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Nouveaux
concepts
Utilisation des anti-VEGF dans le cadre
de la rétinopathie diabétique
et de l’œdème maculaire diabétique
Anti-VEGF therapies in diabetic retinopathy and diabetic macular edema
Anne Couzinet, Laurence Mahieu, Véronique Pagot-Mathis, André Mathis*
»»Le VEGF joue un rôle majeur dans la rétinopathie diabétique en
entraînant une augmentation de la perméabilité vasculaire et la
formation de néovaisseaux.
»»Les thérapeutiques anti-VEGF sont une solution adjuvante au
traitement de l’ischémie.
»»Trois molécules sont à l’heure actuelle disponibles : le pégaptanib
de sodium (Macugen®), le ranibizumab (Lucentis®), le bévacizumab
(Avastin®).
»»Leur utilisation dans le cadre de la rétinopathie diabétique proliférante
ou de l’œdème maculaire diabétique par voie intravitréenne reste
hors AMM.
»»Les études cliniques sont pour la plupart encourageantes, montrant
une régression rapide de la néovascularisation, facilitant ainsi le
traitement de l’ischémie par panphotocoagulation et rendant plus
facile le geste chirurgical.
»»Concernant l’œdème maculaire, le laser maculaire réduit le risque
de perte visuelle. En cas d’échec de celui-ci, la triamcinolone peut
être utilisée en deuxième intention. Les anti-VEGF représentent une
alternative intéressante n’induisant pas d’hypertonie.
»»Ces traitements restent d’efficacité temporaire et exposent aux
risques des injections intraoculaires, représentées par l’endophtalmie,
le décollement de rétine et la cataracte.
À ce jour, trois molécules anti-VEGF sont disponibles
pour un usage ophtalmologique : le pégaptanib de
sodium (Macugen®), le ranibizumab (Lucentis®) et le
bévacizumab (Avastin®). Leur efficacité dans les formes
néovasculaires de dégénérescence maculaire liée à l’âge
(DMLA) a largement contribué à leur démocratisation. À
l’heure actuelle, seuls le Macugen® et le Lucentis® bénéficient d’une AMM européenne dans cette indication.
Leurs effets bénéfiques potentiels sur l’œil diabétique
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIII - n° 4 - juillet-août 2009
* Service d’ophtalmologie
du Pr Mathis, CHU Rangueil,
Toulouse.
155
P o i nt s f o rt s
E
n l’absence de traitement par photocoagulation
au laser, la rétinopathie diabétique proliférante
entraîne des complications cécitantes, au premier rang desquelles le décollement de rétine par
traction et le glaucome néovasculaire. L’ischémie rétinienne induit la production de VEGF-A dans l’humeur
aqueuse et le vitré à l’origine de la formation de néovaisseaux prérétiniens qui vont se fibroser au contact
de la hyaloïde postérieure, constituer des membranes
rétractiles et entraîner des décollements de rétine
par traction. D’autre part, ces mêmes néovaisseaux
peuvent envahir la cavité oculaire postérieure ou le
segment antérieur et induire un glaucome néovasculaire avec hypertonie majeure, cécité et douleur, et
provoquer une hémorragie intravitréenne rendant le
fond d’œil inaccessible.
Lors de ses travaux sur l’œil diabétique, Isaac Michaelson
propose dès 1948 le concept d’un facteur “X” libéré par
la rétine en réponse à l’ischémie et qui serait responsable de la néovascularisation irienne et rétinienne.
Malgré tout, il faudra attendre 1994 pour qu’Aiello
démontre que le VEGF est le principal médiateur de
la rétinopathie diabétique proliférante (1). Depuis
quelques années, de nouvelles molécules, les anti-VEGF,
sont apparues comme des adjuvants au traitement de
l’ischémie et de la néovascularisation oculaire d’origine
diabétique, prouvant initialement leur efficacité dans
cette indication sur des modèles animaux.
Le recours à la délivrance de produits par voie intravitréenne est devenu chose courante, avec en particulier la triamcinolone (Kénacort®) pour le traitement
d’œdèmes maculaires d’étiologies variées ou les
antibiotiques dans le traitement des endophtalmies.
L’injection directe dans la cavité oculaire (photo 1) permet de délivrer une dose importante de principe actif
au plus près de la cible en évitant la majorité des effets
secondaires systémiques. En contrepartie, elle expose
à des complications oculaires potentielles, dont les
plus sérieuses sont l’endophtalmie, le décollement de
rétine et la cataracte.
