L Traitement de deuxième ligne du cancer bronchique non à petites cellules

MISE AU POINT
Traitement de deuxième ligne
du cancer bronchique non
à petites cellules
Second line treatment of non-small-cell lung cancer
E. Quoix 1, V. Westeel 2, M. Pérol 3, J. Mazières 4, J.L. Pujol 5, C. Chouaid 6, J.Y. Douillard 7
L
e cancer bronchique non à petites cellules
(CBNPC) connaît, depuis plusieurs années, une
grande actualité sur le plan thérapeutique, avec
la démonstration en première ligne de l’efficacité des
anti-EGFR (Epithelial Growth Factor Receptor) chez
les patients présentant une mutation du gène de
l’EGFR et la mise en évidence de l’intérêt des traitements de maintenance (1, 2). Toutes ces avancées
vont probablement avoir un impact sur le traitement
de deuxième ligne et il semblait donc intéressant
de réaliser un état des lieux sur la prise en charge
actuelle des patients atteints d’un CBNPC et traités
en seconde ligne.
Critères d’éligibilité
à une deuxième ligne
de traitement dans le CBNPC
Les rechutes après le traitement de première ligne
des CBNPC avancés demeurent quasi inéluctables
et leur pronostic s’est bien amélioré avec la mise
à disposition de traitements spécifiques comme le
docétaxel, le pemetrexed, l’erlotinib et le géfitinib
chez les patients ayant une mutation activatrice du
récepteur à l’EGF. Ainsi, ils sont traités de plus en plus
longtemps et, comme le montre une revue rétrospective (3), pratiquement la moitié des patients sont
sous chimiothérapie durant le dernier mois de leur vie
et 20 % le sont durant les 2 dernières semaines. Un
travail récent mené à Strasbourg a inclus 156 patients
présentant un CBNPC de stade IV. Il indique que
les deux tiers d’entre eux ont eu un traitement de
deuxième ligne, 38 % un traitement de troisième ligne
et 22 % un traitement de quatrième ligne ou plus. Les
patients recevant le plus souvent au moins 3 lignes de
traitement étaient plutôt des femmes, des patients
ayant été plus souvent traités antérieurement par
des sels de platine et ceux ayant plus volontiers un
adénocarcinome, un Performance Status (PS) inférieur
à 2 et/ou étaient âgés de moins de 70 ans.
1 Service de pneumologie, centre hos-
pitalier universitaire de Strasbourg.
2 Service de pneumologie, centre hos-
pitalier universitaire de Besançon.
Service de pneumologie, hôpital
de la Croix-Rousse, hospices civils
de Lyon.
3
4 Service d’oncologie cervico-thoracique, hôpitalier Larrey, Toulouse.
5 Service de pneumologie, centre hospitalier universitaire de Montpellier.
Différents facteurs ont été identifiés à ce stade de la
maladie et intégrés au sein d’un score pronostique,
permettant de définir des groupes à bon pronostic,
à pronostic intermédiaire et à mauvais pronostic
(tableau I et fi gure 1) [4].
Service de pneumologie, hôpital
Saint-Antoine, Paris.
6
7 Service d’oncologie médicale, centre
R. Gauducheau, Saint-Herblain.
Tableau I. Score pronostique chez les patients traités en deuxième ligne pour un CBNPC.
Points
Sexe
Performance Status
Stade tumoral
Type histologique
Typologie de la première
ligne
Réponse objective
à la première ligne
0
1
Femme
Homme
0
IIIB
IV
Adénocarcinome
Épidermoïde
Avec sels de platine
Oui
2
7
1
2
Autre
Sans sels de platine
Non
La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 9 - novembre 2010 |
547
Résumé
Mots-clés
Cancer bronchique
non à petites cellules
Traitement
Deuxième ligne
thérapeutique
Les progrès diagnostiques et thérapeutiques réalisés au cours de ces dernières années dans le cancer
bronchique non à petites cellules (CBNPC) ont permis d’améliorer considérablement son pronostic. Les
résultats obtenus avec les nouvelles thérapies ciblées et/ou la chimiothérapie en traitement de première
ligne dans les formes avancées ou métastatiques de CBNPC ainsi que l’efficacité démontrée de différentes
molécules en traitement de deuxième ligne, permettent maintenant d’envisager de plus en plus souvent
de nouvelles stratégies thérapeutiques après l’échec d’un traitement de première ligne. Cet article fait
une mise au point sur les données épidémiologiques, pronostiques et thérapeutiques concernant la prise
en charge en deuxième ligne des patients porteurs d’un CBNPC avancé.
Highlights
Keywords
Non-small-cell lung cancer
Treatment
Second line
Catégorie
Patients
à risque
Bon pronostic (< 5)
198
Pronostic intermédiaire (5-9)
858
Mauvais pronostic (> 9)
141
80
Survie globale (%)
Many progresses have been
made during the last years in
the diagnosis and therapeutic
strategies of non-small-cell
lung cancer (NSCLC) and therefore, the prognosis of these
tumours has been considerably
improved. The good results now
obtained with first line therapies, new targeted therapies
and/or chemotherapy, for
advanced/metastastic NSCLC
and the efficacy of a number
of drugs demonstrated for the
second line, offer the possibility
of alternative therapeutic strategies after failure of first line
treatments. This article reviews
epidemiological, prognostic
and therapeutic available
data about management of
advanced and metastatic
NSCLC in second line treatment.
