Nouveaux concepts Utilisation des anti-VEGF dans le cadre de la rétinopathie diabétique et de l’œdème maculaire diabétique Anti-VEGF therapies in diabetic retinopathy and diabetic macular edema Anne Couzinet, Laurence Mahieu, Véronique Pagot-Mathis, André Mathis* »»Le VEGF joue un rôle majeur dans la rétinopathie diabétique en entraînant une augmentation de la perméabilité vasculaire et la formation de néovaisseaux. »»Les thérapeutiques anti-VEGF sont une solution adjuvante au traitement de l’ischémie. »»Trois molécules sont à l’heure actuelle disponibles : le pégaptanib de sodium (Macugen®), le ranibizumab (Lucentis®), le bévacizumab (Avastin®). »»Leur utilisation dans le cadre de la rétinopathie diabétique proliférante ou de l’œdème maculaire diabétique par voie intravitréenne reste hors AMM. »»Les études cliniques sont pour la plupart encourageantes, montrant une régression rapide de la néovascularisation, facilitant ainsi le traitement de l’ischémie par panphotocoagulation et rendant plus facile le geste chirurgical. »»Concernant l’œdème maculaire, le laser maculaire réduit le risque de perte visuelle. En cas d’échec de celui-ci, la triamcinolone peut être utilisée en deuxième intention. Les anti-VEGF représentent une alternative intéressante n’induisant pas d’hypertonie. »»Ces traitements restent d’efficacité temporaire et exposent aux risques des injections intraoculaires, représentées par l’endophtalmie, le décollement de rétine et la cataracte. À ce jour, trois molécules anti-VEGF sont disponibles pour un usage ophtalmologique : le pégaptanib de sodium (Macugen®), le ranibizumab (Lucentis®) et le bévacizumab (Avastin®). Leur efficacité dans les formes néovasculaires de dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) a largement contribué à leur démocratisation. À l’heure actuelle, seuls le Macugen® et le Lucentis® bénéficient d’une AMM européenne dans cette indication. Leurs effets bénéfiques potentiels sur l’œil diabétique Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIII - n° 4 - juillet-août 2009 * Service d’ophtalmologie du Pr Mathis, CHU Rangueil, Toulouse. 155 P o i nt s f o rt s E n l’absence de traitement par photocoagulation au laser, la rétinopathie diabétique proliférante entraîne des complications cécitantes, au premier rang desquelles le décollement de rétine par traction et le glaucome néovasculaire. L’ischémie rétinienne induit la production de VEGF-A dans l’humeur aqueuse et le vitré à l’origine de la formation de néovaisseaux prérétiniens qui vont se fibroser au contact de la hyaloïde postérieure, constituer des membranes rétractiles et entraîner des décollements de rétine par traction. D’autre part, ces mêmes néovaisseaux peuvent envahir la cavité oculaire postérieure ou le segment antérieur et induire un glaucome néovasculaire avec hypertonie majeure, cécité et douleur, et provoquer une hémorragie intravitréenne rendant le fond d’œil inaccessible. Lors de ses travaux sur l’œil diabétique, Isaac Michaelson propose dès 1948 le concept d’un facteur “X” libéré par la rétine en réponse à l’ischémie et qui serait responsable de la néovascularisation irienne et rétinienne. Malgré tout, il faudra attendre 1994 pour qu’Aiello démontre que le VEGF est le principal médiateur de la rétinopathie diabétique proliférante (1). Depuis quelques années, de nouvelles molécules, les anti-VEGF, sont apparues comme des adjuvants au traitement de l’ischémie et de la néovascularisation oculaire d’origine diabétique, prouvant initialement leur efficacité dans cette indication sur des modèles animaux. Le recours à la délivrance de produits par voie intravitréenne est devenu chose courante, avec en particulier la triamcinolone (Kénacort®) pour le traitement d’œdèmes maculaires d’étiologies variées ou les antibiotiques dans le traitement des endophtalmies. L’injection directe dans la cavité oculaire (photo 1) permet de délivrer une dose importante de principe actif au plus près de la cible en évitant la majorité des effets secondaires systémiques. En contrepartie, elle expose à des