains types
de cellules tumorales. L’approche clinique a montré
que ce dérivé avait un effet préventif sur l’apparition de nouvelles tumeurs après hépatectomie
pour carcinome hépatocellulaire (CHC). En effet,
l’incidence des récidives sur le foie restant après
hépatectomie partielle pour CHC était significativement diminuée après 12 mois de traitement,
par rapport à des patients non traités (27 versus
49 %), et ce avec un suivi de 38 mois. Il faut donc
souligner les résultats de la phase II-III randomisée
et contrôlée évaluant l’effet de l’acide rétinoïque
(peretinoin [Per]) sur la récidive d’hépatocarcinome.
L’analyse a concerné 401 patients avec hépatite C, au
décours d’un traitement curatif de leur hépatocarcinome (chirurgie ou radiofréquence). Ces patients
DOSSIER THÉMATIQUE
avec cirrhose au maximum CHILD B étaient randomisés en 3 groupes selon la dose de Per (600 ou
300 mg/j) et le placebo. L’objectif primaire était celui
de la survie sans récidive. En considérant le risque de
récidive à 30 % par an, et un HR compris entre 0,60
et 0,65, 180 à 200 événements étaient attendus.
Les résultats finaux ont été présentés à l’ASCO et
à l’ILCA (International Liver Cancer Association),
confirmant les résultats de Y. Muto et al., avec une
réduction du risque de récidive de 73 % à la dose
de 600 mg/j et donc une réduction du risque de
décès par rapport au groupe placebo (HR = 0,27 ;
IC95 : 0,07-0,96). Néanmoins, ces résultats tout à
fait encourageants, font penser que non seulement
l’acide rétinoïque bloque la prolifération cellulaire
déjà en cours en réduisant le risque et le temps
jusqu’à récidive, mais agit probablement aussi sur
la carcinogenèse de novo, en réduisant la rechute
à distance.
Cancer gastrique
L. Teixeira****
En situation adjuvante
Une méta-analyse récemment publiée dans le
Journal of the American Medical Association (37)
vient conforter le rôle de la chimiothérapie
adjuvante dans le cadre du cancer gastrique. Si
celle-ci est préconisée depuis plusieurs années,
le bénéfice escompté était jusqu’ici difficilement
quantifiable. Cette méta-analyse conduite par le
groupe coopératif GASTRIC, la plus importante à
ce jour, est fondée sur des données individuelles et
prend en compte 17 essais prospectifs, regroupant
3 838 patients. Plusieurs types de chimiothérapie
étaient pris en compte : monothérapies, à base
de 5-FU avec mitomycine C sans anthracyclines,
avec anthracyclines, polychimiothérapies, versus
chirurgie seule. Les essais testant la radiothérapie,
les stratégies néo-adjuvantes ou péri-opératoires,
la voie intrapéritonéale ont été exclues. Le recul
médian est de 7 ans dans les 2 groupes. Il existe
un bénéfice en SG dans le groupe chimiothérapie
adjuvante, quel que soit le type, avec un HR de 0,82
(IC95 : 0,76-0,90 ; p < 0,001), correspondant à une
diminution du risque de décès de 18 %. La médiane
de survie estimée est de 4,9 ans (IC 95 : 4,4-5,5)
pour le groupe chirurgie seule versus 7,8 ans (IC95 :
6,5-8,7) pour le groupe recevant une chimiothérapie adjuvante. Le bénéfice absolu est de 5,8 %
à 5 ans et de 7,4 % à 10 ans. Bien que portant
sur des effectifs importants, cette méta-analyse
n’a pu être faite que sur 17 des 31 essais éligibles
(60 % des effectifs) essentiellement en raison de la
non-communication par les auteurs des données, et
ce malgré 5 relances. Les auteurs, X. Paoletti et al.,
ont néanmoins réalisé une analyse en intégrant les
résultats issus des données publiées sans que cela
modifie leurs conclusions.