100
Événements
128
694
134
Survie globale
médiane (mois)
11,6
7,5
3,0
IC95
10,0-14,1
7,0-8,0
2,4-3,5
60
40
20
0
6
12
Patients à risque (n)
142
198
498
858
35
141
0
77
191
14
Mois
18
24
30
31
64
7
8
22
2
1
5
1
Ces indicateurs pronostiques constituent une
première approche intéressante car il nous serait
très utile en pratique de pouvoir identifier les
patients susceptibles de bénéficier des traitements
de deuxième ligne ou plus.
Options thérapeutiques
en deuxième ligne
Les résultats d’un certain nombre d’études de
phase III menées dans le traitement de deuxième
ligne du CBNPC ont conduit l’ASCO à émettre des
recommandations spécifiques stipulant la possibilité d’un traitement par docétaxel, pemetrexed
ou erlotinib chez des patients ayant un bon PS et en
progression après un traitement de première ligne
à base de sels de platine. Par ailleurs, le géfitinib a
récemment obtenu une autorisation de mise sur le
marché pour le traitement de patients ayant une
mutation de l’EGFR, quelle que soit la ligne.
Chimiothérapie
Monochimiothérapies
Les différentes études de phase III menées avec
du docétaxel toutes les 3 semaines ou avec du
548 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 9 - novembre 2010
36
Figure 1. Score pronostique et
survie globale.
pemetrexed montrent une efficacité comparable
de ces 2 molécules : environ 8 % de taux de réponse
objective, une médiane de survie sans progression
(SSP) de l’ordre de 2 à 3 mois et un taux de survie
à 1 an d’environ 30 % (5-10).
➤➤ Une analyse de la survie en fonction de l’histo­
logie tumorale réalisée par G. Scagliotti et al. à
partir de 2 études ayant comparé le pemetrexed
au docétaxel suggère une efficacité plus importante du pemetrexed dans les cancers non épidermoïdes (9, 11).
➤➤ L’analyse rétrospective des données de l’étude
de phase III ayant comparé le pemetrexed au
docétaxel, montre un profil de toxicité en faveur
du pemetrexed en termes de survie sans toxicité
de grade 3 ou 4 et de survie sans toxicités sélectionnées (neutropénies fébriles, neuropathies,
etc.) [12].
➤➤ Une méta-analyse a repris les essais de phase III
ainsi que les études de phase II randomisées ayant
comparé les effets du docétaxel administré toutes
les 3 semaines à ceux du docétaxel hebdomadaire.
Les résultats indiquent une efficacité comparable
en termes de réponse objective (RO) et de survie.
En revanche, la toxicité est significativement
moins élevée pour le docétaxel donné toutes
les semaines, notamment en ce qui concerne les
neutropénies (13).
MISE AU POINT
L’intérêt d’associer le bévacizumab à la chimio­
thérapie en traitement de deuxième ligne a fait
l’objet de 3 études de phase II :
➤➤ Une étude a inclus 48 patients traités pour
un CBNPC non épidermoïde par l’association
peme­trexed-bévacizumab avec un taux de contrôle
de la maladie de 50 %, une médiane de SSP de
4 mois et une SG médiane de 8 mois (20). Aucun
cas d’hémoptysie n’a été rapporté, une toxicité
B.
100
80
60
40
20
0
100
Survie globale (%)
A.
C.
1
2
3
D.
100
80
60
40
20
0
5 6
7
8
4
Mois
Médiane
Taux
HR v chimiothérapie
n (mois) à 6 mois (%)
(IC95)
CT
41
–
3
21,5
CT + bév 79 4,4
0,67 (0,42-1,06)
31,8
ou bév + erlo
0
1
2
3
80
60
40
20
0
5 6
7
8
4
Mois
Médiane
Taux
HR v chimiothérapie
n (mois) à 6 mois (%)
(IC95)
–
CT
41
3
21,5
0,66 (0,33-1,16)
CT + bév 40 4,8
30,5
0,72 (0,42-1,23)
Bév + erlo 39 4,4
33,6
0
0 2
4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Mois
Taux
HR v chimiothérapie
Médiane
(IC95)
(mois) à 6 mois (%)
8,6
33,1
–
12,6
53,8
0,71 (0,41-1,21)
13,7
57,4
0,78 (0,46-1,31)
0 2
4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Mois
Médiane
Taux
HR v chimiothérapie
(mois) à 6 mois (%)
(IC95)
–
8,6
33,1
0,73 (0,46-1,14)
13,3
55,5
100
Survie globale (%)
La méta-analyse comparant les monochimiothérapies à l’association de 2 molécules en deuxième
ligne menée par M. Di Maio et al., a montré des
taux de RO plus élevés et des SSP plus longues
avec les bithérapies (docétaxel + gemcitabine/
irinotécan/vinorelbine/capécitabine, irinotécan +
gemcitabine/cisplatine, carboplatine + pemetrexed) qu’avec une monochimiothérapie, mais
avec des résultats comparables sur la SG et une
toxicité plus élevée dans les bras bithérapies (17).
