L Traitement de deuxième ligne du cancer bronchique non à petites cellules

La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 9 - novembre 2010 | 547
MISE AU POINT
Traitement de deuxième ligne
du cancer bronchique non
à petites cellules
Second line treatment of non-small-cell lung cancer
E. Quoix 1, V. Westeel 2, M. Pérol 3, J. Mazières 4, J.L. Pujol 5, C. Chouaid 6, J.Y. Douillard 7
1 Service de pneumologie, centre hos-
pitalier universitaire de Strasbourg.
2 Service de pneumologie, centre hos-
pitalier universitaire de Besançon.
3 Service de pneumologie, hôpital
de la Croix-Rousse, hospices civils
de Lyon.
4 Service d’oncologie cervico-thora-
cique, hôpitalier Larrey, Toulouse.
5 Service de pneumologie, centre hos-
pitalier universitaire de Montpellier.
6 Service de pneumologie, hôpital
Saint-Antoine, Paris.
7 Service d’oncologie médicale, centre
R. Gauducheau, Saint-Herblain.
L
e cancer bronchique non à petites cellules
(CBNPC) connaît, depuis plusieurs années, une
grande actualité sur le plan thérapeutique, avec
la démonstration en première ligne de l’effi cacité des
anti-EGFR (Epithelial Growth Factor Receptor) chez
les patients présentant une mutation du gène de
l’EGFR et la mise en évidence de l’intérêt des traite-
ments de maintenance (1, 2). Toutes ces avancées
vont probablement avoir un impact sur le traitement
de deuxième ligne et il semblait donc intéressant
de réaliser un état des lieux sur la prise en charge
actuelle des patients atteints d’un CBNPC et traités
en seconde ligne.
Critères d’éligibilité
à une deuxième ligne
de traitement dans le CBNPC
Les rechutes après le traitement de première ligne
des CBNPC avancés demeurent quasi inéluctables
et leur pronostic s’est bien amélioré avec la mise
à disposition de traitements spécifi ques comme le
docétaxel, le pemetrexed, l’erlotinib et le géfi tinib
chez les patients ayant une mutation activatrice du
récepteur à l’EGF. Ainsi, ils sont traités de plus en plus
longtemps et, comme le montre une revue rétros-
pective (3), pratiquement la moitié des patients sont
sous chimiothérapie durant le dernier mois de leur vie
et 20 % le sont durant les 2 dernières semaines. Un
travail récent mené à Strasbourg a inclus 156 patients
présentant un CBNPC de stade IV. Il indique que
les deux tiers d’entre eux ont eu un traitement de
deuxième ligne, 38 % un traitement de troisième ligne
et 22 % un traitement de quatrième ligne ou plus. Les
patients recevant le plus souvent au moins 3 lignes de
traitement étaient plutôt des femmes, des patients
ayant été plus souvent traités antérieurement par
des sels de platine et ceux ayant plus volontiers un
adénocarcinome, un Performance Status (PS) inférieur
à 2 et/ou étaient âgés de moins de 70 ans.
Différents facteurs ont été identifi és à ce stade de la
maladie et intégrés au sein d’un score pronostique,
permettant de défi nir des groupes à bon pronostic,
à pronostic intermédiaire et à mauvais pronostic
(tableau I et fi gure 1) [4].
Tableau I. Score pronostique chez les patients traités en deuxième ligne pour un CBNPC.
Points
0 1 2 7
Sexe Femme Homme
Performance Status 0 1 2
Stade tumoral IIIB IV
Type histologique Adénocarcinome Épidermoïde Autre
Typologie de la première
ligne
Avec sels de platine Sans sels de platine
Réponse objective
à la première ligne
Oui Non

80
Survie globale (%)
100
40
60
00 6 12 Mois
Patients à risque (n)
18 24 30
198
858
141
Catégorie
à risque
Bon pronostic (< 5)
Pronostic intermédiaire (5-9)
Mauvais pronostic (> 9)
Patients
198
858
141
Événements
128
694
134
Survie globale
médiane (mois)
11,6
7,5
3,0
IC95
10,0-14,1
7,0-8,0
2,4-3,5
142
498
35
77
191
14
31
64
7
8
22
2
1
5
1
36
20
Figure 1. Score pronostique et
survie globale.
