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Cancers digestifs
Gastrointestinal cancer
● C. Tournigand*
ette année a été riche en publications dans le
domaine de la cancérologie digestive. La variété
des articles illustre le virage auquel on assiste
dans les cancers colorectaux avec l’arrivée des thérapies
ciblées, qui sont maintenant une réalité. Il est intéressant de
voir se côtoyer des publications d’“ancienne” et de “nouvelle”
génération, avec les résultats définitifs d’études adjuvantes
fondées sur la modulation du 5-FU avec du méthotrexate ou du
lévamisole, à côté d’études métastatiques associant 5-FU +
bevacizumab.
Dans les cancers de l’estomac avancés, plusieurs études de
phase II randomisées cherchent à définir de nouvelles combinaisons, plus efficaces et moins toxiques que les schémas à
base de platine. L’irinotécan fait, dans ce domaine, une percée
importante.
Pour les cancers du pancréas, c’est surtout la publication de
l’essai GEM + GEMOX qui était attendue, même si les résultats avaient déjà été communiqués à l’ASCO. Même si l’avantage en survie globale n’est pas significatif, c’est une étude
importante, car elle démontre une augmentation du taux de
réponse, du bénéfice clinique et de la survie sans progression
avec l’association GEMOX.
Compte tenu de l’abondance de la littérature scientifique sur
les cancers digestifs, le choix s’est porté sur une sélection
d’études randomisées publiées entre novembre 2004 et
novembre 2005, en se limitant aux traitements de ces cancers.
C
CANCERS COLORECTAUX
Cancers du côlon : laparoscopie ou laparotomie (suite) ?
La technique de colectomie par cœlioscopie a été développée il
y a plus de dix ans. Plusieurs essais randomisés ont démontré
qu’il s’agissait d’une technique sûre qui n’augmentait pas les
risques de récidive locale. Les résultats de l’essai CLASSIC du
Royaume-Uni ont été publiés cette année (1). À la différence
des autres études, les patients ayant un cancer du rectum pouvaient être inclus (seuls les cancers du côlon transverse étaient
exclus). Un total de 794 patients ont été inclus dans cette étude
(526 dans le bras laparoscopie et 268 dans le bras laparotomie).
* Service d’oncologie médicale, hôpital Charles-LeMoyne, Montréal.
292
Les critères principaux étaient la proportion de patients chez
qui les marges chirurgicales étaient positives et la mortalité
périopératoire. Il n’a pas été mis en évidence de différence
entre les deux procédures opératoires pour ces deux critères.
La durée de l’acte chirurgical était plus courte dans le bras
laparotomie. Le temps de reprise du transit était similaire dans
les deux bras. La durée d’hospitalisation était supérieure de
deux jours dans le bras laparotomie par rapport au bras cœlioscopie. Il faut noter que des patients ayant un cancer du rectum
ont été inclus dans cette étude (132 dans le bras laparoscopie et
160 dans le bras laparotomie). Une exérèse du mésorectum a
été effectuée plus souvent dans le bras laparoscopie (10 % de
plus). Il y a eu davantage de laparoconversions dans les cancers du rectum, principalement en raison de tumeurs fixées.
Concernant le taux de marges positives, il est équivalent pour
les cancers du côlon (14 % par laparotomie versus 16 % par
laparoscopie). Il existe, en revanche, une différence pour les
tumeurs du rectum opérées par résection antérieure : 12 % de
marges positives dans le bras laparoscopie versus 6 % dans le
bras laparotomie. Il est encore trop tôt pour avoir des données
de survie sans rechute. La laparoscopie est donc une technique
qui s’étend peu à peu, mais qui doit être réservée à des équipes
entraînées.