La monothérapie reste donc pour le moment le
traitement standard de deuxième ligne des CBNPC.
Deux essais inclus dans cette méta-analyse
méritent d’être soulignés.
➤➤ Une étude de phase III a évalué l’intérêt de
l’association docétaxel-gemcitabine : elle a dû être
arrêtée prématurément en raison de la survenue de
pneumopathies interstitielles provoquant le décès
de 3 patients sur les 65 inclus (18).
➤➤ Un essai de phase II a évalué l’intérêt d’une
réintroduction en deuxième ligne d’une chimiothérapie contenant un sel de platine (au moins
3 mois après le dernier cycle) chez des patients qui
avaient tous déjà reçu un sel de platine en première
ligne (19). La toxicité observée dans le bras ayant
reçu l’association carboplatine-pemetrexed a été
plus élevée que dans le bras pemetrexed seul, mais
il s’agissait essentiellement d’une toxicité hématologique avec un faible taux de neutropénies fébriles
(< 2 %). Un allongement de la SSP a été observé
dans le bras carboplatine-pemetrexed mais il n’a pas
été retrouvé de différence entre les 2 traitements
sur la SG.
Survie sans progression (%)
Polychimiothérapies
hématologique de grade 3 ou 4 a été observée
dans 29,2 % des cas et des événements indésirables
de grade 3 ou 4 non hématologiques (asthénie,
dyspnée, thrombose, hypercalcémie) dans 58,3 %
des cas.
➤➤ Une deuxième étude menée chez 120 patients
ayant un CBNPC non épidermoïde a comparé les
effets de 3 traitements : la chimiothérapie seule
(pemetrexed ou docétaxel) [bras 1], l’association
du bévacizumab à la chimiothérapie (pemetrexed ou docétaxel) [bras 2] et l’association
bévacizumab-erlotinib (bras 3). Les 3 traitements
étaient administrés jusqu’à progression ou pendant
52 semaines. Des arrêts de traitement pour toxicité
ont été nécessaires dans 24 % (bras 1), 28 % (bras 2)
et 13 % des cas (bras 3) et 6 décès toxiques sont
survenus (2 dans le bras 1, 3 dont 2 hémoptysies
dans le bras 2 et 1 (1 hémoptysie) dans le bras 3.
Des résultats intéressants en termes de SSP et de SG
ont été observés dans les bras 2 et 3 (figure 2) [21].
Survie sans progression (%)
D’autres options – comme le topotécan oral, le
polyglutamate de paclitaxel et la vinflunine – ont
été étudiées en traitement de deuxième ligne dans
le CBNPC avancé avec des résultats comparables à
ceux du docétaxel (RO, survie globale [SG], taux de
survie à 1 an) [14-16].
80
60
40
20
0
Figure 2. Efficacité de différentes associations : chimiothérapie (CT), chimiothérapie-bévacizumab (CT + bév), bévacizumab-erlotinib (bév + erlo) en traitement de deuxième ligne.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 9 - novembre 2010 | 549
MISE AU POINT
Traitement de deuxième ligne du cancer bronchique non à petites cellules
➤➤ Dans une troisième étude de phase II, 36 patients
avec un CBNPC non épidermoïde ont été traités en
deuxième ligne ou plus par l’association oxaliplatinepemetrexed-bévacizumab. Le taux de contrôle de la
maladie a été de 71 %, la SSP médiane de 5,8 mois
et la SG médiane de 12,5 mois (22).
de l’effectif, l’analyse de sous-groupes retrouvant
néanmoins un gain de survie en deuxième ligne (24).
La pharmacogénomique constitue sûrement une
voie d’avenir pour le choix du meilleur traitement
de deuxième ligne des patients avec un CBNPC. Pour
exemple, les travaux réalisés par E.F. Smit et al. et
A.A. Adjei et al. ont mis en évidence des corrélations significatives entre différents polymorphismes
concernant la thymidylate synthase et l’efficacité
du pemetrexed sur la SSP et la SG (19, 20).
Actuellement, les options de chimiothérapie pour
un traitement de deuxième ligne dans le CBNPC
sont le pemetrexed et le docétaxel, le premier étant
mieux toléré que le second et à privilégier en cas
de carcinome non épidermoïde (non prétraité par
pemetrexed). À l’avenir, les bithérapies, notamment
celles comprenant du bévacizumab, et la pharmaco­
génomique devraient permettre d’atteindre des
niveaux d’efficacité plus élevés sans majoration
de toxicité. Il faudra sûrement inclure aussi dans la
réflexion, l’administration de plus en plus fréquente
du pemetrexed en traitement de première ligne et
la mise en place de traitements de maintenance.
