L Revue de la littérature sur les facteurs de risque

270 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 5 - mai 2012
MISE AU POINT
Revue de la littérature
sur les facteurs de risque
de cancers du sein
après radiothérapie
Literature review about risk factors of breast cancers
occuring after radiotherapy
C. Demoor-Goldschmidt*, S. Supiot*, M.A. Mahé*
* Service de radiothérapie, institut de
cancérologie de l’Ouest René-Gaudu-
cheau, Saint-Herblain.
L
e cancer du sein est le premier cancer en termes
d’incidence et de mortalité. Si la majorité de
ces cancers surviennent de novo, 30 % sont
liés à des facteurs de risque, tels qu’une hyperestro-
génie ; 10 à 15 %, à des facteurs héréditaires, comme
une mutation constitutionnelle de BRCA1 (BReast
CAncer 1) ou de BRCA2 (3-5 %) ou un syndrome
d’ataxie télangiectasie ou de Li- Fraumeni. Un autre
facteur de risque est l’exposition à des radiations
ionisantes, que ce soit lors d’examens d’imagerie
répétés (1, 2) ou d’une radiothérapie. C’est un réel
enjeu de santé publique : les seconds cancers sont
la première cause de décès chez les survivants d’un
cancer dans l’enfance (3). Moins de 1 adulte sur 1 000
en France a eu un cancer étant enfant et lui a survécu.
La plupart des femmes présentant un cancer du sein
secondaire ont survécu à un lymphome de Hodgkin,
mais elles ne sont pas les seules concernées.
Une revue de la littérature a été réalisée afi n d’éva-
luer et de caractériser les risques de développer un
cancer secondaire du sein.
Épidémiologie
Le taux d’incidence standardisée chez les survivants
traités entre 1970 et 1986 est de 24,7 % (extrêmes :
19,3-31,0 %) pour ceux ayant reçu une radiothérapie
thoracique, versus 4,8 % (extrêmes : 2,9-7,4 %) pour
les autres (4). Le risque cumulé est évalué à 35 %
à 40 ans en cas d’irradiation d’au moins 20 Gy (5),
alors qu’il n’est que de 12,4 % sur une vie entière
pour une femme issue de la population générale.
Ce risque est similaire à la population à haut risque
présentant une mutation de BRCA1 (6-8) ou de
BRCA2 (9, 10), qui sont 2 gènes majeurs jouant un
rôle dans le maintien de l’intégrité du génome et qui,
lorsqu’ils sont mutés, prédisposent au cancer du sein.
Le risque relatif (RR) de cancer du sein secondaire
commence à devenir signifi catif 5 ans après la radio-
thérapie : RR = 2,3 (extrêmes : 0,5-6,6) [11], RR = 2,9
(extrêmes : 1,1-6,5) [12], RR = 5,12 (extrêmes :
1,03-14,9) [13]. Il augmente fortement après un
délai de 15 ans (respectivement, pour ces 3 mêmes
études : RR = 16,1 [extrêmes : 9,2-26,1], RR = 15
[extrêmes : 7,9-25], RR = 18,9 [extrêmes : 10,3-31,7]).
Ce RR semble ensuite se stabiliser, avec néanmoins
un excès absolu de risque majoré. Le délai médian
entre les 2 cancers retrouvé dans la plupart des
études est de 15 ans (14), et 75 % des tumeurs
apparaissent entre 10 et 25 ans.
Facteurs de risque
non modifi ables
Le risque est d’autant plus important que la radio-
thérapie avait été réalisée avant l’âge de 30 ans
(11, 13, 15-17), ce qui correspond à une plus grande
radiosensibilité de cet organe à un jeune âge.
Cela peut en partie s’expliquer par des données in
vitro grâce auxquelles il a été mis en évidence que
les radiations ionisantes, sur le tissu mammaire, ont
un impact important sur l’initiation, plus que sur la

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 5 - mai 2012 | 271
Points forts
»Le suivi à long terme des survivants de cancer doit être réalisé, d’autant plus lorsque les patients ont
été traités à un jeune âge.
»Le cancer du sein secondaire est au cœur de nombreuses études d’épidémiologie descriptive et inter-
ventionnelle.
