D o s s i e r t h...

Résumés des communications présentées à la Journée scientifique de la Fédération
francophone de cancérologie digestive, le 12 janvier 2007
Cancer du côlon
Colon cancer
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T. Aparicio*
CANCER DU CÔLON MÉTASTATIQUE
Maintenant que les survies médianes des patients atteints de
cancer colorectal métastatique franchissent régulièrement la barre
des 20 mois, il est nécessaire d’envisager les traitements dans la
durée et de ménager les patients. Plusieurs études ont étudié l’effet
de la pause thérapeutique. L’étude OPTIMOX 1 a montré qu’un
traitement séquentiel par FOLFOX 7 (6 cycles) suivi d’un traitement d’entretien par LV5FU2 simplifié (12 cycles), puis une reprise
du FOLFOX 7 faisait aussi bien qu’un traitement continu par
FOLFOX 4. La survie médiane était de 21,2 versus 19,3 mois (non
significatif [NS]). Les toxicités sévères étaient moins fréquentes
dans le bras séquentiel (1). Les résultats préliminaires de l’étude
suivante, OPTIMOX 2, ont été rapportés à l’ASCO 2006. Dans
cette étude, le bras OPTIMOX 1 était comparé à un schéma de
6 cycles de FOLFOX 7 modifié, puis une pause thérapeutique
était opérée et le FOLFOX 7 était repris en cas de progression.
La durée de contrôle de la maladie était similaire dans les 2 bras
12,9 versus 11,7 mois (p = 0,41) [2]. À ce même congrès, une
étude italienne a comparé LV5FU2 + irinotécan jusqu’à progression versus séquences de 2 mois du même traitement alternant
avec 2 mois de pause thérapeutique. Les survies globales étaient
proches dans les 2 bras (17,6 versus 16,9 mois) [3]. Le principe
de la pause thérapeutique est séduisant, mais il reste à préciser
pour quels patients ces schémas sont les plus adaptés (patients en
bon état général avec maladie multimétastatique ?), quel type de
pause (chimiothérapie intermittente ou reprise à progression ?)
et la place des thérapies ciblées durant les pauses.
À l’inverse de la pause, l’intensification thérapeutique par chimiothérapie seule pour les patients potentiellement résécables
continue d’être explorée. Une étude grecque sur 283 patients
a comparé une chimiothérapie par LV5FU2 + irinotécan à
la triple association LV5FU2 + irinotécan 150 mg/m2 + oxaliplatine 65 mg/m2. Les taux de réponses ont été décevants
et non significativement augmentés dans le bras trithérapie
(43 versus 33 %). Les survies globales n’étaient pas significativement différentes même s’il existait une tendance en faveur
de la trithérapie (21,5 versus 19,5 mois) [4]. Une autre étude de
phase III rapportée à l’ASCO a comparé le LV5FU2-irinotécan à
un FOLFIRINOX avec des doses plus élevées (165 mg/m2 d’irinotécan et 85 mg/m2 d’oxaliplatine. La trithérapie augmentait
* Service d’hépato-gastroentérologie, hôpital Bichat-Claude Bernard.
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 4 - avril 2007
significativement le taux de réponse (60 versus 34 %, p < 0,001),
le taux de résection chez les patients atteints de métastases
hépatiques exclusives (36 versus 12 %, p = 0,02) et la survie
globale (22,6 versus 16,7 mois, p = 0,032) [5].
L’année 2006 a également vu la publication d’études randomisées attendues depuis longtemps. L’équipe de N.E. Kemeny a
comparé la chimiothérapie intra-artérielle hépatique (CIAH) à
la chimiothérapie systémique. La CIAH permet d’obtenir une
meilleure survie globale (24 versus 20 mois, p = 0,0034) ainsi
que de meilleurs taux de réponses (47 versus 24 %, p = 0,012) [6].
Bien que le protocole utilisé dans cette étude associant simplement 5-FU + acide folinique ne soit pas le plus performant, on
note qu’une sélection des malades et une prise en charge dans
des centres experts permet d’obtenir une survie prolongée.
Enfin, l’étude de la Fédération française de cancérologie digestive
comparant LV5FU2 standard ou faible dose d’acide folinique,
5-FU hebdomadaire (AIO) ou raltitrexed a été publiée. L’essai,
arrêté prématurément après inclusion de 294 patients, a montré
une surtoxicité dans les bras 5-FU hebdomadaire et raltitrexed
(toxicité grade 3-4 : 27, 25, 38 et 47 %), un taux de réponse
(28, 21, 22 et 10 %) ainsi qu’un taux de survie moins élevés avec
le raltitrexed (7).
