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F. Petitjean, centre hospitalier Sainte-Anne, Paris.
L
e terme de “thymorégulateur” est
largement utilisé dans la littérature et dans les échanges courants
entre cliniciens, et pourtant sa définition précise est l’objet de discussions
(1). M. Bauer et al. (2) proposent une
définition dite en “deux fois deux” :
– efficacité sur les symptômes maniaques et dépressifs ;
– prévention des phases dépressives et
maniaques.
Cinq produits ont obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) en
France dans l’indication “accès
maniaque” : les sels de lithium, la carbamazépine, le divalproate, l’olanzapine
et la rispéridone. Le lithium, la carbamazépine le valpromide et l’olanzapine
sont indiqués dans le traitement préventif du trouble bipolaire.
On peut constater que ces thymorégulateurs appartiennent à différentes
classes pharmacologiques : sels de
lithium, thymorégulateurs anticonvulsivants et antipsychotiques de deuxième
génération.
La prescription de thymorégulateurs
concernant surtout le trouble bipolaire,
nous nous référons ici à différents instruments de recommandations thérapeutiques dans cette pathologie :
 Un consensus d’experts a été mis en
œuvre sous l’égide d’un groupe de travail piloté par G.S. Sachs et al. (3). Une
adaptation française de ce travail a
paru, en 2002, dans Les Actualités en
Psychiatrie (4).
 Une deuxième édition des “Recommandations pour la pratique clinique
dans le traitement du trouble bipolaire”
a été publiée par l’American Psychiatric
Association (APA) en 2002 (5).
 La British Association for Psychophar-
20
macology a publié, en 2003, les travaux
d’un groupe de travail piloté par
G.M. Goodwin et conduisant à des recommandations evidence-based (fondées sur
les preuves) pour le traitement du trouble
bipolaire (10). Une version résumée est
disponible en langue française (6).
Depuis ces recommandations, différents
travaux sont venus apporter des données complémentaires (7-9).
Les thymorégulateurs
dans le trouble bipolaire
Épisodes maniaques ou mixtes
Pour les épisodes maniaques ou mixtes
sévères, les éléments de recommandations thérapeutiques les plus probants
(3, 5) sont en faveur de l’association,
en première intention, d’un thymorégulateur, tel que le lithium ou le valproate, et d’un antipsychotique. Dans
les formes moins sévères, le lithium ou
le valproate en monothérapie peuvent
être suffisants ; l’adjonction temporaire
d’une benzodiazépine peut être utile en
cas d’agitation ou d’anxiété.
Dans les états mixtes, il existe des
arguments relativement substantiels
pour recommander le valproate de préférence au lithium (3, 5). En ce qui
concerne les antipsychotiques, les produits de deuxième génération sont
recommandés en raison d’un profil de
tolérance plus satisfaisant ; l’olanzapine et la rispéridone ont fait l’objet de
travaux probants dans ce domaine. Il en
est de même pour la quétiapine, mais
ce produit – autorisé par la Food and
Drug Administration (FDA) dans l’indication “manie” – n’est pas commercialisé
en France à l’heure actuelle. Chez des
patients qui refusent un traitement per
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os, on peut être conduit à choisir un
produit antipsychotique administrable
par voie intramusculaire ; ce mode d’administration sera reconsidéré lorsque
l’amélioration clinique permettra un
consentement au traitement par voie
orale.
En matière de thymorégulateurs anticonvulsivants, la carbamazépine ou
l’oxcarbazépine constituent des alternatives intéressantes. Les données
concernant l’efficacité de la carbamazépine dans les épisodes maniaques sont
en effet consistantes (10). L’oxcarbazépine, produit structurellement proche
de la carbamazépine, présente des
avantages en termes de tolérance et de
profil d’interactions, mais le produit n’a
pas actuellement l’AMM dans l’indication “manie”.
Dans la manie comme dans les états
mixtes, les antidépresseurs, lorsqu’ils
étaient prescrits avant l’épisode aigu,
doivent être arrêtés progressivement.
Pour des patients en cours de traitement d’entretien qui présentent une
rechute maniaque ou mixte, l’attitude
thérapeutique la plus adaptée en première intention est l’optimisation des
doses de traitement. Dans ces situations, l’adjonction ou la reprise d’un
traitement antipsychotique est également souvent nécessaire.