»Les facteurs de risque les plus importants sont la dose reçue, la taille du champs d’irradiation et l’âge
lors du traitement par radiothérapie, justifiant des évolutions des protocoles de prise en charge, comme
illustré avec le lymphome de Hodgkin.
Mots-clés
Cancer du sein
Radiothérapie
Enfance
Highlights
» The long-term outcome
of the survivors of cancers is
needed, moreover when it
happens at a young age.
» Secondary breast cancer is in
the center of many descriptive
and interventionnal epidemio-
logical studies.
» The main risk factors are
the received dose, the fi eld of
radiation, and the age when
the radiotherapy was delive red;
justifying the evolution of the
treatment protocoles, which
was the case with the Hodg-
kin’s disease.
Keywords
Breast cancer
Radiotherapy
Childhood
promotion (18). Une radiothérapie délivrée avant
14 ans majore le risque de développer un cancer du
sein secondaire, alors qu’ensuite le surrisque diminue
avec l’âge (12, 14, 19-21). Entre 30 et 50 ans, l’effet
des radiations est sujet à discussion, mais il devient
clairement non signifi catif après 50 ans.
Parallèlement à l’influence de l’âge, la sensibi-
lité aux radiations ionisantes est plus forte lors
de 2 périodes de la vie qui sont : la puberté, soit
entre 12 et 16 ans (22-24), et la grossesse et le
post-partum (25). Les études sont certes légère-
ment imprécises, car toutes n’ont pas recueilli le
stade pubertaire, qui a parfois été approximé par
l’âge (22). Une radiothérapie dans ces circonstances
induit également un délai plus court dans l’apparition
des cancers du sein (13,1 versus 18,9 ans) [25, 26].
Cette radiosensibilité s’explique probablement par
l’activité cellulaire importante pendant ces périodes
(croissance dans le cadre de la puberté et fi n de la
différenciation et maturation dans le cadre de la
grossesse, où il y a de surcroît une relative immu-
nodépression). La glande mammaire n’achève son
développement qu’avec la première lactation avec
une importante néo-angiogenèse intraglandulaire.
Un autre paramètre infl uant sur le risque de cancer
secondaire est le type de cancer initial. En effet,
en analyse multivariée, plusieurs études montrent
que les survivantes de lymphome de Hodgkin sont
plus particulièrement exposées à ce risque, de même
que, possiblement, les survivantes de neuroblas-
tomes (27-29), de façon indépendante de la dose de
radiothérapie et des autres traitements reçus (30).
Ça peut être dû à l’immunodépression chronique
liée au lymphome de Hodgkin et induite par les trai-
tements (31), ou à un terrain génétique particulier.
Radiothérapie et caractéristiques
déterminantes
La dose totale est le déterminant majeur qui impacte
sur le risque de cancers du sein radio-induits. Le
risque augmente linéairement (9, 32-36), dès
les faibles doses (2, 24, 30, 37-41), avec la dose
(24, 42, 43), ce qui n’est pas le cas, par exemple, du
cancer de la thyroïde, où le risque décroît après 20 Gy
(44, 45). Dans les quelques études où la dosimétrie
sur le sein était possible, avec des histogrammes
dose-volume, le cancer du sein se développait préfé-
rentiellement dans la zone la plus irradiée (20). Ainsi,
on a calculé un risque cumulé de 10 à 20 % à 40 ans
et de 29 % à 55 ans en cas d’irradiation supérieure à
40 Gy (20). Ce risque cumulé est identique à celui
des femmes présentant une mutation des gènes
BRCA1 ou BRCA2, population considérée comme à
haut risque (46), et il est nettement plus important
que celui d’une population de même âge (risque
cumulé à 45 ans inférieur à 1 % selon les données
de l’Institut de veille sanitaire [InVS]).
Ce risque n’est pas restreint aux seules survivantes
de cancers pédiatriques irradiées ou de lymphomes
de Hodgkin mais concerne également les jeunes
femmes traitées par radiothérapie pour un cancer
du sein avant 45 ans, et il est d’autant plus élevé
que le sein controlatéral avait reçu une dose de
radiothérapie importante et à un jeune âge (47, 48).
