L erb-B2 par immunohistochimie : pourquoi, quand, comment ?

a famille des EGF (Epithelial Growth Factors)
compte quatre membres (EGF-r, erb-B2, erb-B3,
erb-B4). Parmi eux, erb-B2 ou HER2/neu, a été
étudié de façon extensive dans le cancer du sein ces dernières
années (1, 2). Il s’agit d’un oncogène situé sur le chromosome
17q21. Il code pour un récepteur transmembranaire de la
famille des tyrosines kinases. Il est amplifié et surexprimé
dans 20 à 30 % des cancers du sein invasifs, dans 50 % des
carcinomes intracanalaires et dans 90 % des maladies de Paget
du mamelon. Il est non amplifié et non surexprimé dans le sein
normal et hyperplasique. Son expression normale représente
tout de même plus de 10 000 récepteurs à la surface cellulaire.
La protéine HER2 est un récepteur transmembranaire qui
forme des homodimères ou des hétérodimères avec les autres
récepteurs de la famille des EGF, sous l’action de leurs
ligands. Cette liaison entraîne une activation via une phospho-
rylation et déclenche une cascade de signalisations intracellu-
laires et la stimulation de la croissance cellulaire. HER2 n’a
pas de ligand propre connu. Il s’agit d’un récepteur orphelin.
27
La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 1 - janvier-février 2002
Détection de la surexpression de erb-B2
par immunohistochimie : pourquoi, quand, comment ?
F. Penault-Llorca*
L
* Service d'anatomie et de cytologie pathologiques, centre Jean-Perrin,
58, rue de Montalembert, 63001 Clermont-Ferrand.

28
INTÉRÊT DE L’ÉTUDE DE HER2 (1-5)
Les premières études concernant HER2 se sont attachées à
démontrer son intérêt en tant que facteur pronostique – sans
grand succès avec le recul – , puis en tant que facteur prédictif
(sensibilité à la doxorubicine, résistance au tamoxifène et au
CMF, malgré des résultats contradictoires). Actuellement, la
mise sur le marché d’un anticorps monoclonal humanisé dirigé
contre le domaine extracellulaire p185 de la protéine HER2,
l’Herceptin®(Trastuzumab), a fait de cette protéine une cible
thérapeutique. HER2 apparaît comme une cible thérapeu-
tique idéale car elle joue un rôle important dans la croissance
tumorale, elle est accessible puisque située à la surface cellu-
laire, elle présente un fort niveau d’expression dans les
tumeurs et un faible niveau d’expression dans les tissus nor-
maux.
Les études avec des anticorps dirigés contre HER2 ont montré
(6-7) : in vitro, une inhibition de la prolifération des cellules
surexprimant HER2 en culture et, in vivo, d’une part, l’inhibi-
tion de la croissance des xénogreffes chez la souris nude et,
d’autre part, chez les patientes métastatiques d’un cancer du
sein surexprimant HER2, des réponses cliniques observées sur
les métastases dans 53 % des patientes sous AC/Herceptin®.
Le taux de réponses dépend du niveau de surexpression de
la protéine.
HER2 CIBLE DE HERCEPTIN®:
QUELLES PATIENTES TESTER ?
En Europe, actuellement, les patientes susceptibles de bénéfi-
cier d’un traitement ciblé par Herceptin®sont sélectionnées par
immunohistochimie (IHC). Herceptin®, en association avec le
docétaxel (Taxotère®), a reçu l’autorisation de mise sur le mar-
ché (AMM) pour le traitement du cancer du sein métastatique
chez des patientes à forte surexpression tumorale de HER2
(score 3+) (tableau I). Comme il existe une très bonne corréla-
tion de l’expression de HER2 entre la tumeur et les métastases
(8, 9), il est recommandé de réaliser le test de préférence sur la
tumeur initiale ou, à défaut, sur les métastases si elles sont
facilement accessibles (métastases cutanées, nodules de per-
méation). Le test doit être réalisé sur coupes histopatholo-
giques (prélèvements cytologiques en évaluation).
Actuellement, avec le développement d’essais thérapeutiques
adjuvants avec Herceptin®, il paraît licite de réaliser le test au
moins sur les patientes potentiellement graves (femmes
jeunes, tumeurs non de grade 1, envahissement ganglion-
naire…), voire sur toutes les patientes à la phase initiale de
leur maladie (afin d’anticiper la stratégie thérapeutique).