Lorsqu’une thérapeutique de première
intention n’assure pas un contrôle suffisant de la symptomatologie, les
options thérapeutiques comportent
d’abord l’adjonction d’un autre traitement de première intention :
– ajouter du valproate au lithium ou
inversement ;
– utiliser un thymorégulateur alternatif
tel que la carbamazépine ou l’oxcarbazépine ;
– ajouter un antipsychotique si aucun
n’a été prescrit en première intention ;
– changer d’antipsychotique.
De plus, la clozapine a démontré son
efficacité dans ces situations de résistance au traitement habituel ; il en est
de même pour l’électroconvulsivothérapie (ECT) dans les épisodes sévères ou
résistants, qu’ils soient maniaques ou
mixtes.
Enfin, soulignons que l’utilisation des
antipsychotiques doit être la règle lorsqu’il existe des caractéristiques psychotiques associées (manies délirantes).
Dépression bipolaire
Les ressources thérapeutiques restent
insuffisamment développées dans la
dépression bipolaire.
Les recommandations thérapeutiques
actuelles conseillent le lithium ou le
valproate en première intention dans
cette indication.
La lamotrigine (8) est indiquée comme
traitement de première intention par
les Guidelines de l’APA (5).
Une étude contrôlée a, en effet, montré
l’efficacité de cet anticonvulsivant dans
la prévention des rechutes dépressives
chez des patients bipolaires (1). Le
produit n’a cependant pas fait la preuve
de son efficacité dans la manie.
La lamotrigine n’a pas reçu à l’heure
actuelle, en France, l’AMM dans cette
indication. La monothérapie antidépressive n’est pas recommandée dans la
dépression bipolaire en raison du risque
de virage maniaque ou de déclenchement de cycles rapides. Dans les formes
d’intensité modérée à sévère, il est
approprié de mettre en œuvre une thérapeutique associant un antidépresseur
avec un thymorégulateur (lithium, valproate ou olanzapine). Dans les situations cliniques présentant un degré de
sévérité important (risque suicidaire,
sitiophobie majeure, troubles psychotiques associés, aspects catatoniques),
les ECT constituent un choix thérapeutique tout à fait adapté ; les ECT peuvent également être mises en œuvre
dans les dépressions sévères survenant
durant la grossesse.
Lorsque l’épisode dépressif survient
chez un patient en traitement d’entretien, l’intervention thérapeutique à
mettre en œuvre en premier lieu est
l’optimisation des doses. Si cette
démarche se révèle insuffisante, on
ajoutera au traitement thymorégulateur
un anticonvulsivant comme la lamotrigine, un inhibiteur spécifique de la
recapture de la sérotonine (ISRS), la
venlafaxine, ou encore les inhibiteurs
de la monoamine oxydase (IMAO). Les
épisodes dépressifs avec caractéristiques psychotiques nécessitent généralement l’adjonction d’un traitement
antipsychotique, mais, là encore, les
ECT constituent une alternative raisonnable.
Abus de substances associé
Le trouble bipolaire est, dans les deux
sexes, fréquemment associé à un abus
de substances (32). L’abus de substance peut masquer ou accentuer les
fluctuations thymiques ; il augmente le
risque de passage à l’acte suicidaire et
le risque de rechute, tout en aggravant
le pronostic. Sur le plan thérapeutique,
il est donc indispensable de prendre en
compte cette comorbidité dans le programme de soins. Il n’existe que peu
de données émanant d’études contrôlées portant sur le traitement pharmacologique de ces patients, dans la
mesure où l’abus de substances constitue habituellement un motif d’exclusion de ce type d’étude. Néanmoins,
certains travaux (12) soulignent l’intérêt du valproate dans ces situations
cliniques, et un consensus d’experts
datant de 2000 (13) cite ce produit
comme constituant une thérapeutique
de première ligne en cas de comorbidité alcoolique ou d’autre abus de
substance associé. Il conviendra
d’être particulièrement attentif à
d’éventuelles altérations des fonctions
hépatiques : les Guidelines de l’APA
recommandent, dans ce cas, une coordination des soins avec un gastroentérologue ou un omnipraticien (5).
Traitement d’entretien
Les thymorégulateurs éprouvés que
sont le lithium et/ou le valproate
constituent les thérapeutiques de choix
en matière de traitement d’entretien
(recommandation de niveau 1 selon les
Guidelines de l’APA). L’olanzapine prévient les récidives maniaques plus que
les récidives dépressives (9, 14, 15) ; la
carbamazépine, l’oxcarbazépine ou
encore la lamotrigine constituent des
alternatives possibles (niveau 2 selon
l’APA).