548 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 9 - novembre 2010
Résumé
Les progrès diagnostiques et thérapeutiques réalisés au cours de ces dernières années dans le cancer
bronchique non à petites cellules (CBNPC) ont permis d’améliorer considérablement son pronostic. Les
résultats obtenus avec les nouvelles thérapies ciblées et/ou la chimiothérapie en traitement de première
ligne dans les formes avancées ou métastatiques de CBNPC ainsi que l’efficacité démontrée de différentes
molécules en traitement de deuxième ligne, permettent maintenant d’envisager de plus en plus souvent
de nouvelles stratégies thérapeutiques après l’échec d’un traitement de première ligne. Cet article fait
une mise au point sur les données épidémiologiques, pronostiques et thérapeutiques concernant la prise
en charge en deuxième ligne des patients porteurs d’un CBNPC avancé.
Mots-clés
Cancer bronchique
non à petites cellules
Traitement
Deuxième ligne
thérapeutique
Highlights
Many progresses have been
made during the last years in
the diagnosis and therapeutic
strategies of non-small-cell
lung cancer (NSCLC) and there-
fore, the prognosis of these
tumours has been considerably
improved. The good results now
obtained with first line thera-
pies, new targeted therapies
and/or chemotherapy, for
advanced/metastastic NSCLC
and the efficacy of a number
of drugs demonstrated for the
second line, offer the possibility
of alternative therapeutic strat-
egies after failure of first line
treatments. This article reviews
epidemiological, prognostic
and therapeutic available
data about management of
advanced and metastatic
NSCLC in second line treat-
ment.
Keywords
Non-small-cell lung cancer
Treatment
Second line
pemetrexed montrent une efficacité comparable
de ces 2 molécules : environ 8 % de taux de réponse
objective, une médiane de survie sans progression
(SSP) de l’ordre de 2 à 3 mois et un taux de survie
à 1 an d’environ 30 % (5-10).
➤ Une analyse de la survie en fonction de l’histo-
logie tumorale réalisée par G. Scagliotti et al. à
partir de 2 études ayant comparé le pemetrexed
au docétaxel suggère une efficacité plus impor-
tante du pemetrexed dans les cancers non épider-
moïdes (9, 11).
➤ L’analyse rétrospective des données de l’étude
de phase III ayant comparé le pemetrexed au
docétaxel, montre un profil de toxicité en faveur
du pemetrexed en termes de survie sans toxicité
de grade 3 ou 4 et de survie sans toxicités sélec-
tionnées (neutropénies fébriles, neuropathies,
etc.) [12].
➤ Une méta-analyse a repris les essais de phase III
ainsi que les études de phase II randomisées ayant
comparé les effets du docétaxel administré toutes
les 3 semaines à ceux du docétaxel hebdomadaire.
Les résultats indiquent une efficacité comparable
en termes de réponse objective (RO) et de survie.
En revanche, la toxicité est significativement
moins élevée pour le docétaxel donné toutes
les semaines, notamment en ce qui concerne les
neutropénies (13).
Ces indicateurs pronostiques constituent une
première approche intéressante car il nous serait
très utile en pratique de pouvoir identifier les
patients susceptibles de bénéficier des traitements
de deuxième ligne ou plus.
Options thérapeutiques
en deuxième ligne
Les résultats d’un certain nombre d’études de
phase III menées dans le traitement de deuxième
ligne du CBNPC ont conduit l’ASCO à émettre des
recommandations spécifiques stipulant la possi-
bilité d’un traitement par docétaxel, pemetrexed
ou erlotinib chez des patients ayant un bon PS et en
progression après un traitement de première ligne
à base de sels de platine. Par ailleurs, le géfitinib a
récemment obtenu une autorisation de mise sur le
marché pour le traitement de patients ayant une
mutation de l’EGFR, quelle que soit la ligne.