Nouveaux
concepts
ont été très rapidement étudiés, mais leur utilisation
dans la rétinopathie diabétique ou l’œdème maculaire
diabétique reste hors AMM.
Les molécules anti-VEGF (tableau)
Le pégaptanib de sodium
Le pégaptanib de sodium (Macugen®, Pfizer) est un
aptamère ayant une haute affinité pour l’isoforme 165
du VEGF, bloquant sa fixation au récepteur VEGFR2
des cellules endothéliales. Il est le premier anti-VEGF
à avoir obtenu l’AMM en France (février 2006), et est
intégralement remboursé depuis mai 2006 en tant que
médicament d’exception dans le traitement de la DMLA
néovascularisée. Sa tolérance oculaire et systémique
est excellente.
Photo 1. Injection intravitréenne (service d’ophtalmologie, CHU Rangueil, Toulouse).
Tableau. Les molécules anti-VEGF.
Molécule
Laboratoire Mécanisme
Cible
Réglementation
Pégaptanib
de sodium
(Macugen®)
Pfizer
Aptamère
VEGF-A 165
AMM dans la DMLA
exsudative (IVT)
Ranibizumab
(Lucentis®)
Novartis
Fraction
d’anticorps
Ensemble des isoformes AMM dans la DMLA
du VEGF-A
exsudative (IVT)
Bévacizumab
(Avastin®)
Roche
Anticorps
Ensemble des isoformes AMM dans le traidu VEGF-A
tement du cancer
colorectal
métastatique (IV)
AMM : autorisation de mise sur le marché ; IVT : injection intravitréenne ; IV : intraveineux.
Humanisation
Insertion de fragment
anti VEGF-A
de la souris sur un fragment
Fab humain
Augmentation
de l’affinité
Rhu Fab
(140x)
V1
Molécule mère
Anticorps anti VEGF-A.4.6.1
de la souris
(≃ 150 KDa)
Fab
Lucentis®
(ranibizumab)
(48 kDa)
Fab
Fc
Reconstitution
d’un anticorps IgG
(association de deux
fragments rhu Fab V1
à un fragment Fc humain)
Schéma. Structure du ranibizumab et du bévacizumab.
156
Avastin®
(bévacizumab)
(148 kDa)
Le ranibizumab
Le ranibizumab (Lucentis®, Novartis) est un fragment
d’anticorps monoclonal recombinant humanisé, de
même origine que le bévacizumab, capable de bloquer
l’ensemble des isoformes du VEGF-A ainsi que la liaison
à son récepteur. Il a été développé spécifiquement
pour un usage ophtalmologique, et dispose d’une très
haute affinité pour le VEGF. L’AMM a été obtenue en
janvier 2007, avec un remboursement à 100 % depuis
mai 2007 en tant que médicament d’exception pour
son utilisation en première intention dans les formes
néovasculaires de DMLA. Une excellente tolérance oculaire et systémique a été soulignée dans l’ensemble
des études.
Le bévacizumab
Dérivé du même anticorps monoclonal murin que le
ranibizumab, le bévacizumab (Avastin®, Roche) en
est la forme complète, également capable de se lier
à l’ensemble des isoformes du VEGF-A et d’inhiber
leur activité (schéma). Son affinité pour le VEGF est
moindre que celle du ranibizumab et sa demi-vie
intraoculaire deux fois plus longue (de l’ordre de
5,6 jours).
En France, le produit a reçu l'AMM depuis janvier
2005 pour une administration parentérale dans le
traitement du cancer colorectal métastatique. Dans
le cadre de son utilisation ophtalmologique, ce produit reste hors AMM et sa délivrance fait l’objet d’une
réglementation propre à chaque établissement de
soins qui en fait la demande. Son succès est en partie
lié à son coût, de l’ordre de 40 euros pour une injection intravitréenne, contre plus de 1 000 euros pour
le ranibizumab.