MÉTHODES DE DÉTECTION DE LA SUREXPRESSION
DE HER2 (10-12)
La mise en évidence d’une surexpression de la protéine appa-
raît donc comme le point clé pour commencer éventuellement
un traitement par Herceptin®. Les techniques utilisées peuvent
être individualisées en méthodes non morphologiques (car éta-
blies sur l’étude de broyats de tumeurs) et méthodes morpholo-
giques qui préservent l’intégrité tissulaire (tableau I).
Les méthodes non morphologiques ne sont pas recommandées
car elles sont fondées sur l’étude de broyats de tumeurs.
Comme le sein normal et l’hyperplasie ne sont pas surexpri-
més, il peut y avoir une dilution des acides nucléiques tumo-
raux et un faux signal négatif : faux négatif, mauvaise sensibi-
lité. Comme les carcinomes intracanalaires surexpriment
HER2 dans plus de 50 % des cas, il peut y avoir un signal
positif, erroné puisque n’intéressant pas le contingent invasif :
faux positif, mauvaise spécificité.
Les méthodes morphologiques sont donc recommandées car
elles permettent de contrôler les types cellulaires qui présen-
tent le signal : seul le signal du contingent invasif est significa-
tif. Elles permettent de contrôler la qualité de la technique. Le
témoin interne – le sein normal ou hyperplasique – doit être
non marqué. Parmi les méthodes morphologiques, il en est
deux qui sont actuellement évaluées et comparées de façon
extensive de par le monde : l’immunohistochimie (IHC) et
l’hybridation in situ par fluorescence (FISH). Une troisième
méthode se développe, la CISH, qui est identique à la FISH,
mais qui utilise une sonde chromogène non fluorescente et
donc d’une utilisation plus facile (13).
Immunohistochimie
Les arguments en faveur de l’IHC sont qu’il s’agit d’une tech-
nique très répandue dans les services et les cabinets de patho-
logie, qui est caractérisée par un temps technique court, une
rapidité d’interprétation, un caractère peu onéreux, la présence
de contrôles externes et une validation par des études cli-
niques. À l’opposé, cette technique est susceptible d’être peu
La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 1 - janvier-février 2002
CONGRÈS
FISH ELISA IHC Biologie
moléculaire
Anomalie détectée Amplification Surexpression Surexpression Amplification
protéique protéique
Réalisation sur Oui Non Oui Non
coupes tissulaires
Permet de
différencier Oui Non Oui Non
invasif et in situ
Peut être réalisé
à partir de blocs Oui Non Oui Oui
inclus en paraffine
Affecté par
les conditions Oui Non applicable Oui Oui
de fixation
Peut être réalisé
sur microbiopsies Oui Non Oui Oui
ou ponctions
Coût ++ ++ + +++
Temps technique ++ ++ + +++
Sensibilité Élevée Bonne Variable* Moyenne
Spécificité Élevée Bonne Variable* Bonne
Tableau I. Avantages et inconvénients de chacune des techniques.
* Dépend des anticorps utilisés et des conditions techniques.

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La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 1 - janvier-février 2002
reproductible en raison de la diversité des anticorps commer-
cialisés, des variations des conditions techniques maîtrisables
(comme la dilution et le prétraitement par la chaleur), ou non
maîtrisables (comme la fixation). Il est capital que l’évaluation
IHC du statut HER2 d’un carcinome mammaire soit optimisée
et fiable (3). L’écueil majeur dans la détection immunohisto-
chimique de la surexpression de HER2 est le risque d’une trop
grande sensibilité du protocole technique et donc de faux posi-
tifs (14). Tous les fixateurs courants sont utilisables, mais le
type de fixateur utilisé influe sur le signal immunohistochi-
mique et la technique doit lui être adaptée (15). L’interpréta-
tion des immunomarquages nécessite aussi un apprentissage ;
elle est délicate pour les positivités intermédiaires (16).
