Chimiothérapie des cancers de l’œsophage Chemotherapy in esophageal cancer D

DO S S I E R T H É M A T I Q U E
La lettre de l’hépato-gastroentérologue - n° 3 - vol. VII - mai-juin 2004 133
* Hôpital européen Georges-Pompidou, Paris.
■
La chimiothérapie adjuvante n’a pas démontré d’effica-
cité dans le cancer de l’œsophage.
■
En revanche, un essai récent suggère qu’une chimiothé-
rapie néoadjuvante améliore la survie à 2 ans des malades
ayant un cancer de l’œsophage résécable.
■
La chimiothérapie palliative a une efficacité limitée dans
le cancer de l’œsophage. L’ a s s o c i ation 5-FU-cisplatine re s t e
la plus utilisée.
P O I N T S F O R T S
P O I N T S F O R T S
Chimiothérapie des cancers de l’œsophage
Chemotherapy in esophageal cancer
●B. Landi, T. Lecomte*
L
E
p ronostic des cancers de l’œsophage est mauva i s .
Même dans les formes résécables, la survie à 5 ans est
au mieux de 25 %. La fréquence des récidives loco-
r é gionales et/ou métastatiques justifie les essais de tra i t e m e n t
a d j u vant et/ou néoadjuvant. En fa i t , la majorité des pat i e n t s
atteints de cancer de l’œsophage ne peut bénéficier d’un traite-
ment à visée curative, du fait de l’extension de la maladie et/ou
de l’état général. Chez ces patients se pose le double problème
du traitement symptomatique, en particulier de la dysphagie, et
de l’intérêt d’une chimiothérapie palliative. Dans cet article ne
sera traitée que la chimiothérapie, les associations radiochimio-
thérapies ayant déjà été abordées.
CHIMIOTHÉRAPIE ASSOCIÉE
À UNE CHIRURGIE D’EXÉRÈSE
Chimiothérapie adjuvante
Seuls deux essais randomisés ont comparé chirurgie seule ver-
sus chirurgie et chimiothérapie postopératoire. La chimiothéra-
pie reposait sur une association cisplatine-vindésine dans un essai
sur 30 patients, et 5-FU-cisplatine dans un essai sur 120 patients.
Ces deux essais de faibles effectifs sont négatifs. La chimiothé-
rapie adjuvante a été depuis délaissée dans le cancer de l’œso-
phage au profit de protocoles de traitements néoadjuvants, par
chimiothérapie ou radiochimiothérapie.
Chimiothérapie néoadjuvante
Les bénéfices potentiels d’un traitement néoadjuvant sont bien
connus : “downstaging”, amélioration du contrôle local, éradi-
cation des micrométastases, évaluation préopératoire de la chi-
miosensibilité. Dans les années quat re - v i n g t , de petites séries ont
montré sa faisabilité.
Trois essais randomisés plus récents ont comparé chimiothéra-
pie préopératoire puis chirurgie versus chirurgie seule. Il s’agis-
sait aussi bien d’adénocarcinomes que de cancers épidermoïdes.
Dans une série uniquement publiée en abstract, 160 patients ont
été inclus de 1990 à 1996. La chimiothérapie était une associa-
tion cisplatine-étoposide (quat re cy c les) et la ch i ru rgie une résec-
tion tra n s h i at a l e. Le taux de réponse objective dans le groupe ch i-
m i o t h é rap ie était de 36 % (un décès toxique). Les taux de
résection étaient similaires dans les deux gro u p e s , mais la
médiane de survie supéri e u re dans le groupe ch i m i o t h é r ap i e
( 1 8 , 5 ve rsus 11 m o i s ; p = 0,002). Les résultats définitifs de cette
étude n’ont pas été publiés.
Les résultats d’une série américaine plus importante (440 p at i e n t s
é v a l u ables) n’étaient pas en faveur d’une ch i m i o t h é rap ie pré-
opératoire (1). La chimiothérapie consistait en une association
5 - F U - c i s p l ati ne (tro i s cy cles préopérat o i res + deux p o s t o p é r a-
toires en cas de résection complète R0). La mortalité et la mor-
bidité opérat o i r es étaient similaires dans les deux groupes. Il
n’existait pas de différence significative en termes de médiane
de survie (14,9 mois en cas de chimiothérapie préopératoire ver-
sus 16,1 mois en cas de chirurgie seule) et de taux de survie à
2 ans (35 % versus 37 %).