Les données de stratégies néo-adjuvantes, périopératoires associant la radiothérapie devraient,
quant à elles, être connues cette année.
En situation métastatique
Les avancées concernent essentiellement le
sous-groupe des adénocarcinomes gastriques
et de la jonction œso-gastrique surexprimant
HER2/ErbB2, qui représentent 20 % des cas. Les
résultats définitifs de l’étude ToGA (trastuzumab
for gastric cancer) ont été publiés en 2010 (38).
Au total, 594 patients ont été inclus : 298 patients
dans le bras associant 6 cycles de chimiothérapie
à base de 5-FU (i.v. ou capécitabine) + cisplatine
avec trastuzumab poursuivi jusqu’à progression ;
296 dans le bras chimiothérapie seule. Le critère
de surexpression de HER2 était défini par un score
en immunohistochimie 3+ et/ou une amplification
génique détectée en FISH (Fluorescent In Situ Hybridization). La médiane de survie était de 13,8 mois
(IC95 : 12-16) dans le bras avec trastuzumab versus
11,1 mois (IC 95 : 10-13) dans le bras chimiothérapie seule, avec un HR de 0,74 (IC95 : 0,60-0,91 ;
p = 0,0046). Le taux de réponse et la médiane de
SSP étaient respectivement de 47 versus 35 % et de
6,7 versus 5,5 mois dans le groupe avec trastuzumab
versus chimiothérapie seule. Une analyse a posteriori a été réalisée selon le niveau d’expression de la
protéine HER2, dans le sous-groupe avec une forte
expression d’HER2 (IHC 2+ et FISH+ ou IHC 3+)
la SG était de 16 versus 11,8 mois dans le groupe
chimiothérapie seule.
Les toxicités ont été comparables dans les 2 groupes
et sont celles attendues. Notons qu’il n’y a pas eu de
diminution de la fonction ventriculaire gauche dans
cette population non exposée aux anthracyclines
dans cet essai.
Dans les adénocarcinomes gastriques et de la
jonction œso-gastrique surexprimant HER2/ErbB2,
l’association 5-FU + cisplatine + trastuzumab semble
donc être devenue le nouveau standard en situation
métastatique.
**** Service d’oncologie médicale,
hôpital Saint-Antoine, Paris.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011 | 51
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2010
Cancers digestifs
Cancers de l’œsophage
L. Teixeira****
Cancer de l’œsophage opérable
radiochimiothérapie néo-adjuvante
ou non ?
**** Service d’oncologie médicale,
hôpital Saint-Antoine, Paris.
Retrouvez
les références
bibliographiques
sur notre site internet
www.edimark.fr
Deux études de phase III présentées à l’ASCO se
sont intéressées à l’intérêt d’une radiochimio­
thérapie néo-adjuvante dans le cancer de l’œsophage opérable avec des résultats contradictoires.
La première menée par la Fédération francophone
de cancérologie digestive (FFCD 9901) [39] a testé
l’apport d’une radiochimiothérapie concomittante
(RCT) de 45 Gy en 25 fractions en 5 semaines
associée à 2 cycles de chimiothérapie par 5-FU
(800 mg/­m² de J1 à J4) + cisplatine 75 mg/m² à J1
ou à J2 dans les stades I et II. Le critère principal de
jugement était la SG. Cette étude a été interrompue
après une analyse intermédiaire planifiée. En effet, s’il
existait une morbidité postopératoire plus importante
dans le bras chirurgie seule (49,5 %) que dans le bras
RCT (43,9 %), la mortalité postopératoire à 30 jours
était plus élevée dans le groupe RCT préopératoire
(7,3 versus 1,1 % pour la chirurgie seule ; p = 0,054),
bien que statistiquement non significative. La survie
médiane était, respectivement, de 43,8 et 31,8 mois
dans le groupe chirurgie seule et RCT préopératoire.
