Cancers digestifs DOSSIER THÉMATIQUE Gastrointestinal malignancies Cancer colorectal

38 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2010
Cancers digestifs
Gastrointestinal malignancies
Article coordonné par C. Tournigand*
* Service d’oncologie médicale,
hôpital Saint-Antoine, Paris.
** Hôpital Ambroise-Paré,
Boulogne-Billancourt.
Cancer colorectal
A. Lièvre**
Cancer colique : situation adjuvante
◆ Traitement : le cétuximab n’apporte rien de plus
au FOLFOX !
Cette année 2010 a été relativement pauvre en
situation adjuvante du cancer colique, notamment
sur le plan du traitement. Les résultats négatifs
du bévacizumab dans l’essai NSABP (National
Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) C-08,
présentés à l’ASCO 2009 et rapportés dans notre
rétrospective de l’année 2009, n’ont toujours pas
été publiés. Concernant l’autre thérapie ciblée,
l’anticorps anti-EGFR (Epidermal Growth Factor
Receptor) cétuximab, seuls les résultats inter-
médiaires de l’essai intergroupe nord-américain
NO147 ont été rapportés à l’ASCO 2010. Cet
essai évalue l’intérêt de l’adjonction du cétuximab
(400 mg/m
2
puis 250 mg/m
2
/sem.) à un schéma
FOLFOX6 (oxaliplatine, acide folinique, 5 fluoro-
uracile [5-FU]) modifié chez 1 847 patients ayant
un cancer colique de stade III KRAS sauvage (1).
L’analyse intermédiaire, programmée à 50 % des
événements attendus, a montré, après un suivi
médian de 23 mois, l’absence d’amélioration de la
survie sans récidive (SSR) à 3 ans (objectif principal
de l’essai) avec le cétuximab (75,8 % dans le bras
FOLFOX seul versus 72,3 % dans le bras FOLFOX +
cétuximab). Il n’existait également aucun bénéfice
en survie globale (SG) à 3 ans (87,8 versus 83,9 %).
Le pourcentage de patients ayant pu recevoir les
12 cycles prévus était plus faible dans le bras
cétuximab (65 versus 77 % ; p < 0,001) en raison
d’une augmentation significative des toxicités de
grade 3-4 (71 versus 51 % ; p < 0,001). L’analyse
selon l’âge montre que les patients âgés de 70 ans
et plus (n = 258) non seulement ne tiraient aucun
bénéfice du cétuximab mais ont également eu une
SSR à 3 ans significativement moins bonne dans
le bras cétuximab (80,9 versus 66,1 % ; HR = 1,79 ;
IC
95
: 1,01-3,18 ; p = 0,03). L’analyse parallèle des
patients KRAS muté, initialement inclus dans l’étude
avant 2008 (n = 658), montre également l’absence
de bénéfice de l’ajout du cétuximab au FOLFOX en
termes de SSR à 3 ans (67,2 versus 64,2 % ; HR = 1,2 ;
IC95 : 0,9-1,6 ; p = 0,13) [2]. Ces premiers résultats
du cétuximab en situation adjuvante sont donc,
comme pour le bévacizumab, très décevants. Nous
attendons avec impatience ceux de l’essai européen
PETACC 8 (Pan-European Trials in Adjuvant Colon
Cancer), portant sur plus de 2 500 patients âgés
de moins de 70 ans et avec tumeur KRAS sauvage,
prévus pour 2012 !
◆Survie sans récidive : toujours un bon marqueur
de la survie globale ?
La SSR est-elle toujours un bon marqueur de la SG
en situation adjuvante à l’heure où les nouvelles
thérapies du cancer colorectal (CCR) permettent,
après la récidive, d’allonger la survie de 1 à 2 ans
environ ? C’est à cette question que l’analyse de la
base ACCENT (Adjuvant Colon Cancer Endpoints)
portant sur plus de 20 000 patients traités en
adjuvant a voulu répondre (3). Cette étude montre
que l’allongement de la survie des patients après
la récidive (estimée ici à 24 mois) a réduit l’asso-
ciation entre la SSR à 3 ans et la SG à 5 ans,
notamment pour les tumeurs de stade II, mais
l’association entre SSR à 3 ans et la SG à 6 ans
ou à 7 ans reste, en revanche, très significative.