Enfin, des résultats encore parcellaires de l’essai nordique
COLOR (COlon cancer Laparoscopic or Open Resection
study) ont été publiés (2). Six cent vingt patients ont été randomisés entre les deux techniques chirurgicales. Le critère principal était la survie sans maladie à 3 ans. Les résultats de survie
ne sont pas encore connus, mais les auteurs rapportent les données de tolérance. Les patients ayant eu une laparoscopie ont
eu moins de pertes sanguines, même si l’intervention était plus
longue (30 minutes de plus avec la laparoscopie). Une conversion de laparoscopie en laparotomie a été nécessaire dans 17 %
des cas. Enfin, comme cela a déjà été montré dans les premières études, la reprise du transit est plus précoce dans le
groupe laparoscopie, la consommation d’antalgiques est plus
faible et la durée d’hospitalisation est plus courte. Les résultats
de survie sont en attente.
Chimiothérapie adjuvante :
de la modulation du 5-FU à la capécitabine
Parmi les cinq essais randomisés publiés cette année, on retiendra surtout l’essai X-ACT, qui compare la capécitabine
La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 6 - novembre-décembre 2005
(1 250 mg/m 2 deux fois par jour, 14 jours sur 21 pendant
24 semaines) au 5-FU bolus (FUFOL mensuel pendant
24 semaines) [3]. L’objectif principal de l’étude était de montrer une équivalence de survie sans maladie (SSM) à 3 ans
entre les deux bras. Mille neuf cent quatre-vingt-sept patients
ayant un cancer du côlon de stade III ont été inclus. La capécitabine était mieux tolérée, avec moins de neutropénies, de
mucites et de diarrhées, mais plus de syndromes mains-pieds.
Les patients inclus étaient tous atteints de cancer de stade III.
La survie sans rechute à 3 ans était de 65,5 % dans le bras
capécitabine et de 61,9 % dans le bras Mayo Clinic (p = 0,04 ;
HR à 0,86 ; IC95 : 0,74-0,99). La survie globale (OS) à 3 ans
était de 81,3 % dans le bras capécitabine et de 77,6 % dans le
bras Mayo Clinic (p = 0,0706). Dans l’analyse multivariée, les
facteurs pronostiques étaient : la capécitabine (p = 0,01), le
sexe féminin (p = 0,0008), le statut ganglionnaire N2
(p < 0,001) et l’ACE supérieur à la normale (p < 0,001). Dans
le bras capécitabine, 42 % des patients ont eu une diminution
de dose et 57 % ont été concernés par une réduction de dose,
un report ou une interruption de traitement. L’objectif principal
de cette étude a été atteint. La capécitabine s’est montrée comparable au schéma Mayo Clinic en termes de survie sans récidive à 3 ans, associée à une moindre toxicité, avec une tendance à l’amélioration de la survie sans rechute en faveur de la
capécitabine. En bref, la capécitabine est moins toxique et au
moins aussi efficace que le schéma de la Mayo Clinic en situation adjuvante.
Les résultats définitifs de l’essai adjuvant sur l’edrecolomab
dans les cancers du côlon de stade II ont été publiés (4).
L’edrecolomab est plus connu sous le terme d’anticorps antiglycoprotéine 17-1A. Des résultats décevants avaient déjà été
publiés dans le Lancet en 2002 chez les patients atteints d’un
cancer de stade III : l’adjonction d’edrecolomab à une chimiothérapie par 5-FU + acide folinique n’apportait pas de bénéfice
en efficacité. L’étude s’adresse ici aux patients en stade II, et
comparait l’edrecolomab seul à une surveillance simple. Trois
cent soixante-dix-sept patients ont été inclus. L’étude a été
close prématurément en raison de l’arrêt de la fabrication de
cette molécule en Allemagne. Après un suivi de 42 mois, la
survie globale et la survie sans maladie ne sont pas statistiquement différentes entre les deux groupes.
Toujours en adjuvant, l’essai de phase III comparant le 5-FU
en continu (250 mg/m 2/jour pendant 5 jours tous les 28 à
35 jours, 6 cycles) au FUFOL Mayo Clinic, avec du lévamisole
dans les deux bras, n’a pas mis en évidence de différence de
survie globale à cinq ans (5) : 70 % dans le bras 5-FU bolus et
69 % dans le bras 5-FU continu. Les survies sans maladie sont
respectivement de 61% et 63%. La seule différence notable
concerne la tolérance, puisque le 5-FU Mayo Clinic a entraîné
au moins une toxicité de grade 4 chez 39 % des patients, versus
5 % chez les patients traités par 5-FU continu.