Chimiothérapie
Monochimiothérapies
Les différentes études de phase III menées avec
du docétaxel toutes les 3 semaines ou avec du

Survie sans progression (%)
Mois
80
100
0
0 1
A.
2 3 4
CT
CT + bév
Bév + erlo
Médiane
(mois)
3
4,8
4,4
Taux
à 6 mois (%)
21,5
30,5
33,6
HR v chimiothérapie
(IC95)
–
0,66 (0,33-1,16)
0,72 (0,42-1,23)
5 6 7 8
60
40
20
CT
CT + bév
ou bév + erlo
Survie globale (%)
Mois
80
100
0
0 2
B.
4 6 8
41
40
39
Médiane
(mois)n
41
79
n
8,6
12,6
13,7
Taux
à 6 mois (%)
33,1
53,8
57,4
HR v chimiothérapie
(IC95)
–
0,71 (0,41-1,21)
0,78 (0,46-1,31)
10 12 14 16 18 20 22 24
60
40
20
Survie sans progression (%)
Mois
80
100
0
0 1
C.
2 3 4
Médiane
(mois)
3
4,4
Taux
à 6 mois (%)
21,5
31,8
HR v chimiothérapie
(IC95)
–
0,67 (0,42-1,06)
5 6 7 8
60
40
20
Survie globale (%)
Mois
80
100
0
0 2
D.
4 6 8
Médiane
(mois)
8,6
13,3
Taux
à 6 mois (%)
33,1
55,5
HR v chimiothérapie
(IC95)
–
0,73 (0,46-1,14)
10 12 14 16 18 20 22 24
60
40
20
Figure 2. Efficacité de différentes associations : chimiothérapie (CT), chimiothérapie-béva-
cizumab (CT + bév), bévacizumab-erlotinib (bév + erlo) en traitement de deuxième ligne.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 9 - novembre 2010 | 549
MISE AU POINT
D’autres options – comme le topotécan oral, le
polyglutamate de paclitaxel et la vinflunine – ont
été étudiées en traitement de deuxième ligne dans
le CBNPC avancé avec des résultats comparables à
ceux du docétaxel (RO, survie globale [SG], taux de
survie à 1 an) [14-16].
Polychimiothérapies
La méta-analyse comparant les monochimiothé-
rapies à l’association de 2 molécules en deuxième
ligne menée par M. Di Maio et al., a montré des
taux de RO plus élevés et des SSP plus longues
avec les bithérapies (docétaxel + gemcitabine/
irinotécan/vinorelbine/capécitabine, irinotécan +
gemcitabine/cisplatine, carboplatine + pemet-
rexed) qu’avec une monochimiothérapie, mais
avec des résultats comparables sur la SG et une
toxicité plus élevée dans les bras bithérapies (17).
La monothérapie reste donc pour le moment le
traitement standard de deuxième ligne des CBNPC.
Deux essais inclus dans cette méta-analyse
méritent d’être soulignés.
➤ Une étude de phase III a évalué l’intérêt de
l’association docétaxel-gemcitabine : elle a dû être
arrêtée prématurément en raison de la survenue de
pneumopathies interstitielles provoquant le décès
de 3 patients sur les 65 inclus (18).
➤ Un essai de phase II a évalué l’intérêt d’une
réintroduction en deuxième ligne d’une chimio-
thérapie contenant un sel de platine (au moins
3 mois après le dernier cycle) chez des patients qui
avaient tous déjà reçu un sel de platine en première
ligne (19). La toxicité observée dans le bras ayant
reçu l’association carboplatine-pemetrexed a été
plus élevée que dans le bras pemetrexed seul, mais
il s’agissait essentiellement d’une toxicité hémato-
logique avec un faible taux de neutropénies fébriles
(< 2 %). Un allongement de la SSP a été observé
dans le bras carboplatine-pemetrexed mais il n’a pas
été retrouvé de différence entre les 2 traitements
sur la SG.
