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Chimiothérapie orale : actualités et perspectives
● T. Braun*, J.P. Spano*, J.F. Morère*
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epuis quelques années, les oncologues portent une
attention particulière à l’impact du traitement sur
la qualité de vie de leurs patients. La chimiothérapie demeure, en 2002, perçue comme une source majeure de
stress et d’inconfort du fait de ses effets secondaires et de la
nécessité d’abords veineux répétés. L’utilisation de chambres
implantables permettant un traitement ambulatoire grâce aux
pompes portables a constitué une première réponse à ce stress.
Ces dispositifs restent cependant sources d’incidents sérieux
dans 5 % des cas. Le développement de molécules de chimiothérapie administrées par voie orale représente une nouvelle
option intéressante sur trois points clés : confort et simplicité
d’utilisation pour le patient, gain économique, intérêt pharmacocinétique.
chimiothérapie par voie orale. Si ces nouveaux agents sont en
général plus coûteux sur le plan pharmaceutique, ils peuvent
réduire les coûts globaux des soins, en particulier les coûts
d’hospitalisation tant de jour que conventionnelle. La contribution des médicaments apparaît en effet relativement modeste
dans le coût global d’une prise en charge oncologique par rapport aux coûts d’hospitalisation. Les besoins techniques et la
nécessité d’un personnel qualifié pour la réalisation d’une thérapeutique intraveineuse semblent en effet jouer un rôle
majeur dans ces coûts (3). Dans cette optique, la chimiothérapie orale pourrait contribuer à une réduction importante des
coûts d’administration.
LE POINT DE VUE DU PATIENT
Dans certaines conditions, l’utilisation prolongée d’agents par
voie orale semble avoir des avantages pharmacocinétiques par
rapport à une administration intraveineuse en bolus, comme
cela été démontré avec l’étoposide dans les lymphomes réfractaires (4). Les effets pharmacodynamiques peuvent être optimisés pour des agents dérivés de la camptothécine tels que le
topotécan (5).
Une étude portant sur 103 patients a démontré que la préférence des patients allait à un traitement oral plutôt qu’à une
chimiothérapie intraveineuse palliative (1). Quatre-vingt-douze
d’entre eux préféraient le traitement oral, 10 préféraient la chimiothérapie intraveineuse et un seul patient n’avait aucune
préférence. Ces résultats sont indépendants de l’âge, du sexe,
de l’expérience des chimiothérapies antérieures ou du type de
tumeur primitive. Les principales raisons favorisant le choix
d’une chimiothérapie orale sont sa simplicité d’utilisation et
les incidents liés aux abords veineux : douleur, infections ou
complications plus exceptionnelles telles qu’un pneumothorax
(1, 2). Un point important pour le patient semble être le
contrôle de son environnement, le patient préférant recevoir sa
chimiothérapie dans un environnement familier plutôt qu’à
l’hôpital. Pour ce surcroît de confort, la plupart des patients
interrogés dans cette étude n’étaient cependant pas prêts à
sacrifier l’efficacité du traitement, 70 % n’acceptant pas un
taux de réponse plus bas et 74 % n’acceptant pas une durée de
réponse plus courte. Ces constatations sont à prendre en considération dans le choix des traitements anticancéreux futurs.
ASPECTS PHARMACO-ÉCONOMIQUES
L’éventuel bénéfice pharmaco-économique est une justification supplémentaire du développement des nouveaux agents de
* Service d’oncologie médicale, CHU Avicenne, 125, route de Stalingrad,
93000 Bobigny.
52
ASPECTS PHARMACOCINÉTIQUES
INCONVÉNIENTS DES CHIMIOTHÉRAPIES ORALES
La chimiothérapie orale est cependant soumise à deux
contraintes majeures. Il s’agit avant tout de la compliance au
traitement, mais aussi de certaines limites pharmacologiques
liées à la biodisponibilité de la forme orale de ces agents cytotoxiques.