Le signal immunohistochimique spécifique est un marquage
membranaire intense et complet en “mailles de filet” des
cellules néoplasiques invasives (figure 1). Ce qui rend l’immu-
nodétection de la surexpression de HER2 particulière, c’est
que, nous l’avons vu, à l’état normal, la protéine est exprimée
à la surface de la cellule. Le risque est de détecter ce niveau
basal d’expression, non significatif en clinique, en raison
d’une trop grande sensibilité de la technique.
•Quelques remarques techniques concernant l’IHC
Les anticorps
Parmi les anticorps disponibles sur le marché, les deux les plus
utilisés sont l’anticorps monoclonal CB11 (Novocastra) et
l’anticorps polyclonal DA485 (Dako), tous deux dirigés contre
le domaine interne de la protéine. Par ailleurs, l’anticorps
monoclonal Tab250 (Zymed) reconnaît la portion externe de la
molécule, où est située la cible du médicament et l'anticorps
monoclonal 3B5 (Oncogene Science), sa portion interne. La
protéine n’étant pas tronquée, le choix d'un anticorps dirigé
contre un épitope de localisation intra- ou extra-cellulaire n’a
pas d'importance et ne donne pas d’information sur la fonc-
tionnalité du récepteur.
Kits standardisés de détection immunohistochimique
Aux États-Unis, la Food and Drug Administration (FDA) a
reconnu Herceptest®(anticorps polyclonal DA485, Dako) puis
Pathway®(anticorps monoclonal CB11, Ventana), comme tests
validés pour la détection du statut HER2, dans le cadre d’un
éventuel traitement par Herceptin®. Ces deux kits sont com-
mercialisés en France. Leur prix de revient est élevé en regard
de la cotation d'un acte d'immunohistochimie. Ce qui fait l’ori-
ginalité de ces kits, c’est d’une part, l’inclusion de témoins qui
sont des lignées cellulaires dont le taux d’expression est connu
et, d’autre part, la standardisation des différentes étapes tech-
niques. Le seul paramètre non contrôlable est la fixation des
tissus. L’Herceptest®, le plus ancien, a été très critiqué pour sa
trop grande sensibilité. En fait, la plupart des travaux compa-
rant les résultats d’Herceptest®à ceux obtenus avec d’autres
anticorps et par FISH (17, 18) n’étaient pas exactement réali-
sés dans les conditions techniques requises pour le test (fixa-
tion inadéquate) (19). Récemment, Birner et al. (20) ont mon-
tré la très bonne corrélation entre les résultats d’Herceptest®et
la FISH sur plus de 300 patients.
La fixation
Les conditions de fixation et de prétraitement des lames
peuvent considérablement modifier le signal (15). S’il
n’existe pas de fixateur idéal, il faut savoir que la fixation en
liquide de Bouin est délétère pour la plupart des antigènes (et
plus particulièrement pour ceux reconnus par le Tab250 et le
CB11 en l’absence de prétraitement par la chaleur). Mais
l’adjonction d'un prétraitement permet de pallier cet effet dans
de nombreux cas. Par ailleurs, les fixateurs alcooliques
seraient générateurs de faux positifs avec le kit Herceptest®
(17).
Les témoins
Le parenchyme mammaire normal (témoin négatif) et une
maladie de Paget, un carcinome intracanalaire de haut grade
ou une tumeur dont le statut HER2 est connu (témoin positif)
sont facilement accessibles pour les pathologistes. L'idéal
pourrait être de disposer de témoins tissulaires ou de lignées
cellulaires sous forme de multiblocs calibrés que chaque ser-
vice pourrait étalonner selon son protocole habituel. Certaines
firmes commercialisent des témoins sous forme de lignées,
mais à des prix encore prohibitifs.
Une fois la technique calibrée
Les cas douteux ne devraient pas représenter plus de 10 %.
Il est important de participer à des évaluations externes d’assu-
rance qualité (AFAQAP, UK-NEQAS) et de suivre les recom-
mandations publiées par les groupes de travail afin d’affiner sa
technique.
Comment évaluer le score de réponse ?
Plusieurs systèmes de score ont été proposés, aucun n’a été
validé. Le score le plus connu des cliniciens et celui utilisé dans
l’analyse des études récentes sur l’Herceptin®(voir plus loin)
est la grille de l’Herceptest®de Dako (tableau II). Ce qui est
Figure 1. Immunomarquage membranaire complet d’intensité forte
présent dans toutes les cellules tumorales invasives identifiables.