Ces résultats suggèrent donc que les prochains
essais adjuvants devront avoir un suivi de 6 ou
7 ans pour démontrer une amélioration de la SG
des patients, et que, pour des raisons évidentes de
rapidité d’obtention des résultats, la SSR à 3 ans
doit constituer le critère de jugement principal
de ces essais, puisqu’elle reste toujours un bon
marqueur de la SG à 6 ou 7 ans.

La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011 | 39
Résumé
En cancérologie digestive, l’année 2010 a été marquée par des échecs, des succès et des ouvertures vers
l’avenir. Les déceptions sont venues des résultats négatifs des études de biothérapies en adjuvant dans les
cancers du côlon, que ce soit avec le bévacizumab ou avec le cétuximab. En revanche, les succès sont venus
cette année des nouvelles perspectives de traitement dans les tumeurs endocrines digestives, avec les
résultats positifs du sunitinib et de l’évérolimus, qui permettent d’augmenter la survie des patients ayant
une tumeur évoluée. L’autre succès majeur a été la démonstration d’une augmentation de la survie globale
des patients ayant un cancer du pancréas évolué grâce au schéma FOLFIRINOX par rapport à la gemcitabine,
jusqu’ici non détrônée. Enfin, les perspectives résident bien évidemment sur l’intense recherche développée
dans le domaine des biomarqueurs et la recherche de nouvelles cibles biologiques qui devrait déboucher,
dans les années à venir, sur une remise en question de notre façon d’envisager les stratégies thérapeutiques.
Mots-clés
Cancers colorectaux
Hépatocarcinomes
Cancers de l’estomac
Cancers du pancréas
Tumeurs endocrines
digestives
Highlights
In gastrointestinal oncology,
2010 was marked by failures,
successes and openings to the
future. The disappointments
have come from the nega-
tive results of studies with
biotherapy in adjuvant treat-
ment of colon cancer, with
either bevacizumab or cetux-
imab. However, success came
this year with new prospects
for the treatment in digestive
endocrine tumors, with positive
results of sunitinib and evero-
limus who demonstrated a
survival benefit in patients with
advanced tumors. One of the
other major success was the
demonstration of an increase in
overall survival in patients with
advanced pancreatic cancer
with the schedule Folfirinox
compared with gemcitabine
alone.
Finally, intensive research
is developed in the field of
biomarkers and definition of
biological targets that should
result in the coming years
on a challenge to our way of
thinking about therapeutic
strategies.
Keywords
Colorectal cancer
Hepatoma
Gastric cancer
Pancreatic cancer
Neuroendocrine tumors
◆ Statut MSI : facteur prédictif confirmé de
non-bénéfice du 5-FU en adjuvant
Une nouvelle étude de grande envergure publiée
cette année vient confirmer définitivement l’absence
de bénéfice du 5-FU en situation adjuvante chez
les patients ayant un cancer colique de phénotype
d’instabilité microsatellitaire (Micro Satellite Insta-
bility [MSI]) [4]. Faisant suite à la précédente étude
de C.M. Ribic et al. (5), D.J. Sargent et al. ont analysé
les résultats de 457 patients supplémentaires opérés
d’un cancer colique de stades II et III et provenant
de 5 essais randomisés ayant comparé la chirurgie
seule à une chimiothérapie adjuvante à base de 5-FU
(l’essai français FFCD 8802, 3 essais nord-américains
et 1 italien). Comme dans l’étude de C.M. Ribic et al.,
il existait un bénéfice significatif de la chimiothérapie
adjuvante par 5-FU en termes de survie sans maladie,
mais uniquement chez les patients ayant une tumeur
