> Actualités thérapeutiques > Les traitements thymorégulateurs > F. Petitjean, centre hospitalier Sainte-Anne, Paris. L e terme de “thymorégulateur” est largement utilisé dans la littérature et dans les échanges courants entre cliniciens, et pourtant sa définition précise est l’objet de discussions (1). M. Bauer et al. (2) proposent une définition dite en “deux fois deux” : – efficacité sur les symptômes maniaques et dépressifs ; – prévention des phases dépressives et maniaques. Cinq produits ont obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) en France dans l’indication “accès maniaque” : les sels de lithium, la carbamazépine, le divalproate, l’olanzapine et la rispéridone. Le lithium, la carbamazépine le valpromide et l’olanzapine sont indiqués dans le traitement préventif du trouble bipolaire. On peut constater que ces thymorégulateurs appartiennent à différentes classes pharmacologiques : sels de lithium, thymorégulateurs anticonvulsivants et antipsychotiques de deuxième génération. La prescription de thymorégulateurs concernant surtout le trouble bipolaire, nous nous référons ici à différents instruments de recommandations thérapeutiques dans cette pathologie : Un consensus d’experts a été mis en œuvre sous l’égide d’un groupe de travail piloté par G.S. Sachs et al. (3). Une adaptation française de ce travail a paru, en 2002, dans Les Actualités en Psychiatrie (4). Une deuxième édition des “Recommandations pour la pratique clinique dans le traitement du trouble bipolaire” a été publiée par l’American Psychiatric Association (APA) en 2002 (5). La British Association for Psychophar- 20 macology a publié, en 2003, les travaux d’un groupe de travail piloté par G.M. Goodwin et conduisant à des recommandations evidence-based (fondées sur les preuves) pour le traitement du trouble bipolaire (10). Une version résumée est disponible en langue française (6). Depuis ces recommandations, différents travaux sont venus apporter des données complémentaires (7-9). Les thymorégulateurs dans le trouble bipolaire Épisodes maniaques ou mixtes Pour les épisodes maniaques ou mixtes sévères, les éléments de recommandations thérapeutiques les plus probants (3, 5) sont en faveur de l’association, en première intention, d’un thymorégulateur, tel que le lithium ou le valproate, et d’un antipsychotique. Dans les formes moins sévères, le lithium ou le valproate en monothérapie peuvent être suffisants ; l’adjonction temporaire d’une benzodiazépine peut être utile en cas d’agitation ou d’anxiété. Dans les états mixtes, il existe des arguments relativement substantiels pour recommander le valproate de préférence au lithium (3, 5). En ce qui concerne les antipsychotiques, les produits de deuxième génération sont recommandés en raison d’un profil de tolérance plus satisfaisant ; l’olanzapine et la rispéridone ont fait l’objet de travaux probants dans ce domaine. Il en est de même pour la quétiapine, mais ce produit – autorisé par la Food and Drug Administration (FDA) dans l’indication “manie” – n’est pas commercialisé en France à l’heure actuelle. Chez des patients qui refusent un traitement per La Lettre du Psychiatre - Suppl. Les Actualités au vol. I - n° 5 - décembre 2005 os, on peut être conduit à choisir un produit antipsychotique administrable par voie intramusculaire ; ce mode d’administration sera reconsidéré lorsque l’amélioration clinique permettra un consentement au traitement par voie orale. En matière de thymorégulateurs anticonvulsivants, la carbamazépine ou l’oxcarbazépine constituent des alternatives intéressantes. Les données concernant l’efficacité de la carbamazépine dans les épisodes maniaques sont en effet consistantes (10). L’oxcarbazépine, produit structurellement proche de la carbamazépine, présente des avantages en termes de tolérance et de profil d’interactions, mais le produit n’a pas actuellement l’AMM dans l’indication “manie”. Dans la manie comme dans les états mixtes, les antidépresseurs, lorsqu’ils étaient prescrits avant l’épisode aigu, doivent être arrêtés progressivement. Pour des patients en cours de traitement d’entretien qui présentent une rechute maniaque ou mixte, l’attitude thérapeutique la plus adaptée en première intention est l’optimisation des doses de traitement. Dans ces situations, l’adjonction ou la reprise d’un traitement antipsychotique est également souvent nécessaire. Lorsqu’une thérapeutique de première intention n’assure pas un contrôle suffisant de la symptomatologie, les options thérapeutiques comportent d’abord l’adjonction d’un autre traitement de première intention : – ajouter du valproate au lithium ou inversement ; – utiliser un thymorégulateur alternatif tel que la carbamazépine ou l’oxcarbazépine ; – ajouter un antipsychotique si aucun n’a été prescrit en première intention ; – changer d’antipsychotique. De plus, la clozapine a démontré son efficacité dans ces situations de résistance au traitement habituel ; il en est de même pour l’électroconvulsivothérapie (ECT) dans les épisodes sévères ou résistants, qu’ils soient maniaques ou mixtes. Enfin, soulignons que l’utilisation des antipsychotiques doit être la règle lorsqu’il existe des caractéristiques psychotiques associées (manies délirantes). Dépression bipolaire Les ressources thérapeutiques restent insuffisamment développées dans la dépression bipolaire. Les recommandations thérapeutiques actuelles conseillent le lithium ou le valproate en première intention dans cette indication. La lamotrigine (8) est indiquée comme traitement de première intention par les Guidelines de l’APA (5). Une étude contrôlée a, en effet, montré l’efficacité de cet anticonvulsivant dans la prévention des rechutes dépressives chez des patients bipolaires (1). Le produit n’a cependant pas fait la preuve de son efficacité dans la manie. La lamotrigine n’a pas reçu à l’heure actuelle, en France, l’AMM dans cette indication. La monothérapie antidépressive n’est pas recommandée dans la dépression bipolaire en raison du risque de virage maniaque ou de déclenchement de cycles rapides. Dans les formes d’intensité modérée à sévère, il est approprié de mettre en œuvre une thérapeutique associant un antidépresseur avec un thymorégulateur (lithium, valproate ou olanzapine). Dans les situations cliniques présentant un degré de sévérité important (risque suicidaire, sitiophobie majeure, troubles psychotiques associés, aspects catatoniques), les ECT constituent un choix thérapeutique tout à fait adapté ; les ECT peuvent également être mises en œuvre dans les dépressions sévères survenant durant la grossesse. Lorsque l’épisode dépressif survient chez un patient en traitement d’entretien, l’intervention thérapeutique à mettre en œuvre en premier lieu est l’optimisation des doses. Si cette démarche se révèle insuffisante, on ajoutera au traitement thymorégulateur un anticonvulsivant comme la lamotrigine, un inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine (ISRS), la venlafaxine, ou encore les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO). Les épisodes dépressifs avec caractéristiques psychotiques nécessitent généralement l’adjonction d’un traitement antipsychotique, mais, là encore, les ECT constituent une alternative raisonnable. Abus de substances associé Le trouble bipolaire est, dans les deux sexes, fréquemment associé à un abus de substances (32). L’abus de substance peut masquer ou accentuer les fluctuations thymiques ; il augmente le risque de passage à l’acte suicidaire et le risque de rechute, tout en aggravant le pronostic. Sur le plan thérapeutique, il est donc indispensable de prendre en compte cette comorbidité dans le programme de soins. Il n’existe que peu de données émanant d’études contrôlées portant sur le traitement pharmacologique de ces patients, dans la mesure où l’abus de substances constitue habituellement un motif d’exclusion de ce type d’étude. Néanmoins, certains travaux (12) soulignent l’intérêt du valproate dans ces situations cliniques, et un consensus d’experts datant de 2000 (13) cite ce produit comme constituant une thérapeutique de première ligne en cas de comorbidité alcoolique ou d’autre abus de substance associé. Il conviendra d’être particulièrement attentif à d’éventuelles altérations des fonctions hépatiques : les Guidelines de l’APA recommandent, dans ce cas, une coordination des soins avec un gastroentérologue ou un omnipraticien (5). Traitement d’entretien Les thymorégulateurs éprouvés que sont le lithium et/ou le valproate constituent les thérapeutiques de choix en matière de traitement d’entretien (recommandation de niveau 1 selon les Guidelines de l’APA). L’olanzapine prévient les récidives maniaques plus que les récidives dépressives (9, 14, 15) ; la carbamazépine, l’oxcarbazépine ou encore la lamotrigine constituent des alternatives possibles (niveau 2 selon l’APA). Pour G. Goodwin et al., le niveau de preuve en faveur de l’efficacité du lithium dans la prévention des rechutes est net pour la manie et un peu moindre pour la dépression. Il existe en outre des données consistantes en faveur d’un rôle spécifique du lithium dans la diminution du risque suicidaire (16-18). Lorsque des antipsychotiques ont été prescrits en phase aiguë, ils peuvent être poursuivis durant la phase de maintenance