Score 3+. Surexpression de HER2 par IHC. Carcinome canalaire infil-
trant, fixation AFA. Anticorps polyclonal DA485, dilution au 1/1 500.

probable, c’est que le score utilisé jusqu’ici pour l’évaluation
d’un pronostic est sûrement différent de celui utilisé pour pré-
dire la réponse à Herceptin®. Mais seules des études cliniques
sur de grandes séries homogènes de patientes pourront nous
donner une valeur seuil pour prédire la réponse à Herceptin®.
LA FISH
Le principe est celui d’une hybridation de l’ADN en une étape,
avec une sonde prémarquée par la fluorescence. Deux tests
sont principalement commercialisés : le kit Oncor/Ventana et
le kit Vysis. Ces kits sont approuvés par la FDA, mais pas
dans l’indication Herceptin®, comme pour l’Herceptest®, mais
pour établir le pronostic et prédire la réponse à une chimiothé-
rapie standard chez les patientes avec ou sans envahissement
ganglionnaire (1, 12). Les arguments en faveur de la FISH sont
qu’elle est hautement spécifique, qu’elle se présente sous
forme de kits standardisés, sur le plan de la technique et de
l’expression des résultats. Les résultats sont quantitatifs et,
pour les sondes Vysis, rapportés au nombre de chromosomes
17, visualisés grâce à une sonde centromérique. Cette tech-
nique peut être réalisée sur coupe en paraffine. Comme pour
l’IHC, des contrôles internes peuvent être effectués simultané-
ment. Les arguments contre sont qu’il s’agit d’une méthode
indirecte – on détecte l’amplification du gène et non sa surex-
pression, et dans 5 à 10 % des cas, il peut y avoir surexpres-
sion sans amplification – , que l’appareillage est onéreux et
que la technique est pour le moment réservée à quelques
centres spécialisés (actuellement, en France, seuls quelques
centres pratiquent la FISH HER2 en routine).
Une amplification est définie par un nombre de copies de
HER2 supérieur au nombre de centromères du chromosome 17
(le rapport doit être supérieur à 2). Si l’on ne dispose pas de
sonde pour le centromère du chromosome 17, la présence de
plus de 4 copies de HER2 suggère une amplification. Cepen-
dant, on ne peut éliminer une sur-représentation du gène par
hyperploïdie du chromosome 17. À partir de 6 copies de
HER2, l’amplification est fort probable. Une amplification
forte est considérée selon les auteurs entre 10 et 20 copies de
HER2.
La FISH est techniquement plus difficile que l’IHC, longue à
réaliser et coûteuse (voir tableau I). Au même titre que
l’immunohistochimie, des variations intra- et interlaboratoires
sont possibles : épaisseur des coupes, prétraitements, interpré-
tation… et une démarche d’“ assurance qualité ” s’impose (21-
24). En cas de fixation au Bouin ou de contact des tissus avec
le Bouin, la technique de FISH n’est pas réalisable. On consi-
dère aujourd’hui, en Europe, la FISH comme une alternative à
l’immunohistochimie pour la détection (indirecte) de la surex-
pression de HER2. Elle est, en revanche, très utile pour définir
les cas 2+ (puisque seuls les cas 2+, FISH amplifiés, répondent
à Herceptin®). Elle permet de calibrer la technique IHC.
Aux États-Unis, plusieurs équipes ont milité pour l’utilisation
de la FISH en routine dans la sélection des patientes pour un
traitement par Herceptin®. Cela vient du fait que dans beau-
coup des études pivots qui ont évalué Herceptin®, les tests IHC
n’étaient pas optimaux et, en particulier, le taux de 2+ (parfois
de l’ordre de 20 à 30 %) paraît beaucoup trop élevé.
Concordance entre FISH et IHC
Le taux de concordance est de 80-95 % (12, 19). La concor-
dance est très forte pour les cas fortement positifs et négatifs
en IHC, respectivement FISH+ et FISH–. Douze à 29 % des
cas présentant un marquage faible (2+) seront amplifiés par
FISH (tableau III). Dans l’étude pivot (ASCO 2000), la corré-
lation FISH/IHC (CTA) pour les cas 2+ est de 24 %, contre
89 % pour les 3+ (25).