La compliance au traitement est discutée. Plusieurs études
chez des patients atteints de maladies hématologiques (6) ou
traités pour des cancers du sein en intention palliative par du
cyclophosphamide oral (7) ont en effet montré une mauvaise
compliance au traitement oral. À l’inverse, deux autres études
réalisées chez des patients atteints de lymphome ou de cancer
bronchique à petites cellules ont donné des résultats en faveur
de cette administration par voie orale (8, 9). Cette compliance
peut être améliorée de façon significative par des programmes
de formation et un support psychologique (6). Les résultats
obtenus dans les deux dernières études (8, 9), les possibilités
de formation du patient (6) et l’expérience du traitement hormonal chez les patientes atteintes de cancer du sein (5) sont
encourageants et laissent espérer une diminution du risque
éventuel de perte d’efficacité par ce phénomène.
La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 2 - mars-avril 2002
La biodisponibilité des molécules anticancéreuses orales est
dépendante de nombreux facteurs tels que les propriétés physicochimiques de la molécule, le pH et la vacuité gastriques et
les réactions chimiques dans la lumière du tube digestif (5).
D’autres facteurs interviennent, tels que les mécanismes de
transport actif par la P-glycoprotéine (P-gp) et les enzymes du
métabolisme comme le cytochrome P450 CYP3A4 (3, 5, 10).
Plusieurs molécules telles que l’étoposide, le topotécan et la
vinorelbine sont concernées (3). Une variation de 25 à 75 % de
la biodisponibilité a ainsi été constatée chez les patients recevant de l’étoposide par voie orale (3). Ces dernières années,
plusieurs moyens ont été proposés pour réduire les effets de la
P-gp et du CYP3A4 sur le métabolisme de la chimiothérapie
orale. Le CYP3A4 peut en effet être bloqué par le kétoconazole, permettant ainsi d’accroître la concentration plasmatique
de l’étoposide. La P-gp dépendant de l’ATP, qui peut rejeter
certains métabolites dans la lumière du tube digestif, peut être
influencée par un inhibiteur (GF120918) (5). Un meilleur
contrôle de ces phénomènes biochimiques paraît être une étape
critique pour le développement futur de la chimiothérapie par
voie orale.
Les données les plus récentes concernent les agents UFT ®
(tégafur/uracile), Xeloda® (capécitabine), Navelbine® (vinorelbine), Hycamtin® (topotécan) et Satraplatine® (JM216).
LES ACQUIS
Les fluoropyrimidines orales constituent un groupe de médicaments déjà bien établi. Les deux fluoropyrimidines orales
actuellement autorisées à la prescription sont la capécitabine
(Xeloda®) et le tégafur/uracile (UFT®) (12).
La capécitabine (Xeloda®) est aujourd’hui utilisée dans le traitement des cancers du sein réfractaires, indication dans
laquelle elle a obtenu son autorisation de mise sur le marché en
France, et démontre aussi une efficacité particulière dans le
traitement du cancer colorectal (3). Elle constitue une prodrogue du 5 fluoro-uracile (5-FU) qui est convertie en 5-FU au
travers d’une cascade enzymatique à trois étapes après une
absorption à partir de l’intestin selon une cinétique linéaire
(13). L’activité plus élevée de l’enzyme critique, thymidine
phosphorilase (TP) au niveau tumoral permet une production
de 5-FU in situ (14) et donne des effets similaires à ceux d’une
perfusion continue en termes d’efficacité et de meilleur profil
de tolérance (13). Le schéma d’utilisation optimal de la capécitabine a été bien étudié dans les essais de phase II portant sur
les cancers colorectaux métastatiques. Il consiste en une monothérapie à la dose de 1 250 mg/m2, deux fois par jour, délivrée
14 jours consécutifs et suivie par une période de repos de
7 jours. Aucun bénéfice d’une biomodulation par la leucovorine (LV) n’a été mis en évidence. Deux études de phase III
randomisées analysées séparément et dans une analyse “poolée” ont comparé ce schéma avec le schéma classique de la
Mayo Clinic, qui consiste en une combinaison de LV (20
mg/m2) et de 5-FU (420 mg/m2) administrée pendant 5 jours
consécutifs en bolus (13). Le taux de réponse a été significatiLa Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 2 - mars-avril 2002
vement supérieur dans le bras traité avec capécitabine (26 %
versus 17 %). Le temps jusqu’à progression et la survie globale sont équivalents dans les deux bras. La capécitabine est en
règle mieux tolérée : les stomatites, la diarrhée, les nausées, les
neutropénies et l’alopécie de grades 3 et 4 sont significativement moins fréquemment. L’incidence de l’émésis et de la
fatigue est équivalente dans les deux bras. Le syndrome mainspieds représente la complication la plus fréquemment observée
avec la capécitabine. Il aboutit cependant rarement à une hospitalisation et reste bien contrôlé par une réduction de doses de
20 %, qui ne semble pas affecter l’efficacité du traitement (13).