La comparaison indirecte de l’effet des ITK anti-EGFR
à celui de la chimiothérapie en deuxième ligne
suggère que le docétaxel pourrait apporter un
bénéfice de survie un peu supérieur à celui observé
avec les ITK chez des patients non sélectionnés (25).
Si l’on restreint la comparaison en deuxième ligne
aux patients ayant un PS 0 ou 1, les médianes de
survie obtenues avec l’erlotinib, le docétaxel ou le
pemetrexed sont similaires, comprises entre 7,9 et
9,5 mois (5, 9, 23).
Inhibiteurs de tyrosine kinase
anti-EGFR
À côté de la chimiothérapie (pemetrexed, docétaxel),
les effets de 2 inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK)
de l’EGFR (erlotinib, géfitinib) ont été évalués en
deuxième ligne dans le CBNPC.
ITK anti-EGFR versus placebo
en traitement de deuxième ligne
L’étude BR.21 menée chez des patients théoriquement inéligibles à la chimiothérapie a permis de
mettre en évidence l’efficacité de l’erlotinib (versus
les soins de support) en traitement de deuxième et
de troisième ligne, avec un allongement significatif
de la SG (23).
L’efficacité du géfitinib a été évaluée par rapport
à un placebo dans une étude similaire (ISEL) sans
démonstration d’un bénéfice significatif de survie.
La population de malades était cependant à un stade
plus avancé que dans l’étude BR.21. Sur la totalité
550 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 9 - novembre 2010
ITK anti-EGFR versus chimiothérapie
en traitement de deuxième ligne
Deux études de phase III de non-infériorité en termes
de survie, ont permis de réaliser une comparaison
directe de la chimiothérapie (docétaxel) et d’un ITK
anti-EGFR (géfitinib) sur la survie (7, 8).
➤➤ L’objectif de non-infériorité sur la survie de
l’étude japonaise n’a pas été atteint, bien que la
population de cette étude était composée en
majorité d’Asiatiques, de non-fumeurs et de patients
présentant un adénocarcinome (8).
➤➤ Dans l’étude INTEREST, menée à plus large
échelle, des résultats comparables ont été observés
sur la SG (médianes de 7,6 mois sous géfitinib versus
8 mois sous docétaxel) [7]. L’analyse en sousgroupes ne met pas en évidence de catégories de
patients bénéficiant davantage de l’un des deux
traitements, hormis pour les patients ayant reçu
2 lignes antérieures de traitement avec un gain
significatif de survie pour le docétaxel (26). Il n’a
pas été retrouvé non plus de différence significative
entre les 2 traitements en ce qui concerne la SSP.
La méta-analyse des 4 essais ayant comparé l’efficacité du géfitinib à celle du docétaxel ne retrouve
aucune différence significative de SSP ou de SG : seul
le taux de RO est plus élevé dans le bras géfitinib,
peut-être en raison du pourcentage élevé de patients
asiatiques (43 %) [27].
Enfin, une étude de phase III comparant directement
erlotinib et pemetrexed en deuxième ou troisième
ligne a été rapportée récemment lors du congrès de
l’ASCO 2010 (28). L’efficacité en termes de temps
jusqu’à progression ou de SG (sachant qu’un crossover entre les 2 traitements était possible) apparaît
similaire avec les 2 traitements. Nous noterons
cependant une supériorité de l’erlotinib en termes
MISE AU POINT
de temps jusqu’à progression dans le sous-groupe
des carcinomes épidermoïdes.
ITK anti-EGFR en association
en deuxième ligne
L’association erlotinib-bévacizumab a fait l’objet d’une
étude de phase III, Beta Lung, qui a randomisé en
deuxième ligne 636 patients (PS 0-2) entre 2 bras de
traitement, erlotinib avec ou sans bévacizumab (29).
Malgré un doublement de la médiane de SSP dans
le bras erlotinib-bévacizumab (3 versus 1,7 mois ;
p < 0,0001), la SG s’est avérée comparable dans les
2 groupes de traitement (9,3 versus 9,2 mois).
afin d’identifier des facteurs de mauvais pronostic
a mis en évidence des critères pronostiques déjà
bien connus (PS de 2-3, mauvaise réponse à la
chimio­thérapie de première ligne, tabagisme actuel
ou ancien, ethnie autre qu’asiatique, faible niveau
d’expression de l’EGFR, délai séparant le diagnostic
de la randomisation inférieur à 12 mois, perte de
poids supérieure à 5 %, présence d’une anémie
et/­ou d’une élévation de la LDH [lactate déshydrogénase]) [32]. Un score pronostique élaboré à partir
de ces critères permet d’identifier différents niveaux
pronostiques et l’erlotinib s’avère particulièrement
efficace dans le groupe à bon pronostic (32).
Critères de choix entre ITK anti-EGFR
et chimiothérapie
➤➤ Conserver l’erlotinib pour la troisième ligne ?
Alors qu’il n’est pas démontré d’effet de la chimiothérapie en traitement de troisième ligne, l’efficacité
de l’erlotinib est démontrée dans l’essai BR.21, que
ce soit en deuxième ou en troisième ligne.