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIII - n° 4 - juillet-août 2009
Anti-VEGF dans le cadre de la rétinopathie diabétique et de l’œdème maculaire diabétique
De nombreuses complications ont été rapportées lors
de son utilisation par voie systémique (essentiellement
majoration de l’hypertension artérielle et du risque
thromboembolique, hémorragie digestive, élévation
de la protéinurie). Les doses utilisées par voie intraoculaire sont 400 fois inférieures. Une étude panaméricaine
rétrospective de grande envergure a été menée afin de
répertorier l’ensemble des effets indésirables, qui se sont
révélés très faibles, aussi bien sur le plan général (de
l’ordre de 1,5 %) que local (2). L’injection intravitréenne est
déconseillée chez des patients ayant présenté un épisode
cardiovasculaire instable (syndrome coronarien aigu,
accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédents.
Le bévacizumab
Dans la plupart des cas, une régression complète de la
néovascularisation, aussi bien irienne que rétinienne, a
été observée dans des délais rapides (4). Le choix de la
dose administrée reste empirique (en général 1,25 mg),
mais ce produit s’est affirmé comme une aide précieuse
dans la prise en charge des glaucomes néovasculaires. Le
traitement de cette complication redoutable nécessite
des séances de laser répétées sur un court intervalle chez
des patients hypertones et très algiques. L’Avastin®, grâce
à la régression rapide de la néovascularisation irienne
et angulaire qu’il induit (photos 3), permet de contrôler
l’hypertonie plus rapidement et d’envisager le traitement
de l’ischémie rétinienne dans de meilleures conditions.
Utilisation dans la rétinopathie diabétique
proliférante
La panphotocoagulation rétinienne est le traitement de
référence de la rétinopathie diabétique proliférante. Elle
agit très probablement en réduisant le stimulus représenté par l’hypoxie de la rétine interne et freine la néovascularisation en inhibant la production de VEGF. Dans
ce contexte, on perçoit sans difficulté le rôle synergique
que peuvent jouer les anti-VEGF dans cette indication.
Le pégaptanib de sodium
Utilisé dans des études de phase II chez les diabétiques
présentant une néovascularisation rétinienne, la plupart des sujets ont vu régresser cette néovascularisation
dans les 36 semaines suivant l’injection, avec néanmoins une reprise évolutive quelques semaines plus
tard (3) [photos 2]. Afin d’évaluer de façon définitive
l’intérêt de cette molécule chez des patients présentant
une rétinopathie compliquée nécessitant une prise en
charge chirurgicale, une nouvelle étude est lancée,
en phase de recrutement (étude PEGAP001 ; http://
clinicaltrials.gov).
Le ranibizumab
Évalué sur un nombre limité de patients dans le traitement de la néovascularisation rétinienne et dans les
formes compliquées de rétinopathie proliférante avec
hémorragies, il a donné des résultats encourageants.
Une étude de phase III, débutée en août 2007, est
menée pour son utilisation dans la rétinopathie diabétique proliférante. Aux États-Unis, un essai randomisé
en double aveugle comparant l’effet du bévacizumab
versus ranibizumab chez des patients présentant une
néovascularisation persistante après photocoagulation se déroule sous la responsabilité du National Eye
Institute (étude CATT).
Photos 2.  Régression de la néovascularisation rétinienne après injection intravitréenne de Macugen® à 36 semaines,
avec reprise évolutive à 52 semaines (3).
Photos 3. Régression de la néovascularisation irienne dans les 15 jours suivant une injection d’Avastin®
(service d’ophtalmologie, CHU Rangueil, Toulouse).
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIII - n° 4 - juillet-août 2009
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Nouveaux
concepts
d’acuité visuelle ainsi qu’une diminution de l’épaisseur
maculaire ont été rapportées (8). Une étude de phase III
est en cours.
Photos 4. Fond d’œil après injection d’Avastin® en préopératoire de vitrectomie (photo de gauche). Résultats post­
opératoires (photo de droite) [6].
Son efficacité a également été mise en avant dans la
gestion des hémorragies intravitréennes (5), permettant,
là encore, d’avoir un accès plus rapide au fond d’œil. Sur
de petites séries de patients, il a aussi été utilisé en pré­
opératoire de chirurgie vitréorétinienne. Il facilite en effet
la dissection des membranes fibrovasculaires, diminue le
risque hémorragique pendant l’intervention, et permet
ainsi de réduire les temps opératoires (6) [photos 4].