Entre 2 plans de traitement possible, mieux vaut
choisir celui où le fractionnement est le plus impor-
tant, permettant une dose par séance moindre.
En effet, pour une même dose totale, le risque
augmente avec la dose par fraction (30, 49).
Un autre déterminant est la taille du champ d’irra-
diation. Plus il est grand, plus le risque est important
[50-52].
L’impact de la nature des ionisations (électrons,
photons ou protons) ne semble pas être détermi-
nant (30).
Bien qu’aucune étude ne soit prospective avec des
histogrammes dose-volume initiaux, les conclu-
sions sont équivalentes. Les méthodes de calcul de
la dose sur le sein varient. Pour certaines, la dose
a été recalculée en intégrant une courbe générale
du développement mammaire (24), pour d’autres,
en la recalculant grâce à un fantôme de la dose au
niveau du mamelon (30, 53).
Impact des autres
thérapeutiques sur la genèse
du cancer du sein
L’impact de la chimiothérapie ne semble pas
clairement établi, en particulier après ajuste-

272 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 5 - mai 2012
Revue de la littérature sur lesfacteurs de risque de cancers du sein aprèsradiothérapie
MISE AU POINT
ment de ces facteurs sur la dose de radiothérapie
(20, 27, 32-35, 43). L’effet protecteur de certaines
chimiothérapies, telles que celle sur les alkylants, est
surtout lié à une ménopause précoce (15, 20, 35),
ce qui est également le cas après une radio-
thérapie pelvienne (plus de 5 Gy sur les ovaires)
[20, 24, 36, 50].
D’autres études ont suggéré que les défi cits immu-
nitaires plus ou moins profonds, et notamment
l’asplénie (20, 54, 55), peuvent augmenter le risque.
Les autres facteurs habituellement mis en cause
dans la cancérogenèse mammaire, tels que la
nulliparité, l’obésité, ou ceux connus comme étant
protecteurs (allaitement, première parité à un jeune
âge) importent moins dans cette population face
aux radiations ionisantes (15, 36, 50). Néanmoins,
des antécédents de cancer du sein au premier degré
semblent augmenter davantage le risque dans cette
population (4, 30, 36, 41, 50, 56).
Conclusion
L’évolution des protocoles de prise en charge
du lymphome de Hodgkin illustre parfaitement
l’avancée des connaissances sur les risques de cancers
du sein secondaires par la diminution, entre autres,
de la dose, de la taille des champs et des indications
de radiothérapie en pédiatrie (57-62), passant du
concept de champ étendu, EFRT (Extended Field
Radiation) [63] avec 2 niveaux de dose (DAL-HD 78),
à celui d’IFRT (Involved Field Irradiation), consistant
en une irradiation des aires ganglionnaires initiale-
ment atteintes (64), puis d’INRT (Involved Node
Radio therapy) [65, 66] tout en cherchant à en dimi-
nuer les indications (protocole EuroNet-PHL-C1).
Ces évolutions ont permis une baisse signifi cative
du risque de cancer du sein radio-induit (50, 51, 67).
Toutes les interrogations concernant les para-
mètres de la radiothérapie ne sont pas encore réso-
lues. Le débit de dose a-t-il une infl uence sur des
organes très radiosensibles, et dans des périodes
très sensibles telles que l’adolescence ou le peri-
partum ? Y a-t-il une différence selon que le plan
de traitement est en plusieurs faisceaux espacés de
quelques minutes ou en faisceau continu ?
Le risque de cancers du sein radio-induits est au cœur
de nombreuses recherches, impliquant également la
radiologie, que ce soit lors des clichés faits dans le
cadre de la radiothérapie guidée par l’image permet-
tant une meilleure reproductibilité du traitement ou
lors des examens d’imagerie (68).
La glande mammaire est un organe très radio-
sensible, surtout avant 30 ans. Avec l’évolution des
techniques de radiothérapie, avec la multiplication
des faisceaux pour une irradiation plus conforma-
tionnelle, le contourage de la glande mammaire
chez la jeune fi lle prépubère comme chez la jeune
fi lle pubère est devenu obligatoire pour en limiter
l’irradiation (69). ■
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