de six mois ; au-delà de cette période, il convient d’en réévaluer la nécessité. Le traitement d’entretien doit également comporter, de façon impérative, un soutien psychothérapique et des mesures psycho-éducatives (5). Ces mesures psychothérapiques revêtent une La Lettre du Psychiatre - Suppl. Les Actualités au vol. I - n° 5 - décembre 2005 21 > Actualités thérapeutiques importance particulière lorsqu’il existe des troubles de la personnalité associés. On s’attachera à détecter de possibles facteurs de non-observance du traitement d’entretien (point de vue insuffisamment critique vis-à-vis des épisodes maniaques, nostalgie des phases d’excitation, effets latéraux du traitement dans la sphère psychique). La persistance d’une symptomatologie subsyndromique ou l’apparition de signes de rechute peuvent amener à modifier le traitement médicamenteux (adjonction d’un autre thymorégulateur, d’un antipsychotique ou d’un antidépresseur). Indications en dehors du trouble bipolaire Dépression unipolaire Plusieurs études contrôlées ont montré que le lithium exerce un effet prophylactique dans les troubles unipolaires. Les antécédents familiaux de troubles de l’humeur, l’aspect endogène de la symptomatologie pourraient constituer, pour certains auteurs, des arguments en faveur d’une indication du lithium. Lorsqu’il existe des antécédents familiaux de bipolarité chez un patient unipolaire, le risque de bipolarisation sous antidépresseur doit amener à discuter la lithiothérapie (17-23). Schizophrénie Lithium Il n’existe pas de donnée substantielle pour justifier l’utilisation du lithium comme potentialisateur des antipsychotiques dans les formes résistantes de schizophrénie. Seuls quelques travaux rapportent un effet bénéfique sur des dimensions symptomatiques telles que l’anxiété, la dépression ou l’excitation, avec un niveau de preuve qui demeure modeste. Les troubles schizo-affectifs justifient l’association d’un antipsychotique et d’un thymorégulateur. Anticonvulsivants Les patients schizophrènes présentant des symptômes maniaques ou des comportements impulsifs ou agressifs peuvent bénéficier de l’adjonction de valproate ou de carbamazépine au traitement antipsychotique (24). Il en est de même pour les patients présentant des anomalies EEG et pour ceux qui développent des crises comitiales sous clozapine (25). Dans une étude randomisée, D.E. Casey et al. (26) ont montré que l’adjonction de valproate à l’olanzapine ou à la rispéridone chez des patients en phase de rechute de schizophrénie avait une efficacité plus grande sur les symptômes psychotiques que la monothérapie antipsychotique. Dépression résistante De nombreux travaux soulignent l’intérêt de l’adjonction des sels de lithium dans les dépressions résistantes. Tous les antidépresseurs pourraient ainsi être potentialisés (31). Les études les plus récentes concernent la fluoxétine et le citalopram. En outre, certains travaux mentionnent une accélération de la réponse aux antidépresseurs grâce à l’adjonction de lithium (20). 22 Autres indications Le lithium atténuerait l’impulsivité, associée ou non à une labilité thymique et émotionnelle, chez des patients présentant une personnalité limite ou dyssociale (27). Malheureusement, l’observance thérapeutique médiocre limite considérablement le bénéfice du traitement à moyen et long terme. La Lettre du Psychiatre - Suppl. Les Actualités au vol. I - n° 5 - décembre 2005 Les anticonvulsivants agissent également sur l’instabilité thymique, l’irritabilité et l’impulsivité. La carbamazépine a pu démontrer son efficacité dans ce type d’indication (28). E. Hollander et al. (29) retrouvent une amélioration des symptômes de dépression, d’agressivité, d’irritabilité ainsi que des tendances suicidaires chez des patients borderline traités par valproate, dans une étude contrôlée de dix semaines. Un travail du même auteur (30), portant sur des patients qui présentent un trouble de la personnalité du cluster B (au sens du DSM), montre une amélioration des dimensions d’impulsivité et d’agressivité chez ces patients dans le groupe valproate versus groupe placebo. ■ Références bibliographiques 1. Calabrese JR, Bowden CL, Sachs GS et al. A doubleblind placebo-controlled study of lamotrigine monotherapy in outpatients with bipolar I depression. Lamictal 602 Study Group. J Clin Psychiatry 1999;60:79-88. 2. Bauer M, Mitchner L. What is a mood stabilizer? An evidence-based response. Am J Psychiatry 2004; 161:1. 3. Sachs GS, Printz DJ, Kahn DA et al. The Expert Consensus Guideline Series: medication treatment of bipolar disorder 2000. 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