Utilisation dans l’œdème maculaire
diabétique
L’œdème maculaire touche 10 % de la population diabétique. Aux États-Unis, sa prévalence après 15 ans de
diabète est de 20 % chez les diabétiques de type 1, de
25 % chez les diabétiques de type 2 sous insuline et
de 15 % chez les diabétiques de type 2 sous antidiabétiques oraux (7). Son caractère diffus ou mixte reste un
des éléments les plus difficiles à gérer dans la rétinopathie diabétique. Son traitement repose avant tout sur
un contrôle glycémique et tensionnel optimal. En cas
d’épaississement maculaire persistant sans composante
tractionnelle associée à une baisse d’acuité visuelle
significative, le traitement laser par photocoagulation
dite “en grille” ou “en quinconce” est le traitement de
première intention.
Les injections intravitréennes de triamcinolone
(Kénacort®) sont proposées comme alternative en
seconde intention de façon courante, tout en étant hors
AMM, avec comme inconvénient principal la possibilité
d’induire des hypertonies oculaires persistantes et des
cataractes plus précoces. Les anti-VEGF représentent donc
une voie de recours intéressante dans cette indication.
Le pégaptanib de sodium
Les meilleurs résultats ont été obtenus avec la dose
de 0,3 mg injectés toutes les 6 semaines. Une amélioration de l’acuité visuelle supérieure à deux lignes
158
Le ranibizumab
Le ranibizumab a fait l’objet d’une évaluation de phase II
(étude Resolve) dont les premiers résultats, communiqués
à l’automne 2008, ont été publiés début 2009 (9). Ceux-ci
montrent une amélioration statistiquement significative
en termes d’acuité visuelle, à raison d’une injection intravitréenne toutes les 4 semaines, toutes doses confondues.
Un essai de phase III (étude Restore) est lancé afin de
comparer cette molécule au traitement laser.
Le bévacizumab
Pour le bévacizumab, peu de résultats sont disponibles.
Une petite série publiée par le Diabetic Retinopathy
Clinical Research Network, comparant l’Avastin® versus laser maculaire n’a pas montré de supériorité de
la molécule à 6 semaines tant sur l’acuité visuelle que
sur l’épaisseur maculaire.
L’étude la plus importante a été menée par la Pan
American Collaborative Study Group, de façon rétrospective avec un nombre d’injections et des doses
d’Avastin® variables montrant, à 24 mois, une réduction
significative de l’épaisseur maculaire et une amélioration
de l’acuité visuelle (10).
Conclusion
Les anti-VEGF sont de nouveaux acteurs dans la prise
en charge de la rétinopathie et de l’œdème maculaire
diabétique. Souvent efficaces, faciles à manipuler,
ils occasionnent peu d’effets indésirables sur le plan
local ou systémique. La contrepartie est l’apparition de
contraintes nouvelles, d’une part pour le patient dans
la modalité d’administration du traitement et dans son
efficacité temporaire, d’autre part pour le praticien en
l’obligeant à revoir son mode de prise en charge et à
modifier son rythme de surveillance.
D’autres voies de blocage du VEGF sont à l’étude : le VEGFtrap, qui agit comme un leurre de récepteur du VEGF,
ou encore l’ARNsi, faisant appel à la thérapie génique,
qui permet d’inhiber la production intracellulaire du
VEGF (11). Plusieurs points d’interrogation subsistent
cependant, sur le plan pratique (doses optimales, rythme
d’injection), mais aussi, de façon plus générale, concernant les effets à long terme des anti-VEGF sur les réseaux
vasculaires rétinien et systémique. Les progrès pharmacologiques permettront peut-être de s’affranchir dans
l’avenir de la voie d’administration intraoculaire. ■
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIII - n° 4 - juillet-août 2009
Anti-VEGF dans le cadre de la rétinopathie diabétique et de l’œdème maculaire diabétique
Références
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5. Spaide RF, Fisher YL. Intravitreal bevacizumab (Avastin®)
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by vitreous hemorrhage. Retina 2006;26:275-8.
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(Avastin®): results of the Pan-American Collaborative Retina
Study Group (PACORES). Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol
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Nouvelles
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sponsored by Novartis; may 23, 2008; Oienna, Austria.