complications oculaires potentielles, dont les plus sérieuses sont l’endophtalmie, le décollement de rétine et la cataracte. Nouveaux concepts ont été très rapidement étudiés, mais leur utilisation dans la rétinopathie diabétique ou l’œdème maculaire diabétique reste hors AMM. Les molécules anti-VEGF (tableau) Le pégaptanib de sodium Le pégaptanib de sodium (Macugen®, Pfizer) est un aptamère ayant une haute affinité pour l’isoforme 165 du VEGF, bloquant sa fixation au récepteur VEGFR2 des cellules endothéliales. Il est le premier anti-VEGF à avoir obtenu l’AMM en France (février 2006), et est intégralement remboursé depuis mai 2006 en tant que médicament d’exception dans le traitement de la DMLA néovascularisée. Sa tolérance oculaire et systémique est excellente. Photo 1. Injection intravitréenne (service d’ophtalmologie, CHU Rangueil, Toulouse). Tableau. Les molécules anti-VEGF. Molécule Laboratoire Mécanisme Cible Réglementation Pégaptanib de sodium (Macugen®) Pfizer Aptamère VEGF-A 165 AMM dans la DMLA exsudative (IVT) Ranibizumab (Lucentis®) Novartis Fraction d’anticorps Ensemble des isoformes AMM dans la DMLA du VEGF-A exsudative (IVT) Bévacizumab (Avastin®) Roche Anticorps Ensemble des isoformes AMM dans le traidu VEGF-A tement du cancer colorectal métastatique (IV) AMM : autorisation de mise sur le marché ; IVT : injection intravitréenne ; IV : intraveineux. Humanisation Insertion de fragment anti VEGF-A de la souris sur un fragment Fab humain Augmentation de l’affinité Rhu Fab (140x) V1 Molécule mère Anticorps anti VEGF-A.4.6.1 de la souris (≃ 150 KDa) Fab Lucentis® (ranibizumab) (48 kDa) Fab Fc Reconstitution d’un anticorps IgG (association de deux fragments rhu Fab V1 à un fragment Fc humain) Schéma. Structure du ranibizumab et du bévacizumab. 156 Avastin® (bévacizumab) (148 kDa) Le ranibizumab Le ranibizumab (Lucentis®, Novartis) est un fragment d’anticorps monoclonal recombinant humanisé, de même origine que le bévacizumab, capable de bloquer l’ensemble des isoformes du VEGF-A ainsi que la liaison à son récepteur. Il a été développé spécifiquement pour un usage ophtalmologique, et dispose d’une très haute affinité pour le VEGF. L’AMM a été obtenue en janvier 2007, avec un remboursement à 100 % depuis mai 2007 en tant que médicament d’exception pour son utilisation en première intention dans les formes néovasculaires de DMLA. Une excellente tolérance oculaire et systémique a été soulignée dans l’ensemble des études. Le bévacizumab Dérivé du même anticorps monoclonal murin que le ranibizumab, le bévacizumab (Avastin®, Roche) en est la forme complète, également capable de se lier à l’ensemble des isoformes du VEGF-A et d’inhiber leur activité (schéma). Son affinité pour le VEGF est moindre que celle du ranibizumab et sa demi-vie intraoculaire deux fois plus longue (de l’ordre de 5,6 jours). En France, le produit a reçu l'AMM depuis janvier 2005 pour une administration parentérale dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Dans le cadre de son utilisation ophtalmologique, ce produit reste hors AMM et sa délivrance fait l’objet d’une réglementation propre à chaque établissement de soins qui en fait la demande. Son succès est en partie lié à son coût, de l’ordre de 40 euros pour une injection intravitréenne, contre plus de 1 000 euros pour le ranibizumab. Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIII - n° 4 - juillet-août 2009 Anti-VEGF dans le cadre de la rétinopathie diabétique et de l’œdème maculaire diabétique De nombreuses complications ont été rapportées lors de son utilisation par voie systémique (essentiellement majoration de l’hypertension artérielle et du risque thromboembolique, hémorragie digestive, élévation de la protéinurie). Les doses utilisées par voie intraoculaire sont 400 fois inférieures. Une étude panaméricaine rétrospective de grande envergure a été menée afin de répertorier l’ensemble des effets indésirables, qui se sont révélés très faibles, aussi bien sur le plan général (de l’ordre de 1,5 %) que local (2). L’injection intravitréenne est déconseillée