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THÉRAPIES CIBLÉES
Les options thérapeutiques avec les thérapies ciblées continuent de s’élargir. Les résultats finaux des cohortes TREE ont été
rapportés. La méthodologie est critiquable, puisqu’il s’agit de la
comparaison de deux études de phase II randomisées comparant
pour la première période d’étude 150 patients répartis dans 3 bras
(FOLFOX versus 5-FU bolus + oxaliplatine versus CAPOX) à
223 patients inclus sur une deuxième période d’étude répartis
dans les 3 mêmes bras + bévacizumab. Les survies médianes
étaient de 26 mois (FOLFOX + bévacizumab), 20,7 mois (5-FU
bolus + oxaliplatine + bévacizumab) et 27 mois (CAPOX +
bévacizumab). La survie médiane était de 18,2 mois dans l’étude
TREE 1 et de 24,4 mois dans l’étude TREE 2, ce qui suggère
que le bévacizumab améliore l’efficacité des schémas à base
d’oxaliplatine en première ligne (8).
Les arguments pour l’utilisation du cétuximab dès la première
ligne en association avec l’irinotécan ou l’oxaliplatine s’étoffent.
Une étude américaine a montré que le taux de réponse était
augmenté par l’adjonction de cétuximab aux schémas FOLFIRI
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ou FOLFOX (49 versus 33 %, p = 0,014) [9]. Plusieurs études
de phase II ont rapporté des taux de réponse de 63, 62,7 et
57 % avec des protocoles associant le cétuximab au FOLFOX 6,
FOLFOX 4 et XELOX respectivement (10-12).
L’utilisation des thérapies ciblées pourrait être simplifiée. En
effet, la durée de perfusion du bévacizumab peut être ramenée
à 30 minutes dès la première perfusion sans occasionner d’accident allergique (13). D’autre part, pour le cétuximab, une étude
de phase I a montré que les paramètres pharmacocinétiques et la
tolérance étaient comparables entre des perfusions de 500 mg/m2
toutes les 2 semaines et des perfusions hebdomadaires de 250 mg/
m2 (14). Enfin, un nouvel anticorps monoclonal anti-EGFR, le
panitumumab, entièrement humanisé et d’emblée développé
avec un schéma d’administration toutes les 2 semaines, a fait la
preuve de son efficacité dans le traitement de patients prétraités
par chimiothérapie, en améliorant significativement la survie sans
progression comparée aux soins palliatifs seuls, quelle que soit
l’expression de l’EGFR en immunohistochimie (15).
Un essai stratégique comparant les différentes options thérapeutiques qui vont s’offrir en première ligne et en deuxième
ligne devient de plus en plus essentiel.
TRAITEMENT ADJUVANT DU CANCER DU CÔLON
Pas de révolution cette année dans le traitement adjuvant des
cancers du côlon. Une étude de phase III comparant le 5-FU
bolus + acide folinique au tégafur (UFT) + acide folinique oral
a montré une équivalence d’efficacité et de toxicité entre les
deux protocoles dans le traitement adjuvant des cancers du
côlon (16). Une confirmation de l’efficacité des protocoles 5-FU
en perfusion continue en adjuvant a été apportée par l’étude
européenne PETACC 2 qui a inclus, après exérèse d’une tumeur
de stade III, 1 601 patients randomisés entre LV5FU2 ou AIO
et 5-FU bolus de type Mayo Clinic. Les survies sans récidive et
globales à 5 ans sont identiques entre les 2 bras (56 versus 57 %
et 72 versus 71 % respectivement). La toxicité hématologique et
muqueuse est moindre avec les protocoles de 5-FU en perfusion
continue (17).