sans instabilité des microsatellites (MicroSatellite
Stability [MSS]) [analyse multivariée : HR = 0,67 ;
IC
95
: 0,48-0,93 ; p = 0,02]. En effet, aucun bénéfice
de la chimiothérapie adjuvante par 5-FU n’était
observé chez les patients ayant un cancer colique de
stades II et III et de phénotype MSI (HR = 1,39 ; IC
95
:
0,46-4,15). Afin de gagner en puissance, notamment
pour l’analyse multivariée en fonction du stade
tumoral, les auteurs ont poolé les résultats de ces
457 patients avec ceux des 570 patients analysés
précédemment par C.M. Ribic et al. Les résultats de
cette analyse confirment la valeur pronostique du
statut MSI, puisque chez les patients non traités par
5-FU, ce phénotype était associé à une survie sans
maladie significativement meilleure (HR = 0,51 ;
IC95 : 0,29-0,89 ; p = 0,009), de même que la SG
(HR = 0,47 ; IC
95
: 0,26-0,83 ; p = 0,004), ce qui
n’était pas le cas chez les patients ayant reçu la
chimiothérapie adjuvante. Cette analyse confirme
également l’absence de bénéfice de la chimiothé-
rapie par 5-FU en cas de phénotype MSI, que la
tumeur soit de stade II ou de stade III (tableau I). Ce
bénéfice était en revanche constaté chez les patients
ayant une tumeur MSS de stade III, mais pas en cas
de tumeur MSS de stade II. Le test d’interaction entre
le statut MSI et l’efficacité du traitement en termes
de survie sans maladie était significatif (p = 0,04).
Tous ces résultats de survie sans maladie étaient
retrouvés en termes de SG, hormis pour les tumeurs
MSI de stade II où la différence était significative en
défaveur du bras traité par 5-FU (HR = 2,95 ; IC95 :
1,02-8,54 ; p = 0,04).
Les résultats de cette large étude montrent donc
de façon incontestable que les tumeurs coliques de
phénotype MSI ont, d’une part, un meilleur pronostic
que celles MSS et, d’autre part, qu’elles ne bénéficient
pas d’une chimiothérapie adjuvante par 5-FU seul.
On ne peut évidemment pas extrapoler ces résultats
à une chimiothérapie adjuvante par FOLFOX qui doit
rester le schéma de référence en cas de tumeur de
stade III quel que soit le phénotype MSI. En revanche,
lorsqu’une chimiothérapie adjuvante par fluoropy-
rimidine seule (5-FU ou capécitabine) se discute,
en particulier en cas de stade II, la détermination
du phénotype MSI apparaît désormais comme une
information incontournable pour guider l’indication
ou non d’une telle chimiothérapie clairement non
bénéfique en cas de tumeur MSI.
◆ Quoi de neuf du côté des facteurs pronostiques ?
En situation adjuvante, hormis le statut MSI de
bon pronostic, aucun autre marqueur molécu-
laire n’a fait la preuve de manière formelle de sa
valeur pronostique en dehors peut-être de la perte
allélique en 18q dont le caractère péjoratif mérite
d’être confirmé. A.D. Roth et al. ont voulu évaluer
la valeur pronostique des mutations des gènes
KRAS (codons 12 et 13) et BRAF (mutation V600E)
dans l’essai de phase III randomisé PETACC 3 qui
comparait une chimiothérapie adjuvante par 5-FU
et acide folinique à la même chimiothérapie + irino-
técan pendant 6 mois (6). Au total, 1 404 tumeurs
parmi les 3 278 incluses ont pu être analysées. Une
mutation de KRAS ou de BRAF était présente dans
37 et 7,9 % des cas respectivement. En analyse
multivariée, après ajustement sur l’âge, le sexe, le
grade, les stades T et N, la localisation tumorale,
Tableau I. Résultats de l’analyse poolée concernant le bénéfice en termes de survie sans maladie
de la chimiothérapie par 5-FU en fonction du statut MSI et du stade de la tumeur.