chez des patients ayant présenté un épisode cardiovasculaire instable (syndrome coronarien aigu, accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédents. Le bévacizumab Dans la plupart des cas, une régression complète de la néovascularisation, aussi bien irienne que rétinienne, a été observée dans des délais rapides (4). Le choix de la dose administrée reste empirique (en général 1,25 mg), mais ce produit s’est affirmé comme une aide précieuse dans la prise en charge des glaucomes néovasculaires. Le traitement de cette complication redoutable nécessite des séances de laser répétées sur un court intervalle chez des patients hypertones et très algiques. L’Avastin®, grâce à la régression rapide de la néovascularisation irienne et angulaire qu’il induit (photos 3), permet de contrôler l’hypertonie plus rapidement et d’envisager le traitement de l’ischémie rétinienne dans de meilleures conditions. Utilisation dans la rétinopathie diabétique proliférante La panphotocoagulation rétinienne est le traitement de référence de la rétinopathie diabétique proliférante. Elle agit très probablement en réduisant le stimulus représenté par l’hypoxie de la rétine interne et freine la néovascularisation en inhibant la production de VEGF. Dans ce contexte, on perçoit sans difficulté le rôle synergique que peuvent jouer les anti-VEGF dans cette indication. Le pégaptanib de sodium Utilisé dans des études de phase II chez les diabétiques présentant une néovascularisation rétinienne, la plupart des sujets ont vu régresser cette néovascularisation dans les 36 semaines suivant l’injection, avec néanmoins une reprise évolutive quelques semaines plus tard (3) [photos 2]. Afin d’évaluer de façon définitive l’intérêt de cette molécule chez des patients présentant une rétinopathie compliquée nécessitant une prise en charge chirurgicale, une nouvelle étude est lancée, en phase de recrutement (étude PEGAP001 ; http:// clinicaltrials.gov). Le ranibizumab Évalué sur un nombre limité de patients dans le traitement de la néovascularisation rétinienne et dans les formes compliquées de rétinopathie proliférante avec hémorragies, il a donné des résultats encourageants. Une étude de phase III, débutée en août 2007, est menée pour son utilisation dans la rétinopathie diabétique proliférante. Aux États-Unis, un essai randomisé en double aveugle comparant l’effet du bévacizumab versus ranibizumab chez des patients présentant une néovascularisation persistante après photocoagulation se déroule sous la responsabilité du National Eye Institute (étude CATT). Photos 2. Régression de la néovascularisation rétinienne après injection intravitréenne de Macugen® à 36 semaines, avec reprise évolutive à 52 semaines (3). Photos 3. Régression de la néovascularisation irienne dans les 15 jours suivant une injection d’Avastin® (service d’ophtalmologie, CHU Rangueil, Toulouse). Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIII - n° 4 - juillet-août 2009 157 Nouveaux concepts d’acuité visuelle ainsi qu’une diminution de l’épaisseur maculaire ont été rapportées (8). Une étude de phase III est en cours. Photos 4. Fond d’œil après injection d’Avastin® en préopératoire de vitrectomie (photo de gauche). Résultats post­ opératoires (photo de droite) [6]. Son efficacité a également été mise en avant dans la gestion des hémorragies intravitréennes (5), permettant, là encore, d’avoir un accès plus rapide au fond d’œil. Sur de petites séries de patients, il a aussi été utilisé en pré­ opératoire de chirurgie vitréorétinienne. Il facilite en effet la dissection des membranes fibrovasculaires, diminue le risque hémorragique pendant l’intervention, et permet ainsi de réduire les temps opératoires (6) [photos 4]. Utilisation dans l’œdème maculaire diabétique L’œdème maculaire touche 10 % de la population diabétique. Aux États-Unis, sa prévalence après 15 ans de diabète est de 20 % chez les diabétiques de type 1, de 25 % chez les diabétiques de type 2 sous insuline et de 15 % chez les diabétiques de type 2 sous antidiabétiques oraux (7). Son caractère diffus