L’intérêt d’associer le bévacizumab à la chimio-
thérapie en traitement de deuxième ligne a fait
l’objet de 3 études de phase II :
➤ Une étude a inclus 48 patients traités pour
un CBNPC non épidermoïde par l’association
peme trexed-bévacizumab avec un taux de contrôle
de la maladie de 50 %, une médiane de SSP de
4 mois et une SG médiane de 8 mois (20). Aucun
cas d’hémoptysie n’a été rapporté, une toxicité
hématologique de grade 3 ou 4 a été observée
dans 29,2 % des cas et des événements indésirables
de grade 3 ou 4 non hématologiques (asthénie,
dyspnée, thrombose, hypercalcémie) dans 58,3 %
des cas.
➤ Une deuxième étude menée chez 120 patients
ayant un CBNPC non épidermoïde a comparé les
effets de 3 traitements : la chimiothérapie seule
(pemetrexed ou docétaxel) [bras 1], l’association
du bévacizumab à la chimiothérapie (pemet-
rexed ou docétaxel) [bras 2] et l’association
bévacizumab-erlotinib (bras 3). Les 3 traitements
étaient administrés jusqu’à progression ou pendant
52 semaines. Des arrêts de traitement pour toxicité
ont été nécessaires dans 24 % (bras 1), 28 % (bras 2)
et 13 % des cas (bras 3) et 6 décès toxiques sont
survenus (2 dans le bras 1, 3 dont 2 hémoptysies
dans le bras 2 et 1 (1 hémoptysie) dans le bras 3.
Des résultats intéressants en termes de SSP et de SG
ont été observés dans les bras 2 et 3 (figure 2) [21].

550 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 9 - novembre 2010
Traitement de deuxième ligne du cancer bronchique non à petites cellules
MISE AU POINT
➤ Dans une troisième étude de phase II, 36 patients
avec un CBNPC non épidermoïde ont été traités en
deuxième ligne ou plus par l’association oxaliplatine-
pemetrexed-bévacizumab. Le taux de contrôle de la
maladie a été de 71 %, la SSP médiane de 5,8 mois
et la SG médiane de 12,5 mois (22).
La pharmacogénomique constitue sûrement une
voie d’avenir pour le choix du meilleur traitement
de deuxième ligne des patients avec un CBNPC. Pour
exemple, les travaux réalisés par E.F. Smit et al. et
A.A. Adjei et al. ont mis en évidence des corréla-
tions significatives entre différents polymorphismes
concernant la thymidylate synthase et l’efficacité
du pemetrexed sur la SSP et la SG (19, 20).
Actuellement, les options de chimiothérapie pour
un traitement de deuxième ligne dans le CBNPC
sont le pemetrexed et le docétaxel, le premier étant
mieux toléré que le second et à privilégier en cas
de carcinome non épidermoïde (non prétraité par
pemetrexed). À l’avenir, les bithérapies, notamment
celles comprenant du bévacizumab, et la pharmaco-
génomique devraient permettre d’atteindre des
niveaux d’efficacité plus élevés sans majoration
de toxicité. Il faudra sûrement inclure aussi dans la
réflexion, l’administration de plus en plus fréquente
du pemetrexed en traitement de première ligne et
la mise en place de traitements de maintenance.
Inhibiteurs de tyrosine kinase
anti-EGFR
À côté de la chimiothérapie (pemetrexed, docétaxel),
les effets de 2 inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK)
de l’EGFR (erlotinib, géfitinib) ont été évalués en
deuxième ligne dans le CBNPC.
ITK anti-EGFR versus placebo
en traitement de deuxième ligne
L’étude BR.21 menée chez des patients théori-
quement inéligibles à la chimiothérapie a permis de
mettre en évidence l’efficacité de l’erlotinib (versus
les soins de support) en traitement de deuxième et
de troisième ligne, avec un allongement significatif
de la SG (23).