Phénotype MSS Phénotype MSI
Stade II HR = 0,84 ; IC95 : 0,57-1,24 ; p = 0,38
(n = 428)
HR = 2,3 ; IC95 : 0,85-6,24; p = 0,09
(n = 102)
Stade III HR = 0,64 ; IC95 : 0,48-0,84 ; p = 0,001
(n = 434)
HR = 1,01 ; IC95 : 0,41-2,51; p = 0,98
(n = 63)

40 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011
Cancers digestifs
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2010
le phénotype MSI et le traitement adjuvant, la
présence d’une mutation de BRAF était associée
à une SG significativement diminuée, notamment
chez les patients ayant une tumeur de phénotype
MSS (HR = 1,84 ; IC95 : 1,94-2,17 ; p = 0,012). L’impact
pronostique n’était pas observé en termes de survie
sans récidive mais apparaissait très significatif pour
les tumeurs de stade II (HR = 4,99 ; IC95 : 1,47-17,00 ;
p = 0,01). La présence d’une mutation de KRAS
n’avait, en revanche, aucun impact pronostique.
Des résultats actualisés de cet essai ont été présentés
à l’ASCO 2010 et ont montré, par ailleurs, que la
présence d’une mutation de BRAF – au même titre
que la localisation colique droite et un temps jusqu’à
récidive de moins de 18 mois – était associée à une
survie après récidive significativement plus courte
(7,5 versus 25,2 mois ; p < 0,00001) [7]. Ces résultats
viennent conforter les données obtenues en situation
métastatique selon lesquelles la mutation V600E
de BRAF apparaît comme un facteur de mauvais
pronostic avant de constituer un éventuel marqueur
de résistance aux anticorps anti-EGFR.
Cancer colorectal métastatique
◆Anticorps anti-EGFR
➤ Cétuximab et résécabilité des métastases hépa-
tiques initialement non résécables : résultats de
l’étude de phase II CELIM
Cette étude de phase II randomisée avait pour
but d’évaluer, chez 114 patients ayant un CCR
avec métastases hépatiques isolées jugées non
résécables, l’efficacité du cétuximab associé à une
chimiothérapie en termes de taux de réponse et
de résécabilité secondaire des métastases (8). Les
patients étaient randomisés pour recevoir 8 cycles de
cétuximab + FOLFOX6 ou FOLFIRI (irinotécan, 5-FU,
acide folinique), avec une évaluation de la réponse
tous les 4 cycles et une réévaluation de la réséca-
bilité des métastases par le comité multidisciplinaire
local après 8 cycles, puis tous les 4 cycles. En cas de
résection des métastases, les patients recevaient,
en postopératoire, 6 cycles supplémentaires de la
même chimiothérapie. Une recherche rétrospective
des mutations de KRAS et de BRAF a été réalisée et
a montré leur présence dans respectivement 29 et
3 % des cas. Une réponse objective était observée
dans 66 % des cas, sans différence significative entre
les 2 bras de traitement (FOLFOX6 : 68 % ; FOLFIRI :
57 %). Cette réponse était plus importante chez les
patients avec tumeur KRAS non mutée (70 versus
41 % ; p = 0,008) et, bien sûr, chez ceux avec tumeur
KRAS/BRAF non mutée (72 versus 40 % ; p = 0,003).
Une résection R0 des métastases hépatiques a pu
être réalisée chez 34 % des patients, sans diffé-
rence entre les 2 bras de traitement (FOLFOX6 :
38 % ; FOLFIRI : 30 %). Ce taux n’était pas précisé
pour les patients avec tumeur KRAS non mutée. La
toxicité était celle attendue dans chaque bras : les
toxicités sévères (grade 3 ou 4), les plus fréquentes
étant la toxicité cutanée (27 et 40 %) et la neutro-
pénie (24 et 22 %). Au total, 171 scanners ou IRM
ont été revus rétrospectivement par un comité
d’experts indépendant, avec une imagerie initiale
et sous traitement disponible pour 68 (64 %) des
106 patients. Selon cette relecture, 41 (60 %) des
68 patients ont été jugés résécables après chimio-
thérapie contre 22 (32 %) avant tout traitement
(p < 0,0001). Il existait cependant une variabilité
interindividuelle très importante entre les différents
chirurgiens experts concernant l’évaluation de la
résécabilité des métastases (concordance : 55-78 %).