L’autre essai adjuvant “historique” est la comparaison entre du
5-FU modulé par du méthotrexate ou par de l’acide folinique
en adjuvant chez des patients ayant été opérés d’un cancer du
côlon de stade III ou de stade II à haut risque (6). Un total de
1 945 patients a été inclus. Là encore, du lévamisole était
La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 6 - novembre-décembre 2005
donné dans les deux bras. Après un suivi médian de 4,2 ans, la
survie globale est similaire (77 % de survie à 5 ans dans les
deux bras), de même que la survie sans maladie (67 % dans le
bras méthotrexate et 63 % dans le bras acide folinique).
Enfin, signalons également l’essai français qui comparait, en
adjuvant, chez des patients ayant un cancer du côlon de stade II
ou III, une chimiothérapie systémique par 5-FU lévamisole ou
5-FU + acide folinique, associée ou non à une chimiothérapie
locorégionale (intrapéritonéale ou intraportale) [7]. L’objectif
principal était la survie globale à 5 ans. Plus de 700 patients
ont été randomisés dans chaque bras (753 dans le bras chimiothérapie systémique seule et 748 dans le bras chimiothérapie
systémique + locorégionale). Avec un suivi médian de 6,8 ans,
la survie globale à 5 ans est respectivement de 72 % versus
72,3 %. La chimiothérapie régionale n’apporte donc pas de
bénéfice par rapport à une chimiothérapie systémique.
Cancers colorectaux métastatiques
● Combinaisons 5-FU + oxaliplatine et 5-FU + irinotécan
Trois essais randomisés sont à signaler. Le premier confirme
que l’irinotécan en première ligne augmente l’efficacité du
schéma AIO (8) : il compare, en première ligne, le schéma
AIO allemand (5-FU 2 600 mg/m2 sur 24 heures + acide folinique 500 mg/m2 sur 2 heures, toutes les semaines pendant
6 semaines, suivi d’une pause de 2 semaines) seul ou en association avec de l’irinotécan (doses de 5-FU réduites entre 2,3 et
2 g/m2, irinotécan 80 mg/m2). Quatre cent trente patients ont
été randomisés dans cette étude. Les résultats de survie sans
progression sont en faveur du bras avec irinotécan (6,4 mois
versus 8,5 mois, p < 0,0001). La survie globale médiane n’est
pas significativement différente entre les deux groupes :
16,9 mois sans irinotécan, 20,1 mois avec irinotécan
(p = 0,2779). Les taux de réponse sont respectivement de
34,4 % et de 62,2 % (p < 0,0001).
Le deuxième essai est un essai italien qui compare en première
ligne le FOLFOX4 (oxaliplatine 85 mg/m 2) et le LV5FU2CPT-11 (CPT-11 180 mg/m 2) [9]. Cent soixante-quatre
patients sont évaluables dans le bras LV5FU2-CPT-11 et 172
dans le bras FOLFOX4. Les taux de réponse sont faibles dans
les deux bras pour un traitement de première ligne : 31 % avec
l’irinotécan et 34 % avec l’oxaliplatine, la différence n’étant
pas significative. La survie sans progression est identique dans
les deux bras (7 mois). La survie globale médiane n’est pas
significativement différente entre les deux traitements, mais il
faut signaler qu’elle est particulièrement faible dans les deux
groupes : 14 mois dans le bras irinotécan et 15 mois dans le
bras oxaliplatine. Comme prévu, la différence se trouve dans le
profil de tolérance (alopécie et toxicité gastro-intestinale dans
le groupe avec irinotécan, thrombopénie et neuropathie avec
l’oxaliplatine).