Pour G. Goodwin et al., le niveau de
preuve en faveur de l’efficacité du
lithium dans la prévention des rechutes
est net pour la manie et un peu
moindre pour la dépression. Il existe en
outre des données consistantes en
faveur d’un rôle spécifique du lithium
dans la diminution du risque suicidaire
(16-18).
Lorsque des antipsychotiques ont été
prescrits en phase aiguë, ils peuvent
être poursuivis durant la phase de
maintenance de six mois ; au-delà de
cette période, il convient d’en réévaluer
la nécessité.
Le traitement d’entretien doit également comporter, de façon impérative,
un soutien psychothérapique et des
mesures psycho-éducatives (5). Ces
mesures psychothérapiques revêtent une
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importance particulière lorsqu’il existe
des troubles de la personnalité associés.
On s’attachera à détecter de possibles
facteurs de non-observance du traitement d’entretien (point de vue insuffisamment critique vis-à-vis des épisodes
maniaques, nostalgie des phases d’excitation, effets latéraux du traitement
dans la sphère psychique). La persistance d’une symptomatologie subsyndromique ou l’apparition de signes de
rechute peuvent amener à modifier le
traitement médicamenteux (adjonction
d’un autre thymorégulateur, d’un antipsychotique ou d’un antidépresseur).
Indications en dehors
du trouble bipolaire
Dépression unipolaire
Plusieurs études contrôlées ont montré
que le lithium exerce un effet prophylactique dans les troubles unipolaires.
Les antécédents familiaux de troubles
de l’humeur, l’aspect endogène de la
symptomatologie pourraient constituer,
pour certains auteurs, des arguments en
faveur d’une indication du lithium.
Lorsqu’il existe des antécédents familiaux de bipolarité chez un patient unipolaire, le risque de bipolarisation sous
antidépresseur doit amener à discuter
la lithiothérapie (17-23).
Schizophrénie
Lithium
Il n’existe pas de donnée substantielle
pour justifier l’utilisation du lithium
comme potentialisateur des antipsychotiques dans les formes résistantes
de schizophrénie. Seuls quelques travaux rapportent un effet bénéfique sur
des dimensions symptomatiques telles
que l’anxiété, la dépression ou l’excitation, avec un niveau de preuve qui
demeure modeste.
Les troubles schizo-affectifs justifient
l’association d’un antipsychotique et
d’un thymorégulateur.
Anticonvulsivants
Les patients schizophrènes présentant
des symptômes maniaques ou des
comportements impulsifs ou agressifs
peuvent bénéficier de l’adjonction de
valproate ou de carbamazépine au traitement antipsychotique (24). Il en est
de même pour les patients présentant
des anomalies EEG et pour ceux qui
développent des crises comitiales sous
clozapine (25).
Dans une étude randomisée, D.E. Casey
et al. (26) ont montré que l’adjonction
de valproate à l’olanzapine ou à la rispéridone chez des patients en phase de
rechute de schizophrénie avait une efficacité plus grande sur les symptômes
psychotiques que la monothérapie antipsychotique.
Dépression résistante
De nombreux travaux soulignent l’intérêt de l’adjonction des sels de lithium
dans les dépressions résistantes. Tous
les antidépresseurs pourraient ainsi être
potentialisés (31).
Les études les plus récentes concernent la
fluoxétine et le citalopram. En outre, certains travaux mentionnent une accélération de la réponse aux antidépresseurs
grâce à l’adjonction de lithium (20).
22
Autres indications
Le lithium atténuerait l’impulsivité,
associée ou non à une labilité thymique
et émotionnelle, chez des patients présentant une personnalité limite ou dyssociale (27).
Malheureusement, l’observance thérapeutique médiocre limite considérablement le bénéfice du traitement à moyen
et long terme.
La Lettre du Psychiatre - Suppl. Les Actualités au vol. I - n° 5 - décembre 2005
Les anticonvulsivants agissent également sur l’instabilité thymique, l’irritabilité et l’impulsivité. La carbamazépine
a pu démontrer son efficacité dans ce
type d’indication (28). E. Hollander et
al. (29) retrouvent une amélioration des
symptômes de dépression, d’agressivité,
d’irritabilité ainsi que des tendances
suicidaires chez des patients borderline
traités par valproate, dans une étude
contrôlée de dix semaines. Un travail du
même auteur (30), portant sur des
patients qui présentent un trouble de la
personnalité du cluster B (au sens du
DSM), montre une amélioration des
dimensions d’impulsivité et d’agressivité
chez ces patients dans le groupe valproate versus groupe placebo.
■
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