Dans cette étude, dont le suivi a été en médiane
de 5,3 ans, la RCT préopératoire des cancers de
l’œsophage de stades I et II, n’a pas amélioré la SG
et semble augmenter la mortalité postopératoire.
L’étude CROSS (40), menée en Hollande, a testé
l’apport d’une radiochimiothérapie néo-adjuvante
par paclitaxel (50 mg/m²) + carboplatine (ASC 2)
hebdomadaire associée à une radiothérapie
externe de 41,4 Gy délivrée en 23 fractions suivie
d’une chirurgie, versus chirurgie seule. Le total de
363 patients inclus est l’un des effectifs les plus
importants pour ce type d’étude. Le suivi a été de
32 mois en moyenne et les résultats sont nettement
en faveur de la radiochimiothérapie néo-adjuvante
avec une médiane de survie augmentée (49 versus
26 mois pour la chirurgie seule), sans augmentation
de la morbi-mortalité. Les effets secondaires étaient
acceptables.
Des différences notables dans ces 2 études,
notamment dans la population étudiée étaient
observées dans la seconde étude, 75 % des patients
étaient classés T3 N0 ou N1, versus 30 % de T3 N0
dans l’étude FFCD 9901 qui n’incluait pas de T3 N1.
Les différences étaient également relatives à la
52 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011
répartition des types histologiques, qui recensait
75 % de cas d’adénocarcinomes dans l’étude CROSS
et, à l’inverse, 70 % de carcinomes épidermoïdes
dans l’étude FFCD 9901, cette dernière s’intéressant
principalement aux patients ayant des “petits
stades”, essentiellement épidermoïdes dont l’intérêt
de la radiochimiothérapie est plus discuté. Notons
que dans l’étude FFCD 9901, le taux de mortalité
postopératoire dans le bras expérimental paraît
élevé, alors que dans l’étude CROSS la survie à 3 ans
du groupe chirurgie seule semble particulièrement
élevée (48 %) pour la population sélectionnée.
Cancer du pancréas
métastatique : FOLFIRINOX,
un nouveau standard ?
L. Teixeira****
L’année 2010 aura été celle de la présentation des
résultats d’une étude de phase III positive en SG
dans l’adénocarcinome du pancréas métastatique.
T. Conroy et al. (41) ont ainsi présenté les résultats de
l’essai français PRODIGE 4/ACCORD 11 comparant
l’association FOLFIRINOX (oxaliplatine, irinotécan
et 5-FU) à la gemcitabine en monothérapie, bras de
référence, faisant suite à la phase II précédemment
publiée (42). Le critère d’évaluation principal était
la SG. Dans le bras expérimental FOLFIRINOX, la
SG était significativement augmentée (médiane :
11,1 versus 6,8 mois), avec 48,4 % de survivants
à 1 an versus 20,6 % dans le bras gemcitabine. Le
taux de réponse objective (31 versus 9,4 %) et la SSP
médiane (6,4 versus 3,3 mois) étaient plus importants dans le bras expérimental. Le FOLFIRINOX est
le premier traitement ne contenant pas de gemcitabine, à prolonger de façon significative la SG et à
atteindre une médiane de plus de 11 mois. Notons
que dans cette étude, seuls les patients ayant un
bon état général étaient inclus (PS 0-1 et un taux
de bilirubinémie inférieur à 1,5 N). La toxicité est
plus importante avec le FOLFIRINOX, avec 46 % de
neutropénies de grade 3-4 (dont 5,4 % de neutropénies fébriles versus 4 % dans le bras gemcitabine).
Les cancers de la tête du pancréas étaient sous-représentés dans cette cohorte (un tiers de l’effectif),
avec donc moins d’obstruction des voies biliaires
et moins de complications entraînées par celles-ci.
Le protocole FOLFIRINOX pourrait devenir le
traitement de référence des adénocarcinomes du
pancréas métastatiques ayant un bon indice de
performance.
■
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2010
Cancers digestifs
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206 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011
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