ou mixte reste un des éléments les plus difficiles à gérer dans la rétinopathie diabétique. Son traitement repose avant tout sur un contrôle glycémique et tensionnel optimal. En cas d’épaississement maculaire persistant sans composante tractionnelle associée à une baisse d’acuité visuelle significative, le traitement laser par photocoagulation dite “en grille” ou “en quinconce” est le traitement de première intention. Les injections intravitréennes de triamcinolone (Kénacort®) sont proposées comme alternative en seconde intention de façon courante, tout en étant hors AMM, avec comme inconvénient principal la possibilité d’induire des hypertonies oculaires persistantes et des cataractes plus précoces. Les anti-VEGF représentent donc une voie de recours intéressante dans cette indication. Le pégaptanib de sodium Les meilleurs résultats ont été obtenus avec la dose de 0,3 mg injectés toutes les 6 semaines. Une amélioration de l’acuité visuelle supérieure à deux lignes 158 Le ranibizumab Le ranibizumab a fait l’objet d’une évaluation de phase II (étude Resolve) dont les premiers résultats, communiqués à l’automne 2008, ont été publiés début 2009 (9). Ceux-ci montrent une amélioration statistiquement significative en termes d’acuité visuelle, à raison d’une injection intravitréenne toutes les 4 semaines, toutes doses confondues. Un essai de phase III (étude Restore) est lancé afin de comparer cette molécule au traitement laser. Le bévacizumab Pour le bévacizumab, peu de résultats sont disponibles. Une petite série publiée par le Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, comparant l’Avastin® versus laser maculaire n’a pas montré de supériorité de la molécule à 6 semaines tant sur l’acuité visuelle que sur l’épaisseur maculaire. L’étude la plus importante a été menée par la Pan American Collaborative Study Group, de façon rétrospective avec un nombre d’injections et des doses d’Avastin® variables montrant, à 24 mois, une réduction significative de l’épaisseur maculaire et une amélioration de l’acuité visuelle (10). Conclusion Les anti-VEGF sont de nouveaux acteurs dans la prise en charge de la rétinopathie et de l’œdème maculaire diabétique. Souvent efficaces, faciles à manipuler, ils occasionnent peu d’effets indésirables sur le plan local ou systémique. La contrepartie est l’apparition de contraintes nouvelles, d’une part pour le patient dans la modalité d’administration du traitement et dans son efficacité temporaire, d’autre part pour le praticien en l’obligeant à revoir son mode de prise en charge et à modifier son rythme de surveillance. D’autres voies de blocage du VEGF sont à l’étude : le VEGFtrap, qui agit comme un leurre de récepteur du VEGF, ou encore l’ARNsi, faisant appel à la thérapie génique, qui permet d’inhiber la production intracellulaire du VEGF (11). Plusieurs points d’interrogation subsistent cependant, sur le plan pratique (doses optimales, rythme d’injection), mais aussi, de façon plus générale, concernant les effets à long terme des anti-VEGF sur les réseaux vasculaires rétinien et systémique. Les progrès pharmacologiques permettront peut-être de s’affranchir dans l’avenir de la voie d’administration intraoculaire. ■ Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIII - n° 4 - juillet-août 2009 Anti-VEGF dans le cadre de la rétinopathie diabétique et de l’œdème maculaire diabétique Références 1. Aiello LP, Avery RL, Arrigg PG et al. Vascular endothelial mab in patients with proliferative diabetic retinopathy. Am J growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders. N Engl J Med 1994;331:1480-7. Ophthalmol 2006;142:155-8. 5. Spaide RF, Fisher YL. Intravitreal bevacizumab (Avastin®) 2. Wu L, Martinez-Castellanos MA, Quiroz-Mercado H et al. treatment of proliferative diabetic retinopathy complicated by vitreous hemorrhage. Retina 2006;26:275-8. Twelve-month safety of intravitreal injections of bevacizumab (Avastin®): results of the Pan-American Collaborative Retina Study Group (PACORES). Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2008;246:8-7. 