Enfin, le troisième essai vient également d’Italie, avec une
comparaison entre l’oxaliplatine et l’irinotécan, associés tous
les deux à une modulation du 5-FU (acide l-folinique
250 mg/m2 et 5-FU 1 050 ou 850 mg/m2 J2) [10]. L’oxaliplatine était administré à la dose de 100 mg/m2 à J1, toutes les
2 semaines (protocole OXAFAFU) et l’irinotécan à la dose de
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200 mg/m2 à J1 toutes les 2 semaines également (protocole
IRIFAFU). Les taux de réponse, la survie sans rechute et la
survie globale sont significativement supérieurs dans le bras
OXAFAFU (respectivement 44 % versus 31 %, 7 mois versus
5,8 mois et 18,9 mois versus 15,6 mois).
● Bevacizumab et 5-FU : plusieurs preuves d’efficacité
H.I. Hurwitz a publié en mai 2005 dans le Journal of Clinical
Oncology les résultats d’efficacité et de tolérance de la troisième cohorte de patients de l’étude pivot (IFL + bevacizumab
versus IFL + placebo versus 5-FU + acide folinique + bevacizumab) [11]. Cet essai de phase III avait débuté avec
trois bras, et une analyse intermédiaire de tolérance était prévue afin de poursuivre comme bras expérimental comparé à
l’IFL, soit IFL + bevacizumab, soit 5-FU + bevacizumab. Cette
analyse avait montré un profil de toxicité acceptable pour
IFL + bevacizumab, et le bras 5-FU + bevacizumab avait donc
été fermé. Dans cet article, les données de comparaison entre
5-FU + bevacizumab et IFL sont communiquées. La survie
globale médiane est de 18,3 mois dans le bras 5-FU + bevacizumab et de 15,1 mois dans le bras IFL + placebo (p = 0,25).
Les survies sans progression sont respectivement de 8,8 et
6,8 mois (p = 0,42). L’intérêt de cette étude est de souligner
qu’une association de 5-FU et de bevacizumab peut être aussi
efficace qu’un traitement de type IFL, schéma cependant obsolète compte tenu des précédentes études de phase III.
Le groupe de F.F. Kabbinavar a évalué en phase II randomisée
l’association bevacizumab + 5-FU + LV par rapport au 5-FU +
LV + placebo chez des patients atteints d’un carcinome colorectal métastatique n’ayant jamais été traités et qui ne pouvaient pas recevoir une chimiothérapie à base d’irinotécan
(12). Le 5-FU + LV était administré selon le protocole Roswell
Park (hebdomadaire 6 semaines sur 8, pour un maximum de
96 semaines). Le placebo ou le bevacizumab à 5 mg/kg étaient
administrés toutes les deux semaines. À la fin de l’étude, les
patients du bras 5-FU + LV + bevacizumab pouvaient continuer le traitement de bevacizumab seul en cas de réponse
tumorale.
L’objectif primaire de l’étude était la survie globale. Deux cent
neuf patients ont été randomisés dans l’étude, soit 105 dans le
groupe 5-FU + LV + placebo et 104 dans le groupe 5-FU +
LV + bevacizumab. L’âge moyen était de 70,7 ans dans le
groupe témoin et de 71,3 ans dans le groupe 5-FU + LV + bevacizumab. La majorité des patients avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1. La durée médiane de traitement a été de
23 semaines pour le groupe 5-FU + LV + placebo et de
31 semaines pour le groupe 5-FU + LV + bevacizumab. La survie médiane globale a été de 16,6 mois pour le groupe 5-FU +
LV + bevacizumab et de 12,9 mois pour le groupe témoin (HR :
0,79, p = 0,16). La survie sans progression de la maladie a été de
9,2 mois pour le groupe 5-FU + LV + bevacizumab et de
5,5 mois pour le groupe témoin (p = 0,0002). Le taux de réponse
et la durée des réponses ont été supérieurs pour le groupe 5-FU +
LV + bevacizumab, mais les différences n’étaient pas statistiquement significatives. Il y a davantage d’hypertensions de
grade 3 avec le bevacizumab (16 % versus 3 %).