Plus récemment, les résultats d’une étude randomisée britannique
réalisée entre 1992 et 1998 chez 802 patients suggèrent l’intérêt
d’une ch i m i o t h é rapie préopérat o i r e ( 2 ). Ces malades avaient un
cancer de l’œsophage jugé résécable (mais le stade TNM n’était
pas précisé), et pas de contre-indication opératoire ou de contre-
i n d i c ati on à la ch i m i o t h é r ap i e. Ils étaient randomisés entre

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d e u x cy cles de ch i m i o t h é r apie préopérat o i re ou ch i ru rgie d’em-
blée. Le protocole de chimiothérapie comportait du cisplatine à J1
( 8 0 m g / m
2
) , et du 5-FU en perfusion continue de J1 à J5
( 1 0 0 0 m g / m
2
/j). Deux cy cles étaient réalisés à 21 jours d’inter-
va l l e. Une ra d i o t h é rapie préopérat o i re était autorisée (réalisée ch e z
9% des patients dans les deux groupes). Environ deux tiers des
patients avaient un adénocarcinome,et un tiers un carcinome épi-
dermoïde. La chimiothérapie était significativement associée à un
p o u rc e n t a ge plus élevé de résection complète R0 (60 % ve rs u s
5 4 % ) , à une médiane de survie supéri e u re (16,8 ve rsus 13,3 m o i s ) ,
et à une meilleure survie à 2 ans (43 % versus 34 %). Le type his-
tologique ne semblait pas avoir d’influence sur l’efficacité du trai-
tement préopérat o i re. De plus, la ch i m i o t h é rapie n’augmentait pas
significativement la morbidité périopératoire. Cette étude suggère
donc que la réalisation de deux cycles de chimiothérapie préopé-
rat o i re améliore la survie sans augmentation s i g n i f i c at ive de la mor-
bidité des malades ayant un cancer de l’œso phage résécable.
Depuis 2003, la chimiothérapie préopératoire est, hors essai thé-
rapeutique, recommandée par la Fondation francophone de can-
cérologie digestive (FFCD) dans les adénocarcinomes de l’œso-
phage, et elle est optionnelle dans les carcinomes épidermoïdes
résécables. Il est difficile de préciser pourquoi les études améri-
caine et britannique aboutissent à des résultats différents (3). Si
la seconde a porté sur deux fois plus de patients, elle ne requérait,
en revanche, ni staging TNM précis, ni technique chirurgicale pré-
é t ablie et comportait une ch i m i o t h é r apie plus brève. D’autre s
questions ne sont pas résolues : quels sont les patients suscep-
tibles de tirer le plus de bénéfice de la chimiothérapie néoadju-
vante ? Quel pourrait être l’apport de drogues plus récentes (iri-
n o t é c a n , t a x a n e s , e t c . ) ? Quelle est la place re s p e c t ive de la
ch i m i o t h é rapie et de la ra d i o ch i m i o t h é r apie en néoadjuva n t ?
CHIMIOTHÉRAPIE PALLIATIVE
L’intérêt de la ch i m i o t h é rapie palliat ive des cancers œsophagi e n s
reste mal évalué. Cela tient à des pro blèmes spécifiques à ces
cancers. Il existe deux types histologiques, dont la sensibilité à
certaines drogues de chimiothérapie peut être différente. L’éva-
luation de la réponse tumorale est délicate quand il s’agit d’une
tumeur localement avancée ou d’une récidive loco-régionale. Le
terrain du carcinome épidermoïde au moment du diagnostic est
p a rt i c u l i e r :a l t é ration de l’état généra l , c i rr h o s e , cancer ORL
associé sont fréquents. De plus, les études disponibles présentent
des limites :dans les séries anciennes, les populations sont hété-
rogènes (malades métastatiques, récidives loco-régionales, etc.),
il existe de nombreux essais de phase II qui ne permettent pas
d’évaluer l’impact sur la qualité de vie et sur la survie ; enfin,
aucun essai ve rsus soins palliatifs n’est aisément analy s abl e. Une
seule étude a comparé une association 5-FU-cisplatine à un trai-
tement symptomat i q u e,m a i s , sur les 156 p atients incl u s , la majo-
rité avaient été opérés et avaient soit une extension ga n g l i o n n a i re,
soit une résection type R1 ou R2. Dans cette étude,le taux de
décès toxique était de 6 % dans le bras chimiothérapie, et la sur-
vie globale similaire avec ou sans chimiothérapie (4).