Cette étude montre donc que le cétuximab associé
à une chimiothérapie, que ce soit du FOLFIRI ou
du FOLFOX, permet d’obtenir des taux de réponse
objective importants (environ 70 %) chez les
patients avec tumeur KRAS non mutée. Les taux de
résection secondaire des métastases hépatiques sont
également importants et probablement supérieurs
à ceux obtenus avec une simple bichimiothérapie.
Cependant, d’une part, le schéma de l’étude ne
permet pas de répondre clairement à cette question
et, d’autre part, les résultats peuvent être biaisés par
l’hétérogénéité importante de l’évaluation chirur-
gicale de la résécabilité mise en lumière par la lecture
en aveugle par le comité indépendant, ce qui avait
été rapporté à l’ASCO 2009 (9).
➤ Cétuximab en première ligne : les résultats néga-
tifs de l’étude NORDIC VII posent de nouveau la
question de la chimiothérapie associée idéale…
Après l’étude COIN présentée l’année dernière,
les résultats d’une nouvelle étude de phase III à
3 bras, évaluant, entre autres, l’intérêt de l’ajout
du cétuximab à une chimiothérapie à base de fluoro-
pyrimidine et d’oxaliplatine en première ligne métas-
tatique ont été présentés cette année à l’ESMO
(figure 1) [10]. Les patients étaient randomisés
entre un bras A correspondant à un traitement par
FLOX (à base de 5-FU administré sous forme de
bolus et d’oxaliplatine), un bras B correspondant à
la combinaison de FLOX + cétuximab et un bras C
correspondant à un traitement séquentiel par FLOX
avec poursuite du cétuximab en continu pendant
les pauses. L’objectif principal était la survie sans

100
80
Patients sans progression (%)
Mois
KRAS sauvage
HR = 1,07 ; IC95 : 0,79-1,45 ; p = 0,66
FLOX
FLOX + cétuximab FLOX FLOX + cétuximab
Raisons de ces résultats négatifs ? (schéma FLOX avec 5-FU bolus = mauvais partenaire du cétuximab ?
Manque de puissance pour l’analyse selon KRAS ?)
60
40
20
7,9 8,7
0
0 6 1812 24
100
80
Patients sans progression (%)
Mois
KRAS muté
HR = 0,71 ; IC95 : 0,50-1,03 ; p = 0,07
60
40
20
9,27,8
0
0 6 1812 24
Figure 2. Survie sans progression en fonction du statut KRAS (d’après Tveit K. et al., abstr. LBA20).
Figure 1. Étude de phase III NORDIC VII : 5-FU bolus + oxaliplatine avec ou sans cétuximab
(d’après Tveit K et al., abstr. LBA20).