◆◆ Efficacité
➤➤ Absence de mutation de l’EGFR
En dehors des patients présentant une mutation
de l’EGFR dont on sait qu’ils ont toutes les chances
de répondre favorablement à un traitement par
ITK anti-EGFR (si celui-ci n’a pas été administré en
première ligne), aucun autre marqueur prédictif
d’efficacité n’a été identifié (7). L’erlotinib conserve
clairement une efficacité même en l’absence de
mutation de l’EGFR comme le montre la comparaison par rapport à un placebo dans les essais
BR.21 et Saturn, et reste donc pour ces patients une
alternative à la chimiothérapie (figure 3) [30, 31].
L’erlotinib cependant n’a pas été comparé à une
chimiothérapie de deuxième ligne.
◆◆ Critères de tolérance
Les études de comparaison directe menées en
deuxième ligne dans le CBNPC avancé ont clairement
démontré un bénéfice majeur des ITK anti-EGFR
(géfitinib) par rapport à la chimiothérapie en termes
de tolérance globale et de toxicité hématologique
(tableaux II et III, p. 552) [5, 9, 23]. En revanche, les
ITK anti-EGFR entraînent des événements indésirables spécifiques que sont les effets cutanés et la
diarrhée, qui sont en règle générale contrôlés par
des mesures correctrices adaptées.
La tolérance observée lors de la chimiothérapie
en traitement de première ligne constitue probablement aussi un critère à prendre en compte pour
le choix du traitement de deuxième ligne.
➤➤ Réponse au traitement de première ligne
Le type de réponse au traitement de première ligne
(RO, stabilité) influençant l’efficacité de la chimiothérapie donnée en deuxième ligne mais aussi celle
de l’erlotinib en deuxième ligne, ce paramètre ne
peut être pris en compte pour le choix du traitement
le mieux approprié à un patient donné (4, 23).
◆◆ Voie d’administration
Dans différentes enquêtes menées chez des patients
ayant un cancer (cancers colorectal, du sein),
60
40
20
0
3,3
0
7,9
6
12
Mois
18
24
SATURN
100
Erlotinib
Placebo
HR = 0,77 ; IC95 : 0,61-0,97
80
Survie globale (%)
Médiane IC95
Erlotinib
7,9 5,7-10,4
2,5-6,8
Placebo
3,3
HR = 0,74 ; IC95 : 0,52-1,05
p = 0,0924
80
Survie globale (%)
➤➤ Peut-on identifier des patients à haut risque
de progression sous erlotinib ?
Les données de l’étude BR.21 (23) indiquent que
plus de 50 % des patients progressent au cours des
8 premières semaines de traitement et que 28 % des
patients meurent dans les 3 mois suivant le début
du traitement et ce constat est similaire dans les
2 bras de traitement, erlotinib et placebo. L’analyse
multivariée ainsi conduite au sein de l’étude BR.21
BR.21
100
60
40
20
0
0
6
12
18
Mois
24
30
36
Figure 3. Efficacité de l’erlotinib en seconde-troisième ligne et en maintenance chez les
patients ne présentant pas de mutation de l’EGFR (30, 31).
La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 9 - novembre 2010 | 551
MISE AU POINT
Traitement de deuxième ligne du cancer bronchique non à petites cellules
Tableau II. Comparaison directe de la toxicité des ITK antiEGFR versus chimiothérapie (docétaxel) en deuxième ligne
(INTEREST).
Géfitinib
Docétaxel
Événements indésirables
sévères liés au traitement (%)
3,8
18,2
Décès liés au traitement (%)
0,8
2,1
Événements indésirables
de grade 3-4 liés
au traitement (%)
8,5
40,7
Événements indésirables
nécessitant l’arrêt
du traitement (%)
4,1
10,9
Neutropénie grade 3-4 (%)
2,2
58,2
Neutropénie fébrile (%)
1,2
10,1
Anémie grade 3-4 (%)
1,4
4,3
Tableau III. Comparaison directe de la toxicité des ITK antiEGFR versus chimiothérapie (docétaxel) en deuxième ligne
(INTEREST).
Toxicité (tous grades)
Géfitinib
Docétaxel
Asthénie (%)
25,0
46,7
Rash (%)
49,4
10,2
Diarrhée (%)
35,0
24,8
Alopécie (%)
3,2
35,5
Neurotoxicité (%)
6,7
23,9
Myalgies (%)
3,3
15,8
Sécheresse de la peau (%)
15,2
1,4
60 % des patients ont rapporté une préférence
pour un traitement anticancéreux oral, les principales raisons invoquées étant le sentiment d’autonomie et de liberté et la faible fréquence des visites
à l’hôpital. D’autre part, les traitements par ITK
anti-EGFR ne nécessitent pas de prélèvement sanguin
hebdomadaire ni de ponction veineuse. Néanmoins,
le traitement oral par ITK anti-EGFR nécessite de
délivrer aux patients une information détaillée sur leur
traitement et un suivi régulier (observance, tolérance
du traitement, interactions médicamenteuses).