En 2006, deux études importantes ont été publiées par des
équipes françaises. L’une établit le bénéfice de la chimiothérapie
(5-FU bolus + acide folinique), concomitante ou non à la radiothérapie sur le contrôle local des adénocarcinomes du rectum
T3 ou T4. Tous les patients avaient une radiothérapie préopératoire. Les récidives locales ont été de 8,7-9,6-7,6 et 17,1 %
dans les groupes chimiothérapie préopératoire, postopératoire,
pré- et postopératoire et sans chimiothérapie respectivement
(p = 0,002) [18]. En revanche, le bénéfice de la chimiothérapie
sur la survie globale n’était pas significatif. L’autre étude a établi
le bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante après résection de
métastases hépatiques. La survie sans récidive à 5 ans passait de
26,7 à 33,5 % dans le bras chimiothérapie (5-FU bolus + acide
folinique) (p = 0,028) [19].
Plusieurs études se sont intéressées aux facteurs pronostiques
après résection d’un cancer colique. Dans les stades II, une
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étude de population australienne sur 1 306 patients n’ayant pas
reçu de chimiothérapie adjuvante a montré que le stade T4 et
la présence d’une invasion vasculaire étaient les principaux
facteurs pronostiques pour la survie sans récidive (20). Chez
les patients âgés de moins de 75 ans qui présentaient l’un et/
ou l’autre de ces facteurs (26 % des patients âgés de moins de
75 ans), la survie à 5 ans était de 71,2 % alors qu’elle était de
84,3 % chez les patients âgés de moins de 75 ans sans facteurs
de mauvais pronostic.
L’instabilité microsatellite est associée à un meilleur pronostic,
mais également à une diploïdie. Une étude sur 528 patients de
stades II et III inclus dans des essais prospectifs de chimiothérapie a caractérisé le statut MSI par génotypage, l’expression
des protéines hMLH1 et hMSH2 par immunohistochimie et
la ploïdie par cytométrie de flux. L’analyse multivariée de ces
trois facteurs révèle que la diploïdie est un facteur pronostique
indépendant, associé à une meilleure survie, que les tumeurs
soient MSI-H ou MSS/MSI-L (21). Cette étude mérite confirmation sur une autre population.
Enfin, l’infiltrat tumoral par des cellules immunitaires CD3
et CD45RO, quantifié par immunohistochimie, semble être
un facteur pronostique majeur indépendant et plus pertinent
que le stade TNM pour les tumeurs localisées. Cela suggère
que l’immunité joue un rôle bénéfique dans le contrôle de la
diffusion métastatique (22).
Une étude controversée remet en cause l’étude du ganglion
sentinelle qui n’apparaît pas suffisamment sensible (54 % de
faux négatifs). Cependant, dans cette étude, l’expertise des
chirurgiens pour la technique paraissait insuffisante ainsi que le
nombre de coupes examinées par ganglion. Les discordances de
la littérature illustrent la nécessité d’une méthodologie parfaite.
À ce jour, l’analyse du ganglion sentinelle ne paraît pas pouvoir
remplacer l’analyse histologique conventionnelle, mais pourrait
permettre de reclasser des tumeurs considérées comme des
stades II (23).
DIVERS
La recherche de facteur prédictif de réponse au traitement ne se
limite pas aux chimiothérapies. L’existence d’une mutation KRAS
est associée à une absence de réponse au cétuximab (mutation
KRAS chez 0 % de 11 répondeurs versus 68 % chez 19 nonrépondeurs, p = 0,0003). En revanche, l’amplification du gène
de l’EGFR peu fréquente (10 %) est associée à une réponse
tumorale (24).
L’efficacité croissante des traitements par chimiothérapie
provoque de plus en plus souvent une disparition des métastases
hépatiques à l’examen scanographique. Sont-elles pour autant
totalement éradiquées ? L’équipe de l’hôpital Ambroise-Paré à
Boulogne-Billancourt répond par la négative avec cette étude
sur 38 patients qui révèle que 83 % des métastases ayant disparu
au scanner persistent en fait à un niveau microscopique sur
la pièce opératoire ou récidivent in situ si l’exérèse n’a pas été
complète (25).
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 4 - avril 2007
Enfin, parmi les facteurs de risque du cancer du côlon, l’obésité
est à nouveau incriminée par cette étude de cohorte européenne
sur 368 277 sujets, qui montre que l’indice de masse corporelle
est associé à un risque relatif de 1,55 entre le quintile le plus élevé
et le plus bas pour le cancer du côlon chez l’homme, mais pas
chez la femme. En revanche, le tour de taille et le rapport tour
de taille/tour de hanche, indicateur d’une obésité abdominale,
sont associés à un surrisque de cancer du côlon, mais pas du
rectum chez les deux sexes (26).
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