5-FU + acide folinique
5-FU + acide folinique 5-FU + acide folinique
5-FU + acide folinique A (n = 185)
B (n = 194)
C (n = 187)
Stratication
par centre
• FLOX
– 5-FU bolus 500 mg/m2
– Acide folinique 60 mg/m2 à J1 et J2
– Oxaliplatine 85 mg/m2 à J1
(J1 = J14)
• Cétuximab 400 mg/m2 à J1
puis 250 mg/m2 hebdomadaire
R
1:1:1 Oxaliplatine
Oxaliplatine Oxaliplatine
Oxaliplatine
Cétuximab
Cétuximab
La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011 | 41
DOSSIER THÉMATIQUE
progression (SSP) et, remarque importante, l’analyse
du statut KRAS n’était pas prévue au début de l’étude
mais elle a été rajoutée en cours (sans que l’effectif
de patients initialement prévu ait été recalculé pour
atteindre l’objectif principal qui était de passer d’une
SSP de 7 mois avec le FLOX à 10 mois avec l’asso-
ciation FLOX + cétuximab). En intention de traiter,
il n’existait aucun bénéfice du cétuximab, puisque
la SSP était respectivement de 7,9 mois, 8,3 mois
et 7,3 mois dans les bras A, B et C, et que la SG et
le taux de réponse n’étaient pas non plus diffé-
rents entre les 3 groupes. L’absence de bénéfice du
cétuximab chez les patients avec tumeur KRAS non
mutée (SSP : 8,7 versus 7,9 mois dans les bras A et B ;
p = 0,66) est plus surprenante alors qu’il semblait
améliorer la SSP, sans que cela soit significatif, chez
les patients avec tumeur KRAS mutée (7,8 versus
9,2 mois ; p = 0,07) [figure 2]. Le taux de réponse
et la SG n’étaient pas améliorés par le cétuximab,
que ce soit chez les patients avec tumeur KRAS non
mutée ou chez ceux avec tumeur KRAS mutée. Les
raisons de ces résultats négatifs restent inconnus
mais l’une des hypothèses pourrait être le mode
d’administration du 5-FU sous forme de bolus du
protocole FLOX qui, comme la capécitabine dans
l’étude COIN (11), serait un mauvais partenaire du
cétuximab.
➤Intérêt confirmé du panitumumab en première
et en deuxième ligne chez les patients avec tumeur
KRAS sauvage
Les résultats des 2 grandes études de phase III rando-
misées multicentriques internationales évaluant le
panitumumab en première et en deuxième ligne
et présentés pour la première fois à l’ESMO 2009
viennent d’être publiés !
L’étude PRIME a inclus en première ligne
1 183 patients pour recevoir du FOLFOX4 +
panitumumab (panitumumab : 6 mg/kg toutes
les 2 semaines) ou du FOLFOX4 seul, avec une
évaluation prospective du statut KRAS (12).
L’objectif principal était la SSP. Le statut KRAS
a pu être déterminé chez 1 096 patients (93 %),
dont 40 % étaient mutés. Les caractéristiques
des patients étaient bien équilibrées entre les
2 groupes. Chez les patients avec tumeur KRAS
sauvage, l’objectif principal était atteint, puisque
la SSP était significativement améliorée dans le bras
FOLFOX4 + panitumumab comparativement au
bras FOLFOX4 seul (9,6 versus 8 mois ; HR = 0,80 ;

42 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011
Cancers digestifs
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2010
IC95 : 0,66-0,97 ; p = 0,0234). Le taux de réponse
objective et la SG, bien qu’augmentés avec le panitu-
mumab, n’étaient pas statistiquement différents
(55 versus 48 %, p = 0,068 ; 23,9 versus 19,7 mois,
p = 0,072). Chez les patients avec tumeur KRAS
mutée, le panitumumab n’apportait aucun bénéfice
et s’est même avéré délétère, puisque la SSP était
significativement inférieure dans le bras FOLFOX4 +
panitumumab comparativement au bras FOLFOX
(7,3 versus 8,8 mois ; p = 0,02). Le profil de tolérance
était celui habituellement observé avec les anticorps
anti-EGFR, c’est-à-dire plus de diarrhées, d’hypo-
magnésémies et de toxicités cutanées de grade 3-4
dans le bras contenant du panitumumab quel que
soit le statut de KRAS. Cependant, la toxicité
cutanée de grade 3-4 paraissait plus fréquente que
celle observée dans les essais de première ligne avec
le cétuximab (plus de 30 % dans cette étude versus
19,7 % et 18 % dans les études CRYSTAL et OPUS
respectivement). Comme attendu avec cet anticorps
totalement humain, les réactions postinjections
étaient exceptionnelles.
La deuxième étude comparait, en deuxième
ligne, l’association FOLFIRI + panitumumab au
FOLFIRI seul chez 1 186 patients (13). Ces derniers
devaient avoir progressé sous une première ligne
de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, sans
anticorps anti-EGFR ni irinotécan (68 % avaient
reçu de l’oxali platine et 20 % du bévacizumab).