Dans les cancers du sein métastatiques en deuxième ligne thérapeutique, une réponse objective est obtenue dans 20 à 28 %
des cas et un contrôle de la maladie dans 43 % des cas. Le
temps médian jusqu’à progression est de trois mois et la survie
médiane de 12,6 mois (18-20).
En association avec le docétaxel, cette molécule donne une
efficacité tout à fait intéressante et représente une option thérapeutique à discuter dans la chimiothérapie du cancer du sein
métastatique (20).
L’UFT® (tégafur/uracile) a été particulièrement étudié dans
des études de phase II chez les patients atteints de cholangiocarcinome, de cancers colorectaux, de cancers gastriques et de
cancers du sein. Les taux de réponse objective varient de 25 à
32 % (21). L’UFT® est une combinaison de tégafur, prodrogue
du 5-FU, et d’uracile, un inhibiteur de la dihydropyrimidine
déhydrogénase (DPD). Cette enzyme est l’enzyme limitante
du catabolisme du 5-FU. La biodisponibilité de l’UFT® est
excellente (100 %) (3). Sur la base des résultats des études de
phases I et II, une étude de phase III a comparé l’UFT® à la
dose de 300 mg/m2/jour associé à la leucovorine (75-90 mg
par jour) au schéma classique de la Mayo Clinic déjà décrit
(22). Les taux de réponse observés ont été comparables : 12 %
dans le bras UFT/LV versus 15 % dans le bras Mayo Clinic.
La survie globale est identique dans les deux bras (22).
L’incidence des toxicités de grades 3 et 4 telles que stomatite,
nausées-vomissements, diarrhée, neutropénie, syndrome
mains-pieds était significativement inférieure dans le bras
UFT/LV (12). Des études d’association d’UFT® avec l’oxaliplatine et l’irinotécan sont actuellement en cours. Par ailleurs,
UFT®-LV est aussi à l’étude dans les cancers rectaux soit en
situation adjuvante en association à la radiothérapie, soit en
situation néoadjuvante (17).
La vinorelbine (Navelbine®) est le seule vinca-alcaloïde récemment commercialisé dans une formulation orale (3). Cette
molécule, dont le mécanisme d’action est déjà bien connu,
inhibe la polymérisation de la tubuline et bloque les cellules en
phase G2 et M. Sa biodisponibilité par voie orale varie de 26 à
45 % et sa pharmacocinétique est linéaire (3). Son absorption
est influencée, là encore, par le CYP3A4 et la P-gp (3). Les
études de phase I ont permis d’établir une dose recommandée
de 80 mg/m2 en administration orale hebdomadaire (23). Une
étude de phase II randomisée a étudié l’intérêt de la vinorelbine
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orale et de sa contrepartie injectable. Les taux de réponse clinique ont été voisins : 14 % pour la forme orale et 12 % pour la
forme i.v. (24). Un contrôle de la maladie a été observé dans 40
% des cas avec la voie orale et 37 % des cas chez les patients
traités par voie intraveineuse. La durée de réponse est de 7,7
mois avec la voie orale et de 5,5 mois dans le bras i.v. La survie
globale médiane est de 9,3 mois (voie orale) pour 7,9 mois avec
la voie i.v. Une myélosuppression de grades 3 et 4 est observée
plus souvent avec la voie i.v. (62 % contre 46 %), alors que les
complications gastro-intestinales comme la constipation et les
diarrhées sont plus fréquentes avec la formulation orale (3, 24).