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Toujours en 2005, F.F. Kabbinavar et al. ont publié les résultats d’une analyse combinée d’efficacité comparant 5-FU +
LV + bevacizumab à 5 mg/kg (n = 249) à 5-FU + LV ou IFL
(n = 241) [13]. Les données primaires d’efficacité utilisées
provenaient de l’étude princeps de H.I. Hurwitz et des autres
études de phase II randomisées de F.F. Kabbinavar. Les objectifs de l’analyse étaient le taux de réponse, le temps jusqu’à la
progression de la maladie et la survie globale. Le groupe
témoin et le groupe 5-FU + LV + bevacizumab étaient comparables. L’âge médian des deux groupes de patients était de
67 ans. La majorité des patients avait un statut de performance
ECOG de 0 ou 1 (97,5 % et 96,4 %, respectivement). Les
résultats de l’analyse combinée sont présentés sur le tableau I.
Les résultats rapportés pour le groupe 5-FU + LV + bevacizumab se sont avérés statistiquement supérieurs à ceux du groupe
témoin (5-FU + LV ou IFL), et ce en termes de taux de réponse
(34,1 % versus 24,5 %, p = 0,019), de temps médian jusqu’à la
progression (8,8 mois versus 5,6 mois, HR : 0,63, p = 0,0001)
et de survie médiane (17,9 mois versus 14,6 mois, HR : 0,74,
p = 0,008, figure 1).
Tableau I. Résultats de l’analyse combinée de F.F. Kabbinavar et al. (13).
Groupe témoin
(5-FU + LV ou IFL)
Nombre de patients
Taux de réponse (%)*
Survie médiane (mois)
Temps médian jusqu’à
la progression (mois)
Effets indésirables
de grades 3 et 4 (%)
Hypertension
de grade 3 (%)
241
24,5
p = 0,019
14,6
HR : 0,74 ; p = 0,008
5,6
HR : 0,63 ; p = 0,0001
73
Groupe 5-FU +
LV + bevacizumab
à 5 mg/kg
249
34,1
3
17,9
8,8
81
16
* Le taux de réponses complètes a été de 0,8 % dans le groupe témoin et de
2,4 % dans le groupe 5-FU + LV + bevacizumab.
100
Hazard-ratio = 0,74 (p = 0,0081)
Survie médiane : 14,6 versus 17,9 mois
80
Survie (%)
R
60
40
FU + LV + BV 5 mg
FU + LV ou IFL
20
0
0
10
20
30
Mois depuis le début du traitement
40
Figure 1. Résultats de l’analyse combinée de F.F. Kabbinavar et al.
(survie globale) [13].
La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 6 - novembre-décembre 2005
Autres thérapies ciblées : la déception pour le R115777
Le tipifarnib (R115777) est un agent inhibiteur de la farnésyltransférase qui a fait l’objet d’un large essai de phase III dans
les cancers colorectaux avancés, dont les résultats négatifs ont
été publiés (14). Il s’agissait d’une comparaison chez
368 patients déjà lourdement prétraités, entre un placebo et le
R115777. Un seul patient a eu une réponse partielle. Il n’a pas
été mis en évidence de différence significative de survie sans
progression ou de survie globale entre le R115777 et le placebo.
●
100
GEM : survie médiane 3,7 mois
GEMOX : survie médiane 5,8 mois
Survie (%)
80
60
p = 0,04
40
20
CANCER DU PANCRÉAS
Chimiothérapie de première ligne : le GEMOX
Les résultats définitifs de trois études randomisées ont été
publiés. L’étude la plus importante en nombre de patients
inclus est la comparaison gemcitabine seule à l’association
gemcitabine + oxaliplatine (GEM/GEMOX) [15]. Les résultats
avaient déjà été présentés l’année précédente au congrès de
l’ASCO. Tous les patients avaient une maladie localement
avancée ou métastatique, et étaient stratifiés sur ce critère ainsi
que sur l’indice de performance et le centre. En monothérapie,
la gemcitabine était administrée selon le schéma princeps de
Burris, à 1 g/m2 en 30 minutes toutes les semaines. Le schéma
GEMOX associe la gemcitabine à 1 000 mg/m2 en 100 minutes
à J1 et l’oxaliplatine à 100 mg/m2 en 2 heures à J2, selon un
rythme bimensuel. Au total, 326 patients ont été inclus dans
cette étude internationale du GERCOR et du GISCAD. Le
GEMOX a engendré significativement plus de thrombopénies
de grade 3-4 (14 % versus 3,2 %), de vomissements de
grade 3-4 (8,9 % versus 3,2 %) et, comme cela était attendu, de
neuropathies de grade 3 (19,1 % versus 0 %). Cependant, la
tolérance globale n’était pas différente entre les deux bras
(39,7 % de toxicité maximale de grade 3-4 pour le bras GEM
versus 52,2 % pour le GEMOX, p = 0,03). Le taux de réponse
(26,8 % versus 17,3, p = 0,04), le taux de bénéfice clinique
(38,2 % versus 26,9) et la survie sans progression (5,8 versus
3,7 mois, p = 0,04) étaient en faveur du bras GEMOX (figure 2).