Le choix du traitement de deuxième ligne entre
chimiothérapie et ITK anti-EGFR chez les patients
atteints d’un CBNPC avancé se pose donc essentiellement en cas d’absence de mutation de l’EGFR
et pour les patients éligibles à une chimiothérapie.
Outre la disponibilité des traitements en deuxième
ligne en fonction du traitement utilisé en première
ligne (le pemetrexed et le docétaxel pouvant être
552 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 9 - novembre 2010
utilisés en première ligne), les critères de choix sont
les suivants :
–– l’histologie de la tumeur, l’indication du pemetrexed étant restreinte aux tumeurs non épidermoïdes ;
–– l’efficacité des ITK anti-EGFR et de la chimiothérapie, qui semble comparable en termes de survie ;
–– les toxicités du traitement de première ligne et
les comorbidités du patient, les ITK présentant
l’avantage d’un traitement oral pouvant être pris
à domicile ;
–– à côté des mutations de l’EGFR hautement
prédictives de l’efficacité des ITK anti-EGFR, le PS,
la réponse au traitement de première ligne et le délai
de rechute permettent aussi de prédire la réponse
au traitement de deuxième ligne, qu’il s’agisse de la
chimiothérapie ou d’un ITK anti-EGFR ;
–– l’efficacité de l’erlotinib a été aussi démontrée en
troisième ligne, ce qui n’est pas le cas de la chimiothérapie ;
–– tous ces critères ne doivent pas faire sous-estimer
l’avis du patient pour lequel perdre ses cheveux,
avoir un emploi du temps rythmé par les perfusions
de chimiothérapie à l’hôpital, avoir de l’acné sur le
visage, etc. sont autant d’éléments pouvant aussi
éclairer sa décision.
Raisons des échecs
de développement
des traitements de deuxième
ligne
Un grand nombre d’études menées avec des
thérapies ciblées sont malheureusement négatives
(choix d’une mauvaise cible, efficacité insuffisante,
toxicité trop élevée, absence de biomarqueurs spécifiques), conduisant à des arrêts de développement
après des années d’investigation.
Globalement, les thérapies dites ciblées correspondent à 2 situations très différentes (tableau IV) :
➤➤ Il existe une cible “idéale” à l’origine d’une
addiction oncogénique. Il s’agit généralement
d’un événement majeur tel qu’une délétion ou
une mutation, qui confère un avantage sélectif aux
cellules tumorales qui en sont porteuses. Ces cellules,
qui présentent une activation des voies de survie
supérieure à celle des autres cellules, se développent
de façon quasi exclusive et conduisent ainsi à la
formation de tumeurs totalement ­dépendantes de
cette anomalie initiale. C’est le cas par exemple
MISE AU POINT
des mutations de l’EGFR observées chez 15 % des
patients avec un CBNPC, des mutations de HER2
(2 à 3 % des patients), des translocations de ALK
(3 à 5 % des patients), etc. (tableau IV).
➤➤ Il n’existe pas de cible évidente ou la cible n’est
pas une protéine ou un gène spécifique : par exemple
les antiangiogéniques qui visent le processus d’angiogenèse (tableau IV). Ces traitements se différencient
par le fait qu’ils s’adressent dans le premier cas à des
populations très sélectionnées tandis que dans le
deuxième cas de figure, ils concernent les populations tout-venant.
Dans ce contexte, avant les essais de phase I visant
à explorer la toxicité, la pharmacocinétique et les
doses d’un médicament, de plus en plus d’essais
dits de phase 0 sont mis en place afin de déterminer l’effet d’une thérapie ciblée sur la cible visée
(figure 4) [33].
Ce concept est intéressant mais présente des limites
sur le plan éthique, puisque ces essais sont réalisés
sans objectif thérapeutique attendu et nécessitent
la réalisation de biopsies avant et après traitement.
Par ailleurs, si le mécanisme d’action d’une molécule
n’est pas celui exploré dans l’essai, le développement risque d’être arrêté malgré une possible
autre activité. Ce type d’essais pourrait permettre de
réduire la durée globale du développement mais ne
dispensera probablement pas de réaliser des études
de pharmacocinétique, de trop faibles doses étant
généralement utilisées dans les essais de phase 0.
À côté de ces essais de phase 0, différentes possibilités sont envisagées pour optimiser les essais de
phase II et III menés avec ces nouveaux traitements
(tableau V) : l’analyse des effets d’un traitement
en fonction d’un biomarqueur, l’utilisation d’une
technique d’enrichissement visant à inclure dans
les essais uniquement des patients considérés a
priori comme très répondeurs (par exemple, l’essai
mené avec le crizotinib, inhibiteur d’ALK), la comparaison de l’efficacité du traitement exploré chez des
patients présentant un marqueur positif à celle d’un
traitement standard donné à des patients non sélectionnés et des schémas plus complexes intégrant une
randomisation adaptative en fonction des résultats.
Condition sociale et choix
du patient atteint d’un CBNPC
Le poids de la maladie et la qualité de vie dans le
CBNPC sont particuliers par rapport à d’autres
cancers dans la mesure où les patients sont souvent
très symptomatiques (tableau VI, p. 554) [34, 35].