Une évaluation prospective du statut KRAS était
effectuée, avec des données disponibles pour
91 % des patients inclus (mutation chez 45 %
des patients). Les objectifs principaux étaient la
SSP et la SG en fonction du statut KRAS. Chez les
patients avec tumeur KRAS sauvage, la SSP était
significativement supérieure dans le bras FOLFIRI +
panitumumab (5,9 versus 3,9 mois ; HR = 0,73 ;
IC
95
: 0,59-0,90 ; p = 0,004), de même que le taux
de réponse objective (35 versus 10 % ; p < 0,001). Il
n’existait pas de différence significative concernant
la SG (14,5 versus 12,5 mois ; p = 0,12). Chez les
patients avec mutation de KRAS, il n’y avait aucun
bénéfice du panitumumab que ce soit en termes
de survie ou de taux de réponse tumorale. Le profil
de tolérance était exactement superposable à
celui de l’étude PRIME, avec une toxicité cutanée
supérieure à 30 % et d’exceptionnelles réactions
postinjections.
Avec les résultats de ces 2 études, le panitumumab
devrait probablement prochainement rejoindre le
cétuximab dans l’arsenal thérapeutique autorisé de
première et deuxième lignes du CCR métastatique ;
les mutations du gène KRAS viennent confirmer
de manière indiscutable leur valeur prédictive de
résistance aux anticorps anti-EGFR.
➤ Marqueurs prédictifs de réponse aux anticorps
anti-EGFR
Les mutations des codons 12 et 13 du gène KRAS
sont, à l’heure actuelle, les seuls marqueurs
prédictifs de résistance aux anticorps anti-EGFR
validés et utilisés en pratique clinique. Une étude
récemment publiée dans le Journal of the American
Medical Association (14) a rapporté, dans une analyse
rétrospective de 579 patients chimiorésistants et
traités par cétuximab, que les mutations G13D sont
associées à une meilleure survie que tous les autres
types de mutations de KRAS (SSP : 4 versus 1,9 mois,
p = 0,004 ; SG : 7,6 versus 5,7 mois, p = 0,005),
suggérant ainsi une “sensibilité” ou une moindre
résistance aux thérapies anti-EGFR en présence de
ce type précis de mutation G13D. In vitro et sur
modèle animal, alors que les lignées cellulaires
colorectales avec mutation G12V étaient résistantes
au cétuximab, celles présentant la mutation G13D
étaient, quant à elles, sensibles à cet anticorps, de
même que les lignées non mutées pour KRAS.
Parmi les autres marqueurs potentiellement
prédictifs de résistance aux anticorps anti-EGFR
en cours d’évaluation, la mutation V600E de BRAF
semble un candidat intéressant d’après plusieurs
études rétrospectives montrant l’absence de
réponse objective au cétuximab ou au panitumumab
en présence de cette mutation. Cependant, les
résultats poolés finaux des études CRYSTAL et OPUS
(tableau II) en fonction du statut mutationnel de
KRAS et de BRAF rapportés à l’ASCO en 2010 (15)
remettent en cause cette valeur prédictive de
la mutation de BRAF, puisque les patients avec
Tableau II. Résultats poolés des études CRYSTAL et OPUS selon le statut de KRAS et de BRAF (15).
KRAS sauvage
(n = 845)
KRAS/BRAF
sauvage
(n = 730)
KRAS sauvage/
BRAF muté
(n = 70)
CT CT + cét. CT CT + cét. CT CT + cét.
Survie globale (mois) 19,5 23,5 21,1 24,8 9,9 14,1
p0,0062 0,00479 0,079
Survie sans progression
(mois)
7,6 9,6 7,7 10,9 3,7 7,1
p< 0,0001 < 0,0001 0,27
Réponse (%) 38,5 57,3 40,9 60,7 13,2 21,9
p< 0,0001 < 0,001 0,46
CT : chimiothérapie ; cét. : cétuximab.