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11. Kleinman ME, Yamada K, Takeda A et al. Sequence- and
target-independent angiogenesis suppression by siRNA via
TLR3. Nature 2008;452:591-7.
pharma ceutique
Communiqués des conférences de presse, symposiums, manifestations, organisés par l’industrie pharmaceutique
Résultats de l’étude RECORD
L’étude RECORD (Rosiglitazone Evaluated for
Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia
in Diabetes), présentée au congrès annuel de
l’American Diabetes Association, est une vaste
étude prospective, randomisée, contrôlée, multicentrique réalisée pour comparer le devenir
cardiovasculaire des patients sous rosiglitazone,
antidiabétique oral appartenant à la classe thérapeutique des thiazolidinediones, en association avec la metformine ou un sulfamide, à celui
observé sous metformine en association avec un
sulfamide. Le travail a porté sur 4 447 patients
diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés
par monothérapie (metformine ou sulfamide).
L’étude a montré que l’hospitalisation cardiovasculaire ou la mortalité cardiovasculaire
(incluant infarctus du myocarde, insuffisance
cardiaque congestive et accident vasculaire
cérébral) n’étaient pas statistiquement différentes entre les deux groupes après une
période moyenne de traitement de 5,5 ans.
Cela se traduit par 321 événements (14,5 %)
chez les patients recevant la rosiglitazone,
contre 323 événements (également 14,5 %)
chez les patients recevant le traitement
témoin (HR : 0,99 ; IC95 : 0,85 à 1,16).
Le contrôle glycémique, mesuré par le taux
moyen d’hémoglobine A1C, était significativement meilleur dans le groupe de patients
randomisés sous rosiglitazone après une
période moyenne de traitement de 5,5 ans.
L’insuffisance cardiaque congestive est un
effet indésirable connu de la classe des thiazolidinediones et est une contre-indication
à leur prescription. Le taux d’insuffisance
cardiaque congestive est plus élevé dans le
groupe randomisé sous rosiglitazone : 61 événements, soit 2,7 %, versus 29 événements,
soit 1,3 % (HR : 2,10 ; IC95 : 1,35 à 3,27).
Les autres événements indésirables survenus
chez les patients randomisés sous rosiglitazone
étaient cohérents avec ceux indiqués dans les
mentions légales. Les fractures osseuses, en particulier, étaient plus fréquentes dans le groupe
randomisé sous rosiglitazone. Elles étaient principalement observées chez les femmes.
CP
Humalog® KwikPen™
Lilly France propose un nouveau stylo à insuline prérempli et jetable, le stylo KwikPen™,
pour l’administration des insulines Humalog®,
Humalog® Mix 25™ et Humalog® Mix 50™.
L’objectif est d’aider les patients à adopter
l’insulinothérapie avec succès grâce à un stylo
rapide d’apprentissage et de petite taille.
Les avantages de ce nouveau stylo sont la
lisibilité des doses, la souplesse au niveau de
l’injection, la précision dans la dose délivrée, et
son ergonomie. Humalog® KwikPen™ est léger
et plus court que les autres stylos existants.
La facilité d’utilisation et la discrétion de ce
stylo devraient permettre aux diabétiques de
se sentir plus confiants dans leur capacité à
gérer avec succès leur insulinothérapie. Il peut
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIII - n° 4 - juillet-août 2009
être utilisé peu de temps avant les repas ou
juste après pour maintenir un équilibre glycémique normal chez le patient diabétique. Il
est prérempli avec 300 unités d’insuline et est
désormais disponible sur ordonnance dans
les pharmacies.
Très impliqué dans la prise en charge du diabète et pour répondre aux différents besoins
des patients sous insuline, Lilly France proposait déjà une large gamme de stylos :
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(stylos à insuline rechargeables), ainsi qu’Umuline® Pen et Humalog® Pen (stylos jetables).
L’insuline Humalog® est indiquée pour la stabilisation initiale du diabète. Humalog® Mix
25™ et Humalog® Mix 50™ sont indiqués dans
la prise en charge des patients atteints de diabète nécessitant un traitement par un mélange
d’insulines pour maintenir un équilibre glycémique normal. Ce sont des mélanges fixes
d’analogues de l’insuline associant la rapidité
d’action de l’insuline lispro à la durée d’action
de l’insuline intermédiaire lispro protamine.
L’insuline Humalog® ne doit pas être utilisée au cours des épisodes d’hypoglycémie et
chez les patients ayant une hypersensibilité à
l’insuline lispro ou à l’un de ses composants.
Le stylo Humalog® KwikPen™ est indiqué
dans le traitement des adultes et des enfants
atteints de diabète et nécessitant un traitement par insuline pour maintenir un équilibre
glycémique normal.
MP
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