3. Adamis AP, Altaweel M, Bressler NM et al. Changes in retinal neovascularization after pegaptanib (Macugen) therapy in diabetic individuals. Ophthalmology 2006;113:23-8. 4. Oshima Y, Sakaguchi H, Gomi F et al. Regression of iris neovascularization after intravitreal injection of bevacizu- Nouvelles de 6. Yeoh J, Williams C, Allen P et al. Avastin as an adjunct to vitrectomy in the management of severe proliferative diabetic retinopathy: a prospective case series. Clin Experiment Ophthalmol 2008;36:449-54. 7. Klein R, Klein BE, Moss SE, Cruickshanks KJ. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy: XVII. The 14-year incidence and progression of diabetic retinopathy and associated risk factors in type 1 diabetes. Ophthalmology 1998;105:1801-15. l’industri e 8. Cunningham ET, Adamis AP, Altaweel M et al. A phase II randomized double-masked trial of pegaptanib, an anti-vascular endothelial growth factor aptamer, for diabetic macular edema. Ophthalmology 2005;112:1747-57. 9. Massin PG. New horizons: latest clinical developments with lucentis. Paper presented at: Evretina Satellite symposium, sponsored by Novartis; may 23, 2008; Oienna, Austria. 10. Arevalo JF, Sanchez JG, Wu L et al. Primary intravitreal bevacizumab for diffuse diabetic macular edema: the PanAmerican Collaborative Retina Study Group at 24 months. Ophthalmology 2009;116(8):1488-97. 11. Kleinman ME, Yamada K, Takeda A et al. Sequence- and target-independent angiogenesis suppression by siRNA via TLR3. Nature 2008;452:591-7. pharma ceutique Communiqués des conférences de presse, symposiums, manifestations, organisés par l’industrie pharmaceutique Résultats de l’étude RECORD L’étude RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes), présentée au congrès annuel de l’American Diabetes Association, est une vaste étude prospective, randomisée, contrôlée, multicentrique réalisée pour comparer le devenir cardiovasculaire des patients sous rosiglitazone, antidiabétique oral appartenant à la classe thérapeutique des thiazolidinediones, en association avec la metformine ou un sulfamide, à celui observé sous metformine en association avec un sulfamide. Le travail a porté sur 4 447 patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par monothérapie (metformine ou sulfamide). L’étude a montré que l’hospitalisation cardiovasculaire ou la mortalité cardiovasculaire (incluant infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive et accident vasculaire cérébral) n’étaient pas statistiquement différentes entre les deux groupes après une période moyenne de traitement de 5,5 ans. Cela se traduit par 321 événements (14,5 %) chez les patients recevant la rosiglitazone, contre 323 événements (également 14,5 %) chez les patients recevant le traitement témoin (HR : 0,99 ; IC95 : 0,85 à 1,16). Le contrôle glycémique, mesuré par le taux moyen d’hémoglobine A1C, était significativement meilleur dans le groupe de patients randomisés sous rosiglitazone après une période moyenne de traitement de 5,5 ans. L’insuffisance cardiaque congestive est un effet indésirable connu de la classe des thiazolidinediones et est une contre-indication à leur prescription. Le taux d’insuffisance cardiaque congestive est plus élevé dans le groupe randomisé sous rosiglitazone : 61 événements, soit 2,7 %, versus 29 événements, soit 1,3 % (HR : 2,10 ; IC95 : 1,35 à 3,27). Les autres événements indésirables survenus chez les patients randomisés sous rosiglitazone étaient cohérents avec ceux indiqués dans les mentions légales. Les fractures osseuses, en particulier, étaient plus fréquentes dans le groupe randomisé sous rosiglitazone. Elles étaient principalement observées chez les femmes. CP Humalog® KwikPen™ Lilly France propose un nouveau stylo à insuline prérempli et jetable, le stylo KwikPen™, pour l’administration des insulines Humalog®, Humalog® Mix 25™ et Humalog® Mix 50™. L’objectif est d’aider les patients à adopter l’insulinothérapie avec succès grâce à un stylo rapide d’apprentissage et de petite taille. 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