Ces trois critères d’efficacité étaient en faveur du bras
GEMOX aussi bien chez les patients ayant une maladie localisée qu’une maladie métastatique. La survie globale était de
9 mois dans le bras GEMOX versus 7,1 mois dans le bras gemcitabine (p = 0,13). En faisant l’analyse de survie globale à
8 mois (objectif principal de l’essai), le nombre de patients survivants était de 56,5 % pour le bras GEMOX et de 45,3 % pour
le bras gemcitabine (p = 0,05). Cinquante-cinq pour cent des
patients ont reçu une chimiothérapie de deuxième ligne dans le
bras GEMOX et 55,4 % dans le bras gemcitabine ; 31,1 % de
ces deuxièmes lignes comportaient un sel de platine dans le
bras GEMOX et 74 % dans le bras gemcitabine. Les résultats
de cette étude confirment la bonne tolérance et la bonne efficacité du GEMOX en termes de taux de réponse, de survie sans
progression et de bénéfice clinique. Il s’agit de la seule étude
qui soit positive pour ces trois critères d’efficacité. Cependant,
la différence de survie globale n’atteint pas la significativité, ce
qui peut être dû à un manque de puissance statistique et/ou à
un “effet deuxième ligne”.
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Figure 2. Survie sans progression gemcitabine versus GEMOX (15).
Le deuxième essai vient d’Italie et il s’agit d’une phase III
n’ayant inclus que 52 patients (16). Les patients recevaient soit
de la gemcitabine seule hebdomadaire selon le schéma de Burris (1 000 mg/m 2), soit une association de cisplatine
(40 mg/m2) + épirubicine (40 mg/m2) à J1 et de la gemcitabine
(600 mg/m 2 J1 et J8) ainsi que du 5-FU continu
(200 mg/m2/jour pendant 28 jours). Ce schéma de “quadrithérapie” PEFG était renouvelé tous les 28 jours. La survie globale à un an est de 38,5 % dans le bras PEFG et de 21,3 %
dans le bras gemcitabine (HR : 0,68 [0,42-1,09]). Il y a eu plus
de patients répondeurs dans le groupe PEFG : 38,5 % versus
8,5 % pour la gemcitabine (p = 0,0008). La tolérance, en
revanche, est nettement plus importante dans le bras PEFG,
avec davantage de thrombopénies et de neutropénies.
Une troisième étude, de phase II randomisée cette fois, a comparé, chez 94 patients non prétraités, la gemcitabine seule ou en
association avec le 5-FU (17). Là encore, le bras standard était
la gemcitabine selon Burris, et le bras expérimental associait la
gemcitabine (même schéma d’administration) avec du 5-FU
continu à 200 mg/m2 par jour pendant 6 semaines suivi d’une
pause de 2 semaines, puis 3 semaines sur 4. Les taux de réponse
ont été de 8 % dans le bras gemcitabine seule et de 11 % dans le
bras gemcitabine + 5-FU. Les survies sans progression ont été
respectivement de 14 et 18 semaines et les survies globales
médianes de 31 et 30 semaines. Ces résultats ne semblent pas
montrer d’avantage à associer la gemcitabine et le 5-FU.