Une étude de phase II dans le cancer du sein métastatique la
crédite d’un taux de réponse de 29 % d’une durée médiane de
24 semaines (25).
PERSPECTIVES
Le topotécan, du fait de son activité sur la topo-isomérase,
nécessite un traitement prolongé qui justifie une formulation
orale (26). Une étude de phase II a permis de fixer la dose
maximale tolérée de cette molécule à 2,3 mg/m2/jour pendant
5 jours (27). Sa biodisponibilité est de 42 % (5). Les études de
phase II ont porté essentiellement sur les cancers de l’ovaire en
deuxième ligne et sur les cancers bronchiques à petites cellules
(28). Dans une étude portant sur 266 patientes atteintes de cancer de l’ovaire, la forme orale a été comparée à la forme intraveineuse (28). Les taux de réponse (13 % pour la forme orale,
20 % pour la forme i.v.) ne diffèrent pas significativement. La
survie moyenne est voisine (51 semaines pour la voie orale,
38 semaines pour la forme i.v.). Le profil de tolérance est légèrement différent. Une neutropénie de grade 3 est en effet un
événement plus fréquent avec la voie i.v., alors que les complications gastro-intestinales sont légèrement plus souvent observées avec la forme orale. Dans cette indication de cancer de
l’ovaire en deuxième ligne, une autre étude montre un taux de
réponse de 22 %, tout à fait comparable à celui obtenu en règle
avec la formulation injectable (29).
Dans les cancers bronchiques à petites cellules, l’efficacité
semble aussi intéressante, avec un taux de réponse de 23 %,
contre 15 % pour la voie intraveineuse (30). Plusieurs études
utilisant le topotécan en association sont actuellement en
cours.
Une nouvelle évaluation de la dose maximale tolérée pourrait
être intéressante dans le cadre d’un traitement prolongé audelà de 5 jours (31).
Le développement d’un analogue du platine, le JM216 (Satraplatine ® ) répond aux mêmes motivations (32). Le JM216
entraîne une alkylation de l’ADN induisant une mort cellulaire
secondaire à la prolongation de la phase S et un blocage des
cellules en phase G2 (32). La dose maximale tolérée est de 120
à 140 mg/m2 par jour, pendant 5 jours (32). Son effet secondaire essentiel est une myélosuppression de grades 3 et 4, alors
qu’il ne semble pas exister de neurotoxicité ou de néphrotoxicité (3, 32). Dans les études de phases I et II, des réponses cli54
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niques ont été observées dans les cancers de l’ovaire, les cancers du sein, le mésothéliome et les cancers bronchiques à
petites cellules (32, 33). Une étude de phase III est actuellement en cours dans les cancers de l’ovaire (32).
CONCLUSION
La chimiothérapie anticancéreuse orale doit satisfaire à plusieurs conditions : améliorer la qualité de vie des patients, être
source d’économie, avoir des avantages pharmacocinétiques.
Xeloda®, UFT® et Navelbine® offrent de nouvelles options thérapeutiques particulièrement intéressantes chez certains
patients du fait leur efficacité, de leur bon profil de tolérance et
de la possibilité de réduire le nombre d’hospitalisations.
L’expérience de ces molécules doit s’étendre en situation adjuvante, voire néoadjuvante, et peut permettre la réalisation de
combinaisons de chimiothérapie “toute orale”. Elles représentent un effort galénique qui mérite d’être souligné. Elles
confirment aussi l’intérêt de ce concept, qui peut se développer
si l’adhésion des médecins et des patients se renforce.
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