Tableau IV. Les différentes cibles identifiées dans le CBNPC.
Oncogenèse
Addiction oncogénétique
Mécanismes inconnus
Approuvé
Mutation EGFR (erlotinib,
géfitinib)
Angiogenèse (bévacizumab)
En recherche
et développement
Translocation ALK
Mutation HER2
Mutation B-Raf
Activation PI3K-AKT
Mutation c-KIT
Mutation FGF-R
Anti-IGF1-R
Agents proapoptotiques
Cétuximab
Inhibiteurs du signal de transduction
Inhibiteurs du protéasome
Commentaires
Événements rares
Taux de réponse attendu élevé
Développement de résistance
Événements plus fréquents
Bénéfice attendu moins élevé
En association avec d’autres agents
(chimiothérapie ou autre)
L’erlotinib n’est pas approuvé en cas de mutation de l’EGFR, cela est vrai seulement pour le géfitinib.
Groupe d’étude
PBMC sampling
for pharmacodynamic
analysis
Predrug
administration
Blood sampling
for pharmacokinetic
analysis
Tumor biopsies
for pharmacodynamic
evaluation
Multiple samples over a 24 h period
after drug administration
Multiple samples over a 24 h period
after drug administration
Biopsie de la baseline
avant administration
de la molécule
Biopsie de la baseline
après l’administration
de la molécule
Figure 4. Essais précoces de phase 0. Schéma de ces études avec une seule dose.
Tableau V. Nouveaux essais cliniques de phases II et III.
Schéma de l’étude
Avantages
Inconvénients
Stratification selon
les caractéristiques/niveau
d’un biomarqueur
Évaluation de l’efficacité dans
différents sous-groupes
Distinction entre intérêt
pronostique et prédictif
Non réalisable si de nombreuses
options thérapeutiques
Enrichissement
Utile en cas de faible incidence
d’un biomarqueur
N’apporte pas la preuve de
l’utilité du biomarqueur
Absence d’information chez
les patients ne présentant pas
le biomarqueur
Comparaison des effets
du traitement exploré chez
des patients avec marqueurs
positifs et d’un traitement
standard dans une population
tout-venant
Évaluation d’un traitement
sur une population sélectionnée
(marqueur)
Valeur pronostique
du biomarqueur
Un essai positif peut être dû
à des différences d’efficacité
entre les 2 traitements
Schéma adaptatif
Intégration de plusieurs marqueurs Schéma et analyse statistique
et thérapies ciblées
complexes
Sauf en cas de stratification et randomisation versus chimiothérapie.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 9 - novembre 2010 | 553
MISE AU POINT
Traitement de deuxième ligne du cancer bronchique non à petites cellules
Tableau VI. Symptômes et cancers bronchiques (34).
CBNPC
(n = 69)
Cancers bronchiques
à petites cellules
(n = 52)
Fatigue (%)
84
79
Toux (%)
71
62
Dyspnée (%)
59
56
Anorexie (%)
57
60
Douleur (%)
48
54
Hémoptysis (%)
25
14
Une analyse réalisée à partir de l’étude TAX 326 a
montré que la qualité de vie au début du traitement
constitue un facteur pronostique en soi et influence
significativement la survie des patients (36).
Les échelles de qualité de vie sont multiples avec
des questionnaires développés pour la qualité de vie
en général ou plus spécifiquement pour certaines
maladies (cancer, diabète, arthrite, etc.), certaines
localisations (poumon, sein, etc.) et certains traitements. Globalement, ces échelles permettent
d’évaluer les 5 dimensions de la qualité de vie, les
dimensions physique, fonctionnelle, psychologique,
sociale et spirituelle, la condition physique et l’existence ou non de symptômes constituant un critère
essentiel au carrefour de ces différents aspects. Les
3 questionnaires de qualité de vie les plus utilisés
dans le CBNPC sont le questionnaire de l’EORTC
QLQ-C30 (European Organisation for Research and
Treatment of Cancer Quality of Life QuestionnaireC30), la FACT-1 (Functional Assessment of Cancer
Therapy-1) et la LCSS (Lung Cancer Symptom
Scale). Beaucoup d’études ont analysé l’impact
des traitements sur la qualité de vie mais celle-ci
reste difficile à apprécier de façon globale, la qualité
de vie étant un critère propre à chaque individu. Il
faudrait idéalement que chaque patient soit son
propre contrôle. Ces analyses de qualité de vie dans
les essais cliniques présentent d’autres limites, par
exemple le fait que les questionnaires soient souvent
remplis avant le début des chimiothérapies et de
ce fait en gomment souvent les effets délétères ou
encore le fait que les questionnaires soient souvent
moins bien remplis voire pas du tout quand les
patients commencent à progresser.
Associées à l’évaluation de la qualité de vie, les
comorbidités constituent aussi un indice pronostique intéressant, la SG des patients ayant un CBNPC
avancé étant moins longue chez les patients ayant
une moins bonne qualité de vie et un plus grand
nombre de facteurs de comorbidités (37).