Résultats cliniques
L’interprétation des essais pivot et des premiers essais cli-
niques a montré que les cas 3+ en IHC répondaient mieux à
Herceptin®que les cas 2+ et, a fortiori, que les cas négatifs. La
FISH a permis d’identifier la population des patientes 2+ sus-
ceptibles de répondre à Herceptin®. Ainsi, la population de
patientes FISH amplifiées (comprenant des 3+ et des 2+) pré-
sente une évolution identique aux patientes 3+ (26).
RECOMMANDATIONS
À l’heure actuelle, il n’y a pas de réactifs ou de méthodes pou-
vant être recommandés pour le test (5, 14, 24, 27, 28). Dans le
compte rendu, il faut rapporter la méthode et le réactif utilisés.
30
3+ en IHC FISH+ FISH–
Réponse 18 0
Absence de réponse 72 17
Taux de réponses 20 % 0%
Groupe 3+ (n = 107)
Tableau III. Concordance réponse clinique FISH étude (H0649g).
2+ en IHC FISH+ FISH–
Réponse 3 0
Absence de réponse 12 20
Taux de réponses 20 % 0%
Groupe 2+ (n = 35)
La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 1 - janvier-février 2002
Score Marquage Interprétation Signification
clinique
0Absence de marquage Négatif Pas de traitement
ou membranaire < 10%
1+Marquage faible et partiel Négatif Pas de traitement
de plus de 10 % des cellules
2+Marquage membranaire, Cas douteux Pas de traitement
faible/modéré et complet,dans le cadre
de plus de 10 % des cellules de l’AMM*
3+Marquage membranaire, Positif Traitement
fort et complet,
de plus de 10 % des cellules
Tableau II. Score immunohistochimique reconnu pour décider d’un
traitement par Herceptin®dans le cadre de l’AMM.
* Si une étude complémentaire par FISH met en évidence une amplification
du gène HER2, le traitement par Herceptin®peut être proposé. Aux États-Unis,
les indications du traitement par Herceptin®incluent le score 2+.
CONGRÈS

31
La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 1 - janvier-février 2002
Seul le contingent invasif doit être pris en compte dans le
score. Pour l’immunohistochimie, seul le marquage membra-
naire est considéré comme positif. Le compte rendu doit
inclure le pourcentage estimé de cellules marquées plus ou
moins l’intensité. Si un score particulier ou une valeur seuil de
positivité sont utilisés, ils devront être définis. Les cas douteux
devront être testés par une autre méthode. Quels que soient la
technique et le seuil utilisés, ils devront être corrélés avec les
données cliniques et morphologiques.
CONCLUSION
Malgré les difficultés de standardisation, l’immunohistochimie
est la technique de référence pour déterminer le statut de
HER2 dans les carcinomes mammaires (3, 12, 27-30). Il s’agit
d’une méthode idéale pour le dépistage de masse des altéra-
tions de HER2. À la différence d’autres méthodes, elle est réa-
lisable quelles que soient les conditions de fixation des tissus.
Son optimisation passe par la mise au point d’une technique
correcte et d’un apprentissage de l’interprétation des immuno-
marquages. Une fois acquis, ce savoir-faire doit être pérennisé
par l’observation de règles de bonnes pratiques techniques :
utilisation rigoureuse de témoins internes et externes et partici-
pation régulière à un programme d’évaluation externe de la
qualité technique, notamment (31).
La FISH est utilisée pour la détermination des cas 2+ (à condi-
tion qu’ils n’aient pas été fixés dans le liquide de Bouin), et
pour l’étalonnage de la technique IHC (figure 2).
Avec le développement des thérapeutiques ciblées par anti-
corps spécifiques, nous sommes probablement au début d'une
longue série de molécules pour lesquelles nous aurons à définir
des tests optimaux afin de sélectionner correctement les
patientes pouvant en bénéficier. O
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Tumeur mammaire
Absence
d'amplification FISH
3+
Amplification
0 ou 1+
2+
IHC
PAS DE
TRAITEMENT TRAITEMENT
10 - 20 %
60 - 70 % 20 %
Figure 2. Algorithme des modalités du test HER2 en France, actuelle-
ment.