Monochimiothérapies
De nombreuses molécules ont une certaine activité dans le can-
cer de l’œsophage (5, 6). Les molécules anciennes ont surtout été
évaluées dans le carcinome épidermoïde. En monothérapie, des
taux de réponse de 15-25 % ont été observés avec cert a i n e s
d rogues :bl é o my c i n e,m i t o my c i n e,v i n d é s i n e,m é t h o t rex at e,é t o-
poside (à fo rte dose), 5 - F U ,c i s p l a t i n e. Le cisplatine a été la
d rogue la plus éva l u é e. En reva n c h e,le carboplatine est déceva n t ,
avec des taux de réponse inférieurs à 10 %.
Les taxanes ont été évaluées plus récemment. Le paclitaxel a été
é valué initialement chez 50 p a tients (32 a d é n o c a rcinomes). Il était
administré à la dose de 250 m g / m
2
en perfusion de 24 h e u re s
toutes les trois semaines, associé à un facteur de croissance gra-
nu l o cy t a i re. Le taux de réponse objective global était de 32 %
(adénocarcinomes 34 %, carcinome épidermoïde 28 %). La toxi-
cité hémat o l ogique était marquée (neutropénie grade III-IV 86 % ) .
La médiane de survie était de 13,2 mois. Le docétaxel a été étu-
dié dans plusieurs études de phase II. Il était administré à la dose
de 75 à 100 mg/m
2
en 1 heure toutes les trois semaines. Les résul-
tats étaient similaires, avec des taux de réponse objective de 17 %
à 50 %, et de neutropénie grade III-IV de 45 % à 88 %.
La vinorelbine est un alcaloïde moins toxique que la vindésine.
Elle a été évaluée en pre m i è re ligne chez 46 p atients dans un essai
de l’EORTC. Elle était administrée à la dose de 25 mg/m
2
toutes
les semaines. Le taux de réponse objective était de 20 %, le taux
de neutropénie gra d e III-IV de 59 %. La durée médiane de
réponse était de 21 semaines. D’autres molécules comme l’iri-
notécan ont une activité dans le cancer de l’œsophage.
En résumé, le taux de réponse objective dans le cancer de l’œ-
s o p h age avec une monoch i m i o t h é r apie est de l’ord r e de 15 à
30 %. La durée des réponses est brève (2 à 4 mois). Les molé-
cules les plus récentes ont un intérêt qui mérite d’être mieux éva-
lué, en particulier en association.
Polychimiothérapies
Il existe de nombreux essais de phase II avec des associations
comportant généralement du cisplatine (5, 6). Le type histolo-
gique prédominant est variable selon les pays et l’ancienneté
des études. Il faut noter dans la littérat u re anglo-saxonne récente
que les études portent souvent sur “l’entité” tumeurs œsogas-
triques, regroupant dans les essais les patients atteints d’adé-
n o c a rcinomes de l’œsophage, du cardia et de l’estomac. Les
carcinomes épidermoïdes sont en effet plus rares dans ces pays
qu’en France.
L’association 5-FU-cisplatine a été la plus étudiée. Initialement,
le 5-FU était administré en continu sur 4 à 5 jours, et le cispla-
tine en une fo i s , tous les 21 ou 28 j o u rs. L’ i n c o n vénient de ce
mode d’administration était une toxicité muqueuse et hématolo-
gique marquée. Les taux de réponse objective étaient de l’ordre
de 35 à 40 %, les médianes de survie de 8 à 12 mois. Cette asso-
ciation est encore considérée comme un standard même en l’ab-
sence d’essai de phase III. Pourtant, dans une étude de phase II
randomisée réalisée chez 92 patients, elle n’a pas démontré de
s u p é r i o rité signifi c at ive par rap p o rt au cisplatine seul ( 7 ). Le taux

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de réponse objective était de 35 % et la médiane de survie de
33 semaines avec l’association, versus 19 % et 28 semaines avec
le cisplatine seul. En reva n ch e, le taux de décès toxique était supé-
rieur avec l’association (16 % versus 0 %). Ce chiffre ne corres-
pond cependant plus à la toxicité observée avec les modalités
actuelles d’administration de ces deux drogues.