554 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 9 - novembre 2010
Le vécu de la maladie par les patients ayant un
CBNPC est particulièrement difficile, car doublement
atteints : d’un cancer dont l’image est souvent
associée à la mort, la souffrance, la douleur ; d’un
cancer du poumon, maladie souvent décrite comme
faisant partie des cancers “incurables”. Le fait d’avoir
un cancer est souvent un facteur d’isolement social,
les bien-portants n’ayant pas envie de voir celui qui
est malade et qui fait peur (38).
Le cas du cancer du poumon est particulier car les
patients, qu’ils soient ou non fumeurs, doivent faire
face au jugement des autres qui tend à signifier qu’il
s’agit d’une maladie “méritée”, d’une punition (38).
J.H. Schiller et al. ont d’ailleurs bien montré que les
patients ayant un cancer du poumon se sentent
coupables, honteux et qu’ils sont plus anxieux et
plus dépressifs que ceux souffrant d’autres cancers
(sein, prostate) [39].
Les effets secondaires des traitements anticancéreux participent également à la stigmatisation des
malades atteints d’un cancer avec des répercussions
parfois importantes sur l’image de soi, la qualité de
vie et l’estime de soi (38).
Le traitement du cancer est ainsi vécu comme un
combat à mener contre la maladie. Les patients sous
chimiothérapie n’ont souvent plus d’agenda, leur
vie étant rythmée par les cures de chimiothérapie
et au-delà d’une réponse au traitement voire même
d’une guérison de la maladie, leur seul espoir est de
pouvoir retrouver une vie sociale possible.
Analyse pharmacoéconomique des traitements
disponibles en deuxième ligne
Un certain nombre d’études pharmaco-économiques, de résultats de modélisation et d’études
observationnelles ont estimé les coûts des différents traitements actuellement disponibles pour le
traitement de deuxième ligne du CBNPC : l’erlotinib,
le pemetrexed et le docétaxel.
Études pharmaco-économiques
Sans tenir compte de la qualité de vie, les coûts
de traitement par année de vie gagnées avec le
docétaxel et l’erlotinib paraissent acceptables et
sont estimés à 57 000 dollars pour le docétaxel et
à 94 638 dollars pour l’erlotinib. L’intérêt de l’erlotinib en termes de coût étant plus marqué chez les
MISE AU POINT
patients non fumeurs et chez ceux présentant une
mutation de l’EGFR (40, 41).
La comparaison des coûts directs en France d’un
traitement de deuxième ligne par pemetrexed ou
docétaxel est plutôt en faveur du docétaxel malgré le
coût des toxicités parfois importantes du docétaxel
nécessitant des hospitalisations.
Lorsqu’on intègre la qualité de vie (analyses réalisées
à partir des données d’études de phase III comparant
en deuxième ligne erlotinib versus soins de support
et docétaxel versus soins de support), les résultats
(42, 43) mettent en évidence des coûts totaux directs
moins élevés sous erlotinib que sous docétaxel (13 959
versus 17 730 livres) et avec un meilleur QALY pour
l’erlotinib (0,238 versus 0,206), le QALY étant le coût
d’une année de vie en bonne santé pouvant être défini
comme le produit de la qualité de vie estimée entre 0
(mort) et 1 (santé parfaite) par sa durée exprimée en
années ou en fractions d’année.
Modélisations
Les modélisations réalisées avec les 3 traitements
disponibles pour la deuxième ligne confirment que le
coût d’administration de l’erlotinib est moins élevé
que celui des chimiothérapies (44).
Une estimation des coûts moyens de prise en
charge de patients traités en France par le géfitinib
en autorisation temporaire d’utilisation indique un
coût total de 39 708 ± 20 279 euros, 29,5 % de ce
coût concernant le traitement de première ligne,
44,1 % le traitement de deuxième ligne, 10,7 % le
géfitinib et 14,5 % les soins terminaux (45).
Plusieurs études observationnelles
Menées aux Pays-Bas et en France, plusieurs études
observationnelles ont comparé au-delà d’une
première ligne de traitement et après progression, les
couts de prise en charge sous erlotinib, docétaxel et
soins de support et indiquent des montants comparables pour l’erlotinib et le docétaxel (46).
En conclusion, le rapport coût-efficacité des traitements autorisés en deuxième ligne est considéré
comme acceptable pour la société même s’il est
moins favorable que celui des traitements de
première ligne, du fait des durées moins longues
des SSP. Lorsque l’on compare les différentes options
entre elles, un faisceau d’arguments (études observationnelles, analyse d’essais cliniques et modélisations) indique un rapport coût-efficacité en faveur de
l’erlotinib. Le fait de ne pas hospitaliser les patients
pour administrer la chimiothérapie libère également
des ressources utilisables pour d’autres prises en
charge. Dans l’avenir, il serait pertinent de mener
des études médico-économiques au sein de populations plus spécifiques (patients avec mutations de
l’EGFR, patients sélectionnés cliniquement, patients
recevant un traitement de maintenance ou encore
patients âgés).
■
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Retrouvez
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La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 9 - novembre 2010 | 555
MISE AU POINT
Traitement de deuxième ligne du cancer bronchique non à petites cellules
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