Enfin, une étude de l’ECOG a testé une association de radiochimiothérapie chez des patients ayant un cancer du pancréas
localement avancé (18). Il s’agit d’une étude de phase III randomisée, réalisée chez 114 patients. L’association radio-chimiothérapie combinait 59,4 Gy en fractions de 1,8 Gy avec du 5FU (1 g/m2/jour en continu pendant 4 jours J2-J5 et J28-J31) et
de la mitomycine C (10 mg/m2 J2). L’irradiation était identique
dans le bras sans chimiothérapie. Les taux de réponse sont semblables (6 % dans le bras radiothérapie seule et 9 % dans le bras
combiné). Il n’y a pas eu de différence significative en survie
sans progression (5,1 versus 5,0 mois, p = 0,19) ou en survie
globale (8,4 versus 7,1 mois, p = 0,16). En revanche, l’associa295
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tion radio-chimiothérapie a entraîné significativement plus
d’effets indésirables que l’irradiation seule. On ne peut donc
pas à l’heure actuelle recommander ce type d’association chez
les patients ayant un cancer du pancréas localement avancé.
D’autres radiosensibilisants devront être étudiés.
CANCERS DE L’ŒSOPHAGE
La résection chirurgicale reste le meilleur traitement local du cancer de l’œsophage, mais les récidives locales et à distance restent
le problème majeur. Une équipe australienne a randomisé des
patients ayant un cancer de l’œsophage entre chirurgie seule
(128 patients) et chirurgie précédée d’une association radio-chimiothérapie par 5-FU + cisplatine (5-FU 1 800 mg/m2 J1 à J4 et
cisplatine 80 mg/m2 à J1, avec 36 Gy en 15 fractions) [19]. Le critère principal était la survie sans progression. Il y a significativement plus de résections complètes dans le groupe radio-chimiothérapie (80 % versus 59 %, p = 0,0002), et moins de ganglions
envahis (43 % versus 67 %, p = 0,003). Malgré ces résultats intéressants, il n’a pas été retrouvé de différence significative en survie sans progression et en survie globale entre les deux groupes.
Une autre étude a, quant à elle, comparé la séquence chimiothérapie puis radio-chimiothérapie dans les deux bras, suivie
ou non par une exérèse chirurgicale (20). Tous les patients
avaient un carcinome épidermoïde de l’œsophage. Le temps
médian de suivi est de 6 ans. L’analyse de la survie globale
montre une équivalence entre le bras chirurgie et le bras sans
chirurgie. En revanche, il existe une différence significative en
ce qui concerne la survie sans progression à 2 ans : 64,3 %
dans le bras chirurgie versus 40,7 % dans le bras sans chirurgie. La mortalité liée au traitement est significativement plus
fréquente dans le bras opéré : 12,8 % versus 3,5 %. L’analyse
multivariée fait ressortir la réponse à la chimiothérapie
d’induction comme facteur pronostique indépendant de survie
globale. La réponse à une chimiothérapie première permettrait
donc d’identifier un sous-groupe favorable de patients ayant un
cancer de l’œsophage.
CANCERS DE L’ESTOMAC
On peut retrouver cinq publications de phase II randomisées
dans les cancers de l’estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne en situation avancée : trois essais avec l’irinotécan et
deux essais avec le docétaxel.
Irinotécan : une place très prometteuse
La première étude (21) a comparé l’association irinotécan + cisplatine (respectivement 200 mg/m 2 et 60 mg/m 2 toutes les
3 semaines) à l’association irinotécan + 5-FU + acide folinique
(respectivement 80 mg/m2, 2 000 mg/m2 et 500 mg/m2 hebdomadaires 6 semaines sur 7). Le nombre de patients inclus a été
de 115. Les taux de réponse respectifs ont été de 32,1 % et
42,4 %, le temps jusqu’à progression de 4,2 et 6,5 mois et la
survie globale de 6,9 et 10,7 mois. Les toxicités de grade 3-4
étaient plus fréquentes avec l’association cisplatine + irinotécan
(65,7 % versus 27 %). Compte tenu de ces résultats en faveur
296
C
T
I
V
E
2
0
0
5
de l’association irinotécan + 5-FU + acide folinique, les auteurs
ont retenu cette association comme étant à tester en phase III.