L’efficacité du géfitinib a été évaluée par rapport
à un placebo dans une étude similaire (ISEL) sans
démonstration d’un bénéfice significatif de survie.
La population de malades était cependant à un stade
plus avancé que dans l’étude BR.21. Sur la totalité
de l’effectif, l’analyse de sous-groupes retrouvant
néanmoins un gain de survie en deuxième ligne (24).
ITK anti-EGFR versus chimiothérapie
en traitement de deuxième ligne
La comparaison indirecte de l’effet des ITK anti-EGFR
à celui de la chimiothérapie en deuxième ligne
suggère que le docétaxel pourrait apporter un
bénéfice de survie un peu supérieur à celui observé
avec les ITK chez des patients non sélectionnés (25).
Si l’on restreint la comparaison en deuxième ligne
aux patients ayant un PS 0 ou 1, les médianes de
survie obtenues avec l’erlotinib, le docétaxel ou le
pemetrexed sont similaires, comprises entre 7,9 et
9,5 mois (5, 9, 23).
Deux études de phase III de non-infériorité en termes
de survie, ont permis de réaliser une comparaison
directe de la chimiothérapie (docétaxel) et d’un ITK
anti-EGFR (géfitinib) sur la survie (7, 8).
➤ L’objectif de non-infériorité sur la survie de
l’étude japonaise n’a pas été atteint, bien que la
population de cette étude était composée en
majorité d’Asiatiques, de non-fumeurs et de patients
présentant un adénocarcinome (8).
➤ Dans l’étude INTEREST, menée à plus large
échelle, des résultats comparables ont été observés
sur la SG (médianes de 7,6 mois sous géfitinib versus
8 mois sous docétaxel) [7]. L’analyse en sous-
groupes ne met pas en évidence de catégories de
patients bénéficiant davantage de l’un des deux
traitements, hormis pour les patients ayant reçu
2 lignes antérieures de traitement avec un gain
significatif de survie pour le docétaxel (26). Il n’a
pas été retrouvé non plus de différence significative
entre les 2 traitements en ce qui concerne la SSP.
La méta-analyse des 4 essais ayant comparé l’effi-
cacité du géfitinib à celle du docétaxel ne retrouve
aucune différence significative de SSP ou de SG : seul
le taux de RO est plus élevé dans le bras géfitinib,
peut-être en raison du pourcentage élevé de patients
asiatiques (43 %) [27].
Enfin, une étude de phase III comparant directement
erlotinib et pemetrexed en deuxième ou troisième
ligne a été rapportée récemment lors du congrès de
l’ASCO 2010 (28). L’efficacité en termes de temps
jusqu’à progression ou de SG (sachant qu’un cross-
over entre les 2 traitements était possible) apparaît
similaire avec les 2 traitements. Nous noterons
cependant une supériorité de l’erlotinib en termes

Survie globale (%)
Mois
BR.21
80
100
0
0 6
3,3 7,9
12 18 24
Erlotinib
Placebo
HR = 0,74 ; IC95 : 0,52-1,05
p = 0,0924
Médiane
7,9
3,3
IC95
5,7-10,4
2,5-6,8
60
40
20
Survie globale (%)
Mois
SATURN
80
100
0
0 6 12 18 24 30 36
Erlotinib
Placebo
HR = 0,77 ; IC95 : 0,61-0,97
60
40
20
Figure 3. Efficacité de l’erlotinib en seconde-troisième ligne et en maintenance chez les
patients ne présentant pas de mutation de l’EGFR (30, 31).
La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 9 - novembre 2010 | 551
MISE AU POINT
de temps jusqu’à progression dans le sous-groupe
des carcinomes épidermoïdes.