D i f f é rentes études ont été réalisées pour tenter soit d’aug-
menter l’efficacité de cette associat i o n , soit d’améliorer sa
tolérance. L’adjonction de molécules telles que la mitomy-
cine C, l’étoposide, l’allopurinol n’a pas montré de bénéfice.
Des schémas optimisés de l’association 5-FU-cisplatine sont
maintenant utilisés. En Fra n c e,il s’agit du schéma LV 5 - F U 2 -
cisplatine tous les 14 jours, où le cisplatine est administré à
la dose de 50 mg/m
2
. Dans les pays anglo-saxons, le schéma
ECF (épirubicine,cisplatine et 5-FU continu) est utilisé dans
les cancers œsoga s t r iques. Il est cependant assez contra i g n a n t
du fait du 5-FU continu, qui a tendance à être actuellement
remplacé par une fl u o r o py ri mydine administrée par vo i e
orale.
Deux essais de phase II testant l’association cisplatine-étoposide
ont montré des taux de réponse objective similaires à ceux rap-
portés avec l’association 5-FU-cisplatine, mais avec une toxicité
hématologique notable.
L’ a s s o c i ation vinore l b i n e - c i s p l ati ne a été évaluée en pre m i è re
ligne chez 75 patients dans un essai de l’EORTC. Les critères
de sélection étaient plus cibl é s , car il s’agissait de pat i e n t s
atteints de carcinome épidermoïde au stade métastatique. La
vinorelbine était administrée à la dose de 25 mg/m
2
à J1 et J8,
le cisplatine à la dose de 80 mg/m
2
à J1 (cycle de 21 jours).
Une évaluation de la qualité de vie par le score validé QLQ
C30 était réalisée. Le taux de réponse objective était de 37 %,
et celui de stab i l i s a tion identique. La durée médiane de
réponse était de 7,7 mois, et la médiane de survie globale de
6,8 mois. Le taux de neutropénie grade III-IV était de 39 %,
et d’infection de 24 %. Une amélioration du score global de
qualité de vie était notée chez 23 % des malades et une sta-
bilité chez 63 %.
L’apport de molécules plus récentes a fait l’objet de nombreux
essais (iri n o t é c a n , t a x a n e s , ge m c i t ab i n e,e t c .). L’ a s s o c i ation iri-
n o t é c a n - c i s p l atine a été évaluée chez 35 p atients (23 a d é n o -
carcinomes), en grande majorité au stade métastatique (34 pa-
tients). Il s’agissait d’un schéma hebdomadaire 4 semaines sur
6; l’irinotécan était administré à la dose de 65 mg/m
2
et le cis-
platine à la dose de 30 mg/m
2
. Une évaluation de la dysphagie
et de la qualité de vie était réalisée. Le taux de réponse objec-
tive était de 57 % (adénocarcinomes 52 %, carcinome épider-
moïde 66 %). La toxicité était surtout hématologique (neutro-
pénie gra d e III-IV 46 % , dont 12 % de neutropénie fébrile). Un
diarrhée de grade III était observée chez 11 % des patients. La
médiane de survie actuarielle était de 14,6 mois.
L’ a s s o c i ati on pacl i t a xe l - c i s p l a tine a été testée dans plusieurs
essais de phase II, avec des profils de tolérance différents selon
les modalités d’aministration du pacl i t a xel ( 6 ). Dans deux essais
où il était administré en perfusion de 24 heures à des doses de
200 à 300 mg/m
2
tous les 21 ou 28 jours, la toxicité hématolo-
gique était, malgré l’utilisation de facteurs de croissance, éle-
vée : 68 % de neutropénies grade III-IV dans une étude, 11 %
de décès toxiques et 50 % d’hospitalisations du fait de la toxi-
cité dans l’autre. Dans une petite série de 20 malades, une admi-
n i s t ration bimensuelle en perfusion de 3 h e u res à la dose de
90 mg/m
2
associée à du cisplatine à la dose de 50 mg/m
2
n’en-
traînait que 10 % de neutropénie grade III-IV sous couvert de
fa c t e u rs de cro i s s a n c e , avec un taux de réponse objective de
4 0 %. L’ a s s o c i ation pacl i t a xe l - c i s p l atine-5-FU a été évaluée ch e z
60 patients métastatiques ou en récidive. Le schéma était le sui-
va n t :p a cl i t a xel 175 m g / m
2
sur 3 h e u res (J1), 2 0 m g / m
2
(J1 à
J 5 ) , 5-FU 750 m g / m
2
(J1 à J5), cy cle de 28 jours. Le taux de
réponse objective était de 40 %, la médiane de survie globale de
1 0 , 8 mois. La tolérance était là encore médiocre, avec 50 %
d’hospitalisations pour toxicité.
L’association docétaxel-cisplatine a aussi été testée dans plu-
s i e u r s séries. Dans un essai récent portant sur 37 m a l a d e s
atteints de tumeurs œsogastriques (docétaxel 50 mg/m
2
et cis-
platine 50 mg/m
2
, cycle de 15 jours), le taux de réponse objec-
t ive était de 46 %, et la médiane de survie globale de 11,5 m o i s .
La tolérance hématologique était acceptable avec ce schéma
bimensuel (8). D’autres associations sont en cours d’évalua-
t i o n , telles que LV 5 - F U 2 - i r i n o t é c a n - c i s p l a t i n e,ge m z a r- c i s-
p l at i n e ,d o c é t a xe l - i ri n o t é c a n , ou les schémas FOLFIRI et
FOLFOX.
En résumé, les poly ch i m i o t h é r apies “ c l a s s i q u e s ” p e rm e t t e n t
d’obtenir des taux de réponse objective de l’ord re de 30 % à 40 % .
La durée des réponses est limitée (3 à 5 mois). Leur toxicité est
supérieure à celle de la monochimiothérapie,sans qu’une aug-
mentation nette de la survie soit démontrée. Leurs effets symp-
tomatiques et sur la qualité de vie ont été peu étudiés. Les asso-
c i ati ons comportant des molécules plus récentes perm e t t e n t
d’obtenir des taux de réponse objective de l’ordre de 40 à 60 %,
s i m i l a i r es pour les adénocarcinomes et les carcinomes épider-
moïdes. Leur toxicité est notabl e,a l o rs que la durée de la réponse
reste brève et le bénéfice en termes de survie pro b abl e m e n t
modeste.
Chimiothérapies de deuxième ligne
Malgré le bénéfice limité de la chimiothérapie dans le cancer de
l’œsophage, de petites séries ont évalué l’intérêt de chimiothéra-
pies de deuxième ligne. Celles-ci sont bien évidemment condi-
tionnées par l’état général des patients. La vinorelbine a entraîné
un taux de réponse objective de 6 % seulement chez 16 patients
p r é t raités . Les taxanes en monothérapie semblent plus intére s-
s a n t e s :3 1 % de réponse objective ont été observés chez 13 p at i e n t s
é va l u a bles avec le pacl i t a x el et 28 % avec le docétaxel ch e z
31 patients.
CONCLUSION
Au total, il n’existe aucun argument en faveur de la chimio-
t h é rapie adjuvante dans les cancers de l’œsophage. En

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à l’attention de...............................................................................
❏Particulier ou étudiant
M., Mme, Mlle .................................................................................
Prénom ...........................................................................................
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revanche, une chimiothérapie néoadjuvante par 5-FU-cispla-
tine a une efficacité pro b a bl e, en particulier dans les adéno-
carcinomes. Certains points nécessitent cependant d’être pré-
c i s é s : quels sous-groupes de patients en tirent le plus de
b é n é f i c e ? Quelle est sa place dans le cadre d’une strat é gie mu l-
timodale par rapport à la radiochimiothérapie ? Quel pourrait
être l’alternative au classique 5-FU-cisplatine ? Cette dernière
question se pose tout autant pour la chimiothérapie palliative,
dont le bénéfice sur la survie semble limité. Les nouvelles asso-
c i ations restent encore du domaine de l’essai thérap e u t i q u e.
Des essais avec de nouveaux traitements ciblés non ch i m i o-
t h é r apiques (agents anti-angi oge n è s e,a n t i c o rps anti-EGFr
,
etc.
) sont aussi prévus. Dans tous les cas, une meilleure éva-
luation de l’impact du traitement est indispensable dans le can-
cer de l’œsophage, aussi bien en termes de survie que sur les
symptômes et la qualité de vie. ■
Mots-clés :
Cancer de l’œsophage - Chimiothérapie.
Keywords:
Esophageal cancer - Chemotherapy.
RÉ F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S
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