La deuxième étude provient de la FFCD et a comparé le
LV5FU2, LV5FU2 + irinotécan et LV5FU2 + cisplatine, avec
180 mg/m 2 de CPT-11 et 50 mg/m 2 de cisplatine toutes les
2 semaines (22). Les résultats avaient été présentés à l’ASCO.
Ils sont en faveur du bras LV5FU2 + irinotécan, avec un avantage en taux de réponse (40 % versus 13 % pour le LV5FU2 et
27 % pour le LV5FU2 + cisplatine), en survie sans progression
(6,9 mois versus 3,2 mois et 4,9 mois) et en survie globale
(11,3 mois versus 6,8 mois et 9,5 mois). L’association
LV5FU2 + irinotécan est donc prometteuse et est actuellement
testée dans une large étude de phase III française intergroupe.
La troisième étude est là encore positive pour l’irinotécan (23).
Il s’agit d’une comparaison entre un schéma ILF (irinotécan
80 mg/m2 + acide folinique 500 mg/m2 + 5-FU 2 000 mg/m2,
6 semaines de suite) et une association ELF (étoposide
120 mg/m2 + acide folinique 300 mg/m2 + 5-FU 500 mg/m2).
Au total, 114 patients ont été randomisés dans cette phase II.
Les taux de réponse sont respectivement de 43 % et 24 %, et la
survie sans progression de 4,5 mois versus 2,3 mois. Les principales toxicités de grade 3/4 ont été les diarrhées (18 % dans
l’ILF) et les neutropénies (57 % avec l’ELF).
Docétaxel : les résultats du DCF
J.A. Ajani et al. ont publié leurs résultats de l’étude DCF
(docétaxel + cisplatine + 5-FU) comparé au DC (docétaxel +
5-FU) [24]. Le schéma DCF comporte une perfusion de docétaxel à 75 mg/m2 + cisplatine à 75 mg/m2 à J1 suivie d’une perfusion continue de 5-FU de 750 mg/m2/jour sur 5 jours. Les
doses de docétaxel et de cisplatine dans le bras DC sont respectivement de 85 et 75 mg/m2. La chimiothérapie était répétée
toutes les 3 semaines. Sur les 158 patients randomisés, il a été
observé 43 % de réponse avec le DCF et 26 % avec le DC. Les
survies sans progression de chaque protocole sont de 5,9 mois
et de 5,0 mois. La survie globale est de 9,6 mois et 10,5 mois.
Il faut surtout noter l’importante toxicité hématologique de ces
deux schémas : 86 % de neutropénies de grade 3-4 dans le bras
DCF et 87 % dans le bras DC. Les diarrhées de grades 3 et 4
sont également fréquentes : 56 % et 30 %. Ces deux schémas
paraissent particulièrement toxiques, en particulier chez ces
patients souvent fragiles avec un état général médiocre.
La deuxième étude compare le schéma classique ECF (épirubicine + cisplatine + 5-FU) à une association docétaxel + 5-FU
(protocole DF : docétaxel 75 mg/m 2 + 5-FU 200 mg/m 2 en
continu de J1 à J21) [25]. Quatre-vingt-dix patients ont été randomisés. Le taux de réponse a été de 37,8 % dans le bras DF et
de 35,6 % dans le bras ECF. Les survies globales respectives
ont été de 9,5 et 9,7 mois, et les survies sans progression de 5,5
et 5,3 mois. Ces résultats d’efficacité de DF sont donc proches
de ceux obtenus par J.A. Ajani avec le DCF, mais le DF a
l’avantage d’être une bithérapie et de se passer du cisplatine, ce
qui améliore la tolérance. Les toxicités de grade 3-4 sont peu
différentes, avec tout de même 13 % de mucites de grade 3-4 et
42,2 % de leucopénies de grade 3-4 avec le DF (53 % avec
l’ECF).
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La Lettre du Cancérologue - Volume XIV - n° 6 - novembre-décembre 2005
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