ITK anti-EGFR en association
en deuxième ligne
L’association erlotinib-bévacizumab a fait l’objet d’une
étude de phase III, Beta Lung, qui a randomisé en
deuxième ligne 636 patients (PS 0-2) entre 2 bras de
traitement, erlotinib avec ou sans bévacizumab (29).
Malgré un doublement de la médiane de SSP dans
le bras erlotinib-bévacizumab (3 versus 1,7 mois ;
p < 0,0001), la SG s’est avérée comparable dans les
2 groupes de traitement (9,3 versus 9,2 mois).
Critères de choix entre ITK anti-EGFR
et chimiothérapie
◆Efficacité
➤Absence de mutation de l’EGFR
En dehors des patients présentant une mutation
de l’EGFR dont on sait qu’ils ont toutes les chances
de répondre favorablement à un traitement par
ITK anti-EGFR (si celui-ci n’a pas été administré en
première ligne), aucun autre marqueur prédictif
d’efficacité n’a été identifié (7). L’erlotinib conserve
clairement une efficacité même en l’absence de
mutation de l’EGFR comme le montre la compa-
raison par rapport à un placebo dans les essais
BR.21 et Saturn, et reste donc pour ces patients une
alternative à la chimiothérapie (figure 3) [30, 31].
L’erlotinib cependant n’a pas été comparé à une
chimiothérapie de deuxième ligne.
➤Réponse au traitement de première ligne
Le type de réponse au traitement de première ligne
(RO, stabilité) influençant l’efficacité de la chimio-
thérapie donnée en deuxième ligne mais aussi celle
de l’erlotinib en deuxième ligne, ce paramètre ne
peut être pris en compte pour le choix du traitement
le mieux approprié à un patient donné (4, 23).
➤ Peut-on identifier des patients à haut risque
de progression sous erlotinib ?
Les données de l’étude BR.21 (23) indiquent que
plus de 50 % des patients progressent au cours des
8 premières semaines de traitement et que 28 % des
patients meurent dans les 3 mois suivant le début
du traitement et ce constat est similaire dans les
2 bras de traitement, erlotinib et placebo. L’analyse
multivariée ainsi conduite au sein de l’étude BR.21
afin d’identifier des facteurs de mauvais pronostic
a mis en évidence des critères pronostiques déjà
bien connus (PS de 2-3, mauvaise réponse à la
chimio thérapie de première ligne, tabagisme actuel
ou ancien, ethnie autre qu’asiatique, faible niveau
d’expression de l’EGFR, délai séparant le diagnostic
de la randomisation inférieur à 12 mois, perte de
poids supérieure à 5 %, présence d’une anémie
et/ ou d’une élévation de la LDH [lactate déshydro-
génase]) [32]. Un score pronostique élaboré à partir
de ces critères permet d’identifier différents niveaux
pronostiques et l’erlotinib s’avère particulièrement
efficace dans le groupe à bon pronostic (32).
➤Conserver l’erlotinib pour la troisième ligne ?
Alors qu’il n’est pas démontré d’effet de la chimio-
thérapie en traitement de troisième ligne, l’efficacité
de l’erlotinib est démontrée dans l’essai BR.21, que
ce soit en deuxième ou en troisième ligne.
◆Critères de tolérance
Les études de comparaison directe menées en
deuxième ligne dans le CBNPC avancé ont clairement
démontré un bénéfice majeur des ITK anti-EGFR
(géfitinib) par rapport à la chimiothérapie en termes
de tolérance globale et de toxicité hématologique
(tableaux II et III, p. 552) [5, 9, 23]. En revanche, les
ITK anti-EGFR entraînent des événements indési-
rables spécifiques que sont les effets cutanés et la
diarrhée, qui sont en règle générale contrôlés par
des mesures correctrices adaptées.
La tolérance observée lors de la chimiothérapie
en traitement de première ligne constitue proba-
blement aussi un critère à prendre en compte pour
le choix du traitement de deuxième ligne.
◆Voie d’administration
Dans différentes enquêtes menées chez des patients
ayant